HU216647B - Eljárás lovastatin izolálására - Google Patents

Eljárás lovastatin izolálására Download PDF

Info

Publication number
HU216647B
HU216647B HU9503385A HU9503385A HU216647B HU 216647 B HU216647 B HU 216647B HU 9503385 A HU9503385 A HU 9503385A HU 9503385 A HU9503385 A HU 9503385A HU 216647 B HU216647 B HU 216647B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lovastatin
atcc
butyl acetate
lactone
aspergillus
Prior art date
Application number
HU9503385A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT72836A (en
HU9503385D0 (en
Inventor
Pavica Hajko
Miroslav Pokorny
Ivan Radez
Tanja Vesel
Original Assignee
Krka Tovarna Zdravil, P.O.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka Tovarna Zdravil, P.O. filed Critical Krka Tovarna Zdravil, P.O.
Publication of HU9503385D0 publication Critical patent/HU9503385D0/hu
Publication of HUT72836A publication Critical patent/HUT72836A/hu
Publication of HU216647B publication Critical patent/HU216647B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

A találmány lővastatin laktőn izőlálására vőnatkőzik, amely szerintlővastatint tartalmazó elegyből a lővastatint bűtil-acetáttalextrahálják, majd az extraktűmőt betöményítik, és a terméketkristályősítják. ŕ

