BG103981A - Инхибитори на урокиназа - Google Patents

Инхибитори на урокиназа Download PDF

Info

Publication number
BG103981A
BG103981A BG103981A BG10398199A BG103981A BG 103981 A BG103981 A BG 103981A BG 103981 A BG103981 A BG 103981A BG 10398199 A BG10398199 A BG 10398199A BG 103981 A BG103981 A BG 103981A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
trifluoroacetate
mono
aminoiminomethyl
methoxy
naphthalenyl
Prior art date
Application number
BG103981A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew GEYER
William Mcclellan
Todd ROCKWAY
Kent Stewart
Moshe Weitzberg
Michael Wendt
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG103981A publication Critical patent/BG103981A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/58—Amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Съединенията с формула са инхибитори на урокиназата и са полезни за лечение на заболявания, в коитотя е от основно значение. Изобретението се отнасяи до фармацевтични състави като инхибитори на урокиназата и до метод за инхибирането й при бозайници.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нафтамидинови съединения, които инхибират ензима урокиназа, до фармацевтични състави съдържащи тези съединения и до медицински методи за лечение, при които се използват тези съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Урокиназата (уринен тип плазминоген активатор или uPA (International Union of Biochemistry classification number: EC 3.4.21.31.)) е протеолитичен ензим, който е високо специфичен за единична пептидна връзка в плазминоген. Активацията на плазминогена (разцепване на тази връзка от ензима урокиназа) води до образуване на плазмин, мощна обща протеаза.
Много клетъчни типове използват урокиназата като ключов инициатор на протеолетични разграждания с посредничеството на плазмин или модификация на извънклетъчни подържащи структури като екстрацелуларна матрица (ЕСМ) и
1365/99-ГП
- 2 базова мембрана (ВМ). Клетките съществуват, движат се и взаимодействат една с друга в тъкани и органи във физическата структура създадена от ЕСМ и ВМ. Движението на клетките в БСМ или през ВМ изисква локално протеолитично разграждане или модификация на структурите и позволява на клетките да навлизат в съседни области, преди това недостъпни за разграждане или модификация.
Клетъчна инвазивност предизвикана от урокиназа е централна за множество нормални и болестни физиологични процеси (Blassi F., Vassalli J.D. and Dano K.J., J. Cell Biol. 104: 801-804, 1997; Dano K., Anderson P.A., Grondahl-Hansen J., Kristensen P., Nielsen L.S. and Skriver L. Adv. Cancer Res. 44: 139266, 1985; Littlefield B.A. Ann. N. Y. Acad. Sci. 622: 167-175, 1991; Saksela O., Biochim. Biophys. Acta 823: 35-65, 1985; Testa J.E and Quigley J.P. Cancer Metast. Rev. 9:353-367, 1990). Такива процеси включват, но без ограничение само до тях, ангиогенеза (неоваскуларизация), преструктуриране на кости, имплантация на зародиша в матката, инфилтрация на имунни клетки в инфламационни сайтове, овулация, сперматогенеза, тъканио ремоделиране през време на оздравяване на рана и органна диференциация, фиброза, туморна инвазия, метастазни разпространения на ту морни клетки към вторични сайтове и разрушаване на тъкан при артрит. За амилорида например, известен инхибитор на урокиназата притежаващ сомо умерена сила, се съобщава, че инхибира туморна метастаза in vivo (Kellen J.A., Mirakian A., Kolin A., Anticancer Res. 8: 1373-1376, 1988) и ангиогенеза/образуване на капилярна мрежа in vitro (Alliergo M.C. and Glaser B.M. J. Cell Biol. 115[3Pt 2]:402 a, 1991).
Инхибиторите на урокиназата следователно имат
1365/99-ГП
- 3 базирани на механизма анти-ангиогенни, анти-артритни, противовъзпалителни и антиретинопластни (за зависещи от ангиогенезата ретинопатии), контрацептивни и туморостатични приложения.
Техническа същност на изобретението
В главно изпълнение, настоящото изобретение се отнася до съединение или негови фармацевтично приемлива сол, естер или пролекарство, с формула (I)
в която
Z е избран от групата състояща се от:
(1) азот;
(2) метин; и (3) метин заместен с -NRiR2;
А е избран от групата състояща се от:
(1) водород и (2) -LARA;
В е избран от групата състояща се от:
(1) водород и (2) -LbRb и
С е избран от групата състояща се от:
(1) водород и (2) -LcRc» при условие, че най-малко единият от А, В или С е различен от водород;и при условие, че когато А е различен от водород, най-малко един от
1365/99-ГП
- 4 В или С е различен от водород, в която А, В и С, и La, Lb и Lc са независимо избрани от групата състояща се от:
(1) ковалентна връзка, (2) -(СН2)т-, (3) -NRr, (4) -NR2C(X)NR3-, (5) -С(Х)-, (6) -NR2C(X)-, (7) -C(X)NR2->
(8) -СН=СН-, (9) -ОС-, (Ю) -Ο-, (11) -S(O)r, (12) -C=C(CH2)nNR2C(X)-, (13) -C(X)NR2(CH2)nC=C-, (14) -(CH2)nNSO2-, (15) -NR2SO2(CH2)nC=C-, (16) -CsC(CH2)nNR2SO2NR3-, (17) -NR2SO2NR3(CH2)nC=C-, (18) -SO2NR2-, (19) -NR2SO2-, (20) -NR2SO2NR3-, (21) -N=N-, (22) -C(X)N(OR2)-, (23) -N(OR2)C(X)-, (24) -HC=CH(CH2)nNR2C(X)-, (25) -(CH2)nNR2C(X)CH=CH-, (26) -CH=CH(CH2)nNSO21365/99-ГП (27) -NR2SO2(CH2)nCH=CH-, (28) -(CH2)nNR2SO2NR3-, (29) -R2SO2NR3(CH2)nCH=CH-, (30) -NR2C(O)O-, (31) -OC(O)NR2-, (32)
-CH=NO(33) -ON=CH-и от (34)
, където W е избран от групата състояща се (a) -О-, (b) -S-, (c) -NRi- и (d) -(CH2)m-, където всяка функционална група е изобразена с десния си край, който е краят свързан с нафтилов или хинолилов пръстен и левият й край е краят, който е свързан с RA, RB или Rci
Ra, Rb и Rc са независимо избрани от групата (1) арил;
(2) арилалкокси, където алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;
(3) алкил с един до десет въглеродни атоми;
(4) алкенил с два до десет въглеродни атоми;
(5) алкоксикарбонил с един до шест въглеродни атоми;
(6) алкинил с два до десет въглеродни атоми;
(7) халоген;
(8) -NRiR2;
(9) хетероцикъл;
1365/99-ГП (10) циклоалкенил с четири до дванадесет съглеродни атоми;
(11) циклоалкил с три до дванадесет въглеродни атоми;
(12) -NR1C(O)NR2R3; и (13) -NRiC(O)R50 , където R50 е алкил с един до шест въглеродни атоми; където при всеки случай Ri е избран от групата състояща се от (1) водород;
(2) N-защитна група;
(3) алкил с един до шест въглеродни атоми;
(4) алкенил с два до шест въглеродни атоми;
(5) алкинил с два до шест въглеродни атоми;
(6) арил;
(7) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;
(8) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (9) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми; и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и в който, във всеки случай, R2 и R3 са независимо избрани от групата състояща се от:
(1) водород;
(2) алкил с един до шест въглеродни атоми;
(3) алкенил с два до шест въглеродни атоми;
(4) алкинил с два до шест въглеродни атоми;
(5) арил;
(6) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми (7) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (8) циклоалкилалкил, където циклоалкиловата група е с три
1365/99-ГП до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и където, при всеки случай, X е избран от групата състояща се от (1) О и (2) S; и където при всеки случай m е едно до пет, η е нула до четири и t е нула до две; и където при всеки случай, алкиловата, алкениловата, алкиниловата, ариловата, хетероциклената, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са в даден случай заместени.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за инхибиране на урокиназа у бозайници, по-специално хора, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от състав, съдържащ съединение с формула (I).
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), в комбинация със фармацевтично приемлив носител.
Както са използвани в цялото това описание и приложените патентни претенции, термините имат следните определени значения:
Терминът алкил както се използва тук, означава моновалентна група, получена от наситен въглеводород с права или разклонена верига, чрез отстраняване на един водороден атом и е представена с метил, етил, норм- и изопропил, норм-, втор-, изо- и трет-бутил, неопентил и подобни и може в даден случай да бъде заместена с един, два, три или четири заместители
1365/99-ГП
- 8 независимо избрани от групата съставена от (1) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (2) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (4) амино; (5) арил; (6) арилалкокси, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (7) арилоил; (8) азидо;
(9) карбоксалдехид; (10) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (11) халоген; (12) хетероцикъл; (13) (хетероцикъл)окси;
(14) (хетероцикъл)оил; (15) хидрокси; (16) N-защитен амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкил с три до осем въглеродни атоми; (20) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (21) -CO2R2; (22) -C(O)NR2R3; (23) -SO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (24) -SO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил, (с) арил и (d) арилакил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (25) -NR7R8 където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород; (Ь) N-защитна група; (с) алкил с един до шест въглеродни атоми; (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми; (е) алкинил с два до шест въглародни атоми; (f) арил; (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглародни атоми; (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглародни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азотния атом чрез карбонилна група или сулфонилна група.
Терминът алканоил” ,както е използван тук означава алкилова група, както е дефинирана тук свързана с родителска молекулна група посредством карбонилна група както е hmm
1365/99-ГП
- 9 дефинирана тук, примери за които са формил, ацетил, пропионил, бутаноил и подобни.
Терминът ’’алкенил както е използван тук означава моновалентна група с права или с разклонена верига, съдържаща въглерод-въглеродна двойна връзка, получена от алкен чрез отсктраняване на един водороден атом и примери за такива групи са етенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил и подобни и в даден случай може да бъде заместена с един, два, три или четири заместители независимо избрани от групата състояща се от (1) алкокси с един до шест въглеродни атома, (2) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми, (3) алкилсулфонил с един до шест въглародни атоми; (4) амино; (5) арил; (6) арилалкокси, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (7) арилоил; (8) азидо; (9) карбоксалдехид; (10) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (11) халоген; (12) хетероцикъл; (13) (хетероцикъл)окси; (14) (хетероцикъл)оил; (15) хидрокси; (16) N-защитна амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкил с три до осем въглеродни атоми; (20) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (21) -CO2R2; (22) -C(O)NR2R3; (23) -SO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (24) -SO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (25) -NRtRs, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород (Ь) N-защитна група; (с) алкил с един до шест въглародни атоми; (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми; (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми; (f) арил; (g)
1365/99-ГП
- 10 арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглародни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група.
Терминът алкокси както е използван тук, означава алкилова група свързана с родителска молекулна група чрез кислороден атом.
Терминът алкоксиалкил както е използван тук, означава алкилова група, към която е свързана алкокси група.
Терминът алкоксикарбонил” както е използван тук, означава естерна група; т.е. алкоксигрупа свързана с родителска молекулна група посредством карбонилна група и примери за такива са метоксикарбонил, етоксикарбонил и подобни.
Терминът алкилен както е използван тук означава наситена двувалентна въглеводородна група, получена от наситен въглеводород с права или разклонена верига чрез отнемане на два водородни атоми и пример за такива са метилен, етилен, изопропилен и подобни.
Терминът алкилсулфинил както е използван тук означава алкилова група свързана с родителска молекулна група посредством -S(O)- група.
Терминът алкилсулфинилалкил както е използван тук означава алкилова група както е дефинирана тук, заместена със сулфинилова група.
Терминът алкилсулфонил както е използван тук, означава алкилова група свързана с родителска молекулна група
1365/99-ГП
- 11 посредством -SO2-rpyna.
Терминът алкилсулфонилалкил” както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук, заместена със сулфонилова група.
Терминът алкинил” както е използван тук, означава едновалентна група с права или разклонена верига от два до шест въглеродни атоми съдържаща въглерод-въглерод тройна връзка, получена от алкин чрез отстраняване на един водороден атом и примери за такива са етинил, 1-пропинил, и подобни и може в даден случай да бъде заместен с един, два, три или четири заместители независимо избрани от група състояща се от (1) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (2) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми (3) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (4) амино; (5) арил; (6) арилалкокси, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (7) арилоил; (8) азидо; (9) карбоксалдехид; (10) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (11) халоген; (12) хетероцикъл; (13) (хетероцикъл)окси; (14) (хетероцикъл)оил; (15) хидрокси; (16) Nзащитен амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкил с три до осем въглародни атоми; (20) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (21) -CO2R2; (22) -C(O)NR2R3; (23) -SO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и
с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (24) -SO2NR5R6, където Rs и R6 са независимо избрани от група състояща се от (а) водород, (Ь) алкил (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (25) -NR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) N-защитна група; (с) алкил с един до шест въглеродни атоми (d) алкенил с
1365/99-ГП два до шест въглеродни атоми; (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми (f) арил; (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкил, където циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, при условие, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група.
Терминът амино както е използван тук означава -NH2 група.
Терминът аминоалкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук в описанието, заместена с аминогрупа.
Терминът арил както е използван тук, означава едноили двупръстенна карбоциклена система, която има един или два ароматни пръстени и примери за такива са фенил, нафтил, 1,2дихидронафтил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, флуоренил, инданил, инденил и подобни и в даден случай може да бъде заместена с един, два, три, четири или пет заместители независимо избрани от групата съставена от: (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са с по един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шест
1365/99-ГП
- 13 въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглеродни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл)оил; (27) хидрокси; (28) хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитен амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (33) оксо;
(34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (36) -(CH2)qCO2R2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (a) алкил (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (b) алкил (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40) -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглеродни атоми, (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми, (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата
1365/99-ГП група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, където циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, при условие, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси; и (47) арилалкокси.
Терминът арилалкил както е използван тук, означава арилова група свързана с родителската молекулна група посредством алкилова група.
Терминът арилалкокси както е използван тук, означава арилалкилова група свързана с родителската молекулна група посредством кислороден атом.
Терминът арилокси както е използван тук означава арилова група, която е свързана с родителската молекулна група посредством кислороден атом.
Терминът арилоил както е използван тук, означава арилова група, която е свързана с родителската молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът азидо както е използван тук означава -N3 група.
Терминът азидоалкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук в описанието, заместена с азидо група.
Терминът карбонил, както е използван тук, означава С=О група.
Терминът карбоксалдехид както е използван тук, означава -СНО група.
1365/99-ГП
- 15 Терминът (карбоксалдехид)алкил както е използван тук означава алкилова група, както е дефинирана тук заместена с карбоксалдехидна група.
Терминът карбокси” както е използван тук, означава -СО2Н група.
Терминът карбоксиалкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук, заместена чрез карбоксигрупа.
Терминът циклоалкил както е използван тук, означава едновалентна, наситена, пръстенна, въглеводородна група и примери за такива са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бицикло[2.2]хептил и подобни. Циклоалкиловите групи съгласно настоящото изобретение, могат в даден случай да бъдат заместени с (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (7) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шест въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, където алкиленовата
1365/99-ГП
- 16 група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглеродни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл )оил; (27) хидрокси; (28) хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми; (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитена амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (33) оксо; (34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с един до шест въглеродни атоми; (36) -(CH2)qCO2R2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4 където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5Re, където R5 и R6 са независимо избрани от група състояща се от (а) водород, (Ь) алкил, (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40) -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от група състояща се от (а) водород, (b) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглеродни атоми, (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми, (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна
1365/99-ГП
- 17 група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси; и (47) арилалкокси.
Терминът циклоалкенил както е използван тук означава едновалентен пръстенен, въглеводород, който има наймалко една въглерод-въглеродна връзка. Циклоалкениловата група съгласно настоящото изобретение, в даден случай може да бъде заместена с (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата група независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и елкиленовата групи независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (7) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шест въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглеродни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл)оил; (27) хидрокси; (28)
1365/99-ГП
- 18 хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми; (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитен амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (33) оксо; (34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглародни атоми; (36) -(CH2)qCO2R2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил , (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40) -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а)водород, (Ь) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглародни атоми (d) алкенил с два до шест въглародни атоми (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до шест въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, при условие, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси; и (47) арилалкокси.
Терминът циклоалкокси както е използван тук означава циклоалкилова група както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством кислороден атом.
1365/99-ГП
- 19 Терминът циклоалкилалкокси както е използван тук, означава алкокси група, както е дефинирана тук, с която е свързана циклоалкилова група.
Терминът циклоалкилалкил както е използван тук, означава циклоалкилова група, както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством алкилова група.
Терминът халогеналкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук заместена с един, два, или три халогенни атоми и примери за такива са хлорометил, бромоетил, трифлуорометил и подобни.
Терминът халоген както е използван тук, означава флуор, хлор, бром и йод.
Терминът хетероцикъл както е използван тук, означава 5-, 6- или 7-атомен пръстен, който съдържа един, два или три хетероатоми избрани независимо между азот, кислород и сяра. Петатомният пръстен има нула до две двойни връзки и 6-атомният и 7-атомният пръстени имат нула до три двойни връзки. Терминът хетероцикъл включва също двупръстенна, трипръстенна и четирипръстенна групи, в които всеки от горните хетероциклени пръстени е кондензиран с един или два пръстена избрани независимо от групата състояща се от арилов пръстен, циклохексанов пръстен, циклохекесенов пръстен, циклопентанов пръстен, циклопентенов пръстен и други моноциклени хетероциклени пръстени като индолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, бензофурил, бензотиенил и подобни. Хетероциклените включват пиролил, пиролинил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил,
1365/99-ГП пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, беизотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, изоиндазоил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, урицил, тиадиазолил, пиримидил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидротиенил, дихидротиенил, дихидроиндолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, пиранил, дихидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил и подобни. Хетероциклените групи включват също съединения с формула в която F е избран от групата състояща се от -СН2-, -СН2О- и -Ои G е избран от групата състояща се от -С(О)-, и -(C(R')(R))V където R' и R са независимо избрани от групата състояща се от водород или алкил с един до четири въглеродни атоми и v е едно до три и включват групи като 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил и подобни. Всяка от споменатите хетероциклени групи може в даден случай да бъде заместена с един, два, три, четири или пет заместители избрани от групата състояща се от (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкикси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са
1365/99-ГП
- 21 независимо с по един до шест въглеродни атоми; (7) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шест въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглародни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл)оил; (27) хидрокси; (28) хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми; (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитен амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;(33) оксо; (34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (36) -(CH2)qCOR2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил, (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40)
1365/99-ГП
- 22 -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са избрани независимо от групата състояща се от (а) водород, (Ь) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглеродни атоми, (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми, (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкил в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азота посредством карбонилна група или сулфонилна група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси и (47) арилалкокси.
Терминът (хетероцикъл)окси както е използван тук, означава хетероциклена група, както е дефинирана тук в описанието, свързана с родителската молекулна група посредством кислород.
Терминът ”(хетероцикъл)оил, както е използван тук в описанието, означава хетероциклена група както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством карбонилна група.
Терминът хидрокси както е използван тук, означава -ОН група.
Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, означава алкилова група както е дефинирана тук, заместена с една до три хидроксилни групи, с условие, че не повече от една хидроксигрупа може да бъде свързана с един въглероден атом от алкиловата група и примери за такива са хидроксиметил, дихидроксипропил и подобни.
Терминът метин както е използван тук, означава
1365/99-ГП
- 23 =С(Н)-група.
Терминът N-защитен амино, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, както е дефинирана тук, към която е свързана N-защитна или азотзащитна група, както е дефинирана тук.
Терминът N-защитен аминоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, която е заместена е N-защитна или азотзащитна група, както е дефинирана тук.
Терминът нитро, както е използван тук, означава -NO2 група.
Терминът нитроалкил, както е използван тук, означава алкилова група заместена с -NO2 група.
Терминът N-защитна група или азотзащитна група, както е използван тук, означава такива групи, които са предназначени да защитят аминогрупа от нежелателни реакции през време на процедурите на синтеза. Обичайно използваните Nзащитни групи са описани в Green, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York (1981), която е включена тук за справка. N-защитните групи включват такива като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлороацетил, 2бромоацетил, трифлуороацетил, трихлороацетил, фталил, онитрофеноксиацетил, α-хлоробутирил, бензоил, 4-хлоробензоил, 4-бромобензоил, 4-нитробензоил и хирални спомагателни средства като защитени или незащитени D, L или D,L-аминокиселини като аланин, левцин, фенилаланини и подобни; сулфонилни групи като бензенсулфонил, р-толуенсулфонил и подобни; образуващи карбамат групи като бензилоксикарбонил, рхлоробензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, р
1365/99-ГП
- 24 нитробензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2нитробензилоксикарбонил, р-бромобензилоксикарбонил, 3,4диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(р-бифенил)-1метилетоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2трихлороетоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофенокси карбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклохексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобни; арилалкилови групи като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и подобни и силилови групи като триметилсилил и подобни. Предпочитани N-защитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, аланил, фенилсулфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz).
Терминът оксо, както е използван тук, означава =О.
Терминът перфлуороалкил както е използван тук означава алкилова група, както е дефинирана тук, в която всеки водороден радикал свързан с алкиловата група е заместен с флуориден радикал. Примери за перфлуороалкилови групи са трифлуорометил, пентафлуороетил и подобни.
Терминът перфлуороалкокси, както е използван тук, се отнася за перфлуороалкилова група, както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством кислороден
1365/99-ГП
- 25 атом.
Терминът фармацевтично приемлива сол, както е използван тук, означава тези соли, които са в обхвата на валидна медицинска оценка като подходящи за използване в допир с тъканите на хора и по-нисши животни без дължаща се на тях токсичност, дразнене, алергичен отговор и са съизмерими с разумно съотношение полза/риск. Фармацевтично приемливите соли са добре известни в областта. Например S.M. Berge et al., описват в подробности фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical Sviences, 1977, 66: 1-19. Солите могат да се приготвят in situ през време на крайното изолиране и пречистване на съединенията съгласно изобретението или отделно, чрез взаимодействие на група от свободната основа с подходяща органична киселина. Представителните присъединителни с киселини соли включват ацетат, адипат, алгинат, аскорбат, аспартат, бензенсулфонат, бензоат, бисулфат, борат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, глюкохептонат, глицерофосфат, хемисулфат, хептонат, хексаноат, хидробромид, хидрохлорид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсулфат, малат, малеат, малонат, метансулфонат, 2-нафталенсулфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, палмитат, памоат, пектинат, персулфат, 3фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сулфат, тартрат, тиоцианат, ундеканоат, валерат и подобни соли.
Представителните соли с алкални или алкалоземни метали включват натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и подобни, както и нетоксичен амониев, кватернерно1365/99-ГП
- 26 амониев и аминен катийони, включително, но без ограничение само до тях, амоний, тетраметиламоний, тетраетиламоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и подобни.
Терминът фармацевтично приемлив естер, както е използван тук, означава естери, които се хидролизират in vivo и включва тези, които се разцепват лесно в човешкото тяло като отделят родителското съединение или негова сол. Подходящите естерни групи включват например тези произлезли от фармацевтично приемливи алифатни карбоксилни киселини, поспециално алканови, алкенови, циклоалканови и дналканови киселини, в които всяка алкилова или алкенилова група за предпочитане има не повече от 6 въглеродни атоми. Примерите за специфични естери включват формиати, ацетати, пропионати, бутирати, акрилати и етансукцинати.
Терминът фармацевтично приемливо пролекарство както е използван тук, означава тези пролекарства на съединенията съгласно настоящото изобретение, които са, в обхвата на валидна медецинска оценка, подходящи за използване в допир с тъкани на човек и по-нисши животни без прекадена токсичност, дразнене, алергичен отговор и подобни, съизмерими с разумно съотношение полза/риск и ефективни за тяхното предназначение, както и като цвитерийонни форми, когато е възможно, на съединенията съгласно изобретението.
Терминът пролекарство както е използван тук, означава съединения, които бързо се трансформират in vivo до родителски съединения с горната формула, например чрез хидролизиране в кръвта. Подробно разглеждане е дадено в Т.
Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14
1365/99-ГП
- 27 от A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche ed., Bioreversible Cariers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 и Judkins et al., Synthetic Communications, 26 (23), 4351-4367 (1996), всяко от които е дадено тук за справка.
Терминът спироалкил както е използван тук, означава алкиленов дирадикал, двата края на който са свързани с един и същ въглероден атом от родителската група, за да се образува спироциклена група.
Терминът сулфонил”, както е използван тук, означава -SO2- група.
Терминът тиоалкокси”, както е използван тук, означава алкилова група свързана с родителската молекулна група чрез серен атом.
Терминът тиоалкоксиалкил, както е използван тук, означава алкилова група, заместена с тиоалкокси група.
В съединенията съгласно настоящото изобретение, могат да съществуват асиметлични или хирални центрове. Настоящото изобретение разглежда различните стереоизомери и смеси от тях.Индивидуални стереоизомери на съединенията от настоящото изобретение се получават синтетично от търговско достъпни изходни вещества, които съдържат асиметрични или хирални центрове или чрез приготвяне на смеси от енантиомерни съединения последвано от разделяне посредством добре известно на специалистите в областта. Тези методи на разделяне са например чрез (1) свързване на рацемична смес от енантиомери означавана (±), към хирално спомагателно средство, разделяне на получените диастереомери чрез прекристализация или хроматография и освобождаване на оптически чистия продукт от спомагателното средство или (2) директно разделяне на сместа от оптически енантиомери на хирални хроматографски колони. Бнантиомерите са означени тук чрез символите R или S, в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом.
При съединенията съгласно настоящото изобретение могат също да съществуват геометрични изомери. Настоящото изобретение разглежда различните геометрични изомери и смеси от тях получени като резултат от подреждането на заместителите около въглерод-въглеродна двойна връзка и означава такива изомери като Z или Е конфигурация, където Z” означава заместители от една и съща страна на въглерод-въглеродната двойна връзка и терминът Е означава заместители в противоположните страни на въглерод-въглеродната двойна връзка.
Предпочитани изпълнения
Предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение имат формулата (I), в която
А и С са водород и
В е -LBRB, където -LB е -О- и RB е алкил с два до шест въглеродни атоми, и в която алкиловата група е заместена.
Повече предпочитани изпълнения на настоящото изобретение са съединения с формула (I), в която
А е -LaRa и В и С са водород и където -LA е избран от групата състояща се от (1) ковалентна връзка, (2) -(СН2)т-, (3) -NR2C(X)-, (4) -C(X)NR2-, (5) -NR2C(X)NR3-,
1365/99-ГП (6) -ОС-, (7) -СН=СН-, (8) -C(X)NR2(CH2)nC=C- (9) -С(Х)-, (10) -Ο-, (11) -OC(O)NR2-h (12) и където
Ra е избран от групата състояща се от (1) амино;
(2) арил;
(3) алкил с един до десет въглеродни атоми;
(4) арилалкнл, в който алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми;
(5) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми;
(6) арилалкокси, където алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми и (7) хетероцикъл, в който хетероцикълът е избран от група състояща се от (1) фуранил, (2) тиенил и (3) имидазолил; и където при всеки случай, R2 е избран от групата състояща се от (1) водород и (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; и където при всеки случай, ш е две, η е единица,
Ri и R3 са водород,
1365/99-ГП
- 30 W и X са Ο, арил е фенил, алкиловата група и ариловата група са в даден случай заместени и алкениловата група е заместена.
Още повече предпочитаните съединения съгласно настоящото изобретение имат формула (I), в която А и В са
водород; С е -LcRc; -Lc е избран от групата състояща се от (1) ковалентна връзка, (2) -OC(O)NR2-, (3) -SO2NR2-, (4) -C(X)NR2-> (5) -NRi- и (6) -O-; Rc е избран от групата състояща се от (1) алкил с един до шест въглеродни атоми; (2) арил; (3) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до
шест въглеродни атоми и (4) хетероцикъл, където хетероцикълът е избран от групата състояща се от (1) фуранил;
(2) пиримидинил и
, където F е -О-, G е -(C(R')(R))V-,
R' и R са водород и v е единица;
1365/99-ГП
- 31 Хе О; и където при всеки случай,
Ri и R2 са Н, арил е фенил и алкилът е в даден случай аместен.
Други още предпочитани съединения от настоящото изобретение имат формула (I), в която А е -LaRa,
В е -LbRb,
С е водород,
-La- и -Lb- са -О-, и
Ra и Rb саалкил с един до шест въглеродни атоми. Още повече предпочитани съединения от настоящото изобретение имат формула (1), в която
А е -LaRa,
В е -LbRb,
С е -LcRc,
-La-, -Lb-, и -Lc- са -О- и
Ra, Rb и Rc са алкил с един до шест въглеродни атоми. Други още предпочитани съединения от настоящото изобретение имат формулата (I), в която А е водород;
В е -LbRb;
С е -LcRci
-Lb- е -О-;
-Lc- е избран от групата състояща се от (1) ковалентна връзка, (2) -О-, (3) -СН=СН- (4) -NRi- и (5) -NR2C(O)O-;
1365/99-ГП
- 32 RB е избран от групата състояща се от (1) алкил и (2) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;
Rc е избраи от групата състояща се от (1) алкил с един до шест въглеродни атоми;
(2) алкенил с един до шест въглеродни атоми;
(3) халоген;
(4) арил и (5) хетероцикъл, където хетероцикълът е избран от групата състояща се от (1) бензофуранил;
(2) тетрахидрофуранил;
(3) пиримидинил;
(4) пиразолил;
(5) фуранил;
(6) пиримидинил;
(7) тиазолил и
,където F е -О-, G е -(C(R')(R))v,
R' и R са водород и v е единица и където при всеки случай, арил е фенил и алкилът, арилът и хетероцикълът са в даден случай заместени.
Предпочитаните съединения попадащи в обхвата на формула (I) са:
1365/99-ГП
7.8- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6,7-диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
2-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил )окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);
7-бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил] ацетат, моно(трифлуороацетат);
2-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]ил-оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);
М-[4-(аминометил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
М-[4-(амино)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид бис(трифлуороацетат) сол;
1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат);
фенилмстилов [7-(аминоиминометил)-1 нафталенил )карбамат, моно(трифлуороацетат);
1Ч-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил )ацетамид, моно(трифлуороацетат);
метилов [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил )карбамат, моно(трифлуороацетат);
метилов 3-[[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]амино]-3-оксопропаноат, моно(трифлуороацетат);
Н-[7(аминоиминометил)-1-нафталенил]-2-(фенил1365/99-ГП
- 34 метокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат);
М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]-1,3бензо диоксо л-5-карбоксамид. моно(трифлуороацетат);
М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат);
1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
3-бромопропан, монохидрохлорид;
3-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]пропен, моно(трифлуороацетат);
-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]-
3-фенилпропан, монохидрохлорид;
1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]-
3-[1 -(3,4-диметокси)фенил]пропан, монохидрохлорид;
7-метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат);
(Е)-(7-метокси-8-[2-(фенил)етенил])-2нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат);
6- (4-фенилбутинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7- (2-хидрокснетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-(2-хидроксиетоксн)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(4-метил-1-пентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуоро ацетат);
6-(5-фенилпентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
6-(3-фенил-1-пропинил)-2-нафталенкарбоксимиамид, моно(трифлуороацетат);
6-(фенилетинил)-2-нафталенкарбоксимиамид моно(трифлуороацетат);
3- амино-Н-[3-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат);
4- амино-Н-[3-(6-аминоиминометил)-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат);
(8)-2-амнно-Н-[1-[(6-аминоиминометил-2нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид, бис(трифлуороацетат) сол;
6-метокси-8-бензнлокси-2-нафталенкарбоксимидамид моно(трифлуороацетат);
2-[(7-аминоиминометил-З-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);
К-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-№фенилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6- [2-(фенил)етил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7- пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(±)-6-(3-фенилоксиранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-(2-тиенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(3-оксобутил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(3-метоксифенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
М-[3-(метил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(2-формилфенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(2-формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-[2-(хидроксиметил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6- (3 -оксо-1 -бутенил)-2-нафтал енкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7- метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимид амид, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
М-фенил-6-аминоиминометил-2-нафталенкарбоксамид, моно(метансулфонат);
4-[(6-аминоиминометил-2-нафталенил)окси]-М- метилбензенацетамид, моно(трифлуороацетат);
6-[2-(метилтио)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
6- [2-(2-тиометоксиоксиетил)фенил]нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7- метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7-метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);
1365/99-ГП
- 37 (Е)-8-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
(±)-7-метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
6- [[4-(2-аминоетил)фенил]етинил]-2- нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7- метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2- нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-[2-тиазолил(окси)]нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-[Ь1-2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
N -(6-аминоиминометил-2-нафтал енил )-N ’ бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
1Ч-(6-аминииминометил-2-нафталенил)-М’метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
1Ч-(6-аминоиминометил-2-нафтал енил)-Ь4 ’ изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
N-(6-aминoиминoмeτил-2-нaφτaлeнил)-N,-φeнил-N,метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
6-аминонафтален-2-карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Ь1-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-М’циклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
М-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-К ’ 1365/99-ГП
- 38 бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат);
1.1- диметилетил[4-[[(6-циано-2-нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат);
етилов [6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
1.1- диметилетилов [4-[[[6-аминоиминометил)-2нафталенил)амино]карбонил]амино]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-(фенилтио)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-(2-фуранил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-(1Н-имидазол-1 -ил)етенил]нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат);
4-[7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 нафталенил]дихидро-2-(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-( 1 -ацетил- 1Н-пиразолил)-2- нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензамид, моно(трифлуороацетат);
6-[2-(4-аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимид1365/99-ГП
- 39 амид, моно(трифлуороацетат);
метилов [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат); фталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат); 6-(4-аминофенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
метилов 2-[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]карбонил]амино]фенокси]ацетат, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-[(3 -хидрокси метил )фенил] етенил ] -2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6- (2-фенил-1 -циклоп ропил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-[4-(аминометил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-[4-(1,2-дихидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-[4-(1И-амино-2-хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
7- метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2- нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-[[4-(диметиламино)метил]фенил}етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-[4-(хидроксиметил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
4-[(6-(аминометил)-2-нафталенил]етинил]-Ьфенилаланин, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
6-(3-формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-(1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил)етенил}-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-[3-(2-хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(2,3-дихидро-1Н-инден-5-ил)-
2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-[(4-аминофенил)етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
1.1- диметилетнлов [2-[3-[[6-(аминоиминомстил)-2нафталенил]етинил]-6-метоксифенил]етил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
1.1- диметилетилов [[4-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]етинил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
6-[[4-(аминометил)фенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
6-[[3-(2-аминоетил)-4-метоксифенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
6-[[4-(хидроксиметил)фенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-[(1,2,ЗЛ-тетрахидро-6-изохинолинил)етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Ь1-(4-метилфенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
1,1-диметилетилов [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 41 М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил)бензамид, моно(трифлуороацетат);
1,1-диметил етилов [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]циклохексил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-М’-(4аминофенил)карбамид, бис(трифлуороацетат);
М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-4,4(аминометил)циклохексанкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
К-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-Н’-[(4аминометил)фенил]карбамид, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Ь1-(4-етилфенил)-2нафталенкарбоксамид ацеатна сол;
6-(аминоиминометил)-Н-(2-нафталенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(5-фенил-2-оксазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(5-фенил-2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-( 1,2,3,4-тетрахидро-6хинолинил)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
6-[амино(хидроксиимино)метил]-М-фенил-2нафталенкарбоксамид;
6-[4-[(хи дроксиметил)фенил] метокси]-2нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат;
6-(2-пиридинилетинил)-2-нафталенкарбоксидиамид, моно(трифлуороацетат);
М-[4-(аминокарбонил)фенил]-6-(аминоиминометил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 42 6-(аминоиминометил)-М-(2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-М-(6-метокси-3-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-М-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил >-N-(1,2,3,4-тетрахидро-2,4-диоксо-
5-пиримидинил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-К-(3,5-дифлуорофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-К-(1Н-пиразол-3-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(5-метил-3-изоксазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-аминоиминометил)-Ь1-(пиразинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминомстил)-М-(6-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Н-(3,4,5-триметоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоимннометил)-К-(3-метнл-2-пиримидинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трнфлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Н-(5-бромо-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Н-(5-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Н-(4-метил-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Н-(6-хинолинил)-21365/99-ГП
- 43 нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-К-(1Н-индазол-6-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(1Н-индол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(5-пиримидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(3-пиридазинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминииминометил)-М-[3-(1-метилетокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(1Н-имидазолил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
6-[2-[4-(хидроксиметил)фенил]-1-циклопропил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
И-(етоксикарбонил)-6-(2-фенил-1-циклопропил)-2нафталенкарбоксимидамид;
6-(аминоиминометил)-Ь1-(2-метил-6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-14-(3-пропоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Ь1-[3-(1-етилпропокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминои минометил)-Ь1-[3-(циклопентил окси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 44 б-(аминоиминометил)-М-(3-феиоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Н-[3-(фенилметокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(3-етоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-(4-нитрофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-[3 -(цикл обутил метокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-[амино(етоксикарбонил)имино]-К-[3-(1метилетокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид;
6- (аминоиминометил)-4-[5-(етилсулфонил)-3-фуранил] 1Ч-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
метилов [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат);
7- метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
7-метокси-8-[(фенилметил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-метоксн-8-[(4-метоксифенил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
( Е)-3 - [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 -нафталенил )-
2-пропенамид моно(трифлуороацетат) сол;
7-метокси-8-(3-оксо-1 -циклопентен-1 -ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
метилов 4-[ [[7-(аминоиминометил)-1 -(21365/99-ГП
- 45 пиримидиниламино)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат);
4- [[[7-(аминоиминометил )-1 -(2-пиримидиламино)-2нафталенил]окси]метил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат);
7-метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, диметансулфонат;
7-метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат;
7-метокси-8-(пиразиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
метилов 5-[7-[(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]пентаноат, моно(трифлуороацетат);
5- [[6-(аминиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат);
метилов 4-[[[7-амино(хидроксиимино)метил]-2нафталенил]окси]метил]бензоат;
метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2нафталеиил]окси]ацетат, моно(трифлуороацетат);
7-[2-(4-морфолинил)етокси]-2-нафталенкарбоксиимидамид, бис(трифлуороацетат);
2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);
метилов 4-[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]метил]беизоат, моно(трифлуороацетат);
метилов [7-(аминоиминометил)-1нафталенил] метилкарбамат, моно(трифлуороацетат);
пропилов [7-(аминоиминометил)-1нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 46 М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]-№метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
етилов [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат);
Н-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил)пропанамид, моно(трифлуороацетат);
N-[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил )-2метоксиацетамид, моно(трифлуороацетат);
М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]карбамид, моно(трифлуороацетат);
М-[7-(аминонминометил)-1-нафталенил]-2хндроксиацетамид, моно(трифлуороацетат);
8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
8-амино-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
8-(2-пиридиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
1Ч-хидрокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоимннометил)-4-(3-фуранил)-М-[4(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил )-4-(3-фуранил)-М-(4-пирид инил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Н-(3-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
1365/99-ГП
- 47 метилов [7-(аминоиминометил)-3-[[[4(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1-нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);
6-(амин оиминометил )-4-( 3-фу ранил )-14-(2-пирид инил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-[1-(метилсулфонил)-1Нпиразол-4-ил]-14-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-фуранил)]-Нфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-Н-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
К-[(4-(аминометил)фенил]-6-[амино(хидроксиимино)метил]-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоминометил)-Н-[4-(хндроксиметнл)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
метилов [3 -[ [[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);
6-(аминоиминометил)-Ь1-фенил-4-(тетрахидро-3фуранил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-[амино(хидроксиимин)метил]-М-фенил-4-(21365/99-ГП
- 48 пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид;
6-(аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(аминои миномет ил )-4-( 5-(пропил сулфонил )-3фуранил]-Н-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-[5-[метилтио)метил]-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафтелинкарбоксамид, моно(трифлуороацетат); и
6-(аминоминометил)-4-[5-(метилтио)тетрахидро-3фуранил]-Н-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид.
Определяне на инхибирането на уоокиназа
Ефикасността на съединенията съгласно изобретението като инхибитори на урокиназата се определя чрез измерване на инхибирането на урокиназния ензим аббокиназа (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) на субстрат S-2444, c формула MpoGlu-Arg-pNA-HCl (Diapharma Group, Inc., дистрибутор на Chromogenics) при 200 μΜ.
Опитът се извършва в 96 ямкови, полистиренови, плоскодънни плаки, в 50 шМ Tris/0,15 М NaCl+ 0,5% Pluronic F-68 (Sigma P-5556), pH 7,4 (c HCI) буфер. Съединенията съгласно изобретението, 10mM в DMSO, се разреждат с DMSO до осем
1365/99-ГП
- 49 полулогаритмични концентрации, например: 1200 μΜ, 400 μΜ, 120 μΜ, 40 μΜ, 12 μΜ, 4 μΜ, 1 μΜ и 0,4 μΜ. Избират се четири концентрации, след това 5 μΐ от всяка се разрежда до общ опитен обем от 200 μΐ. Крайната опитна концентрация на съединението съгласно горния пример са 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ, 0,1 μΜ, 0,03 μΜ и 0,01 μΜ респективно. Субстратът S-2444 се използва в опита при 200 μΜ. Няколко флакона се приготвят както е описано за флакон, превръщат се в аликвотни части и се съхраняват замразени. След това ензимът се разрежда в опитен буфер и 10 μΐ се използват за опита. Концентрацията на ензима в опита е 2-3 пМ. Опитът се извършва както следва: 175 μΐ от буфера се нанасят с пипета в полистиреновата плака, прибавят се 5 μΐ разтвор на съединение съгласно изобретението в DMSO, сместа се разбърква енергично, 10 μΐ от ензима в буфер се прибавят, сместа отново се разбърква енергично, прибавят се 10 μΐ от субстрата във вода, сместа се разбърква енергично и сместа се поставя в Spectromax® (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, Са) апарат за отчитане на плаките, за да се следи хода на реакцията в продължение на 15 min при 405 nm. Апаратът изчислява скоростите на реакциите, които се използват да се пресметне процентът на инхибиране за съединенията съгласно изобретението в сравнение с реакционната скорост на ензима в отсъствие на инхибитор. Ki на инхибиторите се изчисляват от процента на инхибиране и предварително установена КА. Съединенията съгласно изобретението инхибират урокиназата както е показано чрез данните за представителните примери в таблица 1.
