BG103981A - Urokinase inhibitors - Google Patents

Urokinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
BG103981A
BG103981A BG103981A BG10398199A BG103981A BG 103981 A BG103981 A BG 103981A BG 103981 A BG103981 A BG 103981A BG 10398199 A BG10398199 A BG 10398199A BG 103981 A BG103981 A BG 103981A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
trifluoroacetate
mono
aminoiminomethyl
methoxy
naphthalenyl
Prior art date
Application number
BG103981A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Andrew GEYER
William Mcclellan
Todd ROCKWAY
Kent Stewart
Moshe Weitzberg
Michael Wendt
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG103981A publication Critical patent/BG103981A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/58—Amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

The compounds with the formula are inhibitors of urokinase and are useful for the treatment of diseases where it is of basic importance. The invention also relates to pharmaceutical compositions as inhibitors of urokinase and to a method for its inhibition in mammals. 16 claims

Description

Настоящото изобретение