Description

A találmány a biotechnológia területére tartozó eljárásra vonatkozik, a lovastatin szabad néven ismert hypolipaemiás aktivitású hatóanyagnak keverékekből, adott esetben fermentlevekből való izolálására.
A lovastatin hatóanyagot az Aspergillus terreus (4231 938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) gombatörzs szekunder metabolitjaként vagy a Monascus ruber törzs (300626 számú német közzétételi irat) szekunder metabolitjaként termelődik. Ezen törzseket ATCC 20541, ATCC 20 542, illetve Ferm 4822 szám alatt deponálták az American Type Culture Collection (Amerikai Egyesült Államok), illetve a Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade of Industry (Japan) törzsgyűjteményekben. További mikroorganizmusok is ismeretesek, amelyek lovastatin termelésére képesek, közöttük például az Aspergillus terreus mutánsai, illetve az Aspergillus oiyzae ATCC 74135 törzs. A lovastatin kémiai neve l’,2’,6’,7’,8a’hexahidro-3,5-dihidroxi-2 ’ ,6’-dimetil-8 ’-(2 ’ ’-metil-1 ”oxo-butoxi)- l-naftalin-heptánsav-5-lakton, szerkezeti képlete a 33 537 számú európai szabadalmi leírás szerint az I. képletnek felel meg.
A lovastatin további aktív formája egy megfelelő sav, amely kémiai nevén az 1,2,6,8,8a-hexahidro-p,5dihidroxi-l-naftalin-heptánsav, amelynek kémiai szerkezete a 22 478 számú európai szabadalmi leírás szerint a II. képletnek felel meg.
A lovastatin lakton formáját a vér koleszterinszintjének csökkentésére használják fel gyógyszer-hatóanyagként. A mevalonsav bioszintézisét korlátozza oly módon, hogy a 3-hidroxi-3-metil-glutaril A reduktáz (HMGCoA reduktáz, E. C. 1.1.1.34) koenzimet gátolja.
A fermentáció befejezése után a lovastatin a fermentlében mind lakton [(I) képlet] formájában, mind sav [(II) képlet] formájában is jelen van. A 33 537 számú európai szabadalmi leírásból ismert elválasztási eljárás során a fermentlevet etil-acetáttal extrahálták. Az extraktumot vákuumdesztillációval töményítették be. Tekintettel arra, hogy a lovastatin mind lakton alakjában, mind pedig sav alakjában jelen volt és csupán a laktonformának van kereskedelmi jelentősége, szükség volt arra, hogy a savformát laktonná alakítsák. A laktonizációt úgy végezték el, hogy a koncentrátumot toluol jelenlétében 2 órán át 106 °C-on visszafolyatással forralták. A laktonizáció befejezése után az oldatot kis térfogatra koncentrálták be. Tiszta terméket oly módon kaptak, hogy a koncentrátumot szílikagéllel töltött oszlopokon tisztították oldószerek, mint etil-acetát vagy n-hexán jelenlétében. Az összegyűjtött frakciókat vákuumban ismét betöményítették és ezután a tiszta lovastatin lakton formájában kristályosodott ki.
Az igényes, többlépcsős eljárás és az izolálás során alkalmazott erélyes reakciókörülmények következtében a lovastatin-kitermelések általában alacsonyak voltak. Különféle oldószerek alkalmazására volt szükség, amelyek egy része toxikus (mint például benzol, toluol, acetonitril vagy etil-acetát). Az ilyen oldószerekkel való munka mind a részt vevő személyek egészségét veszélyeztette, mind pedig környezetszennyezési problémát vetett fel.
Az alábbiakban ismertetjük a találmányt:
A jelen találmány célja a fenti, az ismert műszaki eredményekhez tartozó eljárásokhoz kapcsolódó hátrányok kiküszöbölése és lovastatin (lakton) hatásos, gazdaságos izolálására szolgáló eljárás biztosítása. Ezen túlmenően az izolációs munkában részt vevők egészsége, illetve a környezet védelme is fontos szempontok.
A találmányunk tárgya eljárás (I) képletű lovastatin lakton izolálására olyan mintából, amely lovastatin laktont adott esetben együtt tartalmaz (II) képletű lovastatin savval oly módon, hogy a mintából a lovastatint butil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot betöményítjük, és a terméket kristályosítjuk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a lovastatin butilacetátos extraktumát csökkentett nyomáson töményítjük be.
A koncentrálást előnyösen 40 °C feletti hőmérsékleten végezzük el.
Eljárásunk kiindulási anyaga lehet valamely fermentlé, micélium vagy lovastatin termelésére képes mikroorganizmus szűrlete vagy más, lovastatint tartalmazó elegy, keverék vagy minta.
Az alkalmazott fermentációs alapanyag bármely, a lovastatin termelésére képes mikroorganizmusból eredhet, amely célszerűen az Aspergillus genuszhoz tartozó gombatörzs, előnyösen valamely, az Aspergillus terreus vagy Aspergillus oryzae-hoz tartozó törzs.
Előnyös, ha Aspergillus terreus (ATCC 20 542) vagy Aspergillus oryzae (ATCC 74135) törzs kerül alkalmazásra.
Találmányunk értelmében az izolált lovastatin kizárólag lakton formájában jelenik meg.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az alkalmazott oldószer - vagyis a butil-acetát - lehetővé teszi ennek a célnak az elérését. A laktonizációs eljárás során ugyanis víz szabadul fel, amelyet a reakcióelegyből el kell távolítani. Tekintettel arra, hogy a butil-acetátnak a víznél magasabb forrpontja van és ez az oldószer az adott körülmények között gyakorlatilag nem képez azeotrop keveréket vízzel, lehetőség van arra, hogy a laktonizációs eljárás során képződött víz gyakorlatilag teljes egészében eltávolítható legyen.