1365/99-ГП
- 50 Таблица 1
Сила на инхибиране спрямо урокиназа за представителни съединения
Пример ICso (μΜ)
1 6,6
2 9,8
3 36
4 0,5
5 2,5
6 2,3
7 3,5
8 0,1
9 1,1
10 3,2
14 0,33
15 2,5
16 0,03
17 4,26
18 0,42
19 2,21
20 0,803
21 1,7
22 1,7
23 4,0
24 4,9
25 2,1
26 0,04
27 0,93
28 2,1
29 2,5
30 3,6
1365/99-ГП
31 2,93
32 4,6
33 2,4
34 3,5
35 3,97
36 1,75
37 2,34
38 6,35
39 12,2
40 0,31
41 2,38
42 2,08
43 2,2
44 0,35
45 2,94
46 2,4
47 4,8
48 1,3
49 3,3
50 6,13
51 4,7
52 4,7
53 2,96
54 2,7
55 0,9
56 2,9
57 3,4
58 2,53
59 0,41
60 0,72
61 0,73
62 0,64
1365/99-ГП
- 52 0,37
0,56
0,54
3,13
2,78
1,74
1.38
2.57
2.39
4,30
3,3
1,61 2,09
0,96
0,23
3.57
0,96
1,93
3,21
3,08
2,24
10,0
1,38
3,6
0,63
2.73
6,5
0,07
0,05
0,04
2,36
1.73
1365/99-ГП
0,86
1,31
0,24
3,02
3.16
0,8
0,34
0,57
1,2
0,84
0,76
2,34 0,996
2,85
4.17
0,45
0,403 0,344 0,063 0,045 0,278 0,121
4,41
0,93
0,89
0,33
1,24
0,12
0,23
0,87
0,085
1365/99-ГП
- 54 4,84
4,18
0,96
0,044
0,064
1,91
1,67
0,82
0,46
2,64
0,46 0,00117
0,54
0,36
1,26
2.59
0,372
0,213
0,81
3,8
0,16
0,083
0,877
0,035
2.33
0,18
3,12
0,09
2,23
2,62
1.59
1.33
1365/99-ГП
- 55 0,03
0,45
0,00068
0,002
0,052
0,003
0,695 >30 0,17 5,011
14,9
1,61
0,097
8,92 >30
0,375
3,19
2,98
0,613
0,22
1,3
0,565
0,887
1,6
0,85
0,56
1.3
0,62 2,03 0,504
2.3
0,037
1365/99-ГП
- 56 0,077
0,792
0,624
0,331
0,337
5,73
4,12
0,96
0,82
0,78
0,072
5,09
4,58
2,559
1,1 >30
0,67
0,086
0,103
0,03
0,52
0,346
0,07
1,773
0,104 >30
0,015
0,025
0,117
0,103
0,015
0,123
1365/99-ГП
- 57 Фармацевтични състави
Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат съединения от настоящото изобретение преработени в готови форми с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители. Фармацевтичните състави могат да бъдат специално преработени във форми за орално приложение в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално приложение.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат на хора и други животни орално, ректално, парентерално, интрацистернално, вагинално, интраперитонеално или тонично (като прахове, мази или капки), в устата или като орален или назален спрей. Терминът ’’парентерално” приложение както е използван тук се отнася до начин на приложение, който включва венозно, мускулно, интраперитонеално, интрастернално, подкожно и вътреставно инжектиране и вливане.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение за парентерално приложение съдържат фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, както и стерилни прахове за възстановяване в стерилни разтвори за инжектиране или дисперсии непосредствено преди употреба. Примерите за подходящи водни и неводни носители, разредители, разтворители или носители включват вода, етанол, полиоли (като глицерол, пропиленгликол, полиетиленгликол и подобни) и подходящи смеси от тях, растителни масла (като маслинено масло) и подходящи за инжектиране органични естери като етилолеат. Подходящата течливост може да се поддържа например чрез използване на
1365/99-ГП
- 58 обвиващи средства като лецитин, чрез поддържане на изискващия се размер на частиците в случай на дисперсии и чрез използване на повърхностноактивни вещества.
Тези състави могат също да съдържат добавки като консерванти, умокрящи средства, емулгиращи средства и диспергиращи средства. Предотвратяване на действието на микроорганизми може да бъде осигурено чрез включване на различни антибактериални и противогъбични средства, например парабен, хлоробутанол, фенолсорбинова киселина и подобни. Може да бъде желателно също да се включат изотонични средства като захари, натриев хлорид и подобни. Удължена абсорбция на фармацевтична форма за инжектиране може да се постигне чрез включване на средства (като алуминиев моностеарат и желатина), които забавят абсорбцията.
В някои случаи, с оглед да се удължи действието на лекарството, е желателно да се забави абсорбцията на лекарството от подкожна или мускулна инжекция. Това може да се осъществи чрез използване на течна суспензия или на кристален или аморфен материал със слаба разтворимост във вода. Скоростта на абсорбцията на лекарството тогава зависи от скоростта му на разтваряне, която на свой ред може да зависи от размера на кристала и кристалната форма. Алтернативно, отсрочена абсорбция на парентерално приложената лекарствена форма се осъществява чрез разтваряне или суспендиране на лекарственото средство в маслен носител.
Депо форми за инжектиране се приготвят чрез приготвяне на микрокапсулни матрици в лекарственото средство в биоразграждащи се полимери като полилактид-полигликолид. В зависимост на съотношението на лекарственото средство към
1365/99-ГП
- 59 полимера и природата на използваният специфичен полимер, скоростта на освобождаване на лекарственото средство може да се контролира. Примери за други биоразграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Готови депо форми за инжектиране се приготвят също чрез улавяне на лекарството в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с тъканите на тялото.
Готовите форми за инжектиране могат да се стерилизират, например чрез филтриране през филтри задържащи бактериите или чрез включване на стерилизиращи средства във формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтварят или диспергират в стерилна вода или други стерилни среди за инжектиране, непосредствено преди употреба.
Твърдите дозирани форми за орално приложение включват капсули, таблети, пилули, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми, активната съставка се смесва с поне един инертен, фармацевтично приемлив ексципиент или носител като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или а) пълнители или разредители като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол, и силициева киселина; б) свързващи средства като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатина, поливинилпиролидон, захароза и арабска гума; в) овлажняващи средства като глицерол; г) диспергиращи средства като агар-агар, калциев карбонат, нишесте от картофи или тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; д) забавящи разтварянето средства като парафин; е) ускоряващи абсорбцията средства като кватернерни амониеви съединения; ж) умокрящи средства като цетилов алкохол и глицерол моностеарат; з) адсорбенти като каолин и бентонитова глина и и) смазващи
1365/99-ГП
- 60 средства като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и смеси от тях. В случая на капсули, таблети и пилули, дозираната форма може също да съдържа буфериращи средства. Твърди състави от подобен тип могат да се използват също като пълнители в меки и твърди желатинови капсули, като се използват такива ексципиенти като лактоза или млечна захар както и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло и подобни.
Твърдите дозирани форми таблети, дражета, капсули, пилули и гранули могат да се приготвят с покрития и обвивки като ентерално покритие добре известни в областта на фармацевтичната технология. В даден случай, те могат да съдържат опалесциращи средства и могат също да бъдат с такъв състав, че да могат да освобождават активните съставки единствено или преференциално в известна част от чревния път, в даден случай или по отсрочен начин. Примерите на обвиващи състави, които могат да се използват, включват полимерни вещества и восъци.
Активните съставки могат също да бъдат микрокапсулирана форма, ако е подходящо, с един или повече от гореспоменатите ексципиенти.
Течните дозирани форми за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. В допълнение към активните съединения, течните дозирани форми могат да съдържат инертни разредители обичайно използвани в областта, като вода или други разтворители, солубилизиращи средства и емулгатори като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилов алкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3
1365/99-ГП
- 61 бутиленгликол, диметилформамид, масла (в частност памучено масло, фастъчено масло, царевично масло, масло от пшенични зародиши, маслинено, рициново и сусамово масло), глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и сорбитанови естери на мастни киселини и смеси от същите.
Освен инертните разредители, оралните състави могат също да включват добавки като умокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, коригиращи вкуса и ароматизиращи средства.
Суспензиите, освен активните съединения, могат също да съдържат суспендиращи средства като етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитолови и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар и трагаканта и смеси от тях.
Съставите за ректално или вагинално приложение са за предпочитане супозитории, които могат да се приготвят чрез смесване на съединенията съгласно настоящото изобретение с подходящи недразнещи ексципиенти или носител като какаово масло, полиетиленгликол или супозиторен восък, които са твърди при стайна температура, но течни при температурата на тялото и следователно се стапят в ректума или вагиналната кухина и освобождават активното съединение.
Съединненията съгласно настоящото изобретение могат също да се прилагат във формата на липозоми. Както е известно в областта, липозомите най-често се приготвят от фосфолипиди или други липидни вещества. Липозомите се формират чрез моно- или мултиламеларни хидратирани течни кристали, които са диспергираяи във водна среда. Може да се използва всеки нетоксичен, физиологично приемлив и годен за метаболизиране
1365/99-ГП
- 62 липид, който може да образува липозоми. Настоящите състави в липозомна форма могат да съдържат в допълнение към съединенията съгласно настоящото изобретение, стабилизатори, консерванти, ексципиенти и подобни. Предпочитаните липиди са фосфолипиди и фосфатидилхолини (лецитини), както природни така и синтетични.Методи за приготвяне на липозоми са известни в областта, например Prescott Ed. Methods in Cell Biology, vol. XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Дозираните форми за тонично приложение на съединенията от настоящото изобретение включват прахове, спрейове, унгвенти и имплантати. Активното съединение се смесва при стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и някои необходими консерванти, буфери или пропеланти, които може да се изискват. Очни готови форми, очни унгвенти, прахове и разтвори също се разглеждат като включени в обхвата на изобретението.
Действителните концентрации на дозите на активните съставки във фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да се изменят така, че да се получи количество от активната съставка(и), което е ефективно за постигане на желания терапевтичен отговор за специфичен пациент, състав и начин на приложение. Избраната концентрация на дозата зависи от активността на специфичното съединение, пътя на приложение, тежестта на състоянието, което се лукува и състоянието и предишната медицинска история на лекувания пациент. Обаче, специалистът може да започне с дози от съединението по-ниски от изискваните за постигане на желаният терапевтичен ефект и постепенно да увеличава дозата, докато се достигне желаният ефект. Най-общо, концентрациите на дозите са от около 1 до около
1365/99-ГП
- 63 50, повече за предпочитане от около 5 до около 20 mg от активното съединение на килограм телесно тегло за ден, когато се прилага орално на пациент-бозайник. Ако е желателно, ефективната дневна доза може да бъде разделена на многократни дози за целите на приложението напр. две до четири отделни дози за ден.
Примери за изпълнение на изобретението
Съединенията от настоящото изобретение могат да се получат по различни синтетични пътища. Представителни процедури са обрисувани в следващите схеми 1-6.
Съкращения
Съкращенията, които са използвани в описанието на схемите и в примерите, които следват са: THF за тетрахидрофуран; DMF за Ν,Ν-диметилформамид; OEt2 за диетилов етер; EDC за 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид; NMM за N-метилморфолин; LDA за литиев диизопропиламид; TFA за трифлуороцетна киселина; DMSO за диметилсулфоксид; DMAP за
4-(К,Н-диметиламино)пиридин; HATU за О-(азабензотриазол-1ил)-М,Н,М’,М’-тетраметилурониевхексафлуорофосфат; Вос за третбутилкарбонилокси; DDQ за 2,3-дихлоро-3,6-дициано-1,4бензохинон; Вп за бензил; DPPA за дифенилфосфорилазид; DCC за дициклохексилкарбодиимид; EDC за 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид; SEM за 2-(триметилсилил)етоксиметил; dppf за 1,Г-бис(дифенилфосфино)-фероцен; и dba за дибензилиденацетон. Изходни вещества, реактиви и разтворители са закупени от Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wi).
Както е показано в схема 1, нафталенкарбонитрилите 4, 5 и 6 се получават чрез обработка на 3-цианопропионалдехид диетилацетал 2 със силна основа като литиев диизопропиламид,
1365/99-ГП
- 64 след това обработване на получения аниоя с подходящо заместен бензалдехид 1, последвано от циклизация и ароматизация на съответните цианохидрини 3 с Люисова киселина, като сярна киселина.
Схема 1
А, В и С са водород и -LARA. -LbRb, LcRc -La-, -Lb- и -Lc- са -ORa, Rb и Rc са алкил
А е водород; В и C са ОСНз
А, В и C са ОСНз
А и В са ОСНз и С е водород.
Както е показано на схема 2, селективно деметилиране на 4 с Люисова киселина като А1С1з или ВВг3, за предпочитане AICI3, води до получаване на 7. 7 се обработва с основа като калиев карбонат, натриев хидрид или цезиев флуорид, последвано от Rc-X,където X е напускаща група, за да се получи 8 (-Lc- е -О-). Алтернативно, обработване на 7 с трифлуорометансулфонов анхидрид или 1,1,1-трифлуоро-М-фенил-М-[(трифлуорометил)сулфонил]метансулфонамид води до получаване на 9, което може да се обработи с RC-B(OH)2,
1365/99-ГП
- 65 , Rc-I, или ,където Rc е незаместен или заместен арил или хетероцикъл, в присъствието на паладиев катализатор, за предпочитане Pd(II)C12(dba) или Pd(Ph3P)4 и основа, за предпочитане цезиев флуорид или калиев карбонат, за да се получи 10. Алтернативно, 9 може да се обработи с Rc-NRiR2, където Rc е незаместен или заместен арил или хетероцикъл и най малко един от Ri или R2 е водород, в присъствието на силна основа като калиев трет-бутоксид и катализатор като Pd(II)Cl2(dba), за да се получи 11.
Схема 2
Rc е незаместен или заместен арил или хетероцикъл
-Lc- е ковалентна връзка
-Lc- с -NRj-.
Както е показано на схема 3, селективно О-трифлиране
1365/99-ГП
- 66 на 12, последвано от защита на аминогрупа на полученото съединение 13 с лабилен спрямо киселини карбобензилокси дава
14. Превръщане на 14 в 15 се постига с KCN в присъствието на паладиев катализатор, за предпочитане трис(дибензилиденацетон)диналадиев(0)хлороформен адукт и премахване на защитата на 15, за да се получи 16, се извършва с киселина, за предпочитане 30%на НВг в оцетна киселина. Третиране на 15 с ацетилиращи средства RcC(O)Cl и основа, за предпочитане диизопропилетиламин или калиев карбонат дава междинното съединение 17.
Схема 3
В
16 17
-Lc- е -C(O)NRi)- и
Rc е незаместен или заместен алкил, алкенил, хетероцикъл или арил.
Както е показано на схема 4, селективно деметилиране на 8-метоксигрупата на 18 с Люисова киселина като А1С13 се последва от повторна защита на фенола 19 чрез алкилиране с ВпX, където X е С1, Вг или I, в присъствието на основа като калиев
1365/99-ГП
- 67 карбонат, натриев хидрид или цезиев флуорид. 20 се получава чрез депротониране на това междинно съединение със силна, ненуклеофилна основа като литиев, натриев или калиев диизопропиламид или алкоксид, последвано от третиране с алкилов формиат, за предпочитане етилов формиат, за да се получи енолът 20. Третиране на 20 с хидроксиламин дава изоксазола 21, който може да бъде отворен чрез литиев, натриев или калиев алкоксид, за предпочитане натриев метоксид, за да се получи 22. Редукция на карбонила с едновременно образуване на алкен, което се постига с натриев борохидрид, за да се получи 23; и ароматизиране с DDQ и каталитично дебензилиране с водород и паладиев катализатор, за предпочитане паладий върху въглен, дава
24. 24 се алкилира чрез третиране с основа като калиев карбонат, натриев хидрид или цезиев флуорид последвано от третиране с Rc-X.
А е -LARA и С е -LcRc, където -LA и -Lc са -О- и RA е алкил, С е -LcRc, където Lc е -О- и Rc е арилалкил.
А е -LaRa, където -LA- е -О- и RA е алкил.
1365/99-ГП
- 68 Както е показано на схема 5, монохидролиза на 25 с един еквивалент основа като литиев, натриев или калиев хидроксид дава киселинния естер 26. Третиране на 26 с тионилхлорид или оксалилхлорид/DMF последвано от третиране с амоняк дава амида 27. Обработка на 27 с дехидратиращо средство като тионилхлорид или фосфорен оксихлорид дава нитрила 28.
Региоселективно нитриране на 28 с азотна киселина/калиев нитрат последвано от редукция на нитрогрупата с паладиев катализатор, за предпочитане паладий върху въглен, дава междинното съединение 31, което се третира с RcC(O)Cl или RcOC(O)Cl и основа, за предпочитане диизопропилетиламин или калиев карбонат, за да се получи 37.
Хидролиза на 28 с един еквивалент литиев, натриев или калиев хидроксид, за да се образува карбоксилна киселина 29 последвано от третиране DPPA или тионилхлорид, след това натриев азид и хидролиза на междинният изоцианат 32 с киселина, за предпочитане сярна киселина, дава амина 33. Алтернативно, третиране на 32 с първичен или вторичен амин дава карбамида 34 (-La- = -NRiC(X)R2-, където X е О).
може да се свърже с първични или вторични амини и 33 може да се свърже с карбоксилни киселини, за да се образуват амидите 35 и 36 респективно. Във всеки случай, амините и карбоксилните киселини се свързват като се използва дехидратиращо средство като DCC, EDC или HATU.
Схема 5
1365/99-ГП
-La* е ковалентна връзка и Ra е алкоксикарбонил
-Lc- е -C(X)NRr или -OC(O)NRr и
Rc е незаместен или заместен алкил, алкенил, хетероцикъл или арил;
X еО
1365/99-ГП
-La- е -NRiC(X)-, където X е Ο
La- е -C(X)NRi-, където X е Ο.
Както е показано на схема 6, междинните съединения в които -La- е -С=С- или -С=С- се получават чрез третиране на 38 с трифлиращо средство, за предпочитане трифлуорометансулфонил анхидрид, за да се образува 39, последвано от подходящо заместени алкени или незаместени или заместени алкини, като се използва паладиев катализатор за предпочитане паладиев(П) ацетат, за да се получи 40.
Схема 6
Както е показано на схема 7, превръщане на нитрилното междинно съединение в карбоксимидамидните инхибитори на урокиназата 41 се постига по три метода: (1) третиране на междинните карбонитрили с ненуклеофилна основа като литиев, натриев или калиев бис(триметилсилиламид), за предпочитане литиев бис(триметилсилиламид) последвано от хидролиза с
1365/99-ГП
- 71 киселина, за предпочитане НС1; (2) третиране на нитрила с киселина, за предпочитане НС1, последвано от обработка с амониев ацетат; и (3) третиране на нитрила с H2S последвано от третиране с амоняк-газ в метанол. От трите метода предпочитан е метода с H2S/NH3/MeTaHon. Съединенията съгласно изобретението се утаяват като хидрохлориди или метансулфонати, или се пречистват чрез хроматография с обърнати фази при средно налягане за да се получат моно- или бистрифлуороацетатни соли.
Схема 7
Синтетични методи
Гореказаното може да бъде разбрано по-добре при позоваване на следващите примери, които илюстрират методите по които могат да се получат съединенията съгласно изобретението и не са предназначени да ограничават обхвата на изобретението, както е дефиниран в приложените патентни претенции.
Пример 1
7.8- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 1А
7.8- Диметокси-2-нафталенкарбонитрил
Разтвор от прясно приготвена LDA в THF при -78°С се обработва на капки с 3-цианопропионалдехид диетилацетал (3,0 g) в THF (5 ml), разбърква се 1 h, обработва се с 2,31365/99-ГП
- 72 диметоксибензалдехид (3,2 g) в THF (5 ml), затопля се до стайна температура в течение на 90 min, обработва се с вода (40 ml), концентрира се и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава 1,5 g жълто масло.
MS(DC1/NH3) m/e 341 (М+Н2О)+.
Разтвор от маслото в метанол (5 ml) се прибавя на капки към 20%-ен воден разтвор на сярна киселина (100 ml) при 90°С. Разтворът се нагрява в продължение на 90 min, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с хлороформ. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава 1,0 g кафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез флаш хроматография на силикагел с 3:1 хексан/етилацетат и се получават 800 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 231 (М+Н2О)+.
Пример 1В
7,8-диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Разтвор на съединението от пример 1 (200 mg) в THF (5 ml) при 0°С се третира с литиев бис(триметилсилиламид) (1,0 М в хексан, 1,1 ml), разбърква се 18 h при стайна температура, обработва се с 10% НС1 (10 ml), разбърква се 24 h при стайна температура, концентрира се и се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане на колона 30 cm х 2 cm С-18 (40 микрона, J.T. Baker) с откриване с UV при 250 пт, със смес от разтворители в градиент в обхват от 90%А (0,1% водна TFA)/10%B (метанол) до 10% А/90%В в течение на 160 min със скорост на изтичане 5 ml/min (фракциите се събират на всеки 2 min в
1365/99-ГП
- 73 продължение на 100 min и се анализират чрез TLC (10:1:1 ацетонитрил/вода/оцетна киселина) за продукт) и се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,41 (s, ЗН), 4,62 (s, ЗН),
7,41 (d, 1Н), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),
9,31 (bs, 2H), 9,48 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+H)+.
Анализ изчислено за C13H14N2O2.TFA: C 52,33; Η 4,39; N
8,14. Намерено: С 51,91; Н 4,35; N 8,05.
Пример 2
6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 2А
6.7.8- Триметокси-2-нафталенкарбонитрил
Съединението се получава както е описано в пример 1 А, но като се използва 2,3,4-триметоксибензалдехид вместо 2,3триметоксибензалдехид.
MS (DCl/NH,) m/e 261 (М+Н2О)+.
Пример 2В
6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава и пречиства както е описано в пример 1В и се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.
’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,91 (s, ЗН), 3,98 (s, ЗН),
4,06 (s, ЗН), 7,36 (s, Ш), 7,75 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),
9,18 (bs, 2H), 9,38 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 261 (M+H)+.
Анализ изчислено за C14H16N2O3.TFA; C 51,34; Η 4,58; N
1365/99-ГП
- 74 7,48. Намерено: С 50,91; Н 4,25; N 7,35.
Пример 3
6.7- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример ЗА
6.7- диметокси-2-нафталенкарбон итрил
Съединението съгласно заглавието се получава както е описано в пример 1А, но като се използва 3,4-диметоксибензалдехид вместо 2,3-диметоксибензалдехид и се получават 1,3 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 231 (М+Н2О)+.
Пример ЗВ
6.7- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава и пречиства както е описано в пример 1В и се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.
Ή NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3,92 (s, ЗН), 3,94 (s, ЗН),
7,41 (s,lH), 7,44 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),
9,18 (bs, 2H), 9,38 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+H)+.
Анализ изчислено за C13H14N2O2TFA: C 52,33; Η 4,39; N
8,14. Намерено: С 52,15; Н 4,20; N 8,10.
Пример 4
2-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 4А
7-Метокси-8-хидроксинафтален-2-карбонитрил
Разтвор от съединението от пример ΙΑ (1 g) в
1365/99-ГП
- 75 метиленхлорид (100 ml) при 0°С се обработва с А1С13, разбърква се 4 h при 0°С и при стайна температура в продължение на 18 h, излива се във вода (200 ml) съдържаща 6N НС1 (20 ml), разбърква се 1 h и се разрежда с метиленхлорид (100 ml). Слоевете се разделят и органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши (MgSO4) като се получават 810 mg от съединението съгласно заглавието във вида на белезникаво твърдо вещество.
MS (DC1/NH3) m/e 217 (М+Н2О)+.
Пример 4В
1,1-Диметилетилов 2-[(7-циано-2-метокси-1нафтал енил )окси] ацетат
Суспензия на съединението от пример 4А (100 mg), К2СО3 (70 mg), трет-бутил бромоацетат (120 mg) и тетрабутиламониев йодид (25 mg) в DMF (3 ml) се разбърква 18 h при стайна температура, разрежда се с вода (20 ml) и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива с наситен NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира като се получават 200 mg от съединението съгласно заглавието във вид на бистро масло.
MS (DC1/NH3) m/e 331 (М+Н2О)+.
Пример 4С
2-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил]окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението от пример 4В (100 mg) в метанол (5 ml) при 0°С се обработва с НС1 (газ), разбърква се 18 h при стайна температура и се концентрира като се получава белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се обработва с 2N NH3 в метанол (10 ml), нагрява се на 50°С в продължение на 3,5 h,
1365/99-ГП
- 76 охлажда се и се концентрира до жълто твърдо вещество, което се пречиства както е описано в пример 1В, като се получават 10 mg от съединението съгласно заглавието.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, ЗН)), 4,79 (s, 2Н), 7,55 (d, 2Н), 7,65 (dd, 1Н), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,03 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C14H15N3O3.TFA: C 49,62; Η 4,16; N 10,85. Намерено: С 49,33; Н 4,03; N 10,50.
Пример 5
7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 5А
7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава както е описано в пример 43А, но като се използва бензилбромид вместо пропилйодид.
MS (DCI/NH3) m/e 403 (M+NH4)+.
Пример 5В
7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 5 А, съгласно метода от пример 1В.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (br, 4H), 8,44 (s,
Ш), 8,12 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 5,45 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 403 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci8Hi5N2OI.TFA: C 46,53; H 3,12;
N 5,43. Намерено: C 46,55; H 3,10; N 5,19.
1365/99-ГП
- 77 Пример 6
Метилов [(7-амииоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси]ацетат, моно(трифлуороацетат)
Пример 6А
Метилов [(7-циано-2-метокси-1 -нафталенил)окси]ацетат
Разтвор на съединението от пример 4А (600 mg), Cs2CO3 (500 mg), трет-бутилбромоацетат (120 mg) и тетрабутиламониев йодид (25 mg) в DMF (15 ml) се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура, разрежда се с вода (20 ml) и се екстрахира с етилацетат. Органичния екстракт се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO<) и се концентрира като се получават 800 mg от съединението съгласно заглавието като бистро масло.
MS (DC1/NH3) m/e 331 (М+Н2О)+.
Пример 6В
Метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1нафталенил)окси]ацетат, моно(трифлуороацетат)
Съединението от пример 6А (100 mg) в метанол (30 ml) при 0°С се обработва с НС1 (газ), разбърква се 18 h при стайна температура и се концентрира като се получава белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се разбърква с амониев ацетат (100 mg) в метанол (10 ml), нагрява се при 40°С в продължение на 15 h, охлажда се и се концентрира до жълто твърдо вещество, което се пречиства както е описано в пример 1В и се получават 10 mg от съединението съгласно заглавието.
*Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,65 (s, ЗН), 3,93 (s, ЗН),
4,79 (s, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H),
8,7 (d, 1H), 9,03 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+H)+.
1365/99-ГП
- 78 Анализ: изчислено за C15H16N2O4.TFA: С 50,75; Н 4,26; N 6,96. Намерено: С 50,42; Н 4,03; N 6,77.
Пример 7 [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил) окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат)
Разтвор на съединението от пример 6В (100 mg) и LiOH.H2O (150 mg) в 1:1 THF/H2O (10 ml) при 5°С се разбърква 45 min и се концентрира, като се получава белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в IN НС1 (20 ml), разбърква се 48 h при стайна температура и се филтрира. Полученото твърдо вещество се пречиства както е описано в пример 1В и се получават 20 mg от съединението съгласно заглавието.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,93 (s, ЗН), 4,79 (s, 2Н),
7,65 (dd, 1Н), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,23 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+.
Анализ: изчислено за CuHuN^.TFA; C 49,49; H 3,89; N
7,21. Намерено: C 47,53; H 3,71; N 6,83.
Пример 8
Ь)-[4-(аминометил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 8А Монометилов 2,6-нафталендикарбоксилат Суспензия от диметилов 2,6-нафталендикарбоксилат (39,6 g, 162 mmol) в диоксан (1,20 L) се нагрява на 70-80°С докато се разтвори всичкото твърдо вещество, обработва се бавно с 1 еквивалент КОН в метанол, разбърква се допълнително 30 mun при 70°С, охлажда се до стайна температура, филтрира се и се промива
1365/99-ГП
- 79 с диоксан и диетилов етер, разтваря се във вода, обработва се с 1N НС1, докато водният слой стане кисел спрямо pH хартия, филтрира се, промива се с вода и се суши под вакуум като се получават 33 g бял прах.
MS (DCI/NH3) m/e 231 (М+Н)+.
Пример 8В
Метилов 6-(хлорокарбонил)-2-нафталенкарбоксилат Суспензия от пример 8А (15 g, 65 mmol) в толуен (190 ml) се третира с тионилхлорид (20 ml, 276 mmol) след това с DMAP (15 mg), нагрява се под обратен хладник 1 h и се нагрява допълнително 35 min при 85°C. Хладникът се заменя с дестилационна глава и 60 ml от разтворителя се отстраняват. Гъстата утайка, която се образува, докато се охлажда до стайна температура се стрива с хексан и се филтрира, като се получава 14,8 g бяло твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 249 (М+Н)+.
Пример 8С
Метилов 6-(аминокарбонил)-2-нафталенкарбоксилат Разтвор от пример 8В (15 g, 60,3 mmol) в метиленхлорид (400 ml) при стайна температура се третира със сух амоняк-газ, за да се утаи продуктът. Сместа се разбърква допълнително още 15 min и се филтрира. Твърдото вещество се промива с вода и се суши под вакуум като се получават 13,3 g бял прах.
MS (DCI/NH3) m/z 230 (М+Н)+
Пример 8D
Метилов 6-циано-2-нафталенкарбоксилат
1365/99-ГП
- 80 Суспензия от пример 8С (31 g, 135 mmol) в триметилфосфат (450 ml) се обработва с трифосген (27 g, 136 mmol), разбърква се в продължение на 20 min при стайна температура и се нагрява на маслена баня при 80°С в продължение на 1 h. Продуктът се утаява из разтвора по време на охлаждането до стайна температура. Гъстата суспензия се обработва с вода и се филтрира и бялото твърдо вещество се промива основно с вода и се суши под вакуум като се получават 26,3 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 212 (М+Н)+.
Пример 8Е
6-Циано-2-нафталенкарбоксилна киселина Съединението от пример 8D (1,9 g, 9 mmol) в 1:1 THF/H2O (40 ml) се обработва с LiOH.H2O (1,9 g, 45 mmol), разбърква се 90 min при стайна температура и се концентрира до гъста суспензия. Суспензията се разтваря във вода (20 ml), подкислява се до pH 2 с твърда лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) и се концентрират като се получават 1,6 g от съединението съгласно заглавието във вид на бяло твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 197 (М+Н)+.
Пример 8F
Трет-бутоксикарбониламино-4-аминометиланилин
4-Аминометиланилин (2 g) в 2:1 THF/H2O (30 ml) се обработва с Вос анхидрид (3,93 g), разбърква се при стайна температура 18 h, разрежда се с вода и се концентрира до бяла суспензия. Суспензията се разтваря в етилацетат, промива се с
1365/99-ГП
- 81 вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира като се получават 2,4 g жълто твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 223 (М+Н)+.
Пример 8G Н-[4-(аминометил)фенил]-6-циано-2нафталенкарбоксамид
Разтвор на съединението от пример 8Е (200 mg) и основа на Hunig (180 μΐ) в DMF (5 ml) при 5°С се обработва с HATU (193 mg), разбърква се 1 h при 5°С, обработва се със съединението от пример 8F (120 mg) и диизопропиламин (100 μΐ), рзбърква се 8 h при стайна температура, разрежда се с етилацетат (100 ml), промива се последователно с 1N Н3РО4, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира като се получава жълто масло, което се пречиства на силикагел с 1% метанол/метиленхлорид като се получават 200 mg от съединението съгласно заглавието.
MS(DC1/NH3) m/e 419 (М+Н2О)+.
Пример 8Н Ь1-[4-(аминометнл)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 8G (200 mg) по метода и пречистването от пример 5В като се получават 37 mg от съединението съгласно заглавието.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,0« (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,20 (bs, 3H), 8,23 (d,
1365/99-ГП
- 82 IH), 8,35 (d, IH), 8,58 (s, IH), 8,70 (s, IH) 9,39 (s, 2H), 9,55 (s, 2H), 10,68 (s, IH);
MS(DC1/NH3) m/e 319 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C19H17N4O.TFA: C 50,56; Η 3,69; N 10,25; Намерено: С 50,18; Н 3,59; N 10,11.
Пример 9
Ь1-[4-(амино)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 9А
Н-[4-(амино)фенил]-6-циано-2-нафталенкарбоксамид
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода описан в пример 8G, но като се използва 1,4диамииобензен вместо съединението от пример 8F. MS (DCI/NH3) m/e 288 (М+Н)+.
Пример 9В
Ь1-[4-(амино)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбаксамид, бис(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от пример 9А (100 mg) като се следва метода и пречистването от пример 6В.
JH NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 7,15 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (dd, IH), 8,18 (dd, IH), 8,23 (d, IH), 8,35 (d, IH), 8,58 (s, IH), 8,70 (s, IH), 9,25 (s, 2H), 9,48 (s, 2H), 10,58 (s, IH);
MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci8Hi6N4O.2TFA: C 49,63; H 3,41;
N 10,52; Намерено: C 46,57; H 3,62; N 10,66.
Пример 10
1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 83 Пример 10А
1- [(7-циано-2-метокси-1 -нафталенил )окси]-3-[(2тетрахидро-2Н-пиранил]окси)пропан, моно(трифлуороацетат)
Суспензия на съединението от пример 4А (200 mg) и Cs2CO3 (0,32 g) в DMF (15 ml) се обработва с 2-(3-бромопропил)тетрахидро-2Н-пиран (0,25 g), -разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h, след това се разрежда с вода (100 ml) и етилацетат (50 ml). Органичният слой се отделя, промива се с 10%-на лимонена киселина, вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира като се получават 320 mg масло. MS (DC1/NH3) m/e 323 (М+Н)+.
Пример 10В
-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]-
3-хидрокси пропан, моно(трифлуороацетат)
Съединението от пример 10А (0,3 g) се преработва и пречиства съгласно метода от пример 1В като се получават 110 mg белезникаво твърдо вещество.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,97 (q, 2Η), 3,67 (t, 2Н),
4,20 (t, 2Н), 7,61-7,70 (m, ЗН), 7,84 (d, 1Н), 8,08 (d, 1H) ,8,50 (d, 1H);
MS (DC1/NH3) m/e 275 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci3Hi3N3O2.TFA.0,75 H2O: C 50,81, Η 5,14; Ν 6,97. Намерено: С 51,23; Η 5,28; Ν 6,97.
Пример 11
- Ами но-2- нафталенкарбон итрил, хи д робромид
Пример 11А
2- Трифлуорометансулфонилокси-8-аминонафтален Разтвор на 8-амино-2-нафтол (10 g) и триетиламин (12 ml) в диоксан (200 ml) се обработва с N-фенилтрифлуорометан
1365/99-ГП
- 84 сулфонимид (25 g) в диоксан (80 ml), разбърква се 4 h и се концентрира. Полученото тъмнокафяво твърдо вещество се стрива с хексан и се филтрира като се получават 12 g от съединението съгласно заглавието във вид на кафяво твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 292 (М+Н)+.
Пример 11В
2-Трифлуорометансулфонилокси-8карбонилбензилокси-аминонафтслен
Разтвор от пример 11А (2 g) в 10 % воден Na2CO3 (20 ml) и диоксан (250 ml) се обработва с бензилхлороформиат (2 ml) в диоксан (20 ml), разбърква се 5 h при стайна температура и след това се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши (MgSO4) и се концентрира и суровият продукт се хроматографира на силикагел с 7:1 хексан/етилацетат като се получават 2,5 g (86 %) от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 443 (M+NH4)+.
Пример 11С
8-(Н-карбонилбензилокси)-2-нафталенкарбонитрил Смесват се последователно адукт на трнс(дибензилиден-ацетои)дипаладий(0)-хлороформ (120 mg), 1,Гбис(днфенил-фосфино)фероцен (260 mg), калиев цианид (766 mg), пример 11В (2,5 g) и Ь[-метил-2-пиролидион (5 ml), разбъркват се при стайна температура докато се образува жълт реакционен комплекс и след това се нагрява на 80°С в продължение на 40 min. Тъмнокафявата реакционна смес се охлажда до стайна температура и се хроматографира на силикагел със смес хексан/етилацетат 9:1, като се получават 1,5 g от съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+NH4)+.
1365/99-ГП
- 85 Пример 1 ID
8-амино-2-нафталенкарбонитрил, хидробромид
Съединението от пример 11С (1,4 g) се обработва с разтвор от 30 % НВг в оцетна киселина (5 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. Реакционната смес се обработва с диетилов етер и се филтрира като се получават 1,1 g от съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 186 (M+NH4)+.
Пример 12
Обща методика на ацилиране
Суспензия на съединението от пример 10D (1 еквивалент), триетнламин (1 еквивалент) и DMAP (0,25 еквивалента) в метиленхлорид (0,3 М) се обработва на капки с подходящ киселинен хлорид (1,1 еквивалента) в метиленхлорид (0,3 М), разбърква се при стайна температура в продължение на 30 min и се обработва с вода (50 ml). Органичният слой се суши (MgSO4), концентрира се и се използва в следващите реакции без по-нататъшно пречистване.
Пример 13
Обща методика за синтеза на амидин
Разтвор от суровия ацилиран продукт от пример 12 (около 100 mg) при стайна температура в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се обработва с хидрогенсулфид в продължение на 5 min, разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h, разрежда се с вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатът се суши (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в ацетон (30 ml), обработва се с метилйодид (2 ml), нагрява се под обратен хладник 1 h, изпарява се до сухо, разтваря се отново в метанол (25 ml), обработва се с амониев
1365/99-ГП
- 86 ацетат (100 mg), разбърква се 18 h при стайна температура, концентрира се и се пречиства както е описано в пример 1В като се получават съединенията от примерите 14-20 като бели твърди вещества.
Пример 14
8-(карбонилбензилокси)амино-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат) !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 5,14 (s, 2Η), 7,36-7,50 (m, 5Н), 7,67-7,90 (m,4H), 8,14 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 9,37 (s, 2H), 9,78 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9HisN3O2.l,5 TFA.0,5 H2O: C
52,91; H 3,94; N 8,41; Намерено: C 52,86; H 4,07; N 8,18.
Пример 15
Ь1-[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)ацетамид, моно(трифлуороацетат) !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4,19 (s, ЗН), 7,66-7,88 (m, ЗН), 8,12-8,16 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,16 (s, 2H),
9,47 (s, 2H), 10,14 (s, 1H)
MS (DCI/NH3) m/e 228 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci4Hi2N3O.1,2TFA.0,25H2O: C
50,18; Η 4,02; N 11,40; Намерено: C 50,62; Η 4, 47; N 10,90.
Пример 16
Метилов [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат) ^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,88 (s, ЗН),7,67-7,85 (m, 4Н), 8,14 (d, 1Н), 8,6 (s, 1H), 8,28 (s, 3H), 9,67 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 244 (M+H)+.
1365/99-ГП
- 87 Анализ: изчислено за C13H13N3O2.TFA: С 50,43; Н 3,95; N 11,76. Намерено: С 50,12; Н 4,05; N 11,61.
Пример 17
Метилов 3 - Ц7-(аминоиминометил)-1 нафталенил]амино]-3-оксопропионат, моно(трифлуороацетат) !H-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3,69 (s, 2Η), 3,71 (s, ЗН), 7,69 (m, 4Н), 8,18 (d, 1Н), 8,58 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,48 (s, 2H);
MS (DC1/NH3) m/e 286 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C15H14N3O3.LITFA.H2O; C 48,18; Η 4,26; N 9,80. Намерено: С 48,30; К 4,09; N 9,58.
Пример 18
К-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]-2(фенилметокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат) ^-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 4,29 (s, 2Η), 4,73 (s, 2Н), 7,33-7,48 (m, 5Н), 7,69 (m, 4Н), 8,17 (d, 1Н), 8,47 (s, 1H), 9,21 (br, 4H), 10,0 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C20H1gN3O2.lTFA.H2O: C 56,77; Η 4,76; N 9,03. Намерено: С 56,84; Н 4,49; N 8,93.
Пример 19 ^[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил )-1,3бензодиоксол-5-карбоксамид, моно(трифлуороацетат) *H-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 6,19 (1Η, 2Η), 7,12 (d,
1Н), 7,65-7,79 (m, 5H), 7,97 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,2 (br s, 3H), 10,35 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C18H14N3O2.TFA: C 55,82; Η 3,68;
N 9,30. Намерено: С 55,69; Н 33,61; N 9,23.
1365/99-ГП
- 88 Пример 20
К-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат) ^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,60 (s, 2Η), 7,32-7,33 (m, 5Н), 7,67-7,70 (m, 2Н), 7,82 (d, 1Н), 7,92 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,35 (s, 2H), 9,19 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 340 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C1gH17N3O2S.TFA.H2O: C 50,95; Η 4,28; N 8,91; Намерено: С 50,76; Н 3,70; N 8,65.
Пример 21
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]| 3-бромопропан, моно(хидрохлорид)
I
Пример 21А j 1-[(7-циано-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3I
I бромопропан, моно(хидрохлорид)
I
I Съединението съгласно заглавието се получава от
I > пример 4А, 1,3-дибромопропан и процедурата от пример 10А.
MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+NH4)+.
Пример 21В
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
3-бромопропан, моно(хидрохлорид)
Съединението съгласно заглавието се получава от пример 21А и процедурата от пример 1В. След хидролиза с НС1, разтворът се охлажда до 0°С и бялото твърдо вещество, което се утаява се филтрира и се суши като се получава съединението съгласно заглавието.
^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,35 (m, 2Η), 3,86 (t, 2Н), 4,00 (s, ЗН), 4,25 (t, 2Н), 7,65 (dd, 1Н), 7,70 (d, 1Н), 7,90 (d, 1Н), 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,15 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
1365/99-ГП
MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci5HnN2O2.HC1.0,75 Н2О; С 46,53; Н 5,08; N 7,23. Намерено: С 46,65; Н 5,11; N 7,16.
Пример 22
3-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]пропен, моно(трифлуороацетат)
Пример 22А
3-[(7-Циано-2-метокси-1-нафталенил)окси]пропен
Съединението съгласно заглавието се получава като страничен продукт от метода от пример 21 А.
MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+NH4)+.
Пример 22В
3-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]пропен, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от пример 22А и метода и пречистването в пример 1В.
lH-NMR (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 4,00 (s, ЗН), 4,70 (d, 2Н), 5,22 (d, 1Н), 5,42 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 9,45 (br, s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci5HuN2O2.TFA.0,25 H2O; C 54,47; Η 4,71; N 7,47. Намерено: С 54,61; Н 4,38; N 7,40.
Пример 23
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
3-фенилпропан, монохидрохлорид
Пример 23А
- [(7-Циано-2-метокси-1 -нафталени л )окси]-3 фенилпропан
1365/99-ГП
- 90 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 4А, 1-бромо-З-фенилпропан и метода от пример 10А.
MS (DCl/NH,) m/e 335 (M+NH„)+.
Пример 23В 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
3-фенилпропан, монохидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 23 А и метода от пример 21 В.
*H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,21 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 4,00 (s, ЗН), 4,22 (t, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,62 (m, 2H),
7,79 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,62 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)+.
HRMS (FAB) изчислено m/e за C21H23N2O2.HCI: 335,1760 (M+H)+. Намерено: m/e 335,1762.
Пример 24 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
3-[l -(3,4-диметокси)фенил] пропан, монохидрохлорид
Пример 24А 1-Бромо-3-(3,4-диметоксифенил)пропан
Съединението съгласно заглавието се получава от 3(3,4-диметоксифенил)-1 -пропанол както е описано в Journal of the American Chemical Society, 95, 8749 (1973), включено тук за справка, което осигурява съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 276 (M+NH4)+.
Пример 24В
1-[(7-Циано-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-[1-(3,4диметокси)фенил]пропан
1365/99-ГП
- 91 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 4А и 24А и метода от пример 10А.
MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+NH4)+.
Пример 24С
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
3-[1 -(3,4-диметокси)фенил]пропан, монохидрохлорид
Съединението се получава от съединението от пример 24В и метода от пример 21 В.
!H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,11 (m, 2Η), 2,80 (t, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 3,98 (s, ЗН), 4,15 (t, 2Н), 6,75-6,92 (m, ЗН), 7,65 (dd, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,15 (br s, 2H), 9,53 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C23H26N2O4,HC1.0,5 Н2О: С 62,79; Н 6,42; N 6,37. Намерено: С 63,08; Н 6,38; N 6,17.
Пример 25
7-Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбокимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 25А
7-Метокси-8-трифлуорометансулфонилокси-2нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 4А (310 mg) в метиленхлорид ( 5 ml) при 0°С се обработва с 1,1,1-трифлуоро-]Чфенил-М-[(трифлуорометил)сулфонил]метансулфонамид (614 mg) и триетиламин (240 ml), разбърква се 18 h при стайна температура, разрежда се с метиленхлорид (100 ml) промива се с вода и 20 % воден NaOH, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 560 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
1365/99-ГП
- 92 MS (DC1) m/e 349 (M+H2O)+.
Пример 25B
Фуран-2-борна киселина
Разтвор иа фуран (5,3 ml, 73 mmol) в диетилов етер (67ml) при -20°С се обработва с норм-бутиллитий (2,5 М в хексан, 26 ml, 65 mmol), разбърква се 2 h при -20°С и се прехвърля чрез канюла в разтвор при -20°С, от триизопропилборат (33 ml, 147 mmol) в диетилов етер (17 ml). Гъстата смес се затопля до стайна температура, обработва се с 3N НС1 (200 ml) и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с 1N КОН и КОН слоят се охлажда до 0°С и се подкислява с 6 N НС1. Подкисленият разтвор се екстрахира с диетилов етер и киселите етерни екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO<) и се концентрират като се получава съединението съгласно заглавието.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (dd, 1Η), 7,05 (t, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,19 (s, 2H).
Пример 25C
7- Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбонитрил Съединението от пример 25 А (1,10 mmol) се смесва с
Pd(OAc)2 (0,11 mmol) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)фероцен (0,22 mmol) в DMF (5 ml), разбърква се в продължение на 10 min, обработва се със съединението от пример 25В (1,32 mmol) и Cs2CO3 (3,3 mmol), нагрява се при 85°С в продължение на 6 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира върху силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 250 (М+Н)+.
Пример 25D
8- (2-Фуранил)-7-метокси-2-нафталенкарбоксимидамид,
1365/99-ГП
- 93 моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 25С и метода и пречистването от пример 1В.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,97 (з, ЗН), 6,73 (m, 1Н), 6,80 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,08 (br s, 2H), 9,40 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C16H14N2O2 TFA: C 56,85; Η 3,98; N 7,37. Намерено: С 56,68; Н 3,67; N 7,35.
Пример 26
Метилов 6-(аминоиминометил)-4[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат)
Пример 26А
Метилов 2-циано- 1-нитро-6-нафталенкарбоксилат Разтвор на 2-циано-6-метилнафтоат (5,2 g) в концентрирана сярна киселина (75 ml) при 0°С се обработва с калиев нитрат (1,03 екв.) в една порция, разбърква се 10 min, излива се върху лед (500 g) и се екстрахира с етилацетат. Бтилацетатният слой се промива с вода, IN NaOH и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSC>4), обработва се със силикагел и се филтрира. Концентриране на етилацетата до около 200 ml води до утаяване на продукта. Сместа се нагрява докато се разтвори цялото твърдо вещество, обработва се с МеОН (20 ml) и етер (20 ml) и се разбърква една нощ. Полученото твърдо вещество се филтрира и се промива с метанол като се получават 2,31 g от съединението съгласно заглавието като кремаво оцветено твърдо вещество. Матерните луги се изпаряват, обработват се с
1365/99-ГП
- 94 метиленхлорид (250 ml), след това с твърд силикагел, филтрират се и се концентрират. Кристализация из етилацетат/метанол осигурява допълнително 1,6 g от продукта за общ добив 3,91 g (62 %).
MS (DCI/NH3) m/e 257 (М+Н)+.
Пример 26В
Метилов 2-циано-1 -амино-6-нафталенкарбоксилат Разтвор от пример 26А (1 g, 3,9 mmol) и 10 % Pd върху въглен (112 mg) в етилацетат (80 ml) се разбърква под 1 атмосфера водород в продължение на 9 h, продухва се с азот 1 h, филтрира се и се изпарява като се получава 810 mg (92 %) от съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 227 (M+NH4)+.
Пример 26С
Метилов 6-циано-4-[(метоксикарбонил)амино]-2нафталенкарбоксилат
Разтвор от пример 26В (2,50 mmol) в метиленхлорид (40 ml) се обработва последователно с диизопропилетиламин (2 ml) и метилхлороформиат (195 μΐ, 2,52 mmol), разбърква се в продължение на 2 h, обработва се с метанол (10 ml), разбърква се допълнително 10 min, разрежда се с метиленхлорид (60 ml), промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел като се използва 10 % етилацетат/хексан и се получават 280 mg (59 %) светложълто твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 285 (М+Н)+.
Пример 26D
Метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 95 Съединението съгласно заглавието се получава като се използва съединението от пример 26С (125 mg, 0,44 mmol) и метода от пример 40D като се получават 35 mg бяло твърдо вещество.
’H-NMR (DMSO-de) δ 3,78 (s, ЗН), 3,95 (s, ЗН), 7,89 (dd, IH), 8,37-8,40 (m, 3H), 8,53 (s, IH), 8,740 (s, IH), 9,18 (br s, 2H),
9,45 (br s, 2H) 9,90 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,63 (d, IH), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, IH);
MS (DCI/NH3) m/e 302 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C15H15N3O4.TFA.I.5H2O: C 46,16; Η 4,33; N 9,50; Намерено: С 45,96; 46,16; Н 4,06; N 9,12.
Пример 27 (Е)-[7-метокси-8-[2-(фенил)етенил]-2нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 27А (Е)- {7-Метокси-8-[2-(фенил)етенил]} -2нафталенкарбонитрил
Съединение от пример 25А и стирен борен естер, получен съгласно процедурата от Journal of the American Chemical Society, 97. 5249 (1975), която е включена тук за справка се преработват съгласно метода описана в пример 26В като се получава съединението съгласно заглавието
MS (DCI/NH3) m/e 303 (M+NH4)+
Пример 27В (Е)-{7-Метокси-8-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 27А и метода от пример 1В.
1365/99-ГП
- 96 lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (s, ЗН), 7,28 (t, 2H),
7,39 (t, 2H), 7,64 (m, 5H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62 (s, 1H),
9,22 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 303 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C2oHieN2O.TFA: C 63,46; H 4,60; N 6,73. Намерено: C 63,10; H 4,73; N 6,43.
Пример 28
6-(4-Фенилбутинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 28А
6-Хидрокси-2-нафталенкарбонитрил
Разтвор на 6-бромо-2-нафтол (25,0 g, 112 mmol) и меден(1)цианид (11 g, 123 mmol) в DMF (30 ml) се нагрява на 135°С 18 h, охлажда се, разрежда се с етилацетат (50 ml), стрива се с 10 % воден разтвор на натриев хидроксид и се филтрира през Celite®. Филтратът се подкислява до pH 2 и се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се концентрират, разтварят се в етанол (150 ml) и се стриват с вода като се утаяват 14,01 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 170 (М+Н)+.
Пример 28 В
6-(Трифлуорометансулфонилокси)-2нафталенкарбонитрил
Разтвор от пример 28 А (14,01 g, 82,8 mmol) и триетиламин (9,2 g, 91,1 mmol) в метиленхлорид (40 ml) при 0°С се обработва на капки с трифлуорометилсулфонов анхидрид (28 g,
99,4 mmol), затопля се до 25°С в продължение на 48 h, концентрира се, разтваря се отново в етанол (50 ml) и се сзтрива с вода като се утаяват 8,4 g от съединението съгласно заглавието.
1365/99-ГП
- 97 MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.
Пример 28C
6-(4-Фенилбутинил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 4-фенил-1-бутин и метода от пример 57В.
MS (DCI/NH3) m/e 299 (M+NH4)+.
Пример 28D
6-(4-Фенилбутинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28С и метода от пример 1В.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 2,80 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), I 7,22 (m, IH), 7,36 (m, 4H), 7,58 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,05 (d, IH),
8,10 (d, 2H), 8,45 (s, IH), 9,10 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
! MS (DCI/NH3) m/e 299 (M+H)+.
’ Анализ: изчислено за CjiHuNj.TFA.0,75 H2O: C 64,86;
I j H 4,85; N 6,58. Намерено: C 64,78; H 4,64; N 6,03.
!
Пример 29 ί 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 29А
3-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]-1-пропанол,
4-нитробензенсулфонат
Разтвор от З-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропанол, получен по метода на McDougal et al. JOC 1986, 51, 3388, който е включен тук за справка, (7,6 g, 40 mmol) и диизопропилетиламин (10,4 ml, 60 mmol) в метиленхлорид (200 ml) при 0°С се обработва с р-нитрофенилсулфонилхлорид (9,7 g, 44 mmol), разбърква се в
1365/99-ГП
- 98 продължение на 3 h, излива се в наситен ИаНСОз и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се с натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 5 % етилацетат/хексан като се получават 6,00 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+NH4)+.
Пример 29В
7-(2-(((1,1-Диметил етил )диметилсилил]окси]етокси]-8йодо-2-нафталенкарбоиитрил
Съединението съгласно заглавието се получава по аналогичен начин на това от пример 43 А, но като се използва съединението от пример 29А вместо пропилйодид.
MS (DCI/NH3) т/е 469 (М+Н)+.
Пример 29С 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава по начин аналогичен на този от пример 53F, но като се използва съединението от пример 29В вместо съединението от пример 53Е.
MS (DCI/NH3) m/e 357 (М+Н)+.
Пример 29D 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 29В съгласно метода от пример 1В.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 1,96 (m, 2Η), 3,69 (t, 2Н), 4,33 (t, 2Н), 4,58 (br, 1Н), 7,63 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,12 (dd, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,53 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 245 (M+H)+.
1365/99-ГП
- 99 Анализ: изчислено за Ci3Hi2N2O2l TFA.0,21H2O: С 53,07; Н 4,85; N 7,74. Намерено: С 53,07; Н 4,75; N 7,65.
Пример 30
7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 30А
7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 29В (120 mg, 0,26 mmol), паладий(П)С120ррГ (46 mg, 0,03 mmol) и диизопропиламин (263 mg,
2,6 mmol) се нагряват в запечатана епруветка в продължение на 2 h при 100°С, охлаждат се до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с вода, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху силикагел с 15 % етилацетат/хексан като се получават 85 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 342 (М+Н)+.
Пример ЗОВ
7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 29В съгласно метода от пример 1 В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,96 (m, 2Η), 3,69 (t, 2Н), 4,33 (t, 2Н), 4,58 (br, 1Н), 7,63 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,12 (dd,2H), 8,42 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,53 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 228 (M+H)+;
Анализ: изчислено за Ci4Hi5N2O2.TFA: C 53,78; H 4,51;
N 7,84. Намерено: C 53,60; H 4,30; N 7,81.
Пример 31
6-(4-Метил-1 -пентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 100 Пример 31А
6-(4-Метил-1-пентинил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 4-метил-1-пентин и метода от пример 57В.
MS (DC1/NH,) m/e 251 (M+NH4)+.
Пример 31B
6-(4-метил-1 -пентинил-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 31А и метода от пример 1В.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,05 (d, 6Η), 1,90 (m, 1Н), 2,20 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 251 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci7Hi8N2-TFA: C 62,63; H 5,26; N 7, 69. Намерено: C 64,85; H 5,32; N 7,46.
Пример 32
6-(5-Фенилпентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 32А
6-(5-Фенилпентинил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 5-фенил-1-пентин и метода от пример 57В.
MS (DCI/NH3) m/e 313 (M+NH4)+.
Пример 32В
6-(5-Фенилпентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 101 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 32А и метода от пример 1В.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,90 (m, 2Η), 2,80 (t, 2Н), 3,39 (t, 2Н), 7,19-7,37 (m, 5Н), 7,62 (dd, 1Н), 7,82 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15-9,45 (br d, 4H);
MS (DCl/NHj) m/e 313 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C22H20N2.TFA: C 67,60; Η 4,96; N 6,57; Намерено: С 67,32; Н 5,21; N 6,27.
Пример 33
6-(3 -Фенил-1 -пропинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример ЗЗА
6-(3-Фенил-1-пропинил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавите се получава от съединението от пример 28В, 3-фенил-1-пропин и метода от пример 57В.
MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+NH4)+.
Пример ЗЗВ
6-(3-Фенил-1-пропинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример ЗЗА и метода от пример 5В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d#) δ 4,00 (s, 2H), 7,28-7,50 (m, 5H), 7,70 (dd, 1H), 7,85 (dd,lH), 8,09 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 9,45 (br s, 2H);
MS (DCl/NHj) m/e 285 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C2oHi#N2.TFA.O,25 H2O: C 65,59;
Η 4,38; N 6,95; Намерено: С 65,43; Н 3,95; N 6,70.
1365/99-ГП
- 102 Пример 34
6-(Фенилетинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 34А
6-(Фенилетинил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, фенилацетилен и метода от пример 57В. MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+NH4)+.
Пример 34В
6-(Фенилетинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 34А и метода от пример 1В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,49 (t, ЗН), 7,62 (m, 2Н),
7,80 (dd, IH), 7,86 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,52 (s, IH), 9,38 (br s, 4H);
MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9Hi4N2.TFA: C 65,62; H 3,93; N 7,29. Намерено: C 65,64; H 4,11; N 7,21.
Пример 35
3-Амино-М-[3-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 35А
6-(3-Амино-1-пропинил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, пропаргиламин и метода от пример
41А.
MS (DCI/NH3) m/e 207 (M+NH4)+.
1365/99-ГП
- 103 Пример 35В
3-Амино-М-[3-(6-циано-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид
Разтвор на съединението от пример 35А (100 mg, 0,49 mmol), 3-аминобензоена киселина (73 mg, 0,53 mmol), EDC (141 mg, 0,74 mmol) и DM АР (89 mg, 0,74 mmol) в THF (5,5 ml) ce разбъркват при стайна температура в продължение на 2,5 h и се концентрират. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с IN НС1, вода, наситен NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), концентрира се и се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел с 2 % етанол/метиленхлорид като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 326 (М+Н)+.
Пример 35С
3- Амино-М-[3-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 35В и метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,32 (d, 2Η), 5,69 (br s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,62 (m, ЗН), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 343 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C2iHi8N4O.TFA.O,25 H2O: C 59,93; Η 4,26; Ν 12,16. Намерено: С 59,86; Η 3,97; Ν 11,93.
Пример 36
4- Амино-М-[3-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 36А
1365/99-ГП
- 104 -
4-Амино-М-[3-(6-циано-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид
Съединението от пример 35А и 4-аминобензоена киселина се подлагат на условията описани в пример 35 В, при което се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 326 (М+Н)+.
Пример 36В
4-Амино-М-[3-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 36А и метода от пример 5В.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,95 (t, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 343 (M+H)+.
Анализ изчислено за C2iHi6N4O. 2,5 TFA: C 49,27; H 3,19; N 8,54. Намерено: C 49,27; H 3,33; N 8,89.
Пример 37 (S)-2-AMHHO-N-[l-[(6-aMHHOHMRHOMeTHA-2нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 37A
6- [(1 - Аминоцикл охексил)етинил ]-2нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 1-етинилциклохексиламин и метода от пример 41 А.
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+NH4)+.
1365/99-ГП
- 105 Пример 37В (8)-2-Амино-Н-[1-[(6-циано-2-нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид
Съединението от пример 37А и Ν-(τρβτбутоксикарбонил)-Ь-аланин се подлагат на условията описани в пример 35В, за да се получи съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 446 (М+Н)+.
Пример 37С (S)-2-Amhho-N-[ 1-((6-аминоиминомет ил-2нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид, бис(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава като продукт от прегрупировка от пример 37В в резултат от процедурата от пример 5В.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 1,24 (d, ЗН), 1,40-1,62 (m, 8H), 2,15-2,26 (s, 1H), 2,29-2,38 (s, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,82 (s, 1H),7,9O (dd, 2H), . . 8,09 (dd.lH), 8,18 (d,
1H), 8,37 (d, 1H), 8, 55 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 9,50 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 381 (M+H)+.
Анализ изчислено за C23H2sN4O2.2TFA.2H2O: C 49,39; Η 5,22; N 8,53. Намерено: С 49,15; Н 4,79; N 8,70.
Пример 38
6-Метоксн-8-бензилокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 38А
8-Хидрокси-6-метокси-3,4-дихидро-2Н-нафтален-1 -он Разтвор от 6,8-диметокси-3,4-дихидро-2Н-нафтален-1он (15 g, 72,8 mmol), получен съгласно процедурата от J. Chem.
1365/99-ГП
- 106 -
Soc., London 2782 (1955), която е включена тук за справка, в метиленхлорид (150 ml) при 0°С се абработва на части с А1С13 (14,3 g, 107 mmol), разбърква се 20 h при стайна температура, излива се върху лед с разбъркване и се екстрахира с метиленхлорид, докато ледът се стопи. Екстрактите се промиваг с вода и разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират като се получават 13,8 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 193 (М+Н)+.
Пример 38В
8-Бензилокси-6-метокси-3,4-дихидро-2Н-нафтален-1 -он Смес от съединението от пример 38А (2,5 g, 13 mmol), бензилбромид (2,1 ml, 17,8 mmol), К2СО3 на прах (14,3 g, 100 mmol), и 2-бутанон (88 ml) се разбърква 4 h под обратен хладник, обработва се допълнително с бензилбромид (1,0 ml, 8,5 mmol), разбърква се под обратен хладник допълнително 3 h, охлажда се до стайна температура, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с IN НС1, вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира. Суровият продукт се пречиства на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 283 (М+Н)+.
Пример 38С
3,4-Дихидро-2-(хидроксиметилен)-6-метокси-8- (фенил метокси)-1 (2Н)-нафталенон
Метален натрий (1,29 g, 55,9 mmol) се прибавя на части към смес от етанол (4,2 ml) и бензен (15 ml). Сместа се разбърква под обратен хладник в продължение на 1,5 h, охлажда се до 0°С и се обработва на капки с етилформиат (5,6 ml, 70 mmol) след това
1365/99-ГП
- 107 на капки с разтвор на съединението от пример 38В (6,7 g, 23,8 mmol) в бензен (20 ml), разбърква се 2 h при стайна температура, охлажда се до 0°С, обработва се последователно с лед/вода и 6N HCI (75 ml) и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NHj) m/e 311 (М+Н)+.
Пример 38D
4,5-Дихидро-7-метокси-9-(фенилметокси)нафт[2,1 -d] изоксазол[2, l-d]H3OKca3on
Суспензия от съединението от пример 38С (7,5 g, 24,3 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (4,0 g, 57,6 mmol) и оцетна киселина (63 ml) се разбърква при 110°С в продължение на 7 min, охлажда се до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактите се промиват с вода и разтвор на натриев хлорид, сушат се с магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел с 30 % етилацетат/хексан, като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 308 (М+Н)+.
Пример 38Е
8-Бензнлокси-2-циано-6-метокси-3,4-дихидронафтален1-он
Натриев метоксид, получен от метален натрий (0,17 g,
7,35 mmol) в метанол (3,9 ml), се обработва на капки с разтвор на съединението от пример 38D (1,5 g, 4,9 mmol) в бенезен (50 ml), разбърква се при стайна температура в продължение на 4,5 h, обработва се последователно с вода и IN НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид,
1365/99-ГП
- 108 сушат се (MgSO4) и се концентрират като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 308 (М+Н)+.
Пример 38F 2-Циано-6-метокси-8-бензилокси-3,4-дихидронафтален Суспензия на съединението от пример 38Е (2,6 g, 8,6 mmol) в абсолютен етанол (25 ml) при стайна температура се обработва на части с NaBH4 (1,6 g), разбърква се 20 min при стайна температура и 20 min под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, обработва се с вода (20 ml) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), филтрира се и се концентрира като се получават 2,6 g оранжева пяна. Пяната се разбърква под обратен хладник в продължение на 20 min с ртолуенсулфонова киселина монохидрат (0,52 g, 2,7 mmol) в бензен (52 ml), охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+NH,)+.
Пример 38G
2-Циано-6-метокси-8-бензилоксинафтален
Разтвор на съединението от пример 38F (0,4 g, 1,4 mmol), 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (0,79 g, 3,5 mmol) в бензен (40 ml) се разбърква под обратен хладник в продължение на 4 h, обработва се с допълнително количество 2,3-дихлоро-5,6дициано-1,4-бензохинон (0,4 g, 1,8 mmol), разбърква се под обратен хладник допълнително 5 h, охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с наситен
1365/99-ГП
- 109 NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 290 (М+Н)+.
Пример 38Н
8-Бензилокси-6-метокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от | съединението от пример 38 G и процедурата от пример 1В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (d, 2Η), 6,89 (m, 1Н), 7,20 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, j 1H), 8,12 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,95 (t, 1H), 9,19 (br s,
2H), 9,42 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C19H18N2O2.TFA; C 60,00; Η 4,56; N 6,66; Намерено: С 59,93; Н 4,46; N 6, 51.
! Пример 39
I 2-[(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 39А
6-Метокси-8-хидрокси-2-нафталенкарбонитрил
Смес от съединението от пример 39G (1,62 g, 5,6 mmol) и 10 % сух Pd/C (0,50 g) в метанол (150 ml) се хидрогенира в апарат на Parr, при стайна температура, при 4 atm, в продължение на 30 h. Сместа се филтрира и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 217 (M+NH4)+ .
Пример 39В
2-[(7-Циано-3-метокси-1 -нафталенил)окси]ацетамид
1365/99-ГП
- 110 Съединението от пример 39А и 2-бромоацетамид се подлагат на условията описани в пример 5А, като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+NH4)+.
Пример 39С
2-[(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 39В и метода от пример 1В.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, ЗН), 4,70 (s, 2Н), 6,70 (d, IH), 7,09 (d, IH), 7,65 (s, 2H), 7,82 (dd, IH), 7,99 (d,lH), 8,70 (s, IH), 9,05 (s, 2H), 9,38 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C14H15N3O3.TFA: C 49,62; Η 4,16; N 10,85. Намерено: С 49,68; Н 4,24; N 10,61.
Пример 40
М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГфенилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 40А
6-Циано-2-иафталенкарбонилхлорид
Суспензия на съединението от пример 8Е (4,4 g, 22,3 mmol) в толуен (100 ml) се обработва с тионилхлорид (6,0 ml) и DMAP (5 mg), нагрява се при 55°С в продължение на 1 h, обработва се с допълнотелно количество тионилхлорид (3 ml), нагрява се при 95 °C в продължение на 1 h, охлажда се до стайна температура, разбърква се в хексан (75 ml) 2,5 h и се филтрира като се получават 3,62 g от съединението съгласно заглавието като бял прах. Филтратът се концентрира и се разтрива с етер, за да се
1365/99-ГП
- Ill получат допълнително 1,02 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 215 (М+Н)+.
Пример 40В
2-Циано-6 -нафтоилазид
Разтвор на съединението от пример 40A ¢1,65 g, 7,65 mmol) в ацетон (600 ml), при стайна температура се обработва с разтвор от натриев азид (3 g, 46 mmol) във вода (10 ml), разбърква се 1,5 h и се разрежда с вода (60 ml). Полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с вода и се суши като се получават 4,24 g от съединението съгласно заглавието като бял прах.
MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+NH4)+.
Пример 40С
М-(6-циано-2-нафталенил)-М'-фенилкарбамид
Разтвор на съединението от пример 40В (221,2 mg, lmmol) в толуен (18 ml) се нагрява при 85°С в продължение на 1 h, след това при 95°С в продължение иа 1,5 h, охлажда се до стайна температура, обработва се с анилин (240 μΐ, 2,63 mmol), разбърква се 25 min и се обработва с етер (10 ml). Полученото твърдо вещество се събира, промива се с етер и се суши под вакуум като се получават 230 mg бял прах.
MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+NH4)+.
Пример 40D
К-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'фенилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Разтвор на съединението от пример 40С (148 mg, 0,5 mmol) в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се третира с H2S в продължение на 5 min, разбърква се 18 h при стайна температура и се концентрира. Полученото твърдо вещество се разтваря в ацетон
1365/99-ГП
- 112 (15 ml), обработва се с йодометан (0,8 ml, 12,8 mmol), разбърква се 2 h, разрежда се с етер (10 ml), филтрира се, промива се с етер и се суши под вакуум. Полученото твърдо вещество се разтваря в метанол, обработва се с 2N NH3 в метанол (2 ml), нагрява се при 50°С в продължение на 4 h и се концентрира. Продуктът се пречиства съгласно метода описана в пример 1В, като се получават 62 mg от съединението съгласно заглавието.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,00 (t, 1Η), 7,31 (dd,2H), 7,52 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,05 (br s, 2H), 9,11 (s, 1H), 9,33 (br s, 2H),
9,42 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+H)+;
Анализ: изчислено за CisHiebUO.TFA: C 57,42; H 4,10; N
13,39. Намерено: C 57,50; H 4,05; N 13,08.
Пример 41 (Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидиамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 41A (Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Разтвор на съединението от пример 28В (350 mg, 1,16 mmol), стирен (157 mg, 1,51 mmol), паладиев(П)ацетат (26 mg, 0,12 mmol), трифенилфосфин (61 mg, 0,23 mmol), триетиламин (2 ml) и ацетонитрил (1 ml) се нагрява при 100°С, в продължение на 19 h, в запечатана епруветка с минимален преден обем, разрежда се с етилацетат (20 ml), промива се с вода, суши се (MgSO4) и се концентрира със силикагел (4 g). Сместа се хроматографира върху силикагел с 10 % етилацетат/хексан, като се получават 160 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 273 (M+NH4)+.
1365/99-ГП
- 113 Пример 41В (Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 41 А, по метода от пример 1В.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (t, 1Η), 7,4 (t, 2H),
7,5 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H),
8,10 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 9,41 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 273 (M+H)+;
Анализ: изчислено за C19H16N2.TFA: C 65,28; Η 4,43; Ν 7,25; Намерено: С 64,95; Η 4,60; Ν 6,42.
Пример 42
6-[2-(Фенил)етил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 42А
6-[2-(Фенил)етил]-2-нафталенкарбонитрил
Смес от пример 57В (80 mg, 0,31 mmol) и паладий върху въглен (20 % вода, 50 mg) в метанол (5 ml) се разбърква под 1 атмосфера водород в продължение на 5 h, филтрира се и се кнцентрира като се получават 72 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 275 (М+Н)+.
Пример 42В
6-[2-(Фенил)етил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 42А и метода от пример 1В.
1365/99-ГП
- 114 *Н -NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,60 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,03 (t, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 9,39 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9Hi8N2O.l,33TFA: C 61,29; H 4,59; N 6,61. Намерено: C 61,56; H 4,62; N 5, 21.
Пример 43
7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 43А
7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил Съединението от пример 53 А (65 mg, 0,25 mmol) в DMF (2 ml) се обработва с пропилйодид (40 ml), разбърква се 1 h при 65°С, разрежда се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичните екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрират, остатъкът се пречиства на силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получават 160 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 355 (М+Н)+.
Пример 43В 7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от продукта от пример 43 А съгласно метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,09 (t, ЗН), 1,82 (m,
2Н), 4,23 (t, 2Н), 7,62 (d, 1Н), 7,65 (dd, 1H), 8,12 (dd, 2H), 9,15 (s,
2H), 9,42 (s, 1H), 9,53 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 355 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C14H15N2OI. TFA. 0,26 C7H8: C
43,49; H 3,70; N 5,69. Намерено: C 43,50; H 3,59; N 5,75.
1365/99-ГП
- 115 Пример 44 (±)-6-(3-Фенилоксиранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 44А (±)-6-(3-Фенилоксиранил)-2-нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 41А (69 mg, 0,27 mmol) и m-хлоропербензоена киселина (70 mg, 0,41 mmol) в метилен хлорид (3 ml) се разбърква 3 дни при 25°C, концентрира се, зарежда се на колона от силикагел (пропита с 0,1 % триетиламин в етилацетат) и се елуира с 10 % етилацетат/хексан като се получават 72 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+NH4)+.
Пример 44В (±)-6-(3-Фенилоксиранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 44А по метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,24 (d, IH), 4,35 (d, IH), 7,43 (m, 5H), 7,67 (dd, IH), 7,83 (dd, IH), 8,12 (s, IH), 8,13 (d, IH), 8,16 (d, IH), 8,50 (s, IH), 9,03 (s, 2H), 9,44 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9Hi6N2O.l,3 TFA: C 64,52; H 4,55; N 6,51. Намерено: C 64,35; H 4,60; N 5,87.
Пример 45 (Е)-6-[2-(2-Тиенил)етенил]нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 45А
2-Винилтиофен
1365/99-ГП
- 116 Суспензия от метилтрифенилфосфониев бромид (19,13 g, 53,5 mmol) в THF (100 ml) се обработва на капки с 2М бутиллитий в THF (17,8 ml), след това на капки с 2карбокситиофен (5 g, 44,6 mmol), разбърква се 30 min и след това се дестилира при 74-78®С като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NHjlm/е 111 (М+Н)+.
Пример 45В (Е)-6-[2-(2-Тиенил)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от продукта от пример 45 А и метода от пример 41 А.
MS (DCI/NH3 m/e 279 (M+NH3)+.
Пример 45С (Е)-6-[2-(2-Тиенил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 45В и метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,12 (dd, 2Η), 7,15 (d, 1Н), 7,32 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,42 (s, 2H);
MS (DCl/NH^m/e 279 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C17H14N2O2S.TFA: C 53,77; Η 3,56; Ν 6,60. Намерено: С 54,88; Η 3,66; Ν 6,45.
Пример 46
6-(3-Оксобутил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 46 А
-(3 -Окс обути л )-2-нафталенкарбон итр и л
1365/99-ГП
- 117 -
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 1-бутен-З-ол и метода от пример 41А.
MS (DCl/NH^m/e 241 (M+NH4)+.
Пример 46В
6-(3-Оксобутил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 46А и метода от пример 1В.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 (s, 1Η), 2,94 (m, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (m, 2H), 9,06 (s, 2H), 9,40 (s, 2H)
MS (DCl/NH^m/e 241 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci5Hi6N2O.l,3TFA: C 54,31; H 4,48; N 7,19. Намерено: C 54,33; H 4,35; N 7,27.
Пример 47
6-(3-Метоксифенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 47А
6-(3-Метоксифенил)-2-нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 28В (300 mg, 1 mmol), паладиев(П)ацетат (22 mg, 0,1 mmol) и 1,1'бис(дифенилфосфино)-фероцен (111 mg, 0,2 mmol) се разбърква в DMF (3 ml) 15 min, обработва се с Cs2CO3 (813 mg, 2,5 mmol) и 3метоксифенилборна киселина (228 mg, 1,5 mmol), разбърква се 20 min при 80°С, охлажда се, обработва се с буфер (pH 7, 10 ml) и се екстрахира с диетилов етер. Етерните екстракти се сушат (MgSO4), концентрират се и се пречистват на силикагел с 10 %
1365/99-ГП
- 118 етилацетат/хексан, при което се получават 140 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
MS (DCl/NHaJm/e 277 (M+NH4)+.
Пример 47В
6-(3-Метоксифенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 47А и метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,88 (s, ЗН), 7,03 (m, 1Н), 7,44 (m, ЗН), 7,84 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,21 (d,lH), 8,41 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 277 (M+H)+;
Анализ: изчислено за Ci8Hi6N2O.TFA.0,2H2O: C 61,03; H 4,45; N 7,12. намерено: C 61,03; H 4,11; N 6,86.
Пример 48
Ь1-[3-(Метил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 48А
К-[3-(Метил)фенил]-6-циано-2-нафталенкарбоксамид
Съединението съгласно заглавието се получава от 3метил фенилизоцианат, пример 55С и метода от пример 55С.
MS (DCl/NHaim/e 287 (М+Н)+.
Пример 48 В
М-[3-(Метил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 48А и метода от пример 1В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 2,34 (s, ЗН), 6,96 (d,
1H), 7,27 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), «,15 (dd,
1365/99-ГП
- 119 1Н), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 9,49 (s, 2H), 10,46 (s, 1H)
MS (DCl/NH^m/e 304 (M+H)+.
Анализ изчислено за C19H17N3O.TFA.0,12 ΟγΗβ: C 61,23; Η
4,46; Ν 9,81.Намерено: С 61,12; Η 4,42; Ν 9,43.
Пример 49
6-(2-Формилфенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 49А
6-(2-Формилфенокси)-2-нафталенкарбонитрил
Разтвор на 2-хидроксибензалдехид (72 mg, 0,59 mmol), 6-бромо-1-цианонафтален (150 mg, 0,65 mmol) и Cs2CO3 (248 mg, 0,76 mmol) в DMF (10 ml) се нагрява при 90°С в продължение на 2 дни, обработва се с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрират и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с 10 % етилацетат/хексан, като се получават 40 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NH3)m/e 291 (M+NH4)+.
Пример 49В
6-(2-Формилфенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 49А и метода от пример 1В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 7,19 (d, 1H), 7,44 (t,
1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,01 (d,
1H), 8,2 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,41 (s, 2H), 10,35 (s,
1H);
1365/99-ГП
- 120 MS (DCl/NHaJm/e 291 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci8HuN2O2.TFA.1,7 Н2О: С 55,16; Н 4,27; N 6,43. Намерено: С 55,17; Н 3,92; N 5,94.
Пример 50
6-(2-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 50А
6-(2-Формилфенил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 2-формилфенилборна киселина и метода от пример 47А.
MS (DCl/NHshn/e 275 (M+NH4)+.
Пример 50В
6-(2-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат) j Съединението съгласно заглавието се получава от j съединението от пример 50А и метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71-7,64 (m, 2Η), 7,79 (d, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,23 (t, 2H), 8,56 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,48 (s, 2H), 9,92 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci8Hi4N2O.TFA: C 61,86; H 3,89; N
7,21. Намерено: C 61,98; H 3,59; N 6,88.
Пример 51
6-[2-(Хидроксиметил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 51А
6-[2-(Хидроксиметил)]-2-нафталенкарбонитрил
1365/99-ГП
- 121 Съединението от пример 50А (98 mg, 0,38 mmol) и натриев борохидрид (15 mg, 0,80 mmol) се разтварят в метанол (10 ml) и се разбъркват в продължение на 5 h. Разтворът се концентрира и остатъкът се пречиства на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получават 90 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NH^m/e 277 (M+NH4)+.
Пример 51В
6-[2-(Хидроксиметил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението се получава от съединението от пример 51А и метода от пример 1В.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,46 (s, 2Η), 9,06 (s, 2Н), 8,54 (s, ΙΗ), 8,16 (t, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49-7,34 (m, 3H), 4,46 (s, 2H);
MS (DCl/NHaJm/e 277 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci8Hi6N2O.l,44TFA: C 56,93; H 3,99; N 6,36, Намерено: C 56,94; H 3,88; N 6,46.
Пример 52
6-(3-Оксо-1-бутенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 52А
6-(3 -Оксо-1 -бутенил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от метилакрилат, съединението от пример 28В и метода от пример 41А.
MS (DCl/NHaJm/e 222 (М+Н)+.
Пример 52В
6-(3 -Оксо-1 -бутенил)-2-нафталенкарбоксимидамид,
1365/99-ГП
- 122 моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 52А и метода от пример 1В.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,46 (s, 2Η), 9,13 (s,2H),
8,48 (s,lH), 8,38 (s,lH), 8,18 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H),
7,85 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,40 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci5Hi4N2O.l,58TFA: C, 52,13; H 3,75; N 6,69. Намерено: C 52,09; H 3,63; N 6,64.
Пример 53
7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 53А
7-Хидрокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил
Смес от 7-циано-2-нафтол (22,3 g, 131,8 mmol), натриев карбонат (29,3 g, 277 mmol) и йод (31,8 g, 125,2 mmol) във вода (500 ml) и THF (80 ml) при 0°С се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h, подкислява се с IM НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с наситен Na2S2O3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Продуктът се прекристализира из етилацетат като се получават 33 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NHjJm/e 313 (M+NH4)+.
Пример 53В
7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил Съединението от ример 53А (36,7 g, 124,2 mmol) в метанол (500 ml) и етилацетат (300 ml) се обработва в продължение на 3 h с 2М триметилсилилдиазометан в хексан (260 ml), разбърква се 24 h, концентрира се и се прекристализира из
1365/99-ГП
- 123 етилацетат като се получават 36,4 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NHj) m/e 327 (M+NH4)+.
Пример 53С
4-Йодо-1 - [[2-(триметилсилил)етокси] метил]-1 Н-пиразол Суспензия от NaH (1,94 g, 48,5 mmol) в THF (40 ml) при 0°C се обработва с разтвор на 4-йодопиразол (8,97 g, 46,2 mmol) в THF (20 ml), разбърква се 1 h, обработва се със SEM хлорид (9,00 ml, 50,8 mmol), разбърква се 1 h при стайна температура, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получават 14,4 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 325 (М+Н)+.
Пример 53D [1-[[2-(Триметилсилил)етокси]метил]-1Н-пиразол-4ил]борна киселина
Съединението от пример 53С (12,97 g, 40 mmol) в THF (250 ml) при -78°С се обработва с 2,5 М бутиллитий в хексан (17,6 ml, 44 mmol), разбърква се 10 min при -78°С, обработва се с триметилборат (11,36 ml, 100 mmol), затопля се до стайна температура, обработва се с ЗМ НС1 (400 ml) и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се концентрират и остатъка се разтваря в IM NaOH (500 ml), екстрахира се с диетилов етер, подкислява се с концентрирана НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) н се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с етилацетат като се получават 2,20 g от съединението съгласно
1365/99-ГП
- 124 заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 199 (М-В(ОН)2)+.
Пример 53Ε
7-Метокси-8-[1-[[2-(триметилсилил)етокси]метил]-1Нпиразол-4-ил]-2-нафталенкарбонитрил
Съединенията от примери 53В (1,55 g, 5 mmol) и 53D (1,45 g, 6 mmol) се подлагат на процедурата описано в пример 47А като се получават 1,64 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 380 (М+Н)+.
Пример 53F
7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 53Е (1,84 g, 4,85 mmol) в THF (10 ml) се обработва с 1М тетрабутиламониев флуорид в THF (24 ml), нагрява се 6 h под обратен хладник и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 1:1 етилацетат/хексан, като се получава 0,88 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NH,) m/e 267 (M+NH4)+.
Пример 53G
7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2нафталенкарбоксимид-амид, бис(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53F и метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,89 (s,3H), 7,60 (dd,
IH), 7,71 (d, IH), 7,92 (s, 2H), 8,05 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,29 (s,
IH), 9,93 (s, 2H), 9,34 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci5Hi4N4O.2,8TFA: C 42,30; H
2,90; N 9,59. Намерено: C 42,54; H 3,11; N 9,03.
1365/99-ГП
- 125 Пример 54
7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението се получава от съединението от пример 53В и метода от пример 1В.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,01 (s, ЗН), 7,65 (m, 2Н), 8,12 (d, 1Н), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,52 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 327 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci2Hi2N2OI.l,2TFA: C 37,28; H 2,87; N 6,04. Намерено: C 37,35; H 2,47; N 5,93.
Пример 55
Ь1-Фенил-6-аминоиминометил-2-нафталенкарбоксамид, моно(метансулфонат)
Пример 55А
2-Трифлуорометансулфонилокси-6-бромонафтален
Разтвор от 6-бромо-2-нафтол (4,96 g, 22,25 mmol), Nфенилтрифлуорометансулфонат (7,95 g, 22,25 mmol) и диизопропилетиламин (7,75 ml, 44,5 mmol) в метиленхлорид (25 ml) се разбърква 3 h при стайна температура, излива се във вода и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 3% етилацетат/хексан като се получават 7,89 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 354 и 356 (М+Н)+.
Пример 55В
6-Бромо-2-нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 55 А (7,89 g, 22,2 mmol) се смесва с Zn(CN)2 (1,33 g, 11,33 mmol) и Pd(PPh3)4 (256 mg, 0,22
1365/99-ГП
- 126 mmol) в DMF (50 ml), нагрява се при 90°С в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура, обработва се с наситен NaHCO3 и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 5 % етилацетат/хексан като се получават 2,67 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 231 и 233 (М+Н)+.
Пример 55С
М-фенил-6-циано-2-нафталенкарбоксамид
Разтвор на съединението от от пример 55В (224 mg, 0,969 mmol) в THF (3 ml) и хексан (1 ml) при -100°С се обработва с 2,5 М бутиллитий в хексан (0,386 ml, 0,965 mmol), разбърква се при -100°С в продължение на 5 min, обработва се с фенилизоцианат (0,115 ml, 1,06 mmol), затопля се до стайна температура, обработва се с буфер с pH 7 (0,5 ml) и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 20% етилацетат/хексан като елуент и се получават 54 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 273 (М+Н)+.
Пример 55D
М-Фенил-6-аминоиминометил-2-нафталенкарбоксамид, моно(метансулфонат)
Разтвор на съединението от пример 55С (52 mg, 0,191 mmol) в THF (2 ml) се обработва с 1М литиев бис(триметилсилил)амид в THF (0,6 ml), разбърква се 18 h, обработва се с 2М НС1 (4 ml), разбърква се още 24 h, алкализира се с наситен Na2CO3 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) и се концентрират. Суровият
1365/99-ГП
- 127 продукт се разтваря в минимално количество метанол (около 1 ml), обработва се с метансулфонова киселина (1 капка), разрежда се с диетилов етер (400 ml) и се филтрира, като се получават 15 mg от съединението съгласно заглавието.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,32 (s, ЗН), 7,15 (dd, 1Н), 7,40 (dd, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,70 (s,lH), 9,09 (br s, 2H), 9,51 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 290 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci8Hi6N3O.l,l CH3SO3H: C 57,96; H 4,95; N 10,61. Намерено: C 58,03; H 4,48; N 10,36.
Пример 56
4-[(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)окси]-Кметилбензенацетамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 56А
N-Метил-З -хид роксифенил ацетамид
Разтвор от 3-хидроксифенилоцетна киселина (1,00 g,
6,57 mmol) и оксалилхлорид (0,63 ml, 7,22 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се обработва на капки с пиридин (0,6 ml, 7,37 mmol), разбърква се 90 min, излива се в 40 % воден метиламин (30 ml), разбърква се 15 min, концентрира се, разтваря се в IM НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с етилацетат като се получават 260 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 166 (М+Н)+.
Пример 56В
4-[(6-Циано-2-нафталенил)окси]-1Чметилбензенацетамид
1365/99-ГП
- 128 -
Смес от съединението от пример 56А (245 mg, 1,48 mmol), съединението от пример 55В (344 mg, 1,48 mmol) и Cs2CO3 (530 mg, 1,63 mmol) в DMF (3 ml) се разбърква 72 h при 120°C, охлажда се и се хроматографира на силикагел с 1:1 етилацетат/хексан като се получават 54 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 317 (М+Н)+.
Пример 56С
4-[(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)окси]-Ь1метилбензенацетамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 56В и метода от пример 55D.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,33 (s, ЗН), 2,58 (d, ЗН), 3,42 (s, 2Н), 7,05 (m, 2Н), 7,12 (d, 1Н), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,98 (q, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,99 (br s, 2H), 9,39 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9Hi7N3O2.l,5 CH3SO3H: C 54,08; H 5,28; N 8,80. Намерено: C 53,80; H 5,37; N 8,52.
Пример 57
6-[2-(Метилтио)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Пример 57А
2-Цианонафтален-6-борна киселина
Разтвор на съединението от пример 55В (6,37 g, 27,45 mmol) в THF (220 ml) и хексан (50 ml) при -100°С се обработва с
2,5 М бутиллитий в хексан (11,0 ml, 27,5 mmol), разбърква се при 100°С 10 min, обработва се с триметилборат (7,8 ml, 68,6 mmol), затопля се до стайна температура, обработва се с ЗМ НС1 (400 ml)
1365/99-ГП
- 129 - и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се концентрират и остатъкът се разтваря в IM NaOH (500 ml), екстрахра се с диетилов етер, подкислява се с 12 М НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) и се концентрират. Остатъкът се разтваря в минимално количество метанол и етилацетат и се стрива с хексан като се получават 2,74 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 215 (M+NH4)+.
Пример 57В 6-[2-(Метилтио)фенил]-2-нафталенкарбонитрил Разтвор от 2-бромотиоанизол (0,147 ml), 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol) и 1,Г-бис(дифенилфосфинофероцен) (120 mg, 0,22 mmol) в DMF (5 ml) се разбърква 10 min, обработва се със съединението от пример 57А (260 mg, 1,32 mmol) и Cs2CO3 (1,07 g, 3,3 mmol), нагрява се на 85°С в продължение на 6 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира на силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получават 155 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+NH4)+.
Пример 57С
6-[2-(Метилтио)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 57В и метода от пример 55D.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,32 (s, ЗН), 2,40 (s,3H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,82 (dd, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,03 (br s, 2H), 9,56 (br s, 2H).
MS (DC1/NH3) m/e 293 (M+H)+.
1365/99-ГП
- 130 Анализ: изчислено за Ci8Hi7N2S.CH3SO3H: С 58,18; Н 5,18; N 7,12; Намерено: С 57,97; Н 5,31; N 6,97.
Пример 58
6-[2-(2-Тиометоксоксиетил)фенил]нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Пример 58А
2-(2-Бромоетил)бромобензен
Разтвор от 2-бромофенетилов алкохол (5,05 g, 25,1 mmol) и пиридин (3,65 ml, 45,2 mmol) в ацетонитрил (60 ml) се обработва с Ph3PBr2 (13,8 g, 32,65 mmol), разбърква се при 0°С в продължение на 2 h, разрежда се с хексан и се филтрира през слой от силикагел с 25 % диетилов етер/хексан като се получават 6,0 g от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 263 (М+Н)+.
Пример 58В
2-(2-Тиометоксиетил)бромобензен
Разтвор на съединението от пример 58А (990 mg, 3,75 mmol) и натриев тиометоксид (290 mg, 4,12 mmol) в DMF (5 ml) се нагрява при 90°С в продължение на 5 h, охлажда се и се хроматографира на силикагел с 1% етилацетат/хексан като се получават 646 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 231, 233 (М+Н)+.
Пример 58С
6-[2-(2-Тиометоксиетил)фенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 58В (300 mg, 1,30 mmol), пример 57А (260 mg, 1,32 mmol) и метода описана в пример 57В.
MS (DCI/NH3) m/e 321 (M+NH4)+.
Пример 58D
1365/99-ГП
- 131 -
6- [2-(Тиометоксоксиметил)фенил]нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 58С и метода от пример 55D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,78 (s, ЗН), 2,31 (s, ЗН), 2,55 (m, 2Н), 2,85 (m, 2Н), 7,30-7,48 (m, 4Н), 7,66 (dd, 1Н),
7,85 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,55 (s,lH), 9,01 (br s, 2H), 9,43 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 321 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C20H2oN2S2.l,35CH3S03H: C 56,96; H 5,69; N
6,22. Намерено: C 57,08; H 5,49; N 6,14.
Пример 59
7- Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Пример 59А
7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53В, фуран-3-борна киселина (873 mg,
7,80 mmol) и метода от пример 57В.
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+NH4)+.
Пример 59В
7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 58С и метода от пример 55D.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,34 (s, ЗН), 3,91 (s,
ЗН), 6,76 (s, 2Н), 7,62 (dd, 1Н), 7,74 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96 (s,
1H), 8,12 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,96 (br s, 2H), 9,35 (br s, 2H);
1365/99-ГП
- 132 MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)\
Анализ: изчислено за С1бН14Н2О2.СНз8ОзН: С 55,77; Н 5,00; N 7,63. Намерено: С 55,73; Н 4,61; N 7,48.
Пример 60
7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Пример 60А
7-Метокси-8-(2-бензофуранил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53В (166 mg, 0,50 mmol), бензофуран-2борна киселина (113 mg, 0,70 mmol) и метода от пример 57В.
MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+NH4)+.
Пример 60В 7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 60А (72 mg, 0,240 mmol) и метода от пример 55D.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,30 (s, ЗН), 3,98 (s, ЗН), 7,24 (s, IH), 7,36 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (m, IH), 7,84 (d, IH), 8,21 (d, IH), 8,30 (d, IH), 8,32 (s, IH), 8,88 (br s, 2H), 9,39 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+H)+.
Анализ изчислено за C2oHi6N202. 1,3 CH3SO3H: C 57,98; H 4,84; N 6,35. Намерено: C 57,79; H 4,78; N 6,22.
Пример 61 (Е)-8-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Пример 61А
1365/99-ГП
- 133 (Е)-8- [2-( 1,3-Бензодиоксол-5 -ил)етенил] -2нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 53В (75 mg, 0,243 mmol), PdCl2 (dppf) (20 mg, 0,024 mmol), 3,4-метилендиоксистирен (43 mg, 0,291 mmol) и диизопропилетиламин (0,170 ml, 0,97 mmol) в Nметилпиролидинон (2 ml) се разбърква при 90°C в продължение на 18 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира на силикагел с 20 % етилацетат/хексан като се получават 46 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 347 (M+NH4)+.
Пример 61В (Е)-8-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 61А (43 mg, 0131 mmol) и метода от пример 55D.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,32 (s, ЗН), 4,01 (s, ЗН), 6,07 (s, 2Н), 6,96 (d, 2Н), 7,10 (d, 2Н), 7,32 (d, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 7,56 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,96 (br s, 2H), 9,44 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 347 (M+H)+.
Анализ: изчислено за С21Н18Н2Оз.1,1СНз8ОзН: С 58,72; Н 4,99; N 6,20. Намерено: С 58,77; Н 5,07; N 5,99.
Пример 62 (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Пример 62А (±)-7-Метокси-8-[3 -хидрокси-1 -(хидроксиметил)-1 пропенил]-2-нафталенкарбонитрил
1365/99-ГП
- 134 Разтвор на съединението от пример 53В (3,09 g, 10 mmol), PdCl2 (120 mg, 1 mmol), цис-2-бутен-1,4-диол (1,23 ml, 15 mmol) и NaHCO3 (1,01 g, 12 mmol) в N-метилпиролидинон (10 ml) се разбърква при 130°C в продължение на 1 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получават 2,19 g от съединението съгласно заглавието във вид на смес от диастереомери.
MS (DCI/NH3) m/e 269 (М+Н)+.
Пример 62В (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 62А (140 mg, 0,52 mmol) в метиленхлорид (3 ml) при 0°С се обработва с триетилсилан (0,166 ml, 1,04 mmol) и BF3.OEt2 (0,096 ml, 0,78 mmol), разбърква се 4 h при стайна температура и се хроматографира на силикагел с 25 % етилацетат/хексан като се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+NH4)+.
Пример 62С (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро)-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 62В (96 mg, 0,379 mmol) и метода от пример 55D.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (m, 1Η), 2,33 (m,
1H), 2,39 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,90-4,03 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,70 (s,
1H), 9,01 (br s, 2H), 9,41 (br s, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+.
1365/99-ГП
- 135 Анализ: изчислено за Ci6Hi8N2O2. 1,2 CH3SO3H: С 53,57; Н 5,96; N 7,26. Намерено: С 53,67; Н 5,78; N 6,72.
Пример 63
6-[[4-(2-Аминоетил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 63А
6-(Триметилсилилетинил)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 28В и триметилсилилацетилен се подлагат на условията описани в пример 42С като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+NH4)+.
Пример 63В
6-Етинил-2-нафталенкарбонитрил
Смес от съединението от пример 63 А (0,4 g, 1,6 mmol) и К2СО3 (0,4 g, 3,2 mmol) в метанол (16 ml) се разбърква 18 h при стайна температура, концентрира се, обработва се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива с 0,5 N НС1 и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 195 (M+NH4)+.
Пример 63С
4-Бромо-(М-трет-бутоксикарбонил)фенетиламин
4-Бромофенетиламин и ди-трет-бутилдикарбонат се подлагат на условията описани в Synthesis, 48, 1986, като се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.
Пример 63D
6-[[4-(2-К-трет-Бутоксикарбониламиноетил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбонитрил
1365/99-ГП
- 136 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 63В и С от метода описана в пример 57В, при което се получава съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 414 (M+NH4)+.
Пример 63Е
6- [[4-(2-Аминоетил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава с пример 63 D и процедурата от пример 5В.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (t, 2Η), 3,09 (m, 2Н), 7,36 (d, 2Н), 7,60 (d, 2Н), 7,76 (d, 1Н), 7,76 (dd, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 314 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C21H19N3.2TFA.H2O: C 53,67; Η 4,14; N 7,15. Намерено: С 53,37; Н 3,93; N 7,17.
Пример 64
7- Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 64А
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 4А (125 mg, 0,627 mmol) и 2хлоропиримидин (143 mg, 1,25 mmol) се подлагат на процедурата описана в пример 6А като се получават 101 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 278 (М+Н)+.
Пример 64В
1365/99-ГП
- 137 7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 64А и метода от пример 1В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, ЗН), 3,83 (s, ЗН), 7,18 (t, 1Н), 7,70 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 9,07 (br s, 2H) 9,45 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 295 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C2oHi6N404.l,33TFA: C 40,48; H 2,60; N 8,35. Намерено: C 40,25 ; H 2,94 ; N 8,92.
Пример 65
7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 65А
7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]-2-нафталенкарбонитрил Смес от съединението от пример 4А (250 mg, 1,25 mmol), 2-бромотиазол (225 ml, 2,50 mmol) и CsF (209 mg, 1,38 mmol) в DMSO (4 ml) при 120°C се разбърква в течение на 4 дни, охлажда се и се хроматографира на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получават 162 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 283 (М+Н)+.
Пример 65В
7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 65А и метода от пример 1В.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,98 (s, ЗН), 7,25 (m, 2Н),
1365/99-ГП
- 138 7,73 (dd, 1Н), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) ,8,35, 9,09 (br s 2H), (s, 1H), 9,48 (bs 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 300 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci5Hi3N3O2S.TFA: C 49,40; Η 3,41; N 10,70. Намерено: С 49,10; Н 3,40; N 10,69.
Пример 66
7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 66А
7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 4А (125 mg, 0,627 mmol), 1,4динитробензен (143 mg, 1,25 mmol) и метода описана в пример 65А, като се получават 227 mg от съединението от заглавието.
MS (DCl/NH,) m/e 338 (M+NH4)+.
Пример 66В
7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 66А н метода от пример 55D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,25 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
MS (DCI/NH3) m/e 338 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C18H15N3O4.1,75CH3SO3H: C 46,93;
H 4,39; N 8,31. Намерено: C 47,17; H 4,32; N 8,12.
Пример 67
7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 139 Пример 67А
7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 4А (100 mg, 0,50 mmol) и хексафлуоробензен (115 ml, 1,00 mmol) се подлагат на процедурата описана в пример 65 А като се получават 150 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCl/NHs) m/e 383 (M+NH4)+.
Пример 67В
7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 67А и метода от пример 55D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, ЗН), 3,82 (s, ЗН), 7,87 (dd, 1Н), 7,88 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,04 (br s, 2H), 9,47 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 383 (M+H)+.
Анализ: изчислено за С^Ни^РбОгЛ^СНзвОзН: С 46,67; Н 3,19; N 5,68. Намерено: С 46,55; Н 3,00; N 5,58.
Пример 68
7-Метокси-8-[Н-2-фениламино)]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 68А
7-Метокси-8-[М-2-фенил(амино)]-2нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 25А (309 mg, 1,00 mmol), анилин (0,109 ml, 1,2 mmol), NaOtBu (115 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) и dppf (17 mg, 0,03 mmol) в толуен (5 ml) се разбърква 3 h при 100°C, охлажда се и се хроматографира
1365/99-ГП
- 140 на силикагел с 10% етилацетат/хексан като се получават 175 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 275 (М+Н)+.
Пример 68В
7-Метокси-8-(М-2-фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 68А и метода от пример 55D.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,95 (s, ЗН), 5,92 (bs, IH), 6,61 (d, 2H), 6,94 (t, IH), 7,16 (dd, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,88 (d, IH), 8,13 (d, IH), 9,08 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C18H17N3O.TFA: C 59,26; Η 4,48; N 10,37. Намерено: С 59,20; Н 4,32; N 10,15.
Пример 69
Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-К’бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 69А
М-(6-Циано-2-нафталенил)-М'-бензилкарбамид
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40 А, бензиламин и метода от пример 40В.
MS (DCI/NH3) m/e 302 (М+Н)+.
Пример 69В
М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 69А и метода от пример 40D.
1365/99-ГП
- 141 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (d, 2H), 6,91 (t,
1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,92 (br s, 2H), 9,13 (s, 1H),
9,32 (br s, 2H)
MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.
Анализ: изчислено за Ci9Hi8N4O.TFA: C 50,57; H 4,24; N 15,72. Намерено: C 50,34; H 4,15; N 15,54.
Пример 70
М-(6-Аминоиминометил)-2-нафталенил)-ЬГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 70А
М-(6-Циано-2-нафталенил)-М'-метилкарбамид
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А (221,2 mg, 1,00 mmol) и метиламин (2,3 ml, 2,34 mmol) в THF (10 ml) съгласно метода от пример 40В.
MS (DCI/NH3) m/e 226 (М+Н)+.
Пример 70В
Ь1-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'метилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 70А и метода от пример 40D.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,69 (d,3H), 6,32 (q, 1H),
7,60 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,19 (d, 1H),
8,49 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,15 (br s, 4H);
MS (DCI/NH3) m/e 243 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci3Hi4N4O.TFA: C 50,57; H 4,24; N
15,72. Намерено: C 50,34; H 4,15; N 15,54.
Пример 71
1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'1365/99-ГП
- 142 изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 71А
М-(6-Циано-2-нафталенил)-1\Г-изопропилкарбамид
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, изопропиламин и метода от пример 40В.
MS (DCI/NH3) m/e 254 (М+Н)+.
Пример 71В 1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)- N’изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 71А и метода от пример 5В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,13 (d, 6H), 3,76-3,84 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,3 (br s, 2H), 9,0 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C15H18N4O.TFA: C 53,12; Η 4,98; N 14,58. Намерено: С 15,13; Н 4,84; N 14,50.
Пример 72
М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГ-фенил-ЬГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 72А
М-(6-Циано-2-нафталенил)-Ь1'-фенил-Ь1'-метилкарбамид
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, И-метил-Н-фениламин и метода от пример 40В.
MS (DCI/NH3) m/e 302 (М+Н)+.
Пример 72В
1365/99-ГП
- 143 Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’-фенил-ЪГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 72А и метода от пример 40D.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,33 (s, ЗН), 7,25-7,47 (m, 5Н), 7,71-7,77 (m, 2Н), 7,95 (два припокриващи се дублети, 2Н),
8,16 (d, 1Н), 8,35 (d, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 8,96 (br s, 2Н), 9,34 (br s, 2Н);
MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C20H17N4O.TFA: С 58,33; Н 4,43; N 11,96. Намерено: С 58,38; Н 4,69; N 11,82.
Пример 73
6-Аминонафтален-2-карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 73А
6-Фенилкарбамоил-2-нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, фенол и метода от пример 40В.
MS (DCI/NH3) m/e 289 (М+Н)+.
Пример 73 В
6-Аминонафтален-2-карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 73 А и метода от пример 40D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,01 (br s, 2H), 6,86 (d,
1H), 7,06 (dd, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,74 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 196 (M+H)+.
1365/99-ГП
- 144 Анализ: изчислено за Ci2Hi0N3.TFA: С 52,18; Н 4,04; N 14,04.Намерено: С 51,92; Н 3,87; N 13,80.
Пример 74
М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГциклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 74А
М-(6-Циано-2-нафталенил)-К'-циклохексилкарбамид
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, циклохексиламин и метода от пример 40В.
MS (DC1/NH3) m/e 294 (М+Н)+.
Пример 74В
М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'циклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 74А и метода от пример 40D.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,14-1,39 (m, 5H), 1,54-
1,58 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,81-1,86 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 9,28 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 311 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9H2iN4O.TFA: C 56,60; H 5,46; N 13,20. Намерено: C 56,61; H 5,72; N 13,03.
Пример 75
Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-Н’бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 75А
М-(6-Циано-2-нафталенил)-ЬГ-бензилоксикарбамид
1365/99-ГП
- 145 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, О-бензилхидроксиламин и метода от пример 40В.
MS (DCI/NH3) m/e 318 (М+Н)+.
Пример 75 В
Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 75 А и метода от пример 40D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,87 (s, 2Η), 7,25-7,42 (m,
ЗН), 7,48-7,51 (m, 2Н), 7,75 (dd, 1Н) 7,97 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,97 (br s, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 9,77 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C19H18N4O2.TFA: C 56,25; Η 4,27; Ν 12,49. Намерено: С 56,26; Η 4,39; Ν 12,30.
Пример 76
1,1-Диметилетил [4-[[(6-аминоминометил-2нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 76А
6-Амино-2-нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 40В (6,5 g) се обработва със сярна киселина (45 ml), разбърква се 30 min, затопля се до стайна температура в продължение на 20 min, излива се върху лед, разрежда се с вода до приблизително 500 ml, охлажда се до 0'С и се обработва с 50 % воден натриев хидроксид, така че температурата да не превишава 35’С. Светлото твърдо вещество, което се утаява се филтрира, промива се с вода до pH 7, суши се
1365/99-ГП
- 146 под вакуум и се пречиства на силикагел с 20% етилацетат/хексан като се получават 3,3 g от съединението съгласно заглавието. MS (DCI/NH3) m/e 169 (М+Н)+.
Пример 76В
1,1-Диметилетил [4-[[(6-циано-2-нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 76А, 4-М-Вос-аминометилбензоена киселина и метода от пример 35В, с метиленхлорид вместо THF.
MS (DCI/NH3) m/e 417 (М+Н)+.
Пример 76С
1,1-Диметилетил [4-[[(6-аминоиминометил-2- нафтал е нил )ами но ] карбон ил ] ф ен ил ] карбамат, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 76В и метода от пример 40D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 9Η), 4,22 (d, 2Н), 7,42 (d, 2Н), 7,49 (t, 1Н), 7,79 (dd, 1H), 7,95-8,00 (m, 3H), 8,09 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 434 (M+H)+.
Анализ: изчисл. за C24H27N5O3.TFA: C 59,56; Η 5,00; N 10,29. Намерено: С 58,55; Н 4,85, N 10,41.
Пример 77
М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 77А
М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат)
Разтвор на съединението от пример 76В (35 mg, 0,07
1365/99-ГП
- 147 mmol) в 1:1 TFA/метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след това се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода (12 ml), филтрира се през 0,45 μ филтър и се концентрира. Твърдото вещество се суспендира в диетилов етер и се филтрира като се получават 27 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,17 (q, 2Η), 7,65 (d, 2Н), 7,80 (dd, IH), 7,99 (dd, IH), 8,06-8,12 (m, 4H), 8,30 (br s, 2H),
8,44 (d, IH), 8,64 (d,lH), 9,13 (br s, 2H), 9,40 (br s, 2H), 10,70 (s, IH);
MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9Hi8N4O.2,25TFA.0,5H2O: C 48,34; H 3,67; N 9,59. Намерено: C 48,45; H 3,74; N 9,45.
Пример 78
Етил [6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 78А
Етил (6-циано-2-нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, етанол и метода от пример 40В.
MS (DCI/NH3) m/e 241 (М+Н)+.
Пример 78В
Етил [6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 78А и метода от пример 40D.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,29 (*, ЗН), 4,19 (q,
2Н), 7,69 (dd, IH), 7,76 (dd, IH), 8,1 (d, 2H), 8,23 (d, IH), 8,38 (d,
1365/99-ГП
- 148 IH), 9,03 (br s, 2H), 9,33 (br s, 2H), 10,11 (s, IH);
MS (DCI/NH3) m/e 258 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C14H15N3O2.TFA: C 51,76; Η 4,34;
N 11,32. Намерено: С 51,32; Н 4,15; N 10,93.
Пример 79
1.1- Диметилетил [4-[[[6-аминоиминометил-2нафталенил)амино]карбонил]амино]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 79А
1.1- Диметил [4-[[[(6-циано-2нафталенил]амино]карбонил]амино]фенил]карбамат
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40В, 4-(Н-трет-бутоксикарбониламино)аминобенезен и метода от пример 40С.
MS (DCI/NH3) m/e 403 (М+Н)+.
Пример 79В
1.1- Диметилетил [4-[[[6-аминоиминометил)-2нафталенил)амино]карбонил]амино]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 79А и метода от пример 40D.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1,22 (s, 9Η), 7,38 (s, 4Н), 7,62 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 8,00 (d, 2H), 8,27 (d, IH), 8,77 (s, IH), 8,90 (br s, 2H), 9,16 (s, IH), 9,20 (s, IH), 9,33 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 420 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C23H25N5O3.2TFA: C 56,28; Η 4,91;
N 13,13. Намерено: С 56,16; Н 5,07; N 12,44.
Пример 80 (Е)-6-[2-(Фенилтио)етенил]-2-нафтален1365/99-ГП
- 149 карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 80А (Е)-6-[2-(Фенилтио)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 55В, фенилвинилсулфид и метода от пример 57В
MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+NH4)+.
Пример 80В (Е)-6-[2-(Фенилтио)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 80А и метода от пример 1В.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,91 (d, 1Η), 7,52-7,33 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,98-8,89 (m, 1H), 8,08-8,80 (m, 3H), 8,44 (m, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci9Hi6N2S.l,lTFA: C 59,55; H
4,03; N 6,57.Намерено: C 59,53; H 4,12; N 6,60.
Пример 81 (Е)-6-[2-[2-Фуранил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид моно(трифлуороацетат)
Пример 81А
2-Винилфуран
Разтвор от метил(трифенилфосфониев)бромид (26,78 g, mmol) в толуен (80 ml) се обработва с бутиллитий в хексан (27,5 ml, 68,75 mmol), след това фурфурал (6 g, 62,5 mmol), разбърква се 0,5 h и се дестилира при 69-72°С като се получава съединението съгласно заглавието като бистра безцветна течност с известно онечистване с толуен.
1365/99-ГП
- 150 MS (DCI/NH3) m/e 83 (M+H)+.
Пример 81В (Е)-6-[2-(2-Фуранил)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 55В и 81А и метода от пример 57В.
MS (DCI/NH3) m/e 263 (M+NH4)+.
Пример 81С (Е)-6-[2-(2-Фуранил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 81В и метода от пример 1В.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,61 (dd, ΙΗ), 6,66 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,14-7,97 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,42 (s, 2H)
MS (DCI/NH3) m/e 263 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci7H13N2O.l,2TFA: C 58,49; H
3,85; N 7,04. Намерено: C 58,45; H 3,78; N 7,36.
Пример 82 (E)-6-[2-(l Н-имидазол-1-ил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 82А (Е)-6-[2-( 1 Н-Имидазол-1 -ил)етенил]-2-нафталенкарбонитрил
Съединението се получава от съединението от пример
5В, 1-винилимидазол и метода от пример 42С.
MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+NH4)+.
Пример 82В (Е)-6-[2-(1Н-Имидазол-1-ил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 151 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 82В и метода от пример 40D.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,44 (s, 2Η), 9,14 (s, 2Н), 8,15 (d, 1Н), 8,17-8,05 (m, 4H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci6Hi3N4.2,7TFA: C 45,28; H 2,97; N 9,91. Намерено: C 45,33; H 3,52; N 9,79.
Пример 83 (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 83А
4-Винилсулфонамид
Разтвор от тионилхлорид (7,5 ml) и 4-трет-бутилкатахол (45 mg, 0,3 mmol) в DMF (9 ml) при 0°С се обработва с натриева сол на 4-винилбензенсулфонова киселина (3 g, 14,6 mmol), разбърква се в продължение на 6 h, съхранява се при -10°С в течение на 3 дни, излива се в ледена вода и се екстрахира с бензен. Органичният слой се промива с вода, суши се (Na2SO4), филтрира се и се концентрира като се получава 4-винилсулфонил хлорид като бистро, безцветно масло. Част от хлорида (1 g, 4,95 mmol) се разтваря в THF (10 ml), охлажда се до 0°С, обработва се на капки с концентриран амониев хидроксид докато престане отделянето на газ и се екстрахира с етилацетат.Обединените екстракти се сушат (Na2SO4), и се концентрират като се получават 707 mg от съединението съгласно заглавието като бледожълто твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 201 (M+NH4)+.
Пример 83В
1365/99-ГП
- 152 (Е)-4-[2-(6-циано-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 55В, пример 83А и метода от пример 57В.
MS (DCI/NH3 m/e 352 (M+NH4)+.
Пример 83С (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 83В и метода от пример 40D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,43 (s, 2Η), 9,05 (s, 2Н), 8,46 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,16-7,95 (m, 3H), 7,86 (s, 2H), 7,847,67 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,4-7,36 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,4-7,36 (m, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 352 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci<>Hi7N3O2S.l,5 C2F3O2H:
C 50,84; H 3,59; N 8,11. Намерено: C 50,83; H 3,89; N 7,88.
Пример 84 (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат)
Пример 84А (Е)-4-[2-(6-Циано-2-нафталенил)етенил]бензоена киселина
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 5 5В, 4-винилбензоена киселина и метода от пример 57В
MS (DCI/NH3) m/e 300 (М+Н)+.
Пример 84В
1365/99-ГП
- 153 (Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 84А и метода от пример 40D.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,62-7,58 (m, 2Η), 7,90 (d, 2Н), 7,98 (d, 1Н), 8,12-8,04 (m, ЗН), 8,20 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,07 (br s, 2H), 9,35 (br s, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C20Hi6N2O2.TFA: C 61,40; H 3,98; N 6,51. Намерено: C 61,10; H 3,63; N 6,45.
Пример 85
4-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат)
Пример 85А
4-(7-Циано-2-метокси-1-нафталенил)дихидро-2(ЗН)фуранон
Съединението от пример 62А (269 mg, 1,00 mmol) и пиридиниев хлорохромат (360 mg, 1,67 mmol) в метиленхлорид (15 ml) се разбъркват при стайна температура 24 h, филтрират се през Celit® и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 20% етилацетат/хексан като се получават 170 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+NH4)+.
Пример 85В
4-(7-( Аминоиминометил)-2-метокси-1нафталенил]дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 85А и метода от пример 40D.
1365/99-ГП
- 154 lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,96-2,75 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 8,85 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,43 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci6Hi6N2O3.l,lTFA: C 53,72; H 4,24; N 6,91. Намерено: C 53,75; H 4,26; N 6,94.
Пример 86
7-Метокси-8-( 1 -ацетил-1 Н-пиразол ил )-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 86А
7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 53F (90 mg, 0,361 mmol) в THF (2 ml) се обработва с 0,5 М разтвор от калиев бис(триметилсилил)амид в толуен (0,866 ml, 0,433 mmol), разбърква се 5 min, обработва се с ацетилхлорид (38 ml, 0,542 mmol), разбърква се 10 min и се концентрира. Суровият продукт се j хроматографира на силикагел с 25 % етилацетат/хексан като се j получават 67 mg от съединението съгласно заглавието.
j MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+NH4)+.
Пример 86B
7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 86А и метода от пример 40D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, ЗН), 7,59 (d, 1Н), 7,92 (s, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 9,34 (s, 2H);
1365/99-ГП
- 155 MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci7Hi6N4O2.1,9TFA: С 47,59; Н 3,44; N 10,67. Намерено: С 54,03; Н 4,06; N 13,26.
Пример 87
7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 87А
7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбонитрил
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53F (190 mg, 0,762 mmol), метансулфонил хлорид (0,088 ml, 1,14 mmol) и метода от пример 86А като се получават 122 mg от съединението съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 345 (M+NH4)+.
Пример 87В 7-Метокси-8-[ 1 -(метилсулфонил)-1 Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 87А и метода от пример 40D.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 (s, ЗН), 3,98 (s, ЗН), 7,64 (dd, 1Н), 7,78 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 345 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci6HieN4O3S.l,4TFA: C 44,75; H 3,47; N 11,09. Намерено: C 44,59; H 3,86; N 11,38.
Пример 88 (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 88А
1365/99-ГП
- 156 (Е)-4-[2-(6-Циано-2-нафталенил)етенил]бензамид
Съединението от пример 85А (160 mg, 0,54 mmol) в тионилхлорид (4 ml) се кипи под обратен хладник 0,5 h, охлажда се до 0°С, обработва се с концентриран воден амоняк докато престане отделянето на газ, разрежда се с етилацетат, нагрява се да се разтворят останалите твърди вещества, промива се с вода, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието като оранжева твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 316 (M+NH4)+.
Пример 88В (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 88А и метода от пример 1В.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,34 (br, 1Η), 7,51 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,96 (br, 1H), 8,09 (q, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 316 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C2oHi7N30.1,lTFA: C 60,09; H 4,11; N 9,44. Намерено: C 60,22; H 4,13; N 8,79.
Пример 89
6-[2-(4-Аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 89А
6-[2-(4-Аминофенил)етокси]2-нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 4А (300 mg), Cs2CO3 (1,2 g), 4-аминофенетилбромид (470 mg) и тетрабутиламониев йодид (10 mg) в DMF (5 ml) се разбърква 18 h при стайна
1365/99-ГП
- 157 температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира като се получават 200 mg от съединението съгласно заглавието като тъмно кафява масло.
MS (DCI/NH3) m/e 306 (M+NH4)+.
Пример 89В
6- [2-(4-Аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 89А съгласно метода от пример 5В.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 3,15 (t, 2Η), 3,6 (bs, ЗН),
4,35 (t, 2Н), 6,93 (d, 2Н), 7,24 (d, 2Н), 7,38 (dd, IH), 7,55 (d, IH),
7,78 (dd, IH), 7,98 (dd, IH), 8,21 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,21 (bs, 2H),
9,39 (bs, 2H)
MS m/e 306 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C19H19N3O.2TFA: C 51,79; Η 3,97; N 7,88; Намерено: С 50,99; Н 4,68; N 7,59.
Пример 90
Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 90А
7- Метокси-2-трифлуорометансулфонилокси нафтален
Разтвор от 7-метокси-2-нафтол (3,24 g, 18 mmol) в DMF (20 ml) и метиленхлорид (20 ml) се обработва с N-фенил трифлуорометансулфонимид (6,6 g, 18 mmol) и триетиламин (5,2 ml, 37 mmol), разбърква се 20 h при стайна температура, разрежда се с СН2С12 (100 ml), промива се последователно с дестилирана вода, 20 % КОН и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и
1365/99-ГП
- 158 се концентрира, при което се получава съединението съгласно заглавието като бистро масло.
MS (DCI/NH3) m/e 272 (M+NH4)+.
Пример 90В
7-метокси-2-нафталенкарбонитрил
Съединението от пример 90А (12 mmol), цинков цианид (12 mmol), Pd(OAc)2 (0,3 mmol) и трифенилфосфин (1,2 mmol) в DMF (40 ml) се нагряват 6 h при 85°С, разреждат се с етилацетат (200 ml), промиват се с наситен NaHCO3, разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират до тъмен масловиден остатък. Пречистване на остатъка на силикагел с 1:1 хексан:метиленхлорид, след това СН2С12 води до 1,8 g от съединението съгласно заглавието като бяло, твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 201 (M+NH4)+.
Пример 90С 7-Метокси-8-нитро-2-нафталенкарбонитрил Съединението от пример 90В (3 g, 16,4 mmol) в оцетен анхидрид (30 ml) при 0°С се обработва с димяща азотна киселина (1,2 ml) и получената гъста суспензия се разрежда с вода (20 ml), разбърква се 20 min, след това се филтрира и се суши във вакуум като се получават 3,69 g от съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+NH4)+.
Пример 90D
7-Метокси-8-амино-2-нафтонитрил
Съединението от пример 90С (3,69 g, 16,1 mmol) и 10% Pd/C (0,4 g) в етилацетат (100 ml) се разбъркват под атмосфера от водород, при стайна атмосфера, в продължение на 2 h, филтрират се и се концентрират като се получават 3 g от съединението
1365/99-ГП
- 159 съгласно заглавието като жълто, тъврдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/e 217 (M+NH4)+.
Пример 90Е
Метил [3-метокси-6-циано-4-нафталенил]карбамат
Съединението от пример 90D (81 mg, 0,41 mmol) в диоксан (7 ml) и 10% NaOH (15 ml) се обработват с метилхлороформиат (112 mg, 0,98 mmol), разбърква се 2 h, разрежда се с етилацетат, промива се с вода, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 105 mg от съединенито съгласно заглавието.
MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+NH3)+.
Пример 90F
Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 90Е съгласно метода от пример 40D.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,48 (s, 2Η), 8,99 (s, 2Н), 8,93 (br, 1Н), 8,34 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H);
MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+H)+.
Анализ: изчислено за С14Н15НзО3.1,8ТРА: С 44,07; Η 3,53; N 8,74. Намерено: С 44,14; Η 3,20; N 8,53.
Пример 91
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 91А
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбонитрил
Разтвор на съединението от пример 90D (230 mg, 1,2
1365/99-ГП
- 160 mmol), 2-хлоропиримидин (280 mg, 2 mmol), натриев третбутоксид (120 mg, 1,2 mmol), Pd(dba)3.CHCl3 и dppf в толуен (5 ml) се нагряват в затворена епруветка, в продължение на 18 h, при 100°С, разрежда се с етилацетат (100 ml), промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 100 mg кафяво масло.
MS (DC1/NH3) m/e 294 (M+NH4)+.
Пример 91В
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Съединението съгласно заглавието се получава по начин аналогичен на този от пример 40D.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-di) δ 9,43 (s, 2Η), 9,11 (s, 2Н), 8,46 (s, 1Н), 8,16 (br, ЗН), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d,lH), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d,lH), 4,08 (d, 2H);
MS (DC1/NH3) m/e 294 (M+H)+.
Анализ: изчислено за Ci6Hi5N5O.3,8TFA: C 39,01; H 2,61; N 9,64. Намерено: C 39,01; H 3,06; N 9,63.
Пример 92
6-(Аминоиминометил)-М-[4-(хидроксиметил)фенил]-2нафталенкарбоксамнд, моно(трифлуороацетат)
Пример 92А
4-Амино-бензилокси-трет-бутилдиметилсилилов етер
Разтвор от 4-аминобензилов алкохол (1 g, 8,1 mmol) в DMF (20 ml) се обработва с имидазол (0,54 g, 8,1 mmol) и третбутилдиметилсилилхлорид (1,22 g, 8,12 mmol), разбърква се една нощ при стайна температура, разрежда се с етилацетат (100 ml), промива се с 1N Н3РО4, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 10% NaCI, суши се с натриев сулфат и се
1365/99-ГП
- 161 концентрира до масло, което се пречиства на силикагел с 3:1 хексан:етилацетат като се получават 0,5 g бистро масло.
MS m/e 238 (М+Н)+.
Пример 92В
Пример 92А (0,3, 1,1 mmol) и 6-карбокси-2нафтонитрил, пример 8Е (0,2 g, 1 mmol) се обработват както е описано в пример 95С като се получават 100 mg от желаното съединение.
MS m/e 434 (M+NH4)+.
Пример 92С
Разтвор на съединението от пример 92В в 1М тетрабутиламониев флуорид разтворен в THF (2 ml) се разбърква 1 h при стайна температура, реакцията се спира с 10%-ен разтвор на NH4C1 (50 ml) и се разрежда с етилацетат (100 ml). Слоевете се разделят и органичният слой се промива с 10% NaCI, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава светлокафяво масло, което се стрива с метиленхлорид и се филтрира като се получава 0,1 g от желаното съединение като бяло твърдо вещество.
MS m/e 320 (M+NH4)+.
Пример 92D 6-(Аминоиминометил)-М-[4-(хидроксиметил)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Съединението от пример 92С (0,1 g, 0,33 mmol) се обработва и пречиства съгласно метода от пример 95D като се получават 15 mg от желаното съединение. MS m/z 320 (М+Н)+ ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 9,45 (bs, 4H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,92, (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,20 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C19H17N3O2.TFA: C 58,20; Η 4,19;
1365/99-ГП
- 162 N 9,70. Намерено: С 57,80; Н 3,91; N 9,35.
Пример 93
6-(4-Аминофенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 93 А
6-Циано-2-нафтален борна киселина (0,3 g, 1,64 mmol), 4-йодоанилин (0,36 g, 1,64 mmol), паладий[1,1'-бис(дифенилфосфино)фероцен]дихлорид (0,13 g, 0,164 mmol) и CsF (0,75 g,
4,92 mmol) се смесват заедно в DMF (8 ml), нагрява се 20 h при 80°С. Сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) промива се с 1N Н3РО4, наситен NaHCO3, 10 % NaCl, суши се над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрира, разтворителят се отстранява под вакуум като остава кафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства на силикагел, като се елуира с 3:1 хексан.'етилацетат. Фракциите отговарящи на желаното съединение се концентрират под вакуум като остава жълто твърдо вещество. 0,2 g, 75 %.
MS (M+NH4)+: 262.
Пример 93В
6-(4-Аминофенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава от съединението получено в пример 93 А (0,1 g, 0,41 mmol) като се използва метода описан в пример 94D. Добив 35 mg, 53%. MS (М+Н)+ 262.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,45 (bs, 2H), 9,35 (bs,
2H), 8,45 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,99 (dd,
1H), 7,79 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,80 (bs, 3H)
Анализ: изчислено за C21H17N3O6F6: C 51,54, Η 3,50, N
8,59. Намерено: С 51,95; Н 3,84.
Пример 95
1365/99-ГП
- 163 Метилов 2-[4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбонил]амино]фенокси]ацетат, моно(трифлуороацетат)
Пример 95 А
4-Ацетамидофенол (5 g, 33 mmol) се разтваря в THF (100 ml) обработва се със цезиев карбонат (10,25 g, 33 mmol) и метилбромоацетат (3,4 ml, 36 mmol) и се разбърква 24 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода (100 ml) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml) промива се с IN Н3РО4 (20 ml), наситен NaHCO3 (20 ml), 10% NaCI (20 ml) и се суши над безводен Na2SO4. Сушителят се филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум като остава желаното съединение като бяло твърдо вещество, 6,8 g, (92%). MS (M+NH4)+: 241.
Пример 95В
Продуктът получен в пример 95 А се обработва с 2N НС1 (75 ml) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Бистрата смес се охлажда до стайна температура, след това се концентрира под вакуум до бяло твърдо вещество, което е желаното съединение. 6 g, 92 %. MS (M+NH4)+ : 198.
Пример 95С
6-Карбокси-2-нафтонитрил (0,1 g, 51 mmol) се разтваря в DMF (5 ml) охлаждан на ледена баня до 5°С. Към хомогенната смес се прибавя диизопропилетиламин (0,18 ml, 1,05 mmol) и О-(7азабензотриазол-1 -ил)-^^№,№-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU). Получената суспензия се разбърква при 5°C 45 min. Към тази суспензия се прибавя продуктът получен в пример 95 В (0,12 g, 56 mmol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. На следващия ден, реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 ml) промива се с 1N Н3РО4 (20 ml),
1365/99-ГП
- 164 наситен NaHCO3 (20 ml), 10 % NaCl, суши се над безводен Na2SO4 филтрира се и разтворителя се отстранява под вакуум като се получава желаното съединение като кафяво твърдо вешество. 0,28 g, 65%. MS (M+NH4)+: 378.
Пример 95D
Метилов 2-[4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбонил]амино]фенокси]ацетат, моно(трифлуороацетат)
Веществото получено в пример 95С (0,28 g, 78 mmol) се разтваря в метанол наситен с HCI (g) (30 ml) разбърква се 18 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с 2М 1ЯН3/метанол (20 ml). Този разтвор се нагрява под обратен хладник 6 Ь, охлажда се, разтворителят се отстранява под вакуум и оставащото кафяво твърдо вещество се пречиства чрез HPLC с обърнати фази. Желаното съединение се получава чрез лиофилизация. 19,3 mg, 20 %. MS (М+Н)+: 378.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 6, 98 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C23H2iN3O6F3 : C 56,10; H 4,3; N 8,53. Намерено: C 55,80; H 3,93; N 8,33.
Пример 96 (Е)-6-[2-[(3-хидроксиметил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 96 А
Горното съединение се получава от 3-йодобензилов алкохол като се използва метода от пример 41 А.
MS (DC1/NH3) m/z (M+NH3)+ 303.
Пример 96B
1365/99-ГП
- 165 (Е)-6- [2- [(3 -хи дроксимети л )фени л] етенил] -2 нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 96А като се използва метода от пример 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 303 .
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,18 (br, 4H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13-8,04 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,27 (t, 1H), 4,55 (d, 2H);
Анализ: изчислено за C22H19N2O3F3.3/IOTFA: C 60,64; Η 4,35; N 6,28. Намерено:С 60,53; Η 4,87; N 6,57.
Пример 97
6-(2-Фенил-1 -цикл опропил )-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 97А
Меден(1)хлорид (43 mg, 0,4 mmol), цинк на прах (26 mg, 0,4 mmol) се суспендират в 1 ml диоксан за 18 h. Съединението от пример 41В (60 mg, 02 mmol) се прибавя и се разбърква и се нагрява при 95°C в продължение на 20 h. Реакционната смес се концентрира върху силикагел и се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел като се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 287.
Пример 97В
6-(2-Фенил-1-циклопропил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 1 съгласно метода от пример 1В.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 287.
1365/99-ГП
- 166 XH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,41 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,58 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,61 (t, 2H);
Анализ: изчислено за C22H19N2O2F3I/IOTFA: C 65,00; Η 4,70; N 6,84. Намерено: С 65,22; Н 5,23; N 5,10.
Пример 98 (Е)-6-[2-[4-(Аминометил)фенил]етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 98А
Желаното съединение се получава като се използва етен под 500 atm налягане по начин аналогичен на този от пример 41 А.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 197.
Пример 98В
4-(Аминометил)йодобензен хидрохлорид (1 g, 3,7 mmol) и Вос анхидрид (1,22 g, 5,6 mmol) се смесват с 10 % NaOH (15 ml), етилацетат (20 ml) и се разбърква 2 h. Органичния слой се промива с 5 %-ен натриев бикарбонат (2х 10 ml), суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира като се получават 1,22 g от желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 351 .
Пример 98С
Желаното съединение се получава като се използва съединението от примери 98А и 98В по начин аналогичен на пример 41А
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 402 .
Пример 98D (Е)-6-[2-[4-(Аминометил)фенил]етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 167 Горният продукт се получава по начин аналогичен на този от пример 40D с прибавяне на трифлуороцетна киселина в метиленхлорид^ за да се отстрани Вос групата.
MS (DCl/NH,) m/z (M+NH3)+ 302 .
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d,) δ 9,43 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (br, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,08 (d, 2H);
Анализ: изчислено за: C24H21N3O4F6 2/5 TFA: C 50,46;
H 3,63; N 6,99. Намерено: C 50,37; H 3,86; N 7,05.
Пример 99
Метил [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава като се използва веществото получено в пример 90D и като се използват процедурите описани в пример 91А и 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 306 .
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,33 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35-7,20 (m, 5H), 4,52 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C21H20N3O3F3 13/5 TFA: C 44,03; H 3,19; N 5,89. Намерено: C 43,97; H 3,55; N 6,10.
Пример 100
7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава като се използва веществото получено както е описано в пример 90D и като се използва метода описан в пример 91А и пример 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 322 .
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,35 (s, 2H), 8,90 (s,
1365/99-ГП
- 168 2Н), 8,34 (s, 1Н), 8,11 (d, 1Н), 7,90 (d, 1Н), 7,72 (d, 1Н), 7,60 (dd, 1Н), 7,47 (s, 2Н), 6,70 (d, 2Н), 6,49 (d, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 3,64 (s, ЗН);
Анализ: изчислено за C21H20N3O4F3 1/10 TFA: С 56,90; Н 4,53; N 9,38. Ньмерено: С 56,88; Н 4,41; 9,43.
Пример 101
7-Метокси-8-[(фенилметил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 101А
4-Бромостирен (4,8 g, 26,2 mmol) се разтваря в 100 ml THF и се охлажда до -78°С. На капки се прибавя бутиллитий (2,5 М в хексан, 28,8 mmol) и се разбърква 5 min. На капки се прибавя йод в THF докато се получи траен оранжев/червен цвят. Прибавя се концентриран воден разтвор на амониев хлорид (20 ml) и реакционната смес се затопля до стайна температура, разрежда се с етер, промива се с 10 %-ен разтвор на NajSjOs (1 х 50 ml) и разтвор на натриев хлорид (1 х 50 ml),суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира като се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 122 .
Пример 10 IB Продуктът от 104А (2,35 g, 10,2 mmol), 1,6 ml 60%-ен разтвор на N-метилморфилин-М-оксид/вода, 3,75 ml ацетон, 0,1 ml вода се разбъркват 1 h. Прибавят се 20 ml разтвор на осмиев тетроксид/трет-бутанол (0,02 mmol/ml) и се разбърква при 0°С в продължение на 20 h. Реакционната смес се концентрира върху силикагел и се пречиства чрез хроматография на силикагел, при което се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 282 .
Пример 101С
1365/99-ГП
- 169 Желаното съединение от пример 104В се свързва като се използва метода 41 A. MS (DC1/NH3) m/z (M+NH3)+ 333
Пример 10ID
7-Метокси-8-[(фенилметил)амино]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 104С като се използва метода описан в пример 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 333 .
’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,42 (s, 2Η), 9,12 (s, 2Н), 8,45 (s, IH), 8,15-8,05 (m, 4H), 7,81 (dd, IH), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,56 (t, IH), 3,45 (d, 2H);
Анализ: изчислено за C23H21N2O4F3 2/5 TFA: C 58,19; H 4,39; N 5,71.Намерено: C 58,17; H 4,41; N 5,87.
Пример 102 7-Метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 102А
Трет-бутилкарбамат (3,62 g, 15,7 mmol) се разтваря в 63 ml пропанол. Прибавят се 118 ml разтвор NaOH/вода (0,4N), третбутилхипохлорит (5,5 ml, 47,8 mmol) и (DHQD)2PHAL (612 mg, 0,61 mmol) в 50 ml пропанол и се разбърква 10 min. Прибавят се продуктът от пример 2 (3,62 g, 15,7 mmol) и K2OSO4.2 вода (211 mg, 0,63 mmol) и се разбърква 24 h. Реакционната смес се концентрира и се прекристализира из етанол/хексан като се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 381.
Пример 102В
Горното съединение се получава от съединението от пример 102, като се използва методът описан в пример 41А
1365/99-ГП
- 170 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 415.
Пример 102С
7-Метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 102В като се използва методът описан в пример 94D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 264.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 9,42 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (br, 3H), 8,16-8,03 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 5,49 (br, 1H), 4,28 (br, 1H), 3,62 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C25H23N3O5F6.5TFA: C 37,30; Η 2,51; Ν 3,74. Намерено: С 37,06; Η 3,12; Ν 4,42.
Пример 103
7-Метокси-8-[(4-метоксифенил)амино]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 103А
4-Бромобензалдехид (600 mg, 3,24 mmol), 16,2 ml диметиламин в THF (32,4 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (1,24 g, 5,8 mmol) се суспендират в дихлороетан (10 ml). Реакционната смес се концентрира, разрежда се с вода, подкислява се до pH = 2 и се екстрахира с етер (3 х, 20 ml). Водният разтвор се алкализира с NaOH/вода до pH = 12 и се екстрахира с метиленхлорид (Зх, 30 ml), подкислява се с HCl/метанол и се концентрира като се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z (М)+ 214 .
Пример 103В
Горното съединение се получава от съединението от пример 107А като се използва методът от пример 41 А.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 313.
1365/99-ГП
- 171 Пример 103С
7-Метокси-8-[(4-метоксифенил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 103, като се използва методът от пример 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 294.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,43 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,18-8,06 (m, 4H), 7,84 (d, 4H), 7,60 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,05 (s, 6H);
Анализ: изчислено за C26H25N3O4F6 7/5 TFA: C 48,46; H 3,73; N 5,91. Намерено: C 48,36; H 4,25; N 6,19.
Пример 104 (Е)-6-[2-[4-(1,2-Дихидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 104А
Горното съединение се получава от 4-бромобензилов алкохол и съединението получено в пример 98А като се използва методът от пример 41 А.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 303.
Пример 104В (Е)-6-[2-[4-(1,2-Дихидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 104А, като се използва методът от пример 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 303.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,00 (br, 4H), 8,44 (s, 1H), 8,15-8,01 (m, 4H), 7,81 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,21 (br, 1H), 4,53 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C22H19N2O3F3 4/5 TFA: C 55,84; H
1365/99-ГП
- 172 3,93; N 5,52; Намерено: С 55,60; Н 3,93; N 6,41.
Пример 105 (Е)-6-[2-[4-(1К-Амино-2-хидроксиетил)фенил]етенил]2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 105А
Като се използва метода описан в пример 121 А, и като се замести N-ВОС-р-йдофенилаланин (ВАСНЕМ Biosciece Inc.) вместо 4-йодоаннлин, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+NH4)+.
!H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,35 (s, 9H), 2,90 (t, 1H),
3,09 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,56 (d, 2H),
7,78 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (s, 1H),
8.62 (s, 1H).
Пример 105B
Като се използва продуктът получан в пример 105А и метода описан в пример 40D се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 458 (M+NH3)+ .
lH-NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,35 (s, 9H), 2,90 (dd, 1H),
3,10 (dd, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),
7,78 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,30 (s, 1H),
8,50 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,42 (s, 2H).
Пример 105C (Е)-6-[2-[4-(1К-Амино-2-хидроксиетил)фенил]етенил]2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример 105В и метода описан в пример 124D се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 358 (М+Н)+ ;
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,02 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H),
3.63 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),
1365/99-ГП
- 173 -
8,15 (d, 1Н), 8,19 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,41 (s, 2H),
9,80 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C24H2oF3N304.H20: C 58,90; H 4,53; N 8,59. Намерено: C 58,75; H 4,22; N 8,28.
Пример 106
7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 106А
Натриев борохидрид (0,22 g, 5,8 mmol) се прибавя към суспензия от (4-бромобензоил)метанол (2,5 g, 11,6 mmol, Maybridge Chem.Co) и 25 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква под обратен хладник в продължение на 1 h. След охлаждане до стайна температура етанолът се изпарява под вакуум и към остатъка се прибавя вода. Сместа се екстрахира с СН2С12. Екстрактите се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум като се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 234/236 (M+NH4)+ ;
^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,10 (t, 1H), 2,62 (d, 1H),
3,63 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).
Пример 106B
Като се използва продуктът получен в пример 106А и метода описан в пример А-226218-А, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+NH4)+ ;
^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,45 (t, 1H), 4,59 (q, 1H),
4,76 (t, 1H), 5,36 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H),
7,85 (dd, 1H), 8,10 (d 1H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Пример 106C
1365/99-ГП
- 174 7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример 106В и метода описан в пример 40D, се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 331 (М+Н)+;
XH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,45 (t, 1H), 4,59 (q, 1H),
4,78 (t, 1H), 5,38 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),
9.20 (s, 2H), 9,43 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C23H19F3N2O4.H2O: C 59,74; Η 4,58; Ν 6,06; Намерено: С 59,95; Η 4,17; Ν 6,13.
Пример 107 (Е)-6-[2-[[4-(Диметиламино)метил]фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 107А
Като се използва метода описан в пример 121А и като се използва 3-бензилоксибромобензен (Chem.Ber. 124 (1), 163, 1991) вместо 4-йодоанилин, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+NH4)+;
*H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,11 (s, 2H), 7,02 (d, 1H),
7.20 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 3H), 7,89 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Пример 107B (Е)-6-[2-[[4-(Диметиламино)метил]фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример 108В и метода описан в пример 40D се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 377 (М+Н)+ ;
1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 5,18 (s, 2H), 7,12 (dd, 1H),
1365/99-ГП
- 175 -
7,22 (d, 1Н), 7,28 (m, 1H), 7,40 (t, 3H), 7,45 (t, 3H), 7,79 (dd, 1H),
7,85 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,30 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C28H21F3N2O3.H2O: C 67,94; Η 4,38; N 5,66. Намерено: С 67,80; Н 4,48; N 5,43.
Пример 108 (Е)-6-[2-[4-(хидроксиметил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът от пример 108А и метода от пример 94D се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 287 (М+Н)+;
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,89 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H),
8,17 ( d,!H), 8,32 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,40 (s, 5H);
Анализ: изчислено за C2iHi5F3N2O3.0,5 H2O: C 61,62; Η 3,94; N 6,84. Намерено: С 61,29; Н 3,81; N 6,59.
Пример 109
4-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]етинил]-Ефенилаланин, моно(трифлуороацетат)
Пример 109А
Към разтвор от продукта от пример 8D (2,13 g, 10,08 mmol) и LiBH4 (121 mg, 5,55 mmol) в THF (5 ml) се прибавя толуен (2 ml) и THF се кипи като се използва дестилационен апарат с къс път, в течение на няколко часа. След това реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 2 h, охлажда се, реакцията се спира с IM НС1 и се екстрахира 2х с етилацетат. Екстрактите се промиват с вода и с разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира на SiO2 като се използва 50% етилацетат/ мшшм
N
1365/99-ГП
- 176 хексан за елуент и се получават 1,12 g (61%) от желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 201(M+NH4)+ ;
^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, IH), 7,90 (m, 3H),
7,61 (m, 2H), 4,92 (d, 2H), 1,84 (t, IH).
Пример 109B
Към продукта от пример 109А (2,12 g, 11,57 mmol) и LiBr (1,11 g, 12,73 mmol) в DMF (100 ml) се прибавя PBr3 (1,21 ml, 12,73 mmol) при 0°C и реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 1 h. След това реакцията се спира с буфер с pH 7 и реакционната смес се екстрахира 3 х с диетилов етер/хексан. Екстрактът се промива 2 х с вода и 2 х с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира като се получават 2,72 g (96 %) от желаното съединение.
MS (DC1 (NH3)) m/z 185 (Μ+ΝΗ4-Βγ)+;
lH-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, IH), 7,92 (s, IH),
7,90 (s, 2H), 7,62 (dd, 2H), 4,64 (s, 2H).
Пример 109C
Към разтвор от NaH (60% в минерално масло, 44 mg, 1,1 mmol) в DMF (5 ml) се прибавя 4-етилфенол (122 mg, 1,0 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 min. След това се прибавя продуктът от пример 109В (270 mg, 1,1 mmol) и реакционната смес се разбърква 10 min. Суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент хексан и се получават 220 mg (77%) от желаното съединение.
MS (DC1 (NH3)) m/z 305 (M+NH4)+ ;
lH-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, IH), 7,95 (s, IH),
7,93 (s, IH), 7,91 (s, IH), 7,66 (dd, IH), 7,61 (dd IH), 7,15 (d, 2H),
1365/99-ГП
- 177 -
6,94 (d, 2Н), 5,22 (d, 2Н), 2,60 (q, 2Н), 1,21 (t, ЗН).
Пример 109D
4- [ [6-( Аминоиминометил)-2-нафталенил]етинил] -Lфенилаланин, моно(трифлуороацета)
Желаното съединение се получава от съединението от пример 109С и метода от пример 55D.
MS (DCI/NH3) m/z 305(М+Н)+ ;
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (t, ЗН), 2,14 (s, ЗН), 2,56 (q, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,15 (m, 3H), 8,48 (s, 1H), 9,01 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H);
Анализ: изчислено за C2oH2oN20.1,4 CH4SO3: C 58,56; H 5,88; N 6,38. Намерено: C 58,55; H 5,56; N 6,39.
Пример 111
6-(3-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 11 ΙΑ
Продуктът от пример 28В (334 mg, 1,11 mmol), паладиев ацетат (25 mg, 0,11 mmol), dppf (123 mg, 0,22 mmol) се разтваря в обезгазен DMF (5 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1/2 h. Прибавят се цезиев карбонат (902 mg, 2,8 mmol) и 2-формилфенилборна киселина (251 mg, 1,27 mmol) и се разбърква под азот при 80°С 1 h , излива се в буфер с pH 7, екстрахира се с диетилов етер (Зх, 20 ml) и се суши. Желаното съединение се пречиства чрез хроматография, като се елуира с 10% етилацетат/хексан.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 275.
Пример 11 IB
6-(3-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид,
1365/99-ГП
- 178 моно(трифлуороацетат)
Горният продукт се получава по начин аналогичен на този от пример 1В.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 274 ;
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s,lH), 9,47 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28-8,23 (m, 3H), 8,12 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H);
Анализ: изчислено за C20H15N2O3F3 2/5 TFA: C 59,28; H 3,70; N 6,34. Намерено: C 59,36; H 3,89; N 7,21.
Пример 112 (Е)-6-[2-(1,2,3,4-Тетрахидро-6-изохинолинил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 112А
Горното съединение се получава от съединението от пример 127 като се използва методът описан в пример 41 А.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 411.
Пример 112В (Е)-6-[2-(1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава по метода описан в пример 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 328;
*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,36 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 9,10 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (t, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 3,11 (br, 2H), 2,16 (br, 2H), 1,78 (br, 2H).
Анализ: изчислено за C26H23N3O4F6 3/5 TFA: C 52,31; H 3,81; N 6,72. Намерено: C 52,13; H 4,42; N 7,23.
Пример 113
1365/99-ГП
- 179 (Е)-6-[2-[3-(2-Хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 113 А
Горното съединение се получава от 2-бромо-З(хидроксиетил)алкохол и съединението получено в пример 98А, като се използва методът описан в пример 41 А.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 317.
Пример 113В (Е)-6-[2-[3-(2-хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 113А като се използва методът описан в пример 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 317;
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,9 (br, 4H), 8,46 (s, 1H),
8,17 (s, 1H), 8,13-8,03 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,78 (t, 2H);
Анализ: изчислено за C23H21N2O3F3 3/10 TFA: C 61,41; H 4,66; N 6,09. Намерено: C 64,18; H 4,92; N 6,61.
Пример 114
6-( Аминоиминометил )-4-(3 -фуранил)-М-[4(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 114А
Продуктът от пример 152В (100 mg, 0,36 mmol), 4(трифлуорометил)анилин (86 mg, 0,53 mmol) и DMAP (5 mg, 0,04 mmol) се разтварят в THF (5 ml) и се разбърква 24 h. Реакционната смес се концентрира на силикагел и се пречиства чрез хроматография (Biotage Flash 40) като се използва
1365/99-ГП
- 180 етилацетат/хексан.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 406.
Пример 114В
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-[4(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 114А, като се използва метода описан в пример 1В.
MS (Cl) m/z (М+Н)+ 424;
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43-8,35 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,98 (t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,14 (m, 1H);
Анализ: изчислено за C25H17N3O4F6 1/10 TFA: C 55,37; H 3,15; N 7,70. Намерено: C 55,44; H 3,15; N 7,31.
Пример 115
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(4-пиридинил)2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид
Пример 115А
Горният продукт се получава по начина от пример 114А. MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 340.
Пример 115В
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(4-пиридинил)2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид
Горното съединение се получава от съединението от пример 115А като се използва метода описан в пример 1В.
MS (АР/С1) m/z (М+Н)+ 357;
lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 9,69 (s,
2H), 9,40 (s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,81 (d, 2H), 8,65 (s, 1H) 8,58-8,56
1365/99-ГП
- 181 (m, 2Н), 8,49 (s, 1Н), 8,42 (d, 1Н), 8,30 (m, 1H), 7,97 -7,95 (m, 2H), 7,27 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C21H18N4O2CI2 37/10 HCI: C 44,65; H 3,88 N 9,92. Намерено: C 44,72; H 3,70; N 9,51.
Пример 116
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид
Пример 116А
Горният продукт се получава по метода от пример 114А. MS (ESI) m/z (М+Н)+ 329.
Пример 116В 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)- М-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксимидамнд, дихидрохлорид
Горното съединение се получава от съединението от пример 116А като се използва методът описан в пример 1В.
MS (Cl) m/z (М-Н)+ 344;
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 9,52 (s,
2H), 9,10 (s, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,24 (s,
1H), 7,96-7,88 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,69 (m, 1H);
Анализ: изчислено за C19H17N5O2CI2 9/10 HCI: C 50,63;
H 4,00; N 15,54; Намерено: C 51,05; H 4,62; N 14,26.
Пример 117
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(3-пиридинил)2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид
Пример 117А
Горният продукт се получава по начина от пример 114А. MS (ESI) m/z (М+Н)+ 340.
Пример 117В
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-№-(3-пиридинил)1365/99-ГП
- 182 2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид
Горното съединение се получава от съединението от пример 117В като се използва методът описан в пример 1В.
MS (Cl) m/z (М+Н)+ 357;
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,90 (s, 1H), 9,59 (s, 2H), 9,26 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42-8,26 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,17 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C2iHi8N4O2C12 55/10 HCI: C 40,00 H 3,76 N 8,89. Намерено: C 40,09; H 3,78; N 8,44.
Пример 118
6-(Аминоиминометил)-М-(2,3-дихидро-1Н-инден-5-ил)2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).
Пример 118А
Към разтвор от съединението получено в пример 8Е (303 mg, 1,4 mmol) в THF (30 ml) и пропиленоксид (15 ml) се прибавят две капки Et3N последван от 5-аминоинден (300 mg, 2,2 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез прекристализация из етер като се получават 226 mg (56 %) от продукта като бяло, твърдо вещество.
MS (Cl+) m/z 313 (М+1)+.
Пример 118В
6-(Аминоиминометил)-М-(2,3-дихидро-1Н-инден-5-ил)2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Към съединението получено в пример 118А (205 mg, 0,66 mmol) в THF (20 ml), при стайна температура, се прибавят бутиллитий (1 ml, 1 mmol) последван от хлоротриметилсилан (180 μΐ, 1,5 mmol). След 10 min сместа се зарежда с допълнително
1365/99-ГП
- 183 количество бутиллитий (3 ml, 3 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя разтвор от 4N НС1 в диоксан, разбърква се един час и след това се прибавя вода и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез течна хроматография, при средно налягане, с обърнати фази Ci8 с метанол-вода и 0,1 % TFA като елуент. Получава се продуктът като TFA сол с 0,25 % вода, във вид на бяло твърдо вещество (51 mg, 17%).
MS (ESI) m/z 330 (M+l)+ ;
‘H-NMR (DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,21 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,20 (Abq, J=9,0 Hz, 2H), 7,90 (dd, Ji=9Hz, J2= 1,5Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (dd, Jj=8,0Hz, J2=l,5Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,lHz, 1H), 2,91-2,82 (m, 4H), 2,04 (квинтет, J= 7,3Hz, 2H);
Анализ: изчислено за C2iHi9N3O.TFA.0,25H2O C: 61,67; H 4,61; N 9,38. Намерено: C 61,63; H 4,43; N 9,25.
Пример 119
Метилов 5-[7-[(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси] пентаноат, моно(трифлуороацетат)
Пример 119А
7-Хидрокси-2-цианофтален 7-Метокси-2-цианофтален (2,79 g, 5,23 mmol) и тетрабутиламониев йодид (17 mg, 0,157 mmol) се обединяват в смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml). Полученият разтвор се прибавя към бързо разбърквана, охлаждана (лед/вода) суспензия от алуминиев трийодид (6,21 g, 15,23 mmol) в смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml) под инертна атмосфера. След прибавянето, получената суспензия се нагрява 2,5 h под обратен хладник. Нагряването се отстранява и след охлаждане
1365/99-ГП
- 184 почти до стайна температура, реакционната смес се охлажда на ледена баня и реакцията се спира чрез прибавяне на вода (100 ml). Получената смес се разрежда допълнително с 2М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 80 ml). Обединените органични слоеве се сушат и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря в минимално количество горещ етилацетат, разрежда се с хексан до точката на замътване и се оставя в хладилник за 2 h. Желаното съединение се събира чрез филтриране (1,99 g, 77%).
MS (DCI/NH3) m/z 187 (M+NH4)+ .
Пример 119B
Продуктът получен в пример 119А се обработва с 5бромовалерат по аналогичен начин на описания в пример 119А.
MS (DC1 (NH3)) m/z 301 (M+NH4)+.
Пример 119С
Метилов 5 - [7- [(аминоиминометил)-2нафталенилокси] пентаноат, моно(трифлуороацетат) Полученото съединение в пример 119В (380 mg, 1,3412 mmol) се обработва по аналогичен начин на описания в пример 94D като се получава желаното съединение (369 mg, 73%)
MS (DC1 (NH3)) m/z 301 (M+H)+ ;
^-NMR (DMSO-de) δ 1,785 (m, 4H), 2,425 (t, 2H), 3,600 (s, 3H), 4,150 (t, 2H), 7,380 (dd, IH), 7,460 (d, IH), 7,640 (dd, IH), 7,980 (d, IH), 8,070 (d, IH), 8,322 (d, IH), 9,230 (v br s, 3H);
Анализ: изчислено за C17H20N2O3.C2HO2F3; C 55,07; Η 5,11; N 6,76. Намерено: С 54,96; Н 5,22; N 6,66.
Пример 120 (Е)-3-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил)2-пропенамид, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 185 Пример 120 А
Продуктът получен в пример 53В и акриламид се подлагат на условията описани в пример 41 А, при което се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 253 (М+Н)+.
Пример 120В (Е)-3-[-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил)-2пропенамид, моно(трифлуороацетат)
Продуктът получен в пример 120А се подлага на условията описани в пример 94D и се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 270 (М+Н)+ ;
’H-NMR (DMSO) δ 4,02 (s, ЗН), 6,90 (d, 1Н), 7,22 (s,
1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,50 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C17H16F3N3O4.H2O: C 50,88; Η 4,52; N 10,47. Намерено: С 50,89; Н 4,32; N 10,43.
Пример 121
6-[(4-Аминофенил)етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 121А
Смес от продукта получен в пример 63В (130 mg, 0,73 mmol), 4-йодоанилин (173 mg, 0,79 mmol), дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (25 mg, 0,0325 mmol), меден(1)йодид (2,7 mg, 0,0186 mmol), DMF (0,65 ml) и триетиламин (1,95 ml) се обезгазява c N2 и се разбърква при 75-80°С в продължение на 1,5 h. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с СН2С12, промива се с вода, суши се (MgSO4), филтрира се и се изпарява под вакуум като се получава масло, което се пречиства чрез флаш
1365/99-ГП
- 186 хроматография, като се елуира с 3:1 хексан:етилацетат и се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 269 (М+Н)+ .
Пример 121В
6-[(4-Аминофенил)етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример 121А и метода описан в пример 40D, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 286 (М+Н)+ .
^-NMR (DMSO) δ 6,80 (d, 2Η), 7,29 (d, 2Н), 7,70 (dd,
1Н), 7,85 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (s,
1H), 9,09 (s, 2H), 9,42 (s, 2H).
Анализ: изчислено за C23Hi7F6N3O4.0,25H2O: С 53,34; Н
3,41; N 8,11.Намерено: С 53,45; Н 3,70, N 7,76.
Пример 122
1,1-диметилетил [2-[3-[[6-(аминоиминометил)-2- нафталенил]етинил]-6-метоксифенил]етил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 122А
Като се използва 5-бромо-2-метоксифенетиламин хидробромид (Transworld) и метода описан в пример 63С, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 330 (М+Н)+ .
Пример 122В
Като се използва метода от пример 121А и като се замести продуктът получен в пример 122А вместо 4-йодоанилин се получава желаното съединение
MS (ESI) m/z 427 (М+Н)+ .
Пример 122С
1365/99-ГП
- 187 1,1-Диметилетил [2-[3-[[6-(аминоиминометил-2нафталенил]етинил]-6-метоксифенил]етил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример А226638-В и метода описано в пример 40D, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 444 (М+Н)+ ;
!H-NMR (DMSO) δ 1,38 (s, 9Η), 2,70 (t, 2Н), 3,15 (q,
2Н), 3,85 (s, ЗН), 6,89 (t, 1Н), 7,04 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (dd,
1H), 7,75 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 9,42 (s, 2H);
Анализ: изчислено за С29НзоГзНз05.0,25Н20; С 61,97; Н 5,47; N 7,48. Намерено; С 61,81; Н 5,14; N 7,21.
Пример 123
1,1-Диметилетил [[4-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]етинил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 123А
Като се използва 4-бромобензиламин и метода описан в пример 63С, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+NH4)+ .
Пример 123В
Като се използва метода описан в пример 121А и като се замести продуктът получен в пример 123 вместо 4-йодоанилин, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+NH4)+ .
Пример 123С
1,1-Диметилетил [[4-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]етинил]фенил]метил]карбамат,
1365/99-ГП
- 188 - моно(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример 123 В и метода описан в пример 40D се получава желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 400 (М+Н)+ ;
lH-NMR (DMSO) δ 1,40 (s, 9Η), 4,18 (d, 2Н), 7,34 (d, 2Н), 7,45 (t, IH), 7,58 (d, 2H), 7,78 (dd, IH), 7,86 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,31 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,10-9,42 (s, 4H);
Анализ: изчислено за C27H26F3N3O4: C 63,15; Η 5,10; N 8,18. Намерено: С 62,95; Н 4,97; N 8,09.
Пример 124
6-[[4-(Аминометил)фенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат) Трифлуорооцетна киселина (0,73 ml) се прибавя на капки към суспензия от продукта получен в пример 123С (80 mg, 0,2 mmol) и 1,5 ml CH2CI2. Реакционната смес се разбърква 0,25 h при стайна температура, след това се изпарява до сухо под вакуум. Прибавя се толуен и се изпарява няколко пъти докато се получи жълтокафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматография с обърнати фази, при елуиране с метанол/0,1 % водна TFA и се получава желаното съединение.
MS (АРС1) m/z 300 (М+Н)+ ;
JH-NMR (DMSO) δ 4,10 (s, 2Η), 7,55 (d, 2Н), 7,70 (d, 2Н), 7,79 (dd, IH), 7,89 (dd, IH), 8,16 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,20 (s, 2H), 8,36 (s, IH), 8,53 (s, IH), 9,20 (s, 2H), 9,44 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C24H19F6N3O4: C 54,66; Η 3,63; N 7,97. Намерено:С 54,42; Η 3,57; N 7,76.
Пример 125
6-[[3-(2-Аминоетил)-4-метоксифенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 189 Като се използва продуктът получен в пример 122С и метода описан в пример 124, се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 344 (М+Н)+ ;
‘H-NMR (DMSO) δ 2,90 (t, 2Η), 3,06 (t, 2Н), 3,88 (s, ЗН),
7,11 (d, 1Н), 7,44 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,82 (s, 2H),
7,88 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,20 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C26H23F6N3O5.0,5 H2O: C 53,80; Η 4,17; Ν 7,24. Намерено; С 53,89; Η 4,31; Ν 6,83.
Пример 126
6-[[4-(Хидроксиметил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 126А
Като се използва метода описан в пример 121А и като се използва 4-бромобензилов алкохол вместо 4-йодоанилин, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+NH4)+ ;
Пример 126В
6-[[4-(Хидроксиметил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пимер 126А и метода описан в пример 94В, се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 301 (М+Н)+ ;
^-NMR (DMSO) δ 4,58 (d, 2H), 5,32 (t, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,14 (s,2H), 9,46 (s, 2H);
Анализ: изчислено за СггНпРзМгОз.О^НгО: С 62,41; Н 4,29; N 6,62. Намерено: С 62,56; Н 4,13; N 6,65.
Пример 127
1365/99-ГП
- 190 6-((1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 127А
Разтвор от борен трибромид (1,2 ml, 12,5 mmol) и 12,5 ml СН2С12 се прибавя на капки към разтвор с -78°С от 6метокситетрахидроизохинолин (1,0 g, 5,0 mol, Org. Synth. 67, 60, 1988) и 38 ml CH2C12. Реакционната смес се разбърква 1 h при -78°С, 1 h при 0°С и 0,25 h при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до -78°С и на капки се прибавят 20 ml метанол. Разтворът се разбърква 1 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под вакуум като се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 150 (М+Н)+.
Пример 127В
Продуктът получен в пример 127А (1,15 g, 5,0 mmol) се подлага на условията описани в пример 63С. Порция от 2,1 g от това вещество се разбърква под обратен хладник в продължение на
1,5 h с 60 ml метанол и 9 ml 10% водна NaOH. След охлаждане до стайна температура, метънолът се изпарява под вакуум. Прибавя се вода и разтворът се подкислява с 6N НС1. Сместа се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), филтрира се и разтворителят се изпарява под вакуум като се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+NH4)+.
Пример 127С
Като се използва продуктът от пример 127В и метода описан в пример 28В, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+NH4)+.
1365/99-ГП
- 191 -
Пример 127D
Като се използва метода описан в пример 121А и като се използва продуктът получен в пример 127С вместо 4йодоанилин, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+NH4)+.
Пример 127Б
Като се използва продуктът получен в пример 127D и метода описан в пример 40D, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 426 (М+Н)+;
^-NMR (DMSO) δ 1,45 (s, 9Η), 2,82 (t, 2Н), 3,59 (t, 2Н),
4,58 (s, 2Н), 7,29 (d, 1Н), 7,42 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H),
8,15 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,20 (s, 2H),
9,45 (s, 2H).
Пример 127F
6-[(1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил)етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример 127Е и метода описан в пример 124D, се получава желаното съединение.
MS (ESI) m/z 326 (М+Н)+ ;
^-NMR (DMSO-d6) δ 3,03 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 9,48 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C26H2iF6N3O4: C 56,42; H 3,82; N
7,59. Намерено: C 56,31; H 3,81; N 7,42.
Пример 129
5-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат)
Пример 129 А
1365/99-ГП
- 192 Съединението получено в пример 119А (250 mg, 1,477 mmol) се обработва с метилов 5-бромовалерат по начин аналогичен на описания в пример 119В, като се получава желаното съединение (394 mg, 94 %).
MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+NH4)+.
Пример 129B
5-((6-( Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат)
Съединението получено в пример 129А (262 mg, 0,8723 mmol) се обработва по начин аналогичен на описания в пример 94D като се получава естерния амидинов продукт. Продуктът (140 mg, 0,542 mmol) се разтваря в метанол (11 ml). Към него се прибавя разтвор на литиев хидроксид (68,2 mg, 1,626 mmol) във вода (3 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура под инертна атмосфера в продължение на 18 h. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография с обърната фази като се получава желаното съединение (184 mg, 74%).
MS (DC1 (NH3)) m/z 287 (M+H)+ ;
’H-NMR (DMSO-d6) δ 1,711 (m, 2H), 1,817 (m, 2H), 2,320 (t, 2H), 4,144 (t, 2H), 7,377 (dd, 1H), 7,472 (d, 1H),7,632 (dd, 1H), 7,980 (d, 1H), 8,081 (d, 1H), 8,329 (s, 1H), 9,100 (br s, 2H), 9,390 (br s, 2H), 12,100 (br s, 1H);
Анализ: изчислено за C]6Hi8N2C>3. (C2HO2F3).1,15H2O
0,65: C 51,22; Η 4,80; N 6,53. Намерено: С 51,30; Н 5,07; N 6,12.
Пример 131
7-Метокси-8-(3-оксо-1 -циклопентен-1 -ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 131А
1365/99-ГП
- 193 Веществото получено както е описано в пример 25 А (0,5 g , 1,5 mmol) и З-трибутилстанил-2-циклопентенон получен както е описано от Labourde et al., Tet Letters 31,(13), 1837-1840 (1990) се свързват c помощта на паладиев катализатор както е описано в метода на Stile et al., JACS 109, 5478-5486 (1987) като след флаш хроматография с 3:1 хексан/етилацетат се получава бяло, твърдо вещество. 300 mg, 72 %.
MS (DCI/NH3) 281 (M+NH4).
Пример 13 IB 7-Метокси-8-(3-оксо-1-циклопентен-1-ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Веществото получено по-горе (130 mg, 4 mmol) се получава съгласно Н28/пиридиновия метод описан в пример 40D. Желаното съединение се получава като белезникаво, твърдо вещество след хроматография с обърната фаза. 52 mg, 45 %.
MS (DCI/NH3): М+Н+ 281.
lH-NMR (DMSO-dg) δ 9,45 (bs, 2Η), 9,12 (bs, 2Н, 8,25 -
8,32 (m, 2Н), 8,20 (dd, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 2H);
Анализ: изчислено за Ci9Hi7N2O4F3.l,75 TFA: C 57,87; H 4,35; N 7,10. Намерено: C 51,37; H 4,21; N 7,14.
Пример 132
6-(Аминоиминометил)-М-(4-метилфенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 132А р-Толуидин (0,11 g, 1 mmol) и цианоестерът получен в пример 8Е (0,2 g, 1 mmol) се свързват съгласно метода описан в пример 8G, като се получава белезникаво, твърдо вещество, като желаното съединение (0,16 g, 56%).
1365/99-ГП
- 194 MS (ESI+,-): 287 (М+); 285 (М-).
Пример 132В
6-(Аминоиминометил)-М-(4-метилфенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно метода описан в пример 6В и се пречиства както е описано в пример 1В, като се получава бяло твърдо вещество (35 mg, 35%).
MS(ESI+): 304 (М+).
^-NMR (DMSO-d6) δ :10,55 (s, IH), 9,45 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 8,65 (s, IH), 8,58 (s, IH); 8,32 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,19 (dd, IH); 7,96 (dd, IH), 7,75 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 2,35 (s, 3H);
Анализ: изчислено за C21H18N3O3F3: C 60,43; Η 4,35; N 10,07. Намерено; С 59,94; Н 4,06; N 9,80.
Пример 133
Метилов 4-[[[7-(аминоиминометил)-1-(2пиримидиниламино)-2-нафталенил]оксо] метил] бензоат, моно(трифлуороацетат)
Пример 133А
Веществото описано в пример 91А се обработва с AICI3 съгласно методът описан в пример 119А и се алкилира с 4карбометоксибензилбромид съгласно метода описан в пример 109В, като се получава желаното съединение като бяло, твърдо вещество. 100 mg, 83 %.
MS (ESI +, -): 411 (М+); 409 (М-).
Пример 133В
Метилов 4-[[[7-(аминоиминометил)-1-(2пиримидиниламино)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно метода
1365/99-ГП
- 195 описан в пример 40D и се пречиства съгласно метода описан в пример 119В, като се получава светложълто, твърдо вещество (49 mg, 50%).
MS(ESI +, -): 428 (М+); 426 (М-).
lH-NMR (DMSO-de) δ : 9,45 (bs, 2H); 9,15 (s, 1Н), 8,97 (bs, 2H), 8,45 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); 7,76 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,85 (s, 3H);
Анализ: изчислено за C26H22N5O5F3): C 57,67; Η 4,10; Ν 12,93. Намерено: С 55,34; Η 3,88; Ν 12,05.
Пример 134
4-[[[7-(Аминоиминометил)-1-(2-пиримидиниламин)-2нафталенил]окси] метил] бензоена киселина, моно(трифлуороацетат)
Веществото получено в пример 134 (40 mg) се разтваря в 1:1 THF/вода.Към бистрия разтвор се прибавя LiOH-вода (9 mg), полученият бистър разтвор се разбърква 18 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира като се получава жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в дестилирана вода, подкислява се до pH 2 с 3N НС1 и се разбърква 2 h при стайна температура. Желаното съединение се изолира чрез филтриране, суши се под вакуум и е жълто, твърдо вещество. Добив: 39 mg (46%).
MS(APCl): (М+Н)+ 414.
^-NMR (DMSO-d6) δ : 9,45 (bs, 2Η), 9,15 (s, 1Н), 8,97 (bs,
2H), 8,45 (dd, 1H); 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (d,
2H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,39 (s,
2H);
Анализ: изчислено за C25H20N5O5F3CI.3H2O: C 48,67; Η
1365/99-ГП
- 196 4,25; N 11,35. Намерено: С 49,64; Н 4,44; N 11,69.
Пример 135
1,1-Диметилетил [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 135А
Веществото получено в пример 8В се прибавя към студена (0°С) сярна киселина (45 ml). В течение на 1 min, при 0°С, започват да се образуват мехурчета. Оставят се да барботират при 0°С в продължение на 30 min и след това бавно се затопля до стайна температура. Оставя се 20 min при стайна температура, след това се излива в лед и се разрежда с вода (до приблизително 500 ml). Суспензията се поставя на ледена баня и внимателно се добавя разтвор на 50%-ен воден натриев хидроксид, така, че температурата да не надвишава 35°C. Светложълтото твърдо вещество се филтрира, след това се промива с вода, докато промивната вода стане неутрална спрямо pH хартия (7,0). Продуктът се суши под вакуум. Продуктът се пречиства на колона от силикагел като се използва 20% етилацетат 80% хексан като елуент и се получават 3,3 g (67%) светложълто твърдо вещество.
MS m/z 169 (M+l)+.
Пример 135В
Към разтвор на съединението от пример 135А(135 mg, 0,8 mmol), 4-М-Вос-аминометилбензоена киселина (404 mg, 1,6 mmol) и EDC1 (307 mg, 1,6 mmol) в метиленхлорид (25 ml), при стайна температура, се прибавя DMAP (3 mg) и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (60 ml) след това се промива с 2% водна солна киселина (2х 30 ml), вода (20 ml), 0,5 М воден натриев хидроксид (2х 50 ml) и разтвор на
Mi
1365/99-ГП
- 197 натриев хлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез колона от силикагел като се използва градиент от 25% до 60% етилацетат в хексан като елуент. Добив 175 mg (54 %) бял прах.
Пример 135С
1,1-Диметилетил [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Реакцията се извършва по същия начин както е описано в пример 40D. Добив 110 mg (64 %).
MS m/z 408 (М+1/.425 (М+18)+.
Ή-NMR δ : 3,30 (s, 9Η), 4,22 (d, 2Н, J=7,l Hz), 7,42 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,49 (t, 1H, J=7,l Hz), 7,79 (dd, 1H, Jj=8,2 Hz, J2=2,0 Hz), 7,95-8,00 (m, 3H), 8,09 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, lHr J=2,0 Hz), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C26H27F3N4O5: C 58,55; Η 4,85; N 10,41. Намерено: С 58,64; Н 5,11; N 10,52.
Пример 136
М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил)бензамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в пример 135;
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :10,67 (s, 1Η), 9,25 (br s, 4H), 8,65 (d, J=l,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J=l,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,03-7,97 (m, 3H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H).
MS(ESI/NH3): m/z 290 (M+H)+.
Анализ: изчислено за C18H15N3O.CF3COOH: C 59,55; Η
4,00; F 14,13; N 10,42. Намерено: C 50,47; Η 3,88; F, 14,42; N
10,39.
1365/99-ГП
- 198 Пример 137
1,1-Диметилетил [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]циклохексил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Пример 137А
Към разтвора на 6-амино-2-нафталенкарбонитрил получен в пример 73 (100 mg, 0,6 mmol) в метиленхлорид (35 ml) при стайна температура, се прибавя 1-карбокси-4-(Восаминометил)циклохексан (280 mg, 1,1 mmol) последван от 1-етил-
3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (EDAC, 225 mg, 1,2 mmol). След 5 min към реакционната смес се прибавя DMAP (20 mg, каталитично). Реакционната смес се разбърква при стайна температурав продължение на 72 h. Реакционната смес се разрежда с 7:3 етилацетат:хексан, след това се филтрира през силикагел и се промива със същата смес от разтворители.
Органичният разтворител се промива с водна киселина (2 % НС1, 2х 50 ml), вода и водна основа (10% NaOH, 50 ml). Разтворителят се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Кристализация из етер/хексан води до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. Добив 166 mg (68 %).
MS(DC1/NH3): m/z 408 (М+Н)+.
Пример 137В
1,1-Диметилетил [[4-[[[6-( аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]циклохексил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Разтвор на субстрата (пример 137А) в Pyr:Et3N (10:1, 20 ml) се барботира с H2S 5 min. Разбърква се една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя етилацетат (100 ml) последван от 1% водна KHSO4 (60 ml) и се разделя;
1365/99-ГП
- 199 органичният слой се промива с вода (2х 50 ml) натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Към суспензия от полученото твърдо вещество в ацетон (25 ml) се прибавя Mel (1,0 ml). Разбърква се при 50°С 2 h, всичко се разтваря. Разтворителят се изпарява до съвсем сухо и се прибавят метанол (30 ml) и амониев ацетат (150 mg). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Пречиства се чрез MPLC Ci8 обърнати фази. След изпаряване се прибавя толуен и се изпарява (2х 40 ml). Полученото масло се обработва с метанол и етер и продуктът се утаява като бяло, твърдо вещество (72 mg, 43 %).
MS(ESI/NH3): m/z 425 (М+Н)+.
^-NMR (DMSO-de) δ :10,24 (s, 1H), 9,05 (br s, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 2H), 6,93-6,91 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,96-0,91 (m, 4H);
Анализ: изчисл за C24H32N4O3.CF3COOH: C 57,98; Η 6,18; N 10,40. Намерено: с 57,63; Н 6,24; N 10,21.
Пример 138
Н-[6-(Аминоиминометил)-2-нафгаленил]-14'-(4аминофенил)карбамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 138А
Към разтвор на съединението получено в пример 40В (194,2 mg, 1 mmol) в диоксан (10 ml) при стайна температура се прибавя 4-фенилендиамин моно Вос (416,5 mg, 2 mmol). Продуктът започва да се утаява в рамките на минути. След един час към реакционната смес се прибавя етер (5 ml) и белият твърд продукт се филтрира и промива с етер като се получават 350 mg (87 %).
1365/99-ГП
- 200 MS(DC1/NH3): m/z 403 (M+H)+.
Пример 138В
Разтвор на съответния нитрил получен в пример 138А (105 mg, 0,36 mmol) в Pyr:Et3N (10:1,20 ml) се барботира с H2S в продължение на 5 min и се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 ml) промива се с водна 0,25 N HCI (25 ml) последвана от вода (2х 50 ml), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Към разтвор от полученото твърдо вещество в ацетон (25 ml) се прибавя Mel (1,0 ml) и се разбърква при 50°С 30 min много силно. Наблюдава се утайка. Прибавя се етер и жълтата утайка се филтрира. Към жълтото твърдо вещество се прибавя метанол (10 ml) и амониев ацетат (150 mg) и се разбърква при стайна температура една нощ. Пречиства се както е описано в пример 1В. Добив на бяло, твърдо вещество 69 mg.
MS(DC1/NH3): m/z 420 (М+Н)+.
Пример 138С
Ь1-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-М’-(4аминофенил)карбамид, бис(трифлуороацетат)
Защитеният с Вос субстрат (пример 138В) се разтваря в метиленхлорид:ТЕА 1:1 (25 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум, прибавя се толуен и се изпарява отново. Прибавя се вода и малко ацетонитрил, филтрира се и се лиофилизира. 36 mg бяло, твърдо вещество.
MS(ESI/NH3): m/z 320 (М+Н)+.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 9,26 (br s, 2H), 9,21 (br s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,31 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=l,7 Ηζ,ΙΗ),
1365/99-ГП
- 201 7,95-7,91 (m, 2Н), 7,68 (dd, Ji=6,6 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, Ji=9,2 Hz, J2=l,4 Ηζ,ΙΗ), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 2H);
Анализ: изчислено за Ci8Hi7N5O.2CF3COOH.H2O:
C 46,73; H 3,74; N 12,39. Намерено: C 47,03; H 3,55; N 12,36. Пример 139 М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4-4(аминометил)циклохексанкарбоксамид, бис(трифлуороацетат) Разтвор от субстрата получен в пример 137 като TFA сол (45 mg) в метиленхлорид:TFА 1:1 (20 ml) се разбърква при стайна температура в течение на 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум, прибавя се толуен и се изпорява (20 ml х 2). Разтваря се във вода, филтрира се през фрита 45 μ, и се лиофилизира. 35 mg, бялотвърдо вещство, като бис TFA сол.
MS(ESI/NH3): m/z 325 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ :10,31 (s, ΙΗ), 9,31 (br s, 2H), 9,10 (br s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 2,71 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 1,96-
1,85 (m, 4H), 1,61-1,42 (m, 3H), 1,09-1,02 (m, 2H);
Анализ: изчислено за Ci9H24N4O.2.CF3COOH: C 50,00; H 4,74; N 10,14. Намерено: C 49,95; H 4,70; N 09,96.
Пример 140
ЬН6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-М’-[(4аминометил)фенил]карбамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 140А
Към разтвор на изоцианата получен в пример 40В (140 mg, 0,72 mmol) в диоксан (8,0 ml) при стайна температура, се прибавя 4-Н-Вос-аминометилбензоена киселина (320 mg, 1,44 mmol) и се разбърква в продължение на 1 h. Продуктът се утаява
1365/99-ГП
- 202 през време на реакцията. Сместа се разрежда с етер (15 ml), филтрира се и се промива с етер като се получават 215 mg (72 %) бяло твърдо вещество.
MS(DC1/NH3): m/z 417 (М+Н)+.
Пример 140В
Разтвор на нитрила (пример 140А) (198 mg, 0,47 mmol) в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се обработва с H2S в продължение на 5 min, разбърква се при стайна температура 18 h и се концентрира. Полученото твърдо вещество се разтваря в ацетон (15 ml), обработва се с йодометан (0,8 ml, 12,8 mmol),разбърква се 2 h, разрежда се с етер (10 ml), филтрира се, промива се с етер и се суши под вакуум. Полученото твърдо вещество се разтваря в метанол (4 ml) и се прибавя NH4OAc (200 mg, 2,6 mmol) при стайна температура една нощ. Продуктът се пречиства съгласно метода описан в пример 1В като се получават 112 mg (54 %) от съответния амидин.
MS(DC1/NH3): m/z 434 (М+Н)+.
Пример 140С
М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-ЬГ-[(4аминометил)фенил]карбамид, бис(трифлуороацетат)
Разтвор на субстрата (пример 140В) в метиленхлорид: TFA 1:1 (20 ml) се разбърква при стайна температура 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум, прибавя се толуен и се изпарява (20 ml х 2). Разтваря се във вода, филтрира се на фрита 0,45 μ и се лиофилизира. Получава се 38,1 mg бяло твърдо вещество.
MS(ESI/NH3): m/z 334 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :9,68 (s, IH), 9,45 (s, IH), 9,35 (br s, 2H), 9,08 (br s, 2H), 8,40 (d, J=l,7 Hz, IH), 8,31 (d,
1365/99-ГП
- 203 J=l,8 Hz, 1H), 8,10 (br s, 3H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,76 (dd, Jj=8,8 Hz, J2=l,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, Ji=8,8 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,98 (br s, 2H);
Анализ: изчислено за Ci9Hi9N5Oi.2.CF3COOH.H2O: C 47,67; H 4,00; F 19,67; N 12,09. Намерено: C 47,33; H 3,70; F 19,59; N 11,71.
Пример 141
Метилов [7-(аминоиминометил)-3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1-нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат)
Пример 141А
Към разтвор на естера получен както е описано в пример 26 (747 mg, 2,63 mmol) в диоксан (10 ml) се прибавя ацетон (1 ml) и излишък от натриев хидроксид (1N във вода, 10 ml). След 1 h към сместа се прибавя вода (40 ml) и етилацетат (85 ml) след това се подкислява с 10 % водна НС1. Бтилацетатният слой се отделя, промива се с вода (2 х 20 ml) след това с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Продуктът се изолира като светло жълто твърдо вещество.
MS: m/z 271 (M+l)+.
Пример 141В
Към суспензия от производно на нафтоена киселина, получено в пример 141А (270 mg, 1,1 mmol) в метиленхлорид (8,0 ml) се прибавя диизопропилетиламин (DIEA, 485 μΐ, 2,8 mmol) последван от О-(азабензотриазол-1-ил)-М,М,М'М'-тетраметилурониевхексафлуорофосфат (HATU, 527 mg, 1,39 mmol). След 10 min се прибавя 4-М-Вос-аминометиланилин (370 mg, 1,7 mmol). След 1 h се прибавя етилацетат (120 ml) и органичният слой се
1365/99-ГП
- 204 промива с 5 % водна лимонена киселина (50 ml), вода (2х 40 ml) и разтвор на натриев хлорид (50 ml). Суши се над магнезиев сулфат, филтрира се през малко количество силикагел и се изпарява. Пречистване на силикагел при елуиране с етилацетат в хексан. Към продукта след концентрирането се прибавя етилацетат и етер и се филтрира като се получават 350,0 mg (70%) жълто твърдо вещество. MS: m/z 447(М+1)+.
Пример 141С
Към суспензия от наф.производно (пример 141 В) (300 mg, 0,67 mmol) в етилацетат (20 ml) се прибавят 120 mg паладиев катализатор, след това се разбърква при стайна температур, под водород, при атмосферно налягане и се разбърква 1 h. Суровото вещество се довежда до средващия етап без по-нататъшно пречистване или анализ.
Към разтвор от суровият амин в диоксан (25 ml) и 10% воден разтвор на натриев карбонат (2,5 ml) се прибавя метил хлороформиат (1,0 ml, голям излишък). След два часа реакцията се спира с метанол, след това се разрежда с етилацетат (80 ml) и вода (50 ml). Етилацетатният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Продуктът се отделя на колона от силикагел, като за елуент се използва градиент от етилацетат в хексан (от 5 до 30 % етилацетат в хексан). Добив 140 mg белезникаво твърдо вещество. MS m/z 492 (М+18)+.
Пример 141D
Желаното съединение се получава както е описано в пример 26. MS m/z 492 (M+l)+.
Пример 141Е
Метил [7-(аминоиминометил)-3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1 -нафталенил ]карбамат,
1365/99-ГП
- 205 бис(трифлуороацетат)
Разтвор от субстрата (пример 141D) в смес от метилен хлорид: TFA 4:1 (20 ml) се разбърква 15 min при стайна температура. Разтворителят се концентрира под вакуум и се разделя чрез RP С18 MPLC. Добив 21 mg белезникаво твърдо вещество. MS m/z 392 (М+18)+.
*H-NMR (DMSO) δ 3,783 (s, ЗН), 4,03 (q, 2Н, J=5,5 Hz),
7,47 (d, J=8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J=8,8 Hz),
8,15 (широк s, 2H), 8,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,29 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), 9,90 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
Анализ: изчислено за C25H25F6N5O8 (основна молекула + 2TFA+ 1Н2О): С 47,04; Н 3,70; N 10,52. Намерено: С 47,10; Н 3,95; N 10,99.
Пример 142
6-(Аминоиминометил)-М-(4-етилфенил)-2нафталенкарбоксамид, ацетатна сол
Пример 142А
Реакцията се провежда по същия метод както е описано в пример 141 В. Добив 374 mg (61 %) бял прах.
MS (DCI/NH3): m/z 301 (M+NH4)+.
Пример 142В
6-(Аминоиминометил)-И-(4-етилфенил)-2нафталенкарбоксамид, ацетатна сол
Реакцията се провежда по същия начин както е описано за нафтиловия аналог получен в пример 141D, 313 mg. Твърдото вещество, което се утаява в последния етап се филтрира и се промива с етер като се получават 71 mg (18 %) бяло твърдо вещество, като ацетатна сол.
MS (ECI) m/z 301 (М+Н)+.
1365/99-ГП
- 206 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3H),
2,60 (q, J=7,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2H),
7,94 ( dd, Ji=8,8 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 8,08-8,23 (m, 3H), 8,47 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,43 (b s, 1H);
Анализ: изчислено за C2oHi9N3O.AcOH.O,5 H2O: C 68,38; Η 6,26; N 10,87. Намерено: С 68,56; Н 6,21; N 10,67.
Пример 143
6-(Аминоиминометил)-М-(2-нафталенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 143А
Към разтвор от киселинния хлорид получен както е описано в пример 8В (341 mg, 1,6 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя разтвор на 2-аминонафтален (249 mg, 1,74 mmol) в метиленхлорид (10 ml) и пропиленоксид (12 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибав етер и продуктът се филтрира, промива се с етер и хексан и се суши под вакуум. Добив 440 mg (86 %). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+NH4)+.
Пример 143B
6-( Аминоиминометил)-М-(2-нафталенил )-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в пример 141В. Добив на бяло, твърдо вещество 40 mg (10 %).
MS (ESI) m/z 340 (M+H)+.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 7,43-7,55 (m, 2H), 7,867,96 (m, 5H), 8,20-8,28 (m, 2H), 8,08-8,23 (m, 3H), 8,34 (d, J=8,8 Hz,
1H), 8,50 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,57 (d, J=l,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,33 (br s, 4H), 10,75 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C22Hi7N3O.TFA.0,25H2O: C 62,95;
1365/99-ГП
- 207 Η 4,07; N 9,18. Намерено: С 63,09; Н 3,72; N 8,99.
Пример 144
6-(5-Фенил-2-оксазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 144А
Към суспензия от фенацинамин хидрохлорид (Aldrich) (415 mg, 2,42 mmol) в смес от метиленхлорид (50 ml) и пропилея оксид (15 ml) при стайна температура, се прибавя разтвор от 2нитрил-6-киселиненхлорид (560 mg, 2,6 mmol) в метиленхлорид (30 ml) последван от DMF (3,0 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя етер (15 ml) и продуктът се филтрира и се промива с хексан като се получават 555 mg (73 %) бяло, твърдо вещество. MS (DC1/NH3) m/z 315 (М+Н)+.
Пример 144В
Суспензия от субстрата (пример 144А) (354 mg, 1,12 mmol) във фосфорен оксихлорид (3,5 ml) се кипи в продължение на 1,5 h. Реакционната смес се излива върху лед и към сместа се прибавя етилацетат (80 ml) и воден разтвор от 10% калиев карбонат (100 ml). Органичният слой се отделя, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Прибавя се етер и се филтрира. 249 mg (75 %).
MS (DCI/NH3) m/z 297 (М+Н)+.
Пример 144С
6-(5-Фенил-2-оксазолил)-2-нафталенкарбокимидамид, моно(трифлуороацетат)
Към разтвор от субстрата от пример 144В (132 mg, 0,44 mmol) в THF (20 ml), при стайна температура, се прибавя разтвор на IN LiHMDS в хексан (1,5 ml, 1,5 mmol) и се разбърква една
1365/99-ГП
- 208 нощ. Реакцията се спира с 4 N HCI (1 ml). Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография с обърната фаза. Добив 58 mg бяло, твърдо вещество, 41 %.
MS (ESI/NH3) m/z 314 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) 9,50 (s, 2H), 9,19 (s, 2H),
8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38-8,26 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H);
Анализ: изчислено за C2oHi5N30.1,15CF3COOH: C 60,26; H 3,66; N 9,45; F 14,75. Намерено: C 60,11; H 3,81; N 9,20; F 14,81.
Пример 145
6-(5-Фенил-2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 145А
Суспензия от субстрата получен в пример 144А (340 mg,
1,1 mmol) и реактив на Lawesson (600 mg, 1,48 mmol) се нагрява до 85°C в продължение на 48 h. Разтворителят се изпарява до сухо и продуктът се изолира чрез колона от силикагел като се използва 10% етилацета в хексан за елуент. Добив 200,0 mg (59 %) жълто твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/z 313 (М+Н)+.
Пример 145В
6-(5-Фенил-2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Към разтвор от субстрата, пример 145 А (180 mg, 0,58 mmol) в THF (20 ml) при стайна температура, се прибавя разтвор от IN LiMDS в хексан (2,0 ml, 2,0 mmol) и се разбърква една нощ.
Реакцията се спира с 4 N НС1 в диоксан (1 ml). След 10 min се прибавят няколко капки вода и се разбърква допълнително още 30 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се
1365/99-ГП
- 209 пречиства чрез MPLCRPC18. Добив 36 mg (19%) бяло, твърдо вещество.
MS (ESI/NH3) m/z 330 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 2H), 9,14 (s,
2H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35-8,22 (m, 3H), 7,90-
7,78 (m, 3H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H);
Анализ: изчислено за C20H15N3S.CF3COOH.H2O: C 57,26; Η 3,93; N 9,11. Намерено: С 56,83; Н 3,55; N 8,79.
Пример 146
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(2-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид
Горният продукт се получава по метода от пример 114А. MS (ESI) m/z (М+Н)+ 340.
Пример 146В
6-( Аминоиминометил )-4-(3 -фуранил )-N-(2-пиридини л)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид
Горното съединение се получава от съединението от пример 146А, като се използва методът описан в пример 145В.
MS (Cl) m/z 357 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 9,56 (s, 2H), 9,17 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,45-8,24 (m, 5H), 7,96-
7,89 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C21H18N4O2CI2 19/10 HCI: C 54,33; H 4,75; N 12,07. Намерено: C 54,89; H 5,28; N 9,81.
Пример 147
6-(AMHHOHMHHOMeTWi)-N-( 1,2,3,4-тетрахидро-6хинолинил)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 147А
Реакцията се провежда по точно същия начин както е
1365/99-ГП
- 210 описано в пример 118А, като се използва 6-аминохинолин като се получава продукт с добив 72 %. Масспектър (С1+) 324 (М+1)+.
Пример 147В
Реакцията се извършва по точно същия начин както е описано за пример 118В, като се получава продукта с добив 45 % (белезникаво твърдо вещество).
MS (ESI+) m/z 341 (M+l)+.
Пример 147С
6- (Аминоиминометил)-М-(1,2,3,4-тетрахидро-6хинолинил)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Към суспензия от субстрата, пример 147В (261 mg, 0,6 mmol) в обезгазен метанол (15 ml) се прибавя платинов оксид (10 mg, каталитично количество). Реакционната смес се зарежда с водород под атмосферно налягане и се разбърква силно една нощ.На следващия ден разтворът се филтрира през целит, за да се отстрани катализаторът и продуктът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане с обърната фаза С18 силикагел, като се използва за елуент метонол (+0,1 % TFA) и вода (+0,1 TFA). Добив 122 mg бяло, твърдо вещество, бис TFA сол. MS (ESI +) m/z 345 (M+l)+.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,51 (s, 1H), 9,65 (s, 2H),
9,50 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,12 (Abq, J=9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,28 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H);
Анализ: изчислено за C2iH20N4O+2,25TFA+0,25H2O: C
50,59 (50,46); H 3,79 (3,79); N 9,25 (9,25); F 21,18 (20,83).
Пример 148
7- Метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафтален1365/99-ГП
- 211 - карбоксимидамид, диметансулфонат
Пример 148А
Продуктът от пример 4А (125 mg, 0,627 mmol) се смесва с хлоропиразин (112 ml, 1,25 mmol) и Cs2CO3 (409 mg, 1,25 mmol) в N-метилпиролидинон (4 ml) и реакционната смес се разбърква при 130°С в продължение на 1 h. Реакционната смес се охлажда и суровата смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 40% етилацетат/хексан и се получават 75 mg (43 %) от желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 278(М+Н)+.
Пример 148В
7-Метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, диметансулфонат
Продуктът от пример 148А (70 mg, 0,252 mmol) се подлага на метода описан в пример 1 В, като се получава желаното съединение (106 mg, 71 %, т.т. 155°С).
MS (DCI/NH3) m/z 295 (М+Н)+.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,42 (br s, 2H), 9,04 (br s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,21 (d, J=9 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);
Анализ: изчислено за C18H22N4S2O8.1,1CH4SO3: C 38,74; H 4,49; N 9,46. Намерено: C 38,68; H 4,53; N 9,34.
Пример 149
7-Метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат
Пример 149А
Към разтвор от натриев хидрид (48 mg, 60%, 1,2 mmol) в НМРА (2 ml) се прибавя PhSH (0,133 ml, 1,3 mmol) и
1365/99-ГП
- 212 реакционната смес се разбърква 5 min. Към сместа се прибавя продуктът от пример 53В (309 mg, 1 mmol) и реакционната смес се нагрява на 100°С в продължение на 3 h. Суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 20% етилацетат/хексан. Продуктът се смесва с етилацетат (10 ml) и метанол (10 ml) и се обработва с 2 М разтвор на TMSCHN2 (10 ml). Реакционната смес се разбърква 60 min и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 15 % етилацетат/хексан и се получават 115 mg (39%) от желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+NH4)+.
Пример 149В 7-Метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат
Желаното съединение се получава от съединението от пример 149А и метода от пример 55D.
MS (DCI/NH3) m/z 309 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, ЗН), 3,96 (s, ЗН), 6,96 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 9,46 (br s, 2H);
Анализ: изчисленоза CisHi6N2OS.l,15 CH4SO3: C 54,91; H 4,96; N 6,69. Намерено: C 54,70; H 5,15; N 6,58.
Пример 150
7-Метокси-8-(пиразиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава от продукта получен в пример 90D като се използва методът описан в пример 91 А, след това се превръща в амидин както е описано в пример 40D.
1365/99-ГП
- 213 MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,40(d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H);
Анализ: изчислено за C2oHi7N505F6l/2TFA: C 43,79; Η 3,07; N 12,20. Намерено: С 43,81; Н 3,22; N 12,24.
Пример 152
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 152А
Към разтвор от продукта от пример 8D (5,50 g, 26,04 mmol) в СН2С12 (125 ml) се прибавя дибромометилхидантоин (4,47 g, 15,62 mmol) и трифлуорометансулфонова киселина (2,51 ml, 28,41 mmol) и реакционната смес се разбърква при 23°С на тъмно, в продължение на 18 h. Сместа се излива във воден разтвор на NaHSO3, разтворът се алкализира с натриев карбонат и се екстрахира три пъти с етилацетат и екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Продуктът се прекристализира из етанол/етилацетат като се получават 5,80 g (77 %) от желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+NH4)+.
Пример 152В
Към разтвор на продукта от пример 152А (1,40 g, 4,826 mmol) в THF (40 ml), вода (10 ml) и метанол (10 ml) се прибавя LiOH-вода (405 mg, 9,65 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 h. Сместа се излива в 1 М HCL и се екстрахира три пъти с етилацетат, екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, като се получават 1,23 g (92 %) от желаното съединение.
1365/99-ГП
- 214 MS (DCI (NH3)) m/z 295 (M+NH4)+.
Пример 152C
Към разтвор от продукта от пример 152 В (440 mg, 1,60 mmol), в толуен (25 ml) се прибавя оксалилхлорид (0,140 ml, 1,6 mmol) и реакционната смес се разбърква при 80°С в продължение на 18 h. Толуенът се кипи докато спре отделянето на НС1 и реакционната смес след това се охлажда. Прибавя се анилин (1 ml, 11 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 10 min и се излива в IM НС1. Разтворът се екстрахира с 3 х етилацетат и екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, като се получава 560 mg (99 %) от желаното съединение.
MS (DC1/NH3) m/z 370 (M+NH4)+.
Пример 152D
Желаното съединение се получава от съединението от пример 152С (408 mg, 1,16 mmol), фуран-3-борна киселина (182 mg, 1,62 mmol) и метода от пример 57В , като се получават 220 mg (56 %) от желаното съединение.
MS (DC1/NH3) m/z 356 (M+NH4)+.
Пример 152E
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Н-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Желаното съединение се получава от съединението от пример 152D и метода от пример 40D.
MS (DC1/NH3) m/z 356 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (m, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,91 (d, IH), 7,99 (dd, IH), 8,19 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,41 (d, IH), 8,62 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,15 (br s, 2H), 9,55 (br s, 2H);
1365/99-ГП
- 215 Анализ: изчислено за С22Н17НзО2.2,75 HCI: С 57,99; Н 4,37; N 9,22. Намерено: С 57,85; Н 4,84; N 9,44.
Пример 153
6-( Аминоиминометил )-4- [ 1 -(метилсулфонил)-1Нпиразол-4-ил]-К-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 153А
Желаното съединение се получава от продукта от пример 53D и продукта от пример 152А по метода от пример 47А.
MS (DCI/NH3) m/z 408 (М+Н)+.
Пример 153В
Желанато съединение се получава от продукта от пример 153 А, по метода от пример 53F.
MS (DCI/NH3) m/z 278 (М+Н)+.
Пример 153С
Желаното съединение се получава от продукта от пример 153В, по метода от пример 87А (86А).
MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+NH4)+.
Пример 153D
Желаното съединение се получава от продукта от пример 153С, по методите от примери 152В и 152С.
MS (DCI/NH3) m/z 356 (M-SO2Me+NH4)+.
Пример 153Е
-( Аминоиминометил )-4- [ [ 1 -(метилсулфонил)- 1Нпиразол]-4-ил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Желаното съединение се получава от съединението от пример 153D и метода от пример 40D.
MS (DCI/NH3) няма ^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,99 (s, ЗН), 7,14 (t, 2Н),
1365/99-ГП
- 216 -
7,40 (t,2H),7,84 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,65 (br s, 2H), 9,33 (br s,2H), 9,61 (br s, 2H), 10,58 (s, 1H):
Анализ: изчислено за C22Hi9N5SO3.2,75 HCI: C 49,51; H 4,11; N 13,12. Намерено: C 49,44; H 3,83; N 12,09.
Пример 154
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-(фуранил)]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 154А
Към разтвор на 2-триметилсилил-З-бромофуран (4,17 g, 19,03 mmol) в THF (40 ml) при -78°С се прибавя 1,5 М разтвор на LDA (12,7 ml, 19,03 mmol) и реакционната смес се разбърква 1 h при -78°С. След това се прибавя метилдисулфид (1,89 ml, 20,93 mmol) и реакционната смес се оставя за една нощ да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен, воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира на силикагел като за елуент се използва хексан и се получават 3,02 g (60 %) от желаното съединение.
MS (DC1/NH3) m/z 265, 267 (М+Н)+.
Пример 154В
Разтвор на продукта от пример 154А (2,68 g, 10,1 mmol) и 1М разтвор на TBAF (20,2 ml) в THF (20 ml) се разбъркват в продължение на 30 min. Реакционната смес се концентрира и желаното съединение се хроматографира на силикагел като се използва за елуент хексан, при което се получават 1,39 g (71 %) 2мстилтио-4-бромофуран. Това вещество се прилага направо в следващия етап. Към разтвор от този продукт (7 mmol) в THF (25 ml) при - 78°С се прибавя 2,5 М разтвор от BuLi (2,8 ml, 7 mmol) и
1365/99-ГП
- 217 реакционната смес се разбърква в продължение на 5 min. След това се прибавят Bu3SnCl (1,90 ml, 7 mmol), реакционната смес се разбърква 30 min и след това се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен воден NH4C1 разтвор и се екстрахира трикратно с диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира на силикагел като за елуент се използва хексан и се получават 1,24 g (30 %) от желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 404 (М+Н)+.
Пример 154С
Разтвор на продукта от пример 154В (920 mg, 2,28 mmol), продуктът от пример 152А (662 mg, 2,28 mmol) и PdCl2(PPh3)2 (161 mg, 0,23 mmol) в CH3CN (15 ml) се разбърква 18 h при 80°C. Реакционната смес се кондензира и суровият продукт се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 20% етилацетат/хексан и се получават 671 mg (91%) от желаното съединение. MS (DC1/NH3) m/z 324 (М+Н)+.
Пример 154D
Желаното съединение се получава от продукта от пример 154С по метода от пример 152В.
MS (DC1/NH3) m/z 310 (М+Н)+.
Пример 154Е
Желаното съединение се получава от продукта от пример 154D по метода от пример 152С.
MS (DC1/NH3) m/z 402 (M+NH4)+.
Пример 154F 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-(фуранил)]-Ь1фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
1365/99-ГП
- 218 Желаното съединение се получава от съединението от пример 154Е и метода от пример 144С.
MS (DCI/NH3) m/z 402 (М+Н)+.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, ЗН), 7,15 (t, Ш), 7,24 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H),
8,39 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,35 (br s, 4H),
10,61 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C23Hi9N3SO2.2,25 HCI: C 57,14; H 4,43; N 8,69. Намерено: C 57,13; H 4,21; N 8,56.
Пример 155
Метил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]метилкарбамат, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив 40 mg (42 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z: 258 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,28 (s, ЗН), 3,82 (br, ЗН),
7.66 (dd, 1H, Ji=7,5 Hz, J2= 1,4 Hz), 7,78 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H, Ji=8,8 Hz, J2=2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, 8,1 Hz), 8,24 (d, 1H, 8,8 Hz), 8,30 (s, 1H), 9,09 (s, 2H), 9,52 (s, 2H);
Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O2.l,25 C2F3O2H.0,25H2O: C 49,02; H 4,18; N 10,39. Намерено: C 48,81; H 3,91; N 10,15.
Пример 156
Пропил [7-(аминоиминометил)- 1-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив: 52 mg (46 %) бяло твърдо вещество. MS m/z : 272 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 0,97 (t, ЗН, Ji=J2=7,l Hz),
1.67 (секстет 2H, J=7,1 Hz), 4,19 (t, 3H, Ji=J2=6,8 Hz), 7,71 (d, 1H,
1365/99-ГП
- 219 -
8,5 Hz), 7,83 (m, ЗН), 8,14 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,67 (s, 1H), 9,22 (br, 3H), 9,63 (s, 1H);
Анализ: изчислено за Ci5H17N3O2.0,25 C2F3O2H.0,75 H2O: C 49,18; H 4,66; N 9,83. Намерено: C 49,27; H 4,87; N 10,2.
Пример 157
Н-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-М'метилкарбамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив 36 mg (54 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 243 (М+Н)+.
!H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,80 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (dd, Jj=8,9 Hz, J2=2,l Hz) 8,08 (dd, 7,4 Hz, J=l,3 Hz), 8,17 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,07 (s, 2H),
9,47 (s, 2H), (s, 2H);
Анализ: изчислено за Ci3Hi4N4O.l,5 C2F3O2H.0,5H2O: C 45,50; H 3,94; N 13,27. Намерено: C 45,22; H 3,86; N 13,12.
Пример 158
Етил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив: 70 mg (76 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 258 (М+Н)+.
’H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,30 (t, ЗН, Ji=J2=7,4 Hz),
4,20 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,80 (m, 4H), 8,15 (d, 8,5 Hz), 8,68 (s, 1H),
9,13 (s, 2H), 9,38 (s, 2H), 9,66 (s, 1H);
Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O2.1,5 C2F3O2H: C 47,67; H 3,88; N 9,81. Намерено: C 47,97; H 3,85; N 9,78.
Пример 159
1Ч-[7-(Аминоиминометил)-1 -нафталенил )пропанамид,
1365/99-ГП
- 220 моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно методите описани в примери 12 и 13. Добив 20 mg (23 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 242 (М+Н)+.
XH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,18 (t, ЗН, 7,4 Hz), 3,38 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H, ^=8,4 Hz, J2=l,9 Hz), 7,87 (d,lH,8,5 Hz), 8,58 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), 9,97 (s, 1H).
Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O.l,15 C2F3O2H.0,25 H2O: C 51,94; H 4,45; N 11,15; Намерено: C 52,02; H 4,24; N 10,76.
Пример 160
М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил)-2метоксиацетамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив: 30 mg (30 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 258 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,49 (s, ЗН), 4,18 (s, 2H),
7,80 (m, ЗН), 7,93 (d, 1H, 7,7 Hz), 8,47 (d, 1H, 8,5 Hz), 9,10 (s, 2H),
9,46 (s, 2H), 9,99 (s, 2H);
Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O2.lC2F3O2H.l,25H2O: C 48,80; H 4,73; N 10,67. Намерено: C 48,53; H 4,34; N 10,54;
*H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,16 (s, 3H), 4,85 (s, 2H),
7,82 (m, 4H), 8,18 (d, 1H, J=8,18 Hz), 8,55 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 9,44 (s, 2H), 10,24 (s, 1H);
Анализ: изчислено за Ci5H15N3O3.lC2F3O2H.lH2O: C
48,93; H 4,35; N 10,07. Намерено: C 48,82; H 4,27; N 10,00.
Пример 161
N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно методите
1365/99-ГП
- 221 описани в примери 12 и 13. Добив 35 mg (54%) жълтеникаво твърдо вещество.
MS m/z 229 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,22 (s, 2H), 7,65 (m, 2H),
7,77 (dd, Ji=8,8 Hz, J2=l,5 Hz), 8,57 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 9,49 (br 2H).
Анализ: изчислено за: Ci2H12N4O.1C2F3O2H.0,75 H2O: C 40,90; Η 3,33; N 11,95. Намерено: С 40,95; Н 3,64; N 12,31.
Пример 162
Ν-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]-2хидроксиацетамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно методите описани в примери 12 и 13. Добив: 24 mg (37 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 244 (М+Н)+.
*H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,18 (s, 2H), 5,82 (br 1H),
7,67 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,42 (s, 2H),
9,89 (s, 1H);
Анализ: изчислено за Ci3Hi3N3O2.lC2F3O2H.0,75H2O: C 48,59; H 4,21; N 11,33. Намерено: C 48,64; H 3,89; N 11,25.
Пример 163
8-(2-Пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава съгласно методите описани в примери 91А и 13. Добив 28 mg (28 %) бледо-жълто твърдо вещество.
MS m/z 264 (М+Н)+.
^-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 6,90 (t, 1H, Ji=J2=4,7 Hz),
7,69 (d, J=7,8 Hz), 7,80 (1H, J=8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, Ji=8,4 Hz, J2=2,l Hz), 8,08 (1H, dd, Jj=7,4 Hz, J2=0,6 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,5
1365/99-ГП
- 222 Hz),8,49 (d, 2H), 8,75 (1H, d, J=l,7 Hz), 9,06 (s, 2H), 9,37 (s, 2H),9,60 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C15Hi3N5.2.25C2F3O2H.0,25H2O: C 44,67; H 4,283,03; N 13,36. Намерено: C 44,49; H 2,80; N 13,40.
Пример 164
8-Амино-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
През разтвор от суров 8-амино-2-нитрилнафтален получен както е описано в пример 10, при стайна температура, в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се барботира сяроводород в продължение на 5 min и се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя вода (50 ml) и продуктът се екстрахира с етилацетат (Зх 30 ml). Обединеният органичен разтворител се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Полученото жълто вещество се смесва с ацетон (30 ml), след това се прибавя метилйодид (2 ml). Реакционната смес се кипи 1 h, след това се изпарява до сухо. Към полученото жълто вещество в метанол (25 ml) се прибавя амониев ацетат (100 mg) и се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и продуктът се пречиства чрез хроматография с обърнатия фаза, като се използва за елуент 0,1% TFA/вода и 0,1 % TFA/метанол.
MS m/z 186 (М+Н)+.
’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 5,14 (br, ЗН), 6,80 (dd, 1H, Ji=7,8 Hz, J2=l Hz), 7,17 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, Ji=J2=7,8 Hz), 7,70 (dd, 1H, J^8,9 Hz, J2=2,l Hz), 7,91 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,65 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 9,23 (s, 2H);
Анализ: изчислено за СпНцНз.2,5 С2РзО2Н.0,75Н2О: С 39,72; Н 3,13; N 8,69. Намерено: С 40,01; Н 3,19; N 8,88.
1365/99-ГП
- 223 Пример 165
6-(Аминоиминометил)-М-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат)
Пример 165А
Към суспензия от 2-нитрил-6-метилестер нафтален пример 8D (5,0 g, 23 mmol) в концентрирана сярна киселина (50 ml) при -5°С се прибавя твърд калиев нитрат. Цветът на реакционната смес постепенно се променя до тъмно-кафяв. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min и се излива в лед-вода. Утайката се събира и се промива с вода. Суровият продукт се прекристализира из етилацетат и етанол. Добив 4,3 g (68 %) бледо жълт прах.
Пример 165В
Към разтвор от 2-нитрил-6-метилестер-8-нитронафтален, пример 165А (3,5 g, 13,6 mmol) в смес от THF (100 ml) и етилацетат (120 ml) се прибавя 10 % Pd/C (350 mg). Реакционната смес се поставя под водород, при атмосферно налягане (балон) и се разбърква 3,5 h при стайна температура. Сместа се филтрира през целит и силикагел, промива се с етилацетат и се изпарява. Полученото твърдо вещество се промива с етер (20 ml). Добив 2,20 g (71 %) жълт прах.
Пример 165С
Смес съдържаща 2-нитрил-6-метилестер-8-аминонафтален, пример 165В (2,8 g, 12,3 mmol), BINAP (116 mg, 0,186 mmol), Pd2(DBA)3 (64 mg, 0,061 mmol), NaO-t-Bu (1,667 g, 17,6 mmol), 2-бромопиримидин (2,363 g, 14,9 mmol) и толуен (80 ml) в сушена в сушилня колба, под азот, се разбърква 10 min при стайна температура. Реакционната смес се нагрява на 80°С в продължение
1365/99-ГП
- 224 на 1 h.B края на реакцията (TLC, хексан+етилацетат.4:1), се прибавят 9200 ml разтвор на натриев хлорид. Сместа се екстрахира с СН2С12 (4х 250 ml). Разтворителят се изпарява. Добив 3,5 g (93 %) бледожълт прах.
Пример 165D
Към суспензия от 2-нитрил-6-метилестер-8-М-(2пиримидин)нафтален, пример 165С (5,2 g, 17,1 mmol) в етанол (150 ml) се прибавя калиев карбонат (3,54 g, 33,3 mmol) във вода (200 ml). Получената суспензия се нагрява при 120°С в продължение на 2 h, в това време суспензията се превръща в бистър разтвор. Сместа се охлажда, след това се подкислява с 2N НС1. Получената утайка се събира чрез филтриране като се получават 4,5 g (90 %) бледо-жьлт прах. Не се изисква допълнително пречистване за следващия етап.
Пример 165Е
Към студен (0°С) разтвор от 2-нитрил-8-М-(2пиримидин)-6-карбоксилна киселина-нафтален пример 165D (5,0 g, 17,2 mmol) в DMF (150 ml) се прибавя DIE А (7,6 ml, 42,6 mmol) и О-(7-азабензотриазол-1 -ил )-N,N,N',N'-TeTpaMeTHHypoHHeB хексафлуорофосфат (9,8 g, 25,7 mmol) последван от третбутоксикарбониламино-4-аминометиланилин (5,74 g, 20 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на около 1 h. Реакцията се спира с вода (200 ml) и получената утайка се събира чрез филтриране като се получават 3,26 g (38 %) бледожълт прах.
Пример 165F
Към разтвор на субстрата, пример 165Е (3,0 g, 6,07 mmol) в пиридин (150 ml) се прибавя триетиламин (9 ml). В продължение на 10 min се пропуска сероводород и получената
1365/99-ГП
- 225 смес се разбърква при стайна температура 48 h. Към реакционната смес се прибавят 100 ml вода и утайката се събира чрез филтриране. Добив (3,0 g, 93 %) жълто, твърдо вещество.
Пример 165G
Към разтвор на тиоамида, пример 165F в ацетон (200 ml) се прибавя Mel (6 ml) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява до сухо като се получават
1.2 g (78 %) жълто твърдо вещество.
Пример 165Н
6-(Аминоиминометил)-М-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат)
Към разтвора на имидатния естер, пример 165G (1,5 g,
2.2 mmol) в метанол (50 ml) се прибавя амониев ацетат (0,5 g, 6,4 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се обработва с етер (3 х 25 ml) и етерът се отдекантира. Остатъкът се разтваря в смес 10:1:1 ацетонитрил:вода:оцетна киселина (50 ml). След прибавяне на етер (100 ml), Вос-защитеният продукт се утаява като ацетатна сол и се събира чрез филтриране. Към твърдото вещество се прибавя 1:1 TFA: метиленхлорид (50 ml) съдържащ тиоанизол (0,5 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Продуктът се пречиства чрез Ci8 хроматография с обърната фаза като се използва за елуент вода:метанол с 0,1 % TFA. Добив след лиофилизация 0,5 g (54 %) бледо жълто твърдо вещество.
MS m/z 412 (М+Н)+.
XH-NMR (DMSO, 300 MHz):4,02 (q, 2H, J=5,8), 6,94 (dd,
1H, Ji=J2=4,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,84 (d, 2H,J=8,4 Hz), 7,92 (dd, 1H, h=8,5 Hz, J2=l,7 Hz), 8,13 (br, 3H), 8,30 (d, 1H, J=8,9 Hz),
1365/99-ГП
- 226 -
8,41 (s, IH), 8,52 (d, 2H), 8,55 (s, IH), 8,81 (s, IH), 9,19 (s, 2H),
9,43 (s, 2H), 9,75 (s, IH), 10,62 (s, IH);
Анализ: изчислено за C23H2iN7O.2,5 C2F3O2H.1H2O: C 43,49; H 3,22; N 11,83. Намерено: C 43,54; H 3,34; N 11,69.
Пример 166
6-(Аминоиминометил)-К-фенил-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Използва се същият метод както е описан в примери 165, като се използва анилин вместо 4-аминобензиламин.
MS m/z 383 (М+Н)+.
‘H-NMR (DMSO, 300 MHz): 6,93-6,96 (m, IH), 7,14 (dd, IH, Ji=7,3 Hz, J2=7,4 Hz), 7,40 (dd, 2H, Ji=J2=7,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,91 (d, IH, J=8,9 Hz), 8,30 (d, IH, J=9,0 Hz), 8,41 (s, IH), 8,52-8,54 (m, 3H), 8,80 (s, IH), 9,16 (s, 2H), 9,45 (s, 2H), 9,78 (s, IH), 10,55 (s, IH);
Анализ: изчислено за C22Hi8N6O.2C2F3O2H.0,25 H2O: C 50,78; H 3,28; N 13,31.Намерено: C 50,85; H 3,28; N 13,31.
Пример 167
М-[(4-(Аминометил)фенил]-6-[амино(хидроксиимино)метил]-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Към суспензия от съединението получено в пример 165Е (0,20 g, 0,40 mmol) в метанол (40 ml) и вода (20 ml) се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (112 mg, 1,75 mmol) и натриев карбонат (85 mg, 0,80 mmol), реакционната смес се разбърква 48 h при стайна температура, ТСХ показва че няма реакция. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява, утайката се събира чрез филтриране, получават се 1,2
1365/99-ГП
- 227 g бледо жълто вещество. Твърдото вещество се разтваря в 1:1 TFA+CH2C12 (30 ml) и се разбърква 24 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се зарежда на колона с обърната фаза R 18. Фракцията се лиофилизира като се полечава бледо жълт прах (80 mg, 66%).
MS m/z 428 (М+Н)+.
’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4,02 (q, 2H, J=6,l Hz), 6,92 (dd, 1H, Ji=J2=5,1 Hz), 7,46 (d, 2H, 8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,88 (d, 1H, 9 Hz), 8,12 (br, 3H), 8,22 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,40 (s, 1H),
8,48 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,64 (s, 1H), 9,74 (s, 2H), 10,61 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C23H2iN7O2.2,9 C2F3O2H.1,25H2O: C 44,31; Η 3,41; N 12,56; F 21,17. Намерено: C 44,08; Η 3,30; N 12,50; F 21,25.
Пример 168
6-(Аминоиминометил)^-[4-(хидроксиметил)фенил]-4(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в пример 165, като се използва 4-аминобензилов алкохол вместо 4аминобензиламин. MS m/z 413 (М+Н)+.
’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4,48 (s, 2Η), 6,94 (dd, 1Н, 2H, J=8,8 Hz), Ji=J2=4,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,90 (dd, 1H, Ji=8,5 Hz, J2=l,7 Hz), 8,28 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,54 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,55 (dd, 1H, J=l,3 Hz), 8,80 (s, 1H), 9,08 (s, 2H),
9,43 (s, 2H), 9,73 (s, 1H), 10,48 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C23H2oN602: C 49,06; H 3,83; N
12,81; F 16,50. Намерено: C 48,74; H 3,86; N 12,63; F 16,54.
Пример 170
1365/99-ГП
- 228 Метил [3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил ]карбамат, бис(трифлуороацетат)
Пример 170А
Към суспензия от нитрила, пример 141D (213 mg, 0,45 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (338 mg, 4,86 mmol) в метанол (40 ml), вода (5 ml) се прибавя калиев карбонат (538 mg, 3,9 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява и полученото твърдо вещество се промива с етер и хексан, като се получава продуктът като бяло, твърдо вещество 153 mg (62 %).
MS (ECI) m/z 508 (M+H)+.
Пример 170В
Метил [3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат)
Към Вос-защитения субстрат, пример 170А се прибавят 3 ml 4N НС1 в диоксан и се разбърква 20 min при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и продуктът се разделя чрез MPLC на колона с С-18 обърната фаза като се използва за елуент метанол-вода-0,1 % TFA. Добив на бяло, твърдо вещество 117 mg (79 %).
MS(ECI) m/z 408 (М+Н)+.
^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,77 (s, ЗН), 4,03 (s, 2H), 4,01 (q, J=5,9, 2H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,90 (dd, Ji= 8,5 Hz, J2=l,4 Hz, 1H), 8,09-8,15 (m, 4H), 8,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,80 (s,lH),
10,62 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C2iH2iN5O4.2,5TFA.0,5H2O: C
1365/99-ГП
- 229 44,52; Η 3,52; F 20,31; N 9,98. Намерено: C 44,78; Η 3,57; F 19,82; N 9,87.
Пример 171
6-[Амино(хидроксиимино)метил]-М-фенил-2нафталенкарбоксамид
Съединението съгласно заглавието се получава както е описано от Judkins et al., Synthetic Communications 26 (23), 43514367 (1996). Съединението получено в пример 55С (0,1 g, 36 mmol) се разтваря в 10:1 смес от толуен:метанол към която се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (3,6 mmol) и калиев трет-бутоксид (3,6 mmol).Получената суспензия се нагрява под обратен хладник 17 h, охлажда се, разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разтваря в дестилирана вода (30 ml) екстрахира се с етилацетат (2 х 100 ml). Обединението органични екстракти се промиват с 10% NaCI (50 ml), сушат се над безводен натриев сулфат. Пробата се филтрира през сушител и разтворителят се отстранява под вакуум като остава бяло, твърдо вещество (65 mg). Веществото се пречиства чрез хроматография с обърната фаза при средно налягане, както е описано в пример 1. Съединението съгласно заглавието се получава като бяло, твърдо вещество (45 mg).
MS m/z 306 (М+Н)+.
’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,51 (s, 1H), 9,32 (s, OH), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,25 (bs, 2H).
Атализ: изчислено за C20H16N3O4F3: C 57,28; Η 3,85; N 10,02; Намерено: С 56,89; Н 3,65; N 9,90.
Пример 174
1365/99-ГП
- 230 -
8-(2-Пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлруороацетат)
Пример 174А
Към разтвор от продукта от 11D (168 mg, 1,00 mmol) в 5 ml толуен се прибавя 2-бромопиридин (0,105 т, 1,1 mmol), NaOtBu (135 mg, 1,4 mmol), Pd2dba3 (92 mg, 0,1 mmol) и Р(о-толил)3 (122 mg, 0,4 mmol) и реакционната смес се разбърква 24 h при 100°С. Реакцинната смес се охлажда и суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като за елуент се използва 50% етилацетат/хексан и се получават 80 mg (33 %) от желаното съединение.
MS(DC1/NH3) m/z 246 (М+Н)+.
Пример 174В
8-(2-Пиридиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Продуктът от пример 174А (121 mg, 0,493 mmol) се разтваря в THF (2 ml) и се прибавя 0,543 ml 1М разтвор от LiN (TMS)2 в THF. Реакционната смес се разбърква 5 min и се прибавя TMSC1 (0,069 ml, 0,543 mmol). След разбъркване 30 min, се прибавят още 1,09 ml 1М разтвор на LiN (TMS)2. Реакционната смес се разбърква 18 h и се прибавят 10 ml 2М воден разтвор на НС1. Реакционната смес се разбърква още 24 h и се алкализира с наситен воден разтвор на натриев карбонат. Сместа се екстрахира 3 пъти с етилацетат и екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровиат продукт се пречиства чрез HPLC с обърната фаза като се получава желаното съединение (21 mg, 7 %): т.т. 137-147°С.
MS (DC1(NH3)) m/z 263 (М+Н)+.
^-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9,98 (br s, 1H), 9,46 (br s,
1365/99-ГП
- 231 2H), 9,27 (br s, 2H), 8,74 (s, IH), 8,21 (d, J=9 Hz, IH), 8,11 (d, J=6 Hz, IH), 8,02 (d, J=9 Hz, IH), 7,81-7,95 (m, 3H), 7,75 (dd, J=9,9 Hz, IH), 7,16 (m, IH), 6,95 (m, IH), 2,55 (s, 3H);
Анализ: изчислено за C16H14N4.3.IC2HF3O2: C 43,30; Η 2,80; N 9,10. Намерено: С 43,14; Н 3,04; N 9,90.
Пример 176
6-[4-[(Хидроксиметил)фенил]метокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат
Пример 176А
Към разтвор от NaH (60 % в минерално масло, 1,17 g, 29,3 mmol) bTHF (50 ml) се прибавя 4-бромобензилов алкохол (5,22 g, 27,9 mmol) в THF (50 ml) и реакционната смес се разбърква 20 min при стайна температура. След това се прибавя рметоксибензилхлорид (4,07 ml, 30 mmol) и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 2 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира 3 пъти с диетилов етер, екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент хексан и се получават 7,39 g (86%) от желаното съединение.
MS(DC1/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.
JH-NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, 2H), 7,28 (d, 2H),
7,23 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,48 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Пример 176B
Към разтвор от продукта от пример 176А (6,80 g, 22,13 mmol) в THF (100 ml) и хексан (20 ml) при -100°С се прибавят 2,5
М разтвор на BuLi (8,85 ml, 22,13 mmol) и реакционната смес се разбърква 2 min. След това се прибавя DMF (3,43 ml, 44,3 mmol) и реакционната смес се затопля до стайна температура. Сместа се
1365/99-ГП
- 232 - излива във вода и се екстрахира 3 пъти с диетилов етер, екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровата реакционна смес се разтваря в метанол (100 ml) и на части се прибавя NaBH4 (1,0 g,
26,2 mmol). Прибавят се няколко капки вода и сместа се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел като се използва 20 % етилацетат/хексан за елуент и се получават 3,32 g (58 % ) от желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+NH4)+.
!H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,38 (s, 4H), 7,29 (d, 2H),
6,90 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H),
1,62 (s, 1H).
Пример 176C
Към разтвор на продукта от пример 176В (193 mg, 0,747 mmol), продуктът от пример 28А (139 mg, 0,822 mmol) и Ph3P (216 mg, 0,822 mmo,) в THF (10 ml) при 0°C се прибавя диетилазодикарбоксилат (0,129 ml, 0,822 mmol) и реакционната смес се разбърква 90 min при стайна температура. Суровата реакционна смес се концентрира и остатъкът се хроматографира на силикагел, като се използва за елуент 10% етилацетат/хексан и се получават 225 mg (74 %) от желаното съединение.
MS(DC1/NH3) m/z 427 (M+NH4)+.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,77 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,02-7,15 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Пример 176D
Към разтвор от продукта от пример 176С (220 mg, 0,537 mmol) в СН2С12 (40 ml) и вода (7 ml) се прибавя DDQ (244 mg,
1365/99-ГП
- 233 1,07 mmol) и реакционната смес се разбърква 90 min. Суровата реакционна смес се разтваря в СН2С12, промива се 2 пъти с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел като за елуент се използва 50% етилацетат/хексан и се получават 89 mg (57 %) от желаното съединение.
MS(DC1/NH3) m/z 307 (M+NH4)+.
^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,77 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H),
7,21 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 1,63 (br s, 1H).
Пример 176E 6-[4-[(Хидроксиметил)фенил]метокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат
Желаното съединение се получава от съединението от пример 176D и метода от пример 55D.
MS (DC1/NH3) m/z 307 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, ЗН), 4,52 (s,
2H), 5,25 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,89 (br s, 2H), 9,34 (br s, 2H);
Анализ: изчислено за Ci9H18N2O2.1,15 CH4SO3: C 58,06; H 5,46; N 6,72; Намерено: C 58,24; H 5,62; N 6,59.
Пример 177
М-Хидрокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава от нитрила описан в пример 163 и като се използва метода описан в пример 167. Добив като бял прах: 50 mg.
1365/99-ГП
- 234 MS m/z 280 (M+H)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,90 (dd, 1H, Ji=J2=5,2 Hz),
7,45 (m, 3H), 8,0 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,49 (d, J=5,3 Hz) 8,61 (s, 1H), 9,58 (s, 1H);
Анализ: изчислено за Ci5Hi3N5O.2,0 C2F3O2H.0,5 H2O: C 44,20; H 3,12; N 13,56. Намерено:С 44,24; H 2,94; N 13,49.
Пример 179
6-(2-Пиридинилетинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 179А
Като се използва продуктът получен в пример 28 В, 2етинилпиридин (Lancaster Chemical Corp.) и метода описан в пимер 121 А, се получава желаното съединение.
MS (DCI/NH3) m/z 255 (М+Н)+.
Пример 179В
Като се използва продуктът получен в пример 179А и метода описан в пример 94D се получава желаното съединение.
MS (DC1) m/z 272 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,45-7,50 (m, 1H), 7,72 (d,
1H), 7,82 (dd, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 9,25 (s, 2H), 9,49 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C20Hi4F3N3O2.0,25H2O: C 61,62; H 3,75; N 10,78. Намерено: C 61,72; H 3,64; N 10,66.
Пример 180
6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(тетрахидро-3фуранил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 180 А
Желаното съединение се получава от продукта от пример 152 по метода от пример 62А.
1365/99-ГП
- 235 MS (DCI/NH3) m/z 340 (M-H2O)+.
Пример 180В
Желаното съединение се получава от продукта от пример 180А по метода от пример 62В.
MS (DCI/NH3) m/z 343 (М+Н)+.
Пример 180С
Желаното съединение се получава от съединението от пример 180В и метода от пример 55D.
MS (DCI/NH3) m/z 360 (М+Н)+.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,94 (ddd, IH), 4,08 (ddd, 1H), 4,26 (dddd, 1H),
4,39 (dd, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,25 (br s, 2H),
9,61 (br s, 2H);
Анализ: изчислено за С22Н2^зО2.2,6НС1: C 58,18; H 5,24; N 9,25. Намерено: C 58,21; H 4,91; N 9,13.
Пример 181
6-[Амино(хидроксиимино)метил]-№фенил-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид
Получено по начин подобен на описания в пример 177 като се използва веществото получено в пример 166.
MS m/z 399 (М+Н)+.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,88 (dd, 1Η, 4,7 Hz), 7,11 (dd, 1H, Ji=J2=7,5 Hz), 7,37 (dd, 2H, Ji=J2=7,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, Jj=8,5 Hz, J2=l,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, J=14 Hz), 8,74 (d, 2H, J=4,7 Hz), 8,52 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 2H), 10,41 (s, 1H);
Анализ: изчислено за: C22H18N6O2.0,4H2O; C 65,14; H
4,67; N 20,72. Намерено: C 65,57; H 4,45; N 20,18.
1365/99-ГП
- 236 Пример 182
Метилов 4-[[[7-амино(хидроксиимино)метил]-2нафталенил]окси]метил]бензоат
Продуктът получен в пример 21 ЗА (110 mg, 0,347 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (26,5 mg, 0,381 mmol), триетиламин (53 μΐ, 0,381 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (12 ml) се смесват в четири инчова стъклена епруветка издържаща налягане. Епруветката се запечатва и се нагрява 24 h на 80°С. Епруветката се охлажда до стайна температура и се прибавят допълнителни количства хидроксиламин хидрохлорид (48,1 mg, 0,693 mmol) и триетиламин (96,6 μΐ, 0,693 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (2 ml). Епруветката се запечатва отново и се нагрява 24 h на 80°C. Прибавянето както по-горе се повтаря още веднъж, епруветката се запечатва отново и се нагрява 72 h на 80°С. Реакционната смес се концентрира до сух остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (60 g) като се елуира с 15 % ацетон в метиленхлорид като се получава желаното съединение като бяло, твърдо вещество (43 mg, 50 % на база възстановения изходен материал).
MS (DCI/NH3) m/z 351 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,860 (s, ЗН), 5,349 (s, 2H), 5,860 (s, 2H), 7,280 (dd, 1H), 7,381 (d, 1H), 7,660 (d, 2H), 7,688 (dd, 1H), 7,805 (d, 1H), 7,850 (d, 1H), 8,010 (d, 2H), 8,070 (s, 1H), 9,724 (s, 1H);
Анализ: изчислено за C2oHi8N204.0,15 H2O: C 68,04; Η
5,22; N 7,93. Намерено: С 68,06; Н 5,05; N 7,87.
Пример 184
Н-[4-(Аминокарбонил)фенил]-6-(аминоиминометил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 237 Пример 184А
Към суспензия от продукта получен в пример 8А (300 mg, 1,39 mmol) и 5 ml дихлорометан се прибавят на капки, при 0°С, разтвор от 4-аминобензамид (207 mg, 1,52 mmol), триетиламин (0,44 ml, 3,2 mmol) и 10 ml дихлорометан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 0,5 h при 0°С и 18 h при стайна температура. Прибавя се излишък от етер с разбъркване и полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с 1 N НС1, вода, и се суши под вакуум, при което се получава желаното съединение.
MS (DC1) m/z 333 (M+NH3)+.
Пример 184В ]М-[4-(Аминокарбонил)фенил]-6-(аминоиминометил)“2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Като се използва продуктът получен в пример 184А и метода описан в пример 4С се получава желаното съединение.
MS (DC1) m/z 333 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,76 (s, 1H), 9,51 (s, 2H),
9,14 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,16 (dd, 1H, J=8,46, 1,11 Hz), 7,91 (m, 6H), 7,31 (s, 1H);
Анализ: изчислено за СгоНпР^дОдЛ^НгО: C 53,28; H 4,26; N 11,83. Намерено: C, 53,47; H 3,86; N 11,96.
Пример 185
Метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси] ацетат, моно(трифлуороацетат)
Пример 185А
7-Метокси-2-цианонафтален (2,79 g, 5,23 mmol) и тетрабутиламониев йодид (17 mg, 0,157 mmol) се обединяват в
1300/УУ-1 11
- 238 смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml). Към получения разтвор се прибавя бързо, с разбъркване, охладена (лед/вода) суспензия от алуминиев трийодид (6,21 g, 15,23 mmol) в смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml) под инертна атмосфера. След прибавянето, получената суспензия се нагрява под обратен хладник в продължение на 2,5 h. Нагряването се отстранява и след охлаждане почти до стайна температура, реакционната смес се изстудява на ледена баня и реакцията се спира чрез прибавяне на вода (100 ml). Получената смес се разрежда допълнително с 2М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 80 ml). Обединението органични слоеве се сушат и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря в минимално количество горещ етилацетат, разрежда се на горещо с хексан до точката на замътване и се поставя в хладилник за 2 h. Желаното съединение се събира чрез филтриране (1,99 g, 77 %).
MS (DCI/NH3) m/z 187 (M+NH4)+.
Пример 185B Продуктът получен в пример 185А (217 mg, 1,283 mmol) се смесва с цезиев карбонат (460 mg, 1,411 mmol) и тетрабутиламониев йодид (каталитично количество) в DMF (7 ml). Към сместа се прибавя трет-бутилбромоацетат (193 μΐ, 1,283 mmol) и получената смес се разбърква 2 h под инертна атмосфера. Реакционната смес се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Обединените органични слоеве се сушат и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография като се получава желаното съединение като масло (332 mg, 91 %);
MS (DCI/NH3) m/z 284 (М+Н)+, 301 (M+NH4)+.
Пример 185С
Метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]1365/99-ГП
- 239 окси] ацетат, моно(трифлуороацетат)
Продуктът от пример 185В (323 mg, 1,140 mmol) се разтваря в безводен метанол (32 ml) под инертна атмосфера и се охлажда до 0°С. През разтвора се барботира безводен хлороводород, докато се насити. Реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и се насища отново с безводен хлороводород. След разбъркване допълнително 20 min при 0°С, разтворът се насища за последен път с безводен хлороводород и се разбърква 18 h, докато се затопля до стайна температура. Реакционната смес се изпарява до твърд остатък и се суши 2 h под висок вакуум. Твърдото вещество се суспендира в метанол (64 ml), прибавя се амониев ацетат (220 mg, 2,850 mmol) и сместа се нагрява 2 h под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и се пречиства чрез хроматография с обърната фаза като се получава желаното съединение (265 mg, 90 %).
MS (DCI/NH3) m/z 259 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,735 (s, ЗН), 4,995 (s,2H), 7,430 (dd, 1H), 7,458 (s, 1H), 7,669 (dd, 1H), 8,025 (d, 1H), 8,095 (d, 1H), 8,325 (d, 1H), 9,090 (br s, 1H), 9,410 (br s, 1H);
Анализ: изчислено за СнНиМгОз^СгНОгРз) 1,5; С 51,16; Н 4,01; N 7,41. Намерено: С 51,35; Н 3,98; N 7,48.
Пример 186
6-(Аминоиминометил)-М-(2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 186А
Горният продукт се получава по метода от пример 8А, като се използва 2-аминотиазол.
MS (АРС1) m/z 280 (М+Н)+.
Пример 186В
1365/99-ГП
- 240 6-(Аминоиминометил)-1\Г-(2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Горното съединение се получава от съединението от пример 1В.
MS (АРС1) m/z 297 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 9,59 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32-8,22 (m, 4H), 7,93 (dd, J=l,8, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J=3,3 Hz, 1H);
Анализ: изчислено за C15H13N4OCIS 2/5 HCI: C 52,03; H 3,89; N 16,18. Намерено; C 52,01; H 3,88; N 16,12.
Пример 187
6-(Аминоиминометил)-1М-(6-метокси-3-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 187А
Горният продукт се получава по метода от пример 8А, като се използва 5-амино-2-метоксипиридин.
MS (АРС1) m/z 304 (М+Н)+.
Пример 187В
6-(Аминоиминометил)-М-(6-метокси-3-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Горното съединение се получава както е описано в пример IB (144D).
MS (Cl) m/z 321 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,60 (s,
2H), 9,41 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,30 (d, J=9, 1H), 8,258,12 (m, 4H), 7,93 (dd, J=l,8, 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,0 Hz, 1H),
3,87 (s, 3H);
Анализ: изчислено за C20H17N4O4F3.I/2TFA: C 51,47; Η
1365/99-ГП
- 241 3,60; Ν 11,45. Намерено: С 51,39; Н 3,88; N 11,65.
Пример 188
6-(Аминоиминометил)-1Ч-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 188А
Горният продукт се получава по метода от пример 8А като се използва 3,4-метилендиоксианилин.
MS (АРС1) m/z 317 (М+Н)+.
Пример 188В
Горното съединение се получава както е описано в пример 1В.
MS (Cl) m/z 334 (М+Н)\ XH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H), 8,20 (s,
2H), 9,96 (s, 1H), 7,81-87,63 (m, 3H), 7,31 (dd, J=l,8,8,4Hz, 1H),
7,11 (d, J=4,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=4,5, 10,8 Hz), 6,4 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,59 (s, 2H);
Анализ: изчислено за C21H16N3O3F3 3/5 TFA: C 55,44; H
3,48; N 8,77. Намерено: C 55,44; H 3,52; N 8,85.
Пример 189
6-(Аминоиминометил)-М-(1,2,3,4-тетрахидро-2,4диоксо-5-пиримидинил)-2-нафталенкарбоксамид монохидрохлорид
Пример 189А
Горното съединение се получава по начина описан в пример 8А като се използва 5-аминоурацил.
MS (APCI) m/z (М-Н)+ 305.
Пример 189В
6-(Аминоиминометил)-М-(1,2,3,4-тетрахидро-2,4диоксо-5-пиримидинил)-2-нафталенкарбоксамид монохидрохлорид
Горното съединение се получава както е описано в
1365/99-ГП
- 242 пример IB. MS (Cl) m/z (M+H)+ 324;
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, IH), 10,90 (m, IH), 9,53 (s, 3H), 9,21 (s, 2H), 8,70 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,20 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,13-8,09 (m, 2H), 8,00 (s, IH), 7,88 (dd, J=l,8, 8,4 Hz, IH);
Анализ: изчислено за C^HuNsCbCl 2/5 HCI: C 51,49; H 3,88; N 18,76. Намерено: C 51,87; H 4,01; N 17,68.
Пример 190
6-(Аминоиминометил)-М-(3,5-дифлуорофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 190А
Горното съединение се получава по начина описан в пример 8А като се използва 3,5-дифлуороанилин.
MS (APCI) m/z М-Н)+ 307.
Пример 190В
6-(Аминоиминометил)-Ь[-(3,5-дифлуорофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (+Н)+ 326.
‘H-NMR^OO MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, IH), 9,53 (s, 2H), 9,34 (s, 2H), 8,71 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,26 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,14 (m, Ш), 7,92 (dd, J=0,9, 8,1 Hz, IH),
7,61 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,04-6,97 (m, IH).
Анализ: изчислено за C20H14N3O2F5 2/5 TFA: C 54,92; H
3,21; N 9,42. Намерено: C 54,96; H 3,36; N 9,37.
Пример 191
6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-пиразол-3-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 191А
1365/99-ГП
- 243 -
Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва 3-аминопиразол.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 263.
Пример 191В
6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-пиразол-3-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 280;
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 9,55 (s, 2H), 9,37 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1H),
8,12 (s, 2H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,69 (s, 1H);
Анализ: изчислено за: C17H14N5O3F3 7/10 TFA: C 46,53; H 3,12; N 14,70. Намерено: C 46,47; H 3,16; N 14,85.
Пример 192
6-(Аминоиминометил)-М-(5-метил-3-изоксазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 192А
Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва З-амино-5-метилизоксазол.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 278.
Пример 192В
6-(Аминоиминометил)-М-(5-метил-3-изоксазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 295.
*H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,62 (s, 1H), 9,52 (s,
2H), 9,33 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,31-8,16 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C18H15N4O4F3; C 52,95; Η 3,70; Ν
1365/99-ГП
- 244 13,72. Намерено: С 52,73; Н 3,64; N 13,24.
Пример 193
6-(Аминоиминометил)-М-(пиразинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 193А
Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва 2-аминопиразин.М8 (APCI) m/z (М-Н)+ 275.
Пример 193В
6-(Аминоиминометил)-М-(пиразинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 292.
Ή-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,41 (s, 1H), 9,52 (s,
I2H), 9,49 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,90 (dd, 1H).
Анализ: изчислено за Ci8Hi4N5O3F3: C 49,36; H 3,16; N
15,15 1/2 TFA. Намерено: C 49,53; H 3,22; N 14,87.
Пример 194
6-(Аминоиминометил)-14-(6-метил-2-пиридинил)-2I нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
J Пример 194А ί Горното съединение се получава по начин описан в j пример 8А като се използва 2-амино-6-метилпиридин.
' MS (APCI) m/z (М+Н)+ 288.
I
Пример 194В
6-(Аминоиминометил)-М-(6-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава както е описано в
1365/99-ГП
- 245 пример IB. MS (Cl) m/z (M+H)+ 305.
^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,02 (s, 1H), 9,53 (s,
2H), 9,37 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 2,48 (s, 3H).
Анализ: изчислено за: C20H17N4O3F3: C 48,74; Η 3,33; N 10,20 7/5 TFA. Намерено: C 48,74; Η 3,59; N 10,11.
Пример 195
6-(Аминоиминометил)-М-(3,4,5-триметоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 195А
Горното съединение се получава по начин от пример 8 А като се използва 3,4,5-триметоксианилин.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 363.
Пример 195В 6-(Аминоиминометил)-М-(3,4,5-триметоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 380.
^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,54 (s, 1H), 9,61 (s, 2H), 9,34 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,33-8,15 (m, 3H), 7,91 (dd, 1H), 7,30 (s, 2H), 3,80 (s, 9H).
Анализ: изчислено за C21H22N3O4CI 63/10 HCl: C 39,09; H 4,42; N 6,51. Намерено: C 38,94; H 4,60; N 7,61.
Пример 196
6-(Аминоиминометил)-М-(3-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 196А
Като се използва методът от пример 184А и 2-амино-З1365/99-ГП
- 246 пиколен вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 288 (М+Н)+.
Пример 196В 6-(Аминоиминометил)-М-(3-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът описан в пример 196А, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 305 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,85 (s, IH), 9,52 (s, 2H),
9,22 (s, 2H), 8,76 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,35 (dd, IH, J=4,41, 1,10),
8,32 (d, IH, J=8,80), 8,22 (m, 2H), 7,90 (dd, IH, J=8,83, 1,84), 7,80 (dd, IH, J=7,73, 1,11), 7,31 (dd, IH, J=7,72, 4,78), 2,26 (s, IH).
Анализ: изчислено за C22H]8F6N4O3.0,75 H2O: C 48,40; Η 3,60; N 10,26. Намерено: С 48,81; Н 3,66; N 10,43.
Пример 197
6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 197А
Като се използва методът от пример 184А и като се използва 2-амино-5-бромотиазол вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 358 (М+Н)+.
Пример 197В 6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът получен в пример 197А, се получава желаното съединение. MS (ESI+)m/z 375 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,85 (s, IH), 9,55 (s, 2H),
9,24 (s, 2H), 8,87 (s, IH), 8,57 (d, IH, J=l,69), 8,31 (d, IH, J=8,47),
1365/99-ГП
- 247 8,25 (d, 2Н, J=l,01), 7,92 (dd, 1H), J=8,48, 2,04), 7,71 (s, 1H).
Анализ: изчислено за С^НпВгРзБИдОз. 1,25 Н2О. 0,25
TFA: С 38,90; Н 2,75; N 10,37. Намерено: С 38,97; Н 3,24; N 10,66.
Пример 198
6-(Аминоиминометил)-М-(5-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 198А
Като се използва методът описан в пример 184А и се използва 2-амино-5-пиколен вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (ESI+) m/z 288 (М+Н)+.
Пример 198В
6-(Аминоиминометил)-Ь1-(5-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът получен в пример 198А, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 305 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,01 (s, 1H), 9,50 (s, 2H),
9,16 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=9,19), 8,27 (d, 1H, J=l,47), 8,20 (s, 2H), 8,15 (d, 1H, J=8,83), 7,89 (dd, 1H, J=8,46, 1,48), 7,72 (dd, 1H, J=8,46, 1,84), 2,31 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C20Hi7F3N4O3. 0,25 H2O. 0,2 TFA: C 54,98; H 4,00; N 12,57. Намерено: C 54,99; H 3,59; N 12,43.
Пример 199
6-(Аминоиминометил)-]М-(4-метил-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 199А
Като се използва методът от пример 184А и като се използва 2-амино-5-метилбензотиазол вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (ESI-) m/z 293 (М+Н)’.
1365/99-ГП
- 248 Пример 199В
6-(Аминоиминометил)-Ь1-(4-метил-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Като се използва методът от пример 1В и продуктът получен в пример 199А, се получава желаното съединение.
MS (ESI+) m/z 311 (М+Н)+.
1H=NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,51 (s, 2H), 9,25 (s, 2H),
8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8,48), 8,25 (d, 1H, J=2,03),
7,91 (dd, 1H, J=8,48, 1,70), 6,87 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).
Анализ: изчислено за C18H15F3N4SO3. 0,5 TFA: C 47,40; H 3,25; N 11,64. Намерено: C 47,90; H 3,36; N 11,71.
Пример 200
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 200А
Желаното съединение се получава от 2-триметилсилил-
3-бромофуран и диетилдисулфид по метода от пример 154А.
MS (DCI/NH3) m/z 279,281 (М+Н)+.
Пример 200В
Разтвор на продукта от пример 200А (8,60 g, 30,8 mmol) в THF (20 ml) и 1М разтвор на TBAF (61,6 ml) се разбърква в продължение на 24 h. Реакционната смес се кондензира и хроматографира върху SiO2 като се използва хексан като елуент, и се получава 3,32 g (52%) 2-етилтио-4-бромофуран. Желаното съединение се получава от продукта на метода от пример 57А.
MS (DCI/NH3) m/z 127 (М-В (ОН)2)+.
Пример 200С
Желаното съединение се получава от продукта на пример 200В и продукта от пример 152С по метода от пример 57В.
1365/99-ГП
- 249 MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+NH4)+.
Пример 200D
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Нфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Желаното съединение се получава от пример 200С и метода от пример 144С. MS (DCI/NH3) m/z 416 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, ЗН), 2,92 (q, 2H), 7,15 (t, Ш), 7,34 (s, Ш), 7,40 (t, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 9,58 (br s, 2H), 10,61 (s, 1H).
Анализ: изчислено за C24H21N3SO2. 1,5 HCI: C 61,31; H 4,82; N 8,94. Намерено: C 61,39; H 4,89; N 9,03.
Пример 201
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 20ΙΑ
Желаното съединение се получава от 2-триметилсилил-
3-бромофуран и дипропилдисулфид по метода от пример 154А.
MS (DCI/NH3) m/z 293, 295 (М+Н)+.
Пример 201В
Желаното съединение се получава от продукта от пример 201А по метода от 154В. MS (DCI/NH3) m/z 432 (М+Н)+.
Пример 201С
Желаното съединение се получава от продукта от пример 201В и продукта от пример 152С по метода от пример 154С. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+NH4)+.
Пример 20ID
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-К[фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
1365/99-ГП
- 250 Желаното съединение се получава от пример 201С и метода от пример 144С. MS (DCI/NH3) m/z 430 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 (t, ЗН), 1,66 (qt, 2H), 2,89 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H),
7,92 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,22 (br s, 2H), 9,58 (br s, 2H), 10,61 (s, 1H).
Анализ: изчислено за C25H23N3SO2. 1,25 HCI: C 63,20; H 5,14; N 8,84. Намерено: C 63,24; H 5,16; N 8,93.
Пример 202
6-(Аминоиминометил)-М-(6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 202А
Към разтвор на киселинен хлорид, пример 8В, (331 mg,
1,5 mmol) в THF (15 ml), при стайна температура, се прибавя пропиленоксид (10 ml), DM АР (5 mg), капка триетиламин и накрая 6-аминохинолин (288 mg, 2,0 mmol). След 4 h при стайна температура, се прибавя етилацетат (10 ml) и етер (20 ml) и белезникавият твърд продукт се филтрира. Добив 357 mg (72%).
MS (DCI/NH3) m/z 324 (М+Н)+.
Пример 202В 6-(Аминоиминометил)-К-(6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (ESI+) m/z 341 (М+Н)+, (ESP) 339 (M-l)’.
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,98 (s, 1H), 9,53 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 8,93-8,91 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 (d, J=l,84 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,37-8,09 (m, 5H), 7,93 (dd, JI =8,5 Hz, J2=l,8 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H).
Анализ: изчислено за C2iHi6N4O. 2TFA: C 52,83; H 3,19;
1365/99-ГП
- 251 Ν 9,86. Намерено: С 52,62; Н 2,94; N 9,74.
Пример 203
6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-6-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 203А
Желаното съединение се получава както е описано в пример 202А, като се изпилзва 6-аминоиндазол вместо 6аминохинолин, като се получават 285 mg от желаното съединение.
MS ESI+ 313 (М+1); ESF 311 (М-1).
Пример 203В 6-(Аминоиминометил)-Ь1-(1Н-индазол-6-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Към суспензия от амониев хлорид (140 mg, 2,6 mmol) в толуен (2 ml) при 0°С бавно се прибавя разтвор от 2N триметиламоний в толуен (87 pL, 1,74 mmol). След 5 min реакционната смес бавно се затопля до стайна температура в продължение на 30 min. Към разтвор от алуминиев реагент при стайна температура се прибавя нитрил, пример 203 А от част (а) и реакционната смес се нагрява до 100°С в продължение на 48 h. Реакционната смес се охлажда до определена температура и се излива в суспензия от силициев диоксид в хлороформ и се разбърква в продължение на 1 h. Силициевият диоксид се филтрира, след това се промива с метанол. Разтворителят се концентрира и се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху 30 cm х 2 cm С-18 колона (40 микрона, J.T Baker) с UV детекция при 250 пМ в смес от разтворители в градиентна граница от 90%А (0,1% aq TFA)/10%B (метанол) до 10%А/90%В за 160 min при скорост на изтичане 5 mL/min (събират се фракции всеки 2 min в продължение на 100 min), като се получава 42 mg от
1365/99-ГП
- 252 желаното съединение. MS (ESI+) m/z 330 (М+Н)+, (ESF) 328 (M-l)'.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, ΙΗ), 9,47 (m, 4H), 8,65 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,17-8,10 (m, 2H),
7,94 (s, 1H), 7,86-7,84 (dd, Jl=8,8 Hz, J2=l,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H).
Анализ: изчислено за Ci9Hi5N5O. 2TFA: C 49,56; H 3,07; N 12,56. Намерено: C 49,68; H 3,10; N 12,47.
Пример 204
6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 204А
Желаното съединение се получава както е описано в пример 202А, но като се използва 6-аминоиндазол вместо 6аминохинолин, като се получава 326 mg от желаното съединение.
MS ESI+ 313 (М+1); ESI- 311 (М-1).
Пример 204В
6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в пример 203В като се получава 55 mg от желаното съединение.
MS (ESI+) m/z 330 (М+Н)+. (ESF) 328 (M-l).
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,71 (d, J=l,9 Hz, 1H), 8,56 (d, >1,9 Hz, 1H), 8,34-8,17 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (dd, J>8,5 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,56 (d, >8,8 Hz, 1H).
Анализ: изчислено за C19H15N5O. TFA. 1,75 H2O: C 53,11; Η 4,14; N 14,75. Намерено: С 53,20; Н 3,99; N 14,42.
Пример 205
6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индол-5-ил)-21365/99-ГП
- 253 нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 205А
Желаното съединение се получава както е описано в пример 202А, но като се използва 6-аминоиндол вместо 6аминохинолин, като се получават 744 mg от желаното съединение.
MS (ESI)+ 329 (М+1)+ и (ESI)’ 327 (М-1)’.
Пример 205В
6- (Аминоиминометил)-1М-(1Н-индол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в пример 203В като се получават 90 mg от желаното съединение.
MS (ESI+) m/z 329 (М+Н)+, (ESP) 327 (M-l)‘.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 8,05 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, Jl=8,4 Hz, J2=l,8 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,45-6,43 (m, 1H).
Анализ: изчислено за C20H16N4O. TFA: C 59,73; H 3,87; N 12,66. Намерено: C 59,27; H 4,17; N 12,74.
Пример 206
7- [2-(4-Морфолинил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 206А
Нитрилът се получава както е описано в пример 119А като се използва 2-хлороетилморфолин.
MS (DCI (NH3)) m/z 283 (М+Н)+.
Пример 206В
7-[2-(4-Морфолинил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в
1365/99-ГП
- 254 пример 119В, като белезникаво твърдо вещество (50% добив).
MS (DCI (NH3)) m/z 300 (М+Н)+.
lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,500 (br m, 4H), 3,700 (br m, 2H), 3,990 (br m, 4H), 4,490 (br m, 2H), 7,435 (dd, 1H), 7,530 (d, 1H), 7,680 (dd, 1H), 8,035 (d, 1H), 8,100 (d, 1H), 8,345 (d, 1H), 9,165 (br s, 2H), 9,420 (br s, 2H).
Анализ: изчислено за C17H21N3O2. (С2НО2рз)2,15: С 46,98; Н 4,29; N 7,72. Намерено: С 47,00; Н 4,32; N 7,77.
Пример 207
6-(Аминоиминометил)-Ь1-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 207А
Желаното съединение се получава от продукта от пример 152А, по метода описан в пример 68А.
MS (DCI/NH3) m/z 281 (М+Н)+.
Пример 207В
Желаното съединение се получава от продукта от пример 207А по метода от пример 152В.
MS (DCI/NH3) m/z 267 (М+Н)+.
Пример 207С
Разтвор на продукта от пример 207В (220 mg, 0,826 mmol), диизопропилетиламин (0,288 ml, 1,65 mmol) и О-(7азабензотриазол-1 -ил-М,М,М',М’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (314 mg, 0,826 mmol) в DMF (10 ml) се разбърква в продължение на 30 min при 0°С. Прибавя се анилин (0,083 ml, 0,909 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на Na2CO3 и се екстрахира с 3 х етилацетат. Обединените екстракти се промиват с вода и воден
1365/99-ГП
- 255 разтвор на натриев хлорид, сушат се върху Na2SO4 и се кондензират. Суровият продукт се прекристализира из етанол/хексан като се получава 212 mg (75%) от желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 342 (М+Н)+.
Пример 207D 6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава от пример 207С и метода от пример IB. MS (DCI/NH3) m/z 359 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (t, 4H), 7,13 (t, 1H),
7,38 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (d, 1H),
8,67 (s, 1H), 9,10 (br s, 2H), 9,43 (br s, 2H), 10,41 (br s, 1H).
Анализ: изчислено за C22H22N4O. 1,0 C2HF3O2: C 61,01;
Η 4,91; N 11, 86. Намерено: С 60,47; Н 5,36; N 7,39.
Пример 208
6-(Аминоиминометил)-Т4-(5-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 208А
Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва 5-аминопиримидин.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 275.
Пример 208В
6-(Аминоиминометил)-М-(5-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 292.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 9,52 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36-8,18 (m, 3H), 7,92 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H).
1365/99-ГП
- 256 Анализ: изчислено за Ci8Hi4N5O3F3 7/10 TFA: С 47,97; Н 3,05; N 14,40. Намерено: С 47,78; Н 3,05; N 14,67.
Пример 209
6-(Аминоиминометил)-1Ч-(3-пиридазинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 209А
З-Амино-6-хлоропиридазин (1,05 g, 8,2 mmol) се разтваря в 10 ml метанол с 2 ml амоняк/метанол. Прибавя се паладий/въглен (200 mg, 10%) и се разбърква под 1 atm водород в продължение на 4 h. Реакционната смес се филтрира, концентрира и се използва без по-нататъшно пречистване.
MS (Cl) m/z (М+Н)+ 96.
Пример 209В
Горното съединение се получава по начин описан в пример 12 като се използва продукт от пример 209А.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 275.
Пример 209С
6-(Аминоиминометил)-М-(3-пиридазинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от пример 209В както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 292.
JH-NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 11,72 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 9,06 (m, IH), 8,86 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,45 (d, IH), 8,31 (d, IH), 8,23 (s, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,78 (dd, IH).
Анализ: изчислено за Ci8Hi4N5O3F3 1/2 TFA: C 49,29; H 3,16; N 14,73. Намерено: C 49,56; H 3,23; N 14,73.
Пример 210
6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
1365/99-ГП
- 257 Пример 210А
Като се използва продуктът получен в пример 8Е, 2амино-5-бромопиридин, и методът описан в пример 8G се получава желаното съединение. MS (APCI+) m/z 352 (М+Н)+.
Пример 210В 6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът получен в пример 210А, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 369 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,30 (s, 1H), 9,51 (s, 2H),
9,17 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=2,57), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d,
IH, J=8,45), 8,26 (d, 1H, J=8,82), 8,19-8,24 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H, J=2,57, 9,19), 7,90 (dd, 1H, J=l,83, 8,82).
Анализ: изчислено за С^НиВгЕз^Оз: С 47,22; Н 2,92; N
II, 59. Намерено: С 47,60; Н 3,01; N 11,30.
Пример 211
6-(Аминоиминометил)-М-[3-(1-метилетокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 211А
Горното съединение се получава по начин описан в пример 12 като се използва 3-изопропоксианилин.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 331.
Пример 21 IB
6-(Аминоиминометил)-1М-[3-(1-метилетокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от пример 211А като се използва метод IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 348.
lH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,50 (s, 1H), 9,50 (s,
1365/99-ГП
- 258 2Н), 9,22 (s, 2Н), 8,67 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 8,31 (d, 1Н), 8,25-8,13 (m, 2Н), 7,90 (dd, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 6,68 (dd, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 1,30 (d, 6Н).
Анализ: изчислено за C23H22N3O4F3 1/5 TFA: С 57,96; Н 4,61; N 8,66. Намерено: С 57,99; Н 4,90; N 8,68.
Пример 212
2-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат)
Продуктът от пример 185С (140 mg, 0,542 mmol) се разтваря в метанол (11 ml). Към разтвора се прибавя разтвор на литиев хидроксид (68,2 mg, 1,626 mmol) във вода (3 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура под инертна атмосфера в продължение на 18 h. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография с обратна фаза като се получава желаното съединение (102 mg, 52%).
MS (DCI (NH3)) m/z 245 (M+H)+.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,875 (s, 2H), 7,420 (s, 1H), 7,435 (dd, 1H), 7,660 (dd, 1H), 8,015 (d, 1H), 8,100 (d, 1H), 8,340 (d, 1H), 9,125 (br s, 1H), 9,420 (br s, 1H).
Анализ: изчислено за С1зН12М2О3. (С2Н02Рз)1>3о: С 47,74; Н 3,42; N 7,14. Намерено; С 47,93; Н 3,36; N 7,17.
Пример 213
Метилов 4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]метил] бензоат, моно(трифлуороацетат)
Пример 213А
Полученият продукт в пример 185 А се обработва с метилов 4-(бромометил)бензоат по аналогичен начин на описания в пример 119В. MS (DCI (NH3)) m/z 335 (M+NH4)=.
Пример 213B
1365/99-ГП
- 259 Метилов 4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат)
Полученият продукт от пример 21 ЗА (250 mg, 0,788 mmol) се обработва по аналогичен начин както е описано в пример 119С като се получава желаното съединение (130 mg, 79%).
MS (DCI (NH3)) m/z 335 (M+H)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,870 (s, 3H), 5,400 (s, 2H), 7,500 (dd, 1H), 7,540 (d, 1H), 7,619 (dd, 1H), 7,620 (d, 2H), 8,025 (d, 2H), 8,026 (d, 1H), 8,090 (d, 1H), 8,410 (d, 1H), 9,260 (v br s, 3H).
Анализ: изчислено за Ci4Hi4N2O3. C2HO2F3. H2O 0,70:
C 57,32; H 4,46; N 6,08. Намерено: C 57,33; H 4,70; N 5,95.
Пример 214
6-( Аминоиминометил)-Ь1-(1Н-имидазолил )-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)
Пример 214А
Като се използва продуктът получен в пример 8Е, 2аминоимидазол, и метода от пример 8G, се получава желаното съединение. MS (ESF) m/z 261 (М+Н)‘.
Пример 214В
Като се използва метода от пример 1В и продуктът получен в пример 214А, се получава желаното съединение.
MS (ESI+) m/z 280 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,50 (s, 2H), 9,16 (s, 2H),
8,78 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,26-8,31 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J=8,46), 7,88 (dd, 1H, J=l,84, 8,83), 6,95 (s, 2H).
Анализ: изчислено за Ci7Hi4F3N5O3.0,2 TFA. H2O:
C 48,14; H 3,76; N 16,13. Намерено: C 48,54; H 3,40; N 16,02.
Пример 215
1365/99-ГП
- 260 6-[2-[4-(Хидроксиметил)фенил]-1-циклопропил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 215А
Продуктът получен както е описано в пример 104 (210 mg, 0,52 mmol) се разтваря в THF (6 ml) и на капки се прибавя 10 ml диазометан охладен до 0°С, след това се прибавя Pd(OAc)2 (9,8 mg). Наблюдава се енергично отделяне на мехурчета в продължение на 5 min, получената тъмна суспензия се разбърква 20 min, филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум като остава 0,1 g бистро масло. MS (DCI/NH3): m/z (M+NH4 +) 316.
Пример 215В 6-[2-[4-(Хидроксиметил)фенил]-1-циклопропил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава както е описано в пример 1, като се пречиства чрез хроматография с обърната фаза като се получава 19,9 mg бяло твърдо вещество.
MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 316.
*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H).
Анализ: изчислено за C23H21N2O2F3 1 H2O: С 62,10; Н 4,80; N 6,29. Намерено: С 62,00; Н 4,75; N 6,25.
Пример 216
М-(Етоксикарбонил)-6-(2-фенил-1-циклопропил)-2нафталенкарбоксимидамид
Проба от съединението описано в пример 97 (130 mg,
0,45 mmol) се разтваря в DMF (3 ml), охлажда се до 0°С и се обработва с триетиламин (0,01 ml) и етилов хлороформиат (0,05
1365/99-ГП
- 261 ml). Полученият разтвор се разбърква три дни при стайна температура, след това се разрежад с 100 ml етилацетат, промива се с дестилирана вода (20 ml), суши се над безводен натриев сулфат, филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава бистро масло. Маслото се пречиства чрез силикагелна хроматография като се елуира с 2:1 хексан/ етилацетат, лиофилизира и желаното съединение се изолира като бял прах (55 mg). MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 359.
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 2H), 8,46 (s,
IH), 7,83 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,58 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,35-
7,29 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 2H), 4,1 (q, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,61 (t, 2H), 1,25 (t, 3H).
Анализ: изчислено за C23H22N2O2: C 77,07; Η 6,19; N 7,82. Намерено: С 76,63; Н 6,05; N 7,45.
Пример 217
6-(Аминоиминометил)-М-(2-метил-6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава по подобен начин на описания в пример 8Е и 144С. MS m/z: 355 (М+Н)+.
*H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 10,95 (s, IH), 9,51 (s, 2H),
9,14 (s, 2H), 8,75 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,35 (dd, IH, J1=J2=8,5 Hz), 8,28 (dd, IH, J1=J2=8,5 Hz), 8,19 (dd, Ш, J1=J2=8,8 Hz), 8,15 (dd, IH, J1=J2=8,3 Hz), 8,04 (dd, IH, J1=J2=8,8 Hz), 7,91 (dd, IH, JI =8,4 Hz, J2=8,8 Hz), 7,60 (dd, IH, J1=J2=8,1 Hz), 5,99 (s, 3H).
Анализ: изчислено за Ο22Η18Ν4Ο. 2,25 C2F3O2H. 2H2O:
C 49,20; Η 3,78; N 8,66; F 19,82. Намерено: C 49,02; Η 3,36; N 8,66.
Пример 218
6-(Аминоиминометил)-М-(3-пропоксифенил)-21365/99-ГП
- 262 - нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 218Λ
З-Аминофенол (1 g, 7,2 mmol), трифенилфосфин (2,25 g,
8,6 mmol) и 1-пропанол (0,517 g, 8,6 mmol) се разтварят в 25 ml безводен THF. За период от 1 min, на капки се прибавя диетилазодикарбоксилат (1,5 g, 8,6 mmol). Разтворът се разбърква 15 min и се излива бавно в хексан, при разбъркване. След филтриране през силикагел/целит се получава продукт като вискозно жълто масло. MS (APCI) m/z (М+Н)+ 152.
Пример 218В
Горното съединение се получава по начин описан в пример 12 като се използва продукта от 218 А.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 331.
Пример 218С
6-(Аминоиминометил)-М-(3-пропоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от пример 218 както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 348.
lH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,51 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,52-7,33 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H),
3,94 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
Анализ: изчислено за С23Н22^О4Рз 1/20 TFA: С 59,49;
Η 4,77; N 9,02. Намерено: С 59,43; Н 4,94; N 9,10.
Пример 219
6-(Аминоиминометил)-Ь1-[3-(1-етилпропокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 219А
Горното съединение се получава по описания в пример
1365/99-ГП
- 263 218А начин като се използва 3-пентанол.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 180.
Пример 219В
Горният продукт се получава по описания в пример 12 начин като се използва продукта от пример 219А.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 359.
Пример 219С
6-(Аминоиминометил)-1М-[3-(1-етилпропокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от пример 219В както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 376.
^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,47 (s, 1H), 9,49 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,25-8,16 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 0,93 (t, 6H).
Анализ: изчислено за C25H26N3O4F3: C 61,34; Η 5,35; N 8,58. Намерено: С 61,05; Н 5,42; N 8,22.
Пример 220
6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклопентилокси)фенил]2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 220А
Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва циклопентанол.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 86.
Пример 220В
Горното съединение се получава по начина описан в пример 12 като се използва продукта от пример 220А.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 357.
Пример 220С
1365/99-ГП
- 264 6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклопентилокси)фенил]2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от пример 220В както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 374.
lH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,50 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,79 (m, 1H), 1,96-1,08 (m, 8H).
Анализ: изчислено за C25H24N3O4F3 2/5 TFA: C 60,68; H 5,06; N 8,49. Намерено: C 60,68; H 5,33; N 8,65.
Пример 221
6-(Аминоиминометил)-1М-(3-феноксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 221А
Горното съединение се получава по начин описан в пример 218А като се използва 3-феноксианилин.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 365.
Пример 221В
6-(Аминоиминометил)-М-(3-феноксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от продукта от пример 221А както е описано в пример 1В.
*H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,61 (s, Ш), 9,50 (s, 2Н), 9,20 (s, 2Н), 8,66 (s, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,30 (d, 1Н), 8,22 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H).
Анализ: изчислено за C26H20N3O4F3: C 63,03; H 4,07; N
8,48. Намерено: C 62,87; H 4,24; N 8,08.
Пример 222
1365/99-ГП
- 265 6-(Аминоиминометил)-М-[3-(фенилметокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 222А
Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва-3-бензилоксианилин.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 379.
Пример 222В
6-(Аминоиминометил)-М-[3-(фенилметокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 222А както е описано в пример 1В.
MS (Cl) m/z (М+Н)+ 396.
XH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,53 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,61-7,27 (m, 8H), 6,80 (dd, 1H),
5,13 (s, 2H).
Анализ: изчислено за C27H22N3O4F3: C 63,65; Η 4,35; Ν
8,25. Намерено: С 63,48; Η 4,27; Ν 8,07.
Пример 223
6-( Аминоиминометил)-М-(3-етоксифенил )-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 223А
Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва 3-етоксианилин.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 317.
Пример 223В
6-(Аминоиминометил)-М-(3-етоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от
1365/99-ГП
- 266 пример 223 А както е описано в пример 1В.
MS (Cl) m/z (М+Н)+ 334.
Ή-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,52 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,04 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).
Анализ: изчислено за C22H20N3O4F3: C 59,06; Η 4,51; N
9,39. Намерено: С 58,69; Н 4,54; N 9,82.
Пример 224
6-(Аминоиминометил)-М-(4-нитрофенил )-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 224А
Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва 4-нитроанилин.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 318.
Пример 224В
6-(Аминоиминометил)-М-(4-нитрофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 224А както е описано в пример 1В.
MS (Cl) m/z (М+Н)+ 335.
Ή-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,15 (s, 1H), 9,55 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36-8,12 (m, 7H).
Анализ: изчислено за C20H15N4O5F3 1/10 TFA: C 52,54; H 3,29; N 12,10. Намерено: C 53,58; H 3,37; N 12,50.
Пример 225
6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклобутилметокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Пример 225А
1365/99-ГП
- 267 Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва циклобутилметанол.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 177.
Пример 225В
Горното съединение се получава от съединението от пример 225 А като се използва продуктът от пример 11.
MS (APCI) m/z (М+Н)+ 357.
Пример 225С
6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклобутилметокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)
Горното съединение се получава от съединението от пример 225В както е описано в пример 1В.
MS (Cl) m/z (М+Н)+ 374.
*H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 10,50 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,51 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,26 (t, IH), 6,72 (dd, IH), 3,95 (d, 2H), 2,11-1,81 (m, 7H).
Анализ: изчислено за C25H24N3O4F3 7/5 TFA: C 59,09; H 5,22; N 8,27. Намерено: C 59,02; H 5,20; N 8,55.
Пример 226
6-[Амино(етоксикарбонил)имино]-1М-[3-(1метилетокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид
Горното съединение се получава от съединението от пример 211А като се използва метода описан в пример 216. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 420.
I ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,41 (s, IH), 9,24 (br, ! 2H), 8,67 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,12-7,96 (m, 4H), 7,47 (s,lH), 7,36 (m, IH), 7,25 (t, IH), 6,67 (dd, IH), 4,58 (m, IH), 4,11 (q, 2H), 1,30 (m, 9H).
1365/99-ГП
- 268 Анализ: изчислено за C24H25N3O4 1/4 Н2О: С 67,99; Н 6,06; N 9,91. Намерено: С 67,99; Н 6,07; N 9,64.
Пример 227
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилсулфонил)-3-фуранил]14-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 227А
Разтвор на съединението от пример 200С (670 mg, 1,68 mmol) и mCPBA (725 mg, 3,36 mmol) в CH2C12 (25 ml) се разбърква в продължение на lh. Реакционната смес се кондензира и се хроматографира върху SiO2 като се използва 50% етилацетат/ хексан като елуент, като се получава 585 mg (81%) от желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+NH4)+.
Пример 227В
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилсулфонил)-3-фуранил]Ь[-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Желаното съединение се получава от съединението от пример 227А и по метода от пример 13.
MS (DCI/NH3) m/z 448 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, ЗН), 3,50 (q, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,59 (br s, 2H), 10,61 (s, 1H).
Анализ: изчислено за C24H22N3SO4. 1,0 HCI. 1,0 H2O:
C 57,43; Η 4,82; N 8,37. Намерено: С 57,21; Н 5,04; N 8,34.
Пример 228
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 228А
Желаното съединение се получава от съединението от
1365/99-ГП пример 201С по метода описан в пример 227А.
MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+NH4)+.
Пример 228B
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Желаното съединение се получава от съединението от пример 228А и по метода от пример 13.
MS (DCI/NH3) m/z 462 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (t, ЗН), 1,75 (qt, 2H), 3,48 (q, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,28 (br s, 2H), 9,63 (br s, 2H), 10,66 (s, 1H).
Анализ: изчислено за C25H24N3SO4. 1,0НС1. 1.5 H2O: С 57,20; Н 5,18; N 8,00. Намерено: С 56,86; Н 5,08; N 8,28.
Пример 229
6-(Аминоиминометил)-4-[5-[(метилтио)метил]-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 229А
Към суспензия от 2-триметилсилил-З-бромофуран (10,41 g, 47,5 mmol) в THF (100 ml) при -78°С се прибавя 1,5 М разтвор на LDA (34,8 ml, 52,25 mmol) и реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1 h. След това се прибавя DMF (4,41 ml, 57,0 mmol) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира с 3 х диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се разбърква в метанол (200 ml) и към разбърквания разтвор на части се прибавя
1365/99-ГП
- 270 NaBH4 (1,15 g, 24,0 mmol). След 30 min разтворът се кондензира, разбърква се в pH 7 буфер, екстрахира се с 3 х етилацетат. Обединените екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се кондензират. Суровият продукт се хроматографира върху SiO2 като се използва 30% етилацетат/ хексан като елуент, като се получава добив 5,52 g (47%) от желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 250 (М+Н)+.
Пример 229В
Към разтвор на съединението от пример 229А (5,52 g,
22,15 mmol) и LiCl (1,03 g, 24,36 mmol) в DMF (60 ml) при 0°C се прибавя PC13 (2,12 ml, 24,36 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира с Зх диетилов етер/хексан. Обединените екстракти се промиват с 2х вода, 2х воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се кондензират като се получава 4,70 g (79%) от желаното съединение.
Пример 229С
Разтвор на съединението от пример 229В (4,70 g, 17,56 mmol) и MeSNa (1,35 g, 19,3 mmol) в DMF (40 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с Зх диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се кондензират. Суровият продукт се хроматографира върху SiO2 като се използва 30% етилацетат/хексан като елуент, като се получава 4,00 g, (82%) от желаното съединение.
Пример 229D
Желаното съединение се получава от съединението от
1365/99-ГП
- 271 пример 229С по метода описан в пример 154В.
MS (DCI/NH3) m/z 308 (Bu3Sn+NH4)+.
Пример 229Е
Желаното съединение се получава от съединението от пример D и съединението от пример 152С по метода от пример 154С. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+NH4)+.
Пример 229F
6-(Аминоиминометил)-4-[5-[(метилтио)метил]-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Желаното съединение се получава от пример 229Е и от съединението от пример 144С. MS (DCI/NH3) m/z 416 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,15 (s, ЗН), 3,87 (s, 2H), 7,14 (t, Ш), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (d, Ш), 8,64 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,31 (br s, 2H), 9,61 (br s, 2H), 10,62 (s, 1H).
Анализ: изчислено за C24H2iN3SO2. 1,4 HCI: C 61,79; H 4,84; N 9,01. Намерено: C 61,83; H 4,82; N 9,13.
Пример 230
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]N-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 230А
Желаното съединение се получава от 2-триметилсилил-
3-бромофуран и хлорометилметилов естер по метода от пример 154А.
Пример 230В
Желаното съединение се получава от съединението от пример 230А по метода от пример 154В.
MS (DCI/NH3) m/z 308 (Bu3Sn+NH4)+.
Пример 230С
1365/99-ГП
- 272 -
Желаното съединение се получава от съединението от пример 230В и съединението от пример 152С по метода от пример 154С. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+NH4)+.
Пример 230D
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Желаното съединение се получава от съединението от пример 230С и по метода от пример 144С.
MS (DCI/NH3) m/z 400 (М+Н)+.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,38 (s, ЗН), 4,49 (s, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H), 10,68 (s, 1H).
Анализ: изчислено за С24Н2^3Оз· 2,8 HCI: С 57,48; Η 4,78; N 8,38. Намерено: С 57,40; Н 4,44; N 8,38.
Пример 231
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид,моно(трифлуороацетат)
Плимер 231А
Желаното съединение се получава от съединението от пример 152С по метода от пример 227A. MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+NH4)+.
Пример 23IB
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид,моно(трифлуороацетат)
Желаното съединение се получава от съединението от пример 231А и по метода от пример 13.
MS (DCI/NH3) m/z 434 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,44 (s, ЗН), 7,16 (t, 1H),
1365/99-ГП
- 273 -
7,40 (t, 2Н), 7,82 (d, 2Н), 7,91 (s, 1Н), 7,95 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H),
8,36 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 9,18 (br s, 2H), 9,53 (br s, 2H).
Анализ: изчислено за C23H19N3SO4. 1,0 C2HF3O2: C 54,84; Η 3,68; N 7,67. Намерено: С 55,05; Н 3,74; N 7,75.
Пример 232
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етитио)тетрахидро-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид
Пример 23 2А
Желаното съединение се получава от съединението от пример 152А по метода от пример 62А.
MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+NH4)+.
Пример 232В
Разтвор на съединението от пример 232А (1,62 g, 5,45 mmol), етантиол (2,2 ml) и конц. HCI (0,80 ml) в СНС13 (22 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h и се кондензира. Суровият продукт се хроматографира върху SiO2 като се използва 15% етилацетат/хексан като елуент, като се получава 1,20 g (65%) от желания продукт. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+NH4)+.
Пример 232С
Желаното съединение се получава от съединението от пример 232В по метода от пример 152В.
MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+NH4)+.
Пример 232D
Желаното съединение се получава от съединението от пример 232С и по метода от пример 207С.
MS (DCI/NH3) m/z 420 (M+NH4)+.
Пример 232Е
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етитио)тетрахидро-31365/99-ГП
- 274 фуранил]-К-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид Желаното съединение се получава от съединението от пример 232D и по метода от пример 144С.
MS (DCI/NH3) m/z 420 (М+Н)+.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (dt, ЗН), 2,42 (m,
IH), 3,50 (dq, 2H), 3,74 (m, IH), 3,93 (m, IH), 4,39 (m, IH), 4,54 (m, IH), 5,38 (dd, 0,5H), 5,42 (dd, 0,5H), 7,14 (t, IH), 7,40 (t, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,95 (d, IH), 8,06 (s, 0,5H), 8,20 (s, 0,5H), 8,32 (d, IH), 8,60 (s, IH), 8,71 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H), 9,32 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H),
10,59 (br s, IH).
Анализ: изчислено за C24H25N3O2S. 1,0 HCI: C 63,22;
H 5,75; N 9,21. Намерено: C 62,93; H 5,58; N 9,01.
1365/99-ГП
- 275 -

Claims (16)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1,1-Диметилетил [4-[[(6-циано-2-нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат);
1- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]фенилпропан, моно(хидрохлорид);
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]-
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-[1 -(3,4-диметокси)фенил]пропан, моно(хидрохлорид);
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-фенилпропан, моно(хидрохлорид);
1 - [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]-3-бромопропан, моно(хидрохлорид);
1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат);
(1) водород;
(1) водород и (2) -LcRc, при условие, че най-малко единият от А, В или С е различен от водород;и при условие, че когато А е различен от водород, най-малко един от
В или С е различен от водород, в която А, В и С, и La, Lb и Lc са независимо избрани от групата
състояща се от: (1) ковалентна връзка, (2) -(СН2)т-, (3) -NRr,
1365/99-ГП
- 276 (4) -NR2C(X)NR3-, (5) -С(Х)-, (6) -NR2C(X)-, (7) -C(X)NR2-, (8) -CH=CH-, (9) -OC-, (10) -Ο-, (11) -S(O)t-, (12) -C=C(CH2)nNR2C(X)-, (13) -C(X)NR2(CH2)nC=C-, (14) -(CH2)nNSO2-, (15) -NR2SO2(CH2)nCsC-, (16) -00(CH2)nNR2S02NR3-, (17) -NR2S02NR3(CH2)nOC-, (18) -SO2NR2-, (19) -NR2SO2-, (20) -NR2SO2NR3->
(21) -N=N-, (22) -C(X)N(OR2)-, (23) -N(OR2)C(X)->
(24) -HC=CH(CH2)nNR2C(X)-9 (25) -(CH2)nNR2C(X)CH=CH-, (26) -CH=CH(CH2)nNSO2- (27) -NR2SO2(CH2)nCH=CH-, (28) -(CH2)nNR2SO2NR3-, (29) -R2SO2NR3(CH2)nCH=CH-, (30) -NR2C(O)O->
(31) -OC(O)NR2-, (32) -CH=NO1365/99-ГП
- 277 - , където W е избран от групата състояща се (33) -ON=CH-и от (a) -О-, (b) -S-, (c) -NRi- и (d) -(CH2)m->
където всяка функционална група е изобразена с десния си край, който е краят свързан с нафтилов или хинолилов пръстен и левият й край е краят, който е свързан с RA, RB или Rc;
RA, RB и Rc са независимо избрани от групата (1) арил;
(1) водород и (2) -LbRb и
С е избран от групата състояща се от:
(1) водород и (2) -LaRA;
В е избран от групата състояща се от:
(1) азот;
1. Съединение с формула в която
Z е избран от групата състояща се от:
2- [(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);
2-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]ил-оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);
2- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил )окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);
2- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-ил-оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);
2-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси] ацетамид, моно(трифлуороацетат);
2-[(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);
2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);
Метилов 4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат);
2. Съединение съгласно претенция 1, където А и С са водород и В е -LbRb-
(2) алкил с един до шест въглеродни атоми;
(2) N-защитна група;
(2) арилалкокси, където алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;
(2) метин; и (3) метин заместен с -NRiR2;
А е избран от групата състояща се от:
3-[1-(3,4-диметокси)фенил]пропан, моно(хидрохлорид);
3-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]пропен, моно(трифлуороацетат);
3-бромопропан, моно(хидрохлорид);
3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат);
Фенилметил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]ацетамид, моно(трифлуороацетат);
Метил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
Метилов 3-[(7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]амино]-3-оксопропаноат, моно(трифлуороацетат);
М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-2(фенилметокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат);
М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-1,31365/99-ГП
- 288 бензодиоксол-5-карбоксамид, моно(трифлуороацетат);
М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат);
3- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)- окси]пропен, моно(триф луороацетат);
3. Съединение съгласно претенция 3, избрано от групата 7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Метилов 5-[7-[(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]пентаноат, моно(трифлуороацетат);
(3) алкенил с два до шест въглеродни атоми;
(3) алкил с един до шест въглеродни атоми;
(3) алкил с един до десет въглеродни атоми;
4-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат);
4-[[[7-(Аминоиминометил)-1-(2-пиримидиниламино)-2нафталенил]окси] метил] бензоена киселина, моно(трифлуороацетат);
4-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]- дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат);
?4-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-2(фенилметокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат;
]Ч-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-1,3бензодиоксол-5-карбоксамид, моно(трифлуороацетат;
N-[7-( Аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат;
Метилов М-[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]метилкарбамат, моно(трифлуороацетат;
Пропилов М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]-КГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
Етил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
N-[7-( Аминоиминометил )-1-нафталенил]пропанамид, моно(трифлуороацетат);
N-[7-( Аминоиминометил )-1-нафталенил]-2метоксиацетамид, моно(трифлуороацетат);
N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамид, моно(трифлуороацетат);
N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]-2хидроксиацетамид, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 281 -
4. Съединение съгласно претенция 1, където А и В са водород и С е LcRc-
(4) алкинил с два до шест въглеродни атоми;
(4) алкенил с два до шест въглеродни атоми;
(4) алкенил с два до десет въглеродни атоми;
5. Съединение съгласно претенция 4, избрано от групата
5-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат);
Метилов 4-Ц[7-амино(хидроксиимино)метил-2нафталенил]окси] метил] бензоат;
Метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]окси] ацетат, моно(трифлуороацетат);
(5) арил;
(5) алкинил с два до шест въглеродни атоми;
(5) алкоксикарбонил с един до шест въглеродни атоми;
6-Аминонафтален-2-карбоксимидамид,
1365/99-ГП
- 290 моно(трифлуороацетат);
1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'циклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат);
6- Метокси-8-бензилокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6,7-Диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6-[2-(4-Аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 286 Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
6,7,8-триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)тетрахидро-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид.
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат; и
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]Ь[-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)метил]-3фуранил-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилсулфонил)-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Ъ1фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(тетрахидро-3фуранил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
1365/99-ГП
- 283 6-[Амино(хидроксиимино)метил]-К1-фенил-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид;
6-(Аминоиминометил)-М-[4-(хидроксиметил)фенил]-4(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат;
Метил [3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);
6-(Аминоиминометил)-Н-фенил-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат;
М-[(4-(Аминометил)фенил]-6-[амино(хидроксиимино)метил]-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат;
6-(Аминоиминометил)-М-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат);
6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-[1-(метилсулфонил)-1Нпиразол-4-ил]-1М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(2-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(3-пиридинил)1365/99-ГП
- 282 2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
Метил [7-(аминоиминометил)-3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1-нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(4-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;
6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-[4-(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);
6-Метокси-8-бензилокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
6,7-диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).
6. Съединение съгласно претенция 1, където А е -LaRa, В е -LBRB и С е водород.
(6) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми (7) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (8) циклоалкилалкил, където циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и където, при всеки случай, X е избран от групата състояща се от (1) Ои (2) S; и където при всеки случай
1365/99-ГП
- 279 m е едно до пет, η е нула до четири и t е нула до две; и където при всеки случай, алкиловата, алкениловата, алкиниловата, ариловата, хетероциклената, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са в даден случай заместени.
(6) арил;
(6) алкинил с два до десет въглеродни атоми;
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат).
7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[1Ч-2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Ь1-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-№'бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил-М'изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’-фенил-М'метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(4-нитрофенокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]нафтален-2-каркосимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);
(Е)-8-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7-Метокси-8-( 1 Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 289 7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7- Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат);
(Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси] ацетат, моно(трифлуороацетат);
7.8- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(пиразиниламино)-2-нафтален1365/99-ГП
- 287 карбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат;
7-Метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, диметансулфонат;
7-Метокси-8-(3-оксо-1-циклопентен-1-ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Метилов 4-[[[7-аминоиминометил)-1 -(2пиримидиниламино)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[(4-метоксифенил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-3-[7-(аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]2-пропенамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[(фенилметил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
Метил [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[Н-2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);
(Е)-8-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);
7-Метокси-8-( 1 Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
1365/99-ГП
- 285 7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
(Е)-{7-Метокси-8-[2-(фенил)етенил]}-2-нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат);
7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси] ацетат, моно(трифлуороацетат);
7,8-Диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид,
1365/99-ГП
- 284 - моно(трифлуороацетат);
7. Съединение, съгласно претенция 6,
7- [2-(4-морфолинил)етокси]-2-нафтален- карбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
(7) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;
(7) халоген;
8. Съединение съгласно претенция 1, където А е -LaRa, В е водород и С е -LcRc-
8-(2-Пиридиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат); и
1М-Хидрокси-8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).
8-Амино-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
8-(2-Пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);
8- (Карбонилбензилокси)амино-2-нафтален1365/99-ГП
- 280 карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);
Ь1-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]ацетамид, моно(трифлуороацетат;
Метилов [7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат;
Метилов 3-[[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]амино]-3-оксопропионат, моно(трифлуороацетат);
(8) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (9) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми; и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и в който, във всеки случай, R2 и R3 са независимо избрани от групата състояща се от:
(8) -NRiR2;
9. Съединение съгласно претенция 8, избрано от групата
Метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат);
(9) хетероцикъл;
10. Съединение съгласно претенция 1, където А е -LaRa> В е -LbRb и С е -LqRc·
(10) циклоалкенил с четири до дванадесет въглеродни атоми;
11. Съединение, съгласно претенция 10,
(11) циклоалкил с три до дванадесет въглеродни атоми;
12. Съединение съгласно претенция 1, където А е водород, В е -LbRb и С е -LcRc-
(12) -NR1C(O)NR2R3; и (13) -NRiC(0)R5o, където R50 е алкил с един до шест въглеродни атоми; където при всеки случай Ri е избран от групата
1365/99-ГП
- 278 - състояща се от (1) водород;
13. Съединение съгласно претенция 12, избрано от групата
14. Съединение избрано от групата
15. Метод за инхибиране на урокиназа у бозайници, които се нуждаят от такова лечение, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
16. Състав за инхибиране на урокиназа, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
BG103981A 1997-07-25 1999-12-10 Инхибитори на урокиназа BG103981A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90104097A 1997-07-25 1997-07-25
PCT/US1998/015386 WO1999005096A2 (en) 1997-07-25 1998-07-24 Urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103981A true BG103981A (bg) 2000-11-30

Family

ID=25413502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103981A BG103981A (bg) 1997-07-25 1999-12-10 Инхибитори на урокиназа

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1000018A2 (bg)
JP (1) JP2002512636A (bg)
KR (1) KR20010014369A (bg)
CN (1) CN1265645A (bg)
AR (1) AR013372A1 (bg)
AU (1) AU8587498A (bg)
BG (1) BG103981A (bg)
BR (1) BR9811099A (bg)
CA (1) CA2294300A1 (bg)
HU (1) HUP0100353A3 (bg)
IL (1) IL133368A0 (bg)
NO (1) NO996578L (bg)
PL (1) PL339429A1 (bg)
SK (1) SK174899A3 (bg)
WO (1) WO1999005096A2 (bg)
ZA (1) ZA986594B (bg)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005214A2 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Pfizer Inc. Isoquinolines as urokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP1214303A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-19 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2001044172A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
EP1276722B1 (en) * 2000-04-25 2006-03-08 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
DE10029014A1 (de) 2000-06-15 2001-12-20 Univ Schiller Jena Urokinase-Hemmstoffe
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1395548A1 (en) 2001-02-26 2004-03-10 4Sc Ag Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments
WO2003076391A2 (de) 2002-03-11 2003-09-18 Curacyte Ag Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
US7053112B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-30 Schering Aktiengesellschaft Imidazolidinedione analogs useful as anticoagulants and antithrombotics
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US7545495B2 (en) 2004-04-27 2009-06-09 Abbott Laboratories Methods for visualizing crystals and distinguishing crystals from other matter within a biological sample
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2656017T3 (es) 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
DE102004045720A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Wilex Ag Stabile Dosierungsform von Phenylalanin-Derivaten
ATE442842T1 (de) 2005-06-24 2009-10-15 Wilex Ag Verwendung von urokinase-inhibitoren zur behandlung und/oder vorbeugung von amyotrophischer lateralsklerose (als)
WO2007022946A1 (de) 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
GB201617758D0 (en) 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
US11884647B2 (en) 2019-10-18 2024-01-30 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for targeting pathogenic blood vessels
AR128577A1 (es) * 2022-03-01 2024-05-22 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos herbicidas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
JP3457694B2 (ja) * 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
NZ296210A (en) * 1994-12-02 1998-05-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Amidinonaphthyl derivatives to inhibit activated blood coagulation factor x
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100353A2 (hu) 2001-05-28
WO1999005096A3 (en) 1999-06-03
AR013372A1 (es) 2000-12-27
PL339429A1 (en) 2000-12-18
AU8587498A (en) 1999-02-16
WO1999005096A2 (en) 1999-02-04
BR9811099A (pt) 2002-05-14
ZA986594B (en) 1999-01-27
NO996578L (no) 2000-01-25
EP1000018A2 (en) 2000-05-17
CA2294300A1 (en) 1999-02-04
KR20010014369A (ko) 2001-02-26
CN1265645A (zh) 2000-09-06
SK174899A3 (en) 2000-06-12
JP2002512636A (ja) 2002-04-23
HUP0100353A3 (en) 2001-11-28
IL133368A0 (en) 2001-04-30
NO996578D0 (no) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103981A (bg) Инхибитори на урокиназа
US6258822B1 (en) Urokinase inhibitors
EP0472053B1 (en) Sulfonamide derivatives
JP5554988B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US9663460B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
KR101762574B1 (ko) 플라즈미노겐 액티베이터 인히비터-1 저해제
PT832061E (pt) Derivados de banzamida e sua utilizacao como antagonistas da vasopressina
KR20100107509A (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
KR19990071666A (ko) 술파미드 유도체
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
US6284796B1 (en) Ukokinase inhibitors
KR100566445B1 (ko) 항바이러스제
KR20030060968A (ko) 파르네실트랜스퍼라제 억제제
WO2001083452A1 (fr) Nouveaux composes tricycliques
EP3345899B1 (en) Benzofuran-2-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
CZ467099A3 (cs) Inhibitory urokinasy
KR100551944B1 (ko) 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염
CZ349899A3 (cs) Inhibitory virové proteasy