A jelen találmányunk szerinti eljárás egyik igen előnyös megvalósításánál lehetővé vált a lovastatin izolálásra fordított idő jelentős csökkentése. Mivel a butilacetát alkalmas mind a lovastatin extrahálására a kiindulási mintából, mind pedig a laktonizáció végrehajtására, az egyéb oldószerekkel járó toxikus hatások elkerülhetők. Ezt az eljárást (fermentléből kiindulva) ipari méretekben mintegy 60%-os végső kitermeléssel valósíthatjuk meg, függetlenül attól, hogy a lovastatint valamely mikroorganizmus intracellulárisan vagy extracellulárisan termeli-e, és hogy ez a lakton vagy a sav formájában történik-e.
Fentieken túlmenően a laktonizáció a fermentléből más eljárással kinyert, lovastatin-tartalmú elegyek, anyagok vagy koncentrátumok feldolgozási technológiája végére iktatható a laktonizáció elvégzésére.
Az izolált hatóanyag azonos azzal a szubsztanciával, amelyet a technika állásához tartozó eljárásokkal izolál2
HU 216 647 Β tak. A szerkezetet infravörös spektroszkópiás módszerekkel (1. ábra), tömegspektroszkópiával (2. ábra), NMR-spektroszkópiával (3. ábra) és UV-spektroszkópiával (4. ábra) igazoltuk.
Találmányunk további részleteit a példákban mutatjuk be, anélkül azonban, hogy az oltalmat a példákra korlátoznánk.
Példák
1. példa
Aspergillus terreus (ATCC 20 542) vagy Aspergillus oryzae (ATCC 74135) törzs fermentációja során kapott fermentlevet (1000 ml) [amelynek pH-értéke 4,8, és amely 120 órás, és amelynek lovastatin-tartalma 300 pg/ml (lakion + sav)] 36%-os sósavval megsavanyítunk pH 3-5 értékig. Ezután a fermentlevet 20 °C alá hűtjük és 500 ml butil-acetátot adunk hozzá, amellyel 4 órán át ezen a hőmérsékleten extraháljuk. Az extrakció befejezése után centrifugálunk és a vizes és szerves fázisokat egymástól elválasztjuk. A szerves fázist a következőképpen dolgozzuk fel tovább. A szerves fázist vákuumdesztillációval 40 °C hőmérsékleten betöményítjük 50 ml-re. A koncentrálódással egyidőben a laktonizációs eljárás is lejátszódik. A koncentrátumot ezután 20 °C alatti hőmérsékletre hűtjük le és néhány órán át állni hagyjuk, mialatt a lovastatin kikristályosodik. A kapott nyers terméket átkristályosítjuk. A termék 170 mg lovastatin (lakton), amelynek tisztasága 90% feletti.
2. példa
Aspergillus terreus (ATCC 20 542) vagy Aspergillus oryzae (ATCC 74 135) törzs fermentációja során kapott 1000 ml fermentlevet [amelynek pH-értéke 4,73, amely 120 órás, és amelynek szűrlete 190 pg/ml lovastatint (lakton + sav) tartalmaz, a micéliuma pedig 15 pg/ml lovastatint (lakton + sav) tartalmaz], 36%-os sósavval megsavanyítunk pH 3-5 értékig. A fermentlevet Oliver-szűrőn megszüljük. Ezután a micéliumot eltávolítjuk, majd a fermentlevet 20 °C alá hűtjük és fele térfogatú butil-acetátot adunk hozzá, amellyel 1 órán át extraháljuk. Az extrakció befejezése után az 1. példa szerint járunk el. A termék 79 mg lovastatin (lakton), amelynek tisztasága 90% feletti.
3. példa
Aspergillus terreus (ATCC 20 542) vagy Aspergillus oryzae (ATCC 74135) törzs fermentációja során kapott 1000 ml fermentlevet [amelynek pH-értéke 4,78, amely 120 órás, és amelynek lovastatin-tartalma a szűrletben 5 pg/ml (lakton + sav) és a micéliumban 300 μ g/ml (lakton + sav)] 36%-os sósavval megsavanyítunk pH 3-5 értékig és centrifugálunk. Ezután a szűrletet eltávolítjuk, majd a micéliumhoz 4-szeres térfogatú butil-acetátot adunk és 20 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, majd 4 órán át extraháljuk. Az extrakció befejezése után a reakcióelegyet centrifugáljuk. A micéliumot eltávolítjuk és a szűrletet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A termék 90 mg lovastatin (lakton), amelynek tisztasága 90% feletti.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) képletű lovastatin lakton izolálására olyan mintából, amely lovastatin laktont adott esetben együtt tartalmaz (II) képletű lovastatin savval, azzal jellemezve, hogy a mintából a lovastatint butil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot betöményítjük és a terméket kristályosítjuk.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerint, azzal jellemezve, hogy a lovastatin butil-acetátos extraktumát csökkentett nyomáson töményítjük be.
  3. 3. Eljárás az 1., illetve 2. igénypontok szerint, azzal jellemezve, hogy a betöményítést 40 °C feletti hőmérsékleten végezzük el.
  4. 4. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerint, azzal jellemezve, hogy a terméket valamely lovastatin termelésére képes mikroorganizmus fermentációja során keletkező fermentléből, micéliumból vagy szűrletből extraháljuk butil-acetáttal.
  5. 5. Eljárás a 4. igénypont szerint, azzal jellemezve, hogy a lovastatin termelésére képes mikroorganizmus valamely gomba, amely előnyösen az Aspergillus genuszhoz tartozik.
  6. 6. Eljárás az 5. igénypont szerint, azzal jellemezve, hogy a gomba az Aspergillus terreus vagy Aspergillus oryzae-hoz tartozik.
  7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerint, azzal jellemezve, hogy a gomba Aspergillus terreus (ATCC 20 542) vagy Aspergillus oryzae (ATCC 74135) törzs.
HU9503385A 1993-06-08 1994-06-08 Eljárás lovastatin izolálására HU216647B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9300303A SI9300303A (en) 1993-06-08 1993-06-08 Process for isolation of hypolipemic effective substance

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503385D0 HU9503385D0 (en) 1996-01-29
HUT72836A HUT72836A (en) 1996-05-28
HU216647B true HU216647B (hu) 1999-07-28

Family

ID=20431195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503385A HU216647B (hu) 1993-06-08 1994-06-08 Eljárás lovastatin izolálására

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5712130A (hu)
EP (1) EP0702679B1 (hu)
AT (1) ATE164842T1 (hu)
BG (1) BG62852B1 (hu)
CA (1) CA2164411C (hu)
CZ (1) CZ283540B6 (hu)
DE (1) DE69409516T2 (hu)
HU (1) HU216647B (hu)
PL (1) PL178163B1 (hu)
RO (1) RO115444B1 (hu)
RU (1) RU2114912C1 (hu)
SI (1) SI9300303A (hu)
SK (1) SK280255B6 (hu)
WO (1) WO1994029292A1 (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2131037T3 (es) * 1995-12-06 2001-12-16 Balkanpharma Razgrad Ad Procedimiento de preparacion de lovastatina.
CN102304036A (zh) * 1996-03-28 2012-01-04 Dsmip资产有限公司 粒状微生物生物质的制备及其有价值的化合物的分离方法
ES2267137T5 (es) * 1996-03-28 2014-03-14 Dsm Ip Assets B.V. Aceite microbiano que contiene ácido graso poli-insaturado y método de producir aceite a partir de biomasa pasteurizada y granulada
US7238348B2 (en) * 1996-09-30 2007-07-03 Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products
US6046022A (en) * 1996-09-30 2000-04-04 Peking University Methods and compositions employing red rice fermentation products
EP0877089A1 (en) * 1997-05-07 1998-11-11 Gist-Brocades B.V. HMG-CoA reductase inhibitor preparation process
SK282679B6 (sk) * 1999-04-16 2002-11-06 Biotika, A. S. Spôsob izolácie lovastatínu z vyfermentovanej pôdy
US6372462B2 (en) 1999-10-15 2002-04-16 Medmyco Ltd. Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms
KR20030026920A (ko) 1999-11-30 2003-04-03 비오갈 기오기스제르갸르 알티. 발효 브로스로부터 스타틴 화합물의 수집 방법
HUP0204005A3 (en) * 1999-12-14 2003-05-28 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Novel forms of pravastatin sodium, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK12012002A3 (sk) * 2000-02-24 2003-02-04 Biogal Gyogyszergyar Rt. Spôsob purifikácie fermentačného bujónu
IN192861B (hu) * 2000-06-30 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
US20050215636A1 (en) * 2000-10-05 2005-09-29 Vilmos Keri Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same
KR100379075B1 (en) * 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
TWI319707B (en) * 2003-11-24 2010-01-21 Method of purifying pravastatin
DE602004017784D1 (de) * 2004-03-30 2008-12-24 Lupin Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von 4-hydroxypyran-2-onderivaten
BRPI0509422A (pt) * 2004-04-28 2007-09-04 Unilever Nv óleo comestìvel, processo para a preparação de um óleo comestìvel e uso de um óleo comestìvel
US20080003266A1 (en) * 2004-04-28 2008-01-03 Beindorff Christiaan M Composition Comprising Statins
TWI307360B (en) 2004-12-03 2009-03-11 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability
EP1833780A1 (en) * 2005-02-09 2007-09-19 Teva Gyogyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Methods of making pravastatin sodium
US7745484B2 (en) * 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7872009B2 (en) * 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
US7838676B2 (en) * 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
WO2008137954A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Environmental Packaging Technologies Limited Universal shipping container
WO2008147547A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
ES2436364T3 (es) 2007-05-25 2013-12-30 Amgen Inc. Compuestos de hidroxietilamina sustituidos como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso
US7803809B2 (en) * 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
WO2009148709A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-10 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
ES2459195T3 (es) * 2008-09-11 2014-05-08 Amgen Inc. Compuestos de anillo espiro-tetracíclico como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso
IN2009MU00380A (hu) * 2009-02-18 2010-04-02
WO2011063233A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8822485B2 (en) 2009-11-23 2014-09-02 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2526092B1 (en) 2010-01-19 2014-08-06 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2791389C (en) 2010-03-15 2014-04-29 Amgen Inc. Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as beta - secretase modulators and their medical use
EP2547685A1 (en) 2010-03-15 2013-01-23 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
CN102344426A (zh) * 2010-07-30 2012-02-08 北大方正集团有限公司 一种提取并纯化洛伐他汀的方法
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8957083B2 (en) 2010-11-23 2015-02-17 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US8962859B2 (en) 2011-02-15 2015-02-24 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN102993145B (zh) * 2011-09-19 2015-06-03 北大方正集团有限公司 一种提取纯化洛伐他汀的方法
US9296759B2 (en) 2011-09-21 2016-03-29 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN102432573B (zh) * 2011-12-26 2013-10-02 重庆大学 一种制备洛伐他汀的方法
WO2014059185A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Amgen Inc. Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US9725469B2 (en) 2012-11-15 2017-08-08 Amgen, Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9309263B2 (en) 2013-01-29 2016-04-12 Amgen Inc. Fused multi-cyclic sulfone compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof
CA2902212C (en) 2013-03-01 2020-10-13 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP6374889B2 (ja) 2013-03-08 2018-08-15 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合１，３−オキサジン−２−アミン化合物、及び使用方法
WO2015017407A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Amgen Inc. Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta- secretase
CN106795147B (zh) 2014-08-08 2020-09-22 美国安进公司 作为β-分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪-2-胺化合物和使用方法
WO2017024180A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN106496174B (zh) * 2016-09-30 2019-06-04 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 一种洛伐他汀的提取精制工艺
CN106518824B (zh) * 2016-09-30 2019-06-04 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 一种洛伐他汀的提取工艺
MX2019007104A (es) 2016-12-15 2019-11-05 Amgen Inc Derivados de dioxido de 1,4-tiazina y dioxido de 1,2,4-tiadiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
MX2019007102A (es) 2016-12-15 2019-12-16 Amgen Inc Derivados de tiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
JP7177773B2 (ja) 2016-12-15 2022-11-24 アムジエン・インコーポレーテツド β－セクレターゼ阻害剤としてのオキサジン誘導体および使用方法
MX2019007100A (es) 2016-12-15 2019-12-16 Amgen Inc Derivados de tiazina y oxazina biciclicos como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
AU2017378316B2 (en) 2016-12-15 2021-04-01 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5925599B2 (ja) * 1979-02-20 1984-06-19 三共株式会社 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法
GR69216B (hu) * 1979-06-15 1982-05-07 Merck & Co Inc
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4282155A (en) * 1980-02-04 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
HU201577B (en) * 1988-12-20 1990-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing cyclosporin antibiotics
NZ245713A (en) * 1992-02-10 1994-12-22 Novopharm Ltd Production of the antibiotic lovastatin from genetically engineered aspergillus strains
HU208997B (en) * 1992-06-17 1994-02-28 Gyogyszerkutato Intezet Microbiological method for producing mevinoline
HU210867B (en) * 1992-11-04 1995-10-30 Biogal Gyogyszergyar Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium

Also Published As

Publication number Publication date
SK280255B6 (sk) 1999-10-08
EP0702679B1 (en) 1998-04-08
RO115444B1 (ro) 2000-02-28
CZ325195A3 (en) 1996-04-17
HUT72836A (en) 1996-05-28
SI9300303A (en) 1994-12-31
CA2164411C (en) 2002-01-15
EP0702679A1 (en) 1996-03-27
BG62852B1 (bg) 2000-09-29
DE69409516D1 (de) 1998-05-14
CZ283540B6 (cs) 1998-04-15
BG100204A (bg) 1996-06-28
RU2114912C1 (ru) 1998-07-10
DE69409516T2 (de) 1998-11-19
PL178163B1 (pl) 2000-03-31
CA2164411A1 (en) 1994-12-22
US5712130A (en) 1998-01-27
WO1994029292A1 (en) 1994-12-22
SK148095A3 (en) 1996-07-03
PL311880A1 (en) 1996-03-18
HU9503385D0 (en) 1996-01-29
ATE164842T1 (de) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216647B (hu) Eljárás lovastatin izolálására
WO1994029292A9 (en) Process for the isolation of lovastatin
US6387258B1 (en) Method of purifying statins from a fermentation broth
DE68914495T2 (de) Antihypercholesterolemisches Mittel.
AU2001236543A1 (en) Method of purifying a fermentation broth
US7052886B2 (en) Process for the isolation of lovastatin
EP0980437A1 (en) HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR PREPARATION PROCESS
EP0033537B1 (en) Hydrogenation products of mevinolin and dihydromevinolin, a process for preparing the same and an antihypercholesterolemic pharmaceutical composition containing the same
US4868208A (en) Antifungal agent and method
US20090156837A1 (en) Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
EP1673361B1 (en) A method for the manufacture of lovastatin
RU2261901C2 (ru) Штамм гриба aspergillus terreus № 44-62 - продуцент ловастатина, промышленный способ выделения ловастатина и способ лактонизации статинов
US3829447A (en) (-)-9-oxo-5(s)-hydroxy decanoic acid lactone
JP2002128739A (ja) プラバスタチンを精製する方法
CS221919B2 (cs) Způsob přípravy směsi hypocholesterolemický sloučenin
HU219821B (hu) Eljárás laktonszármazékok előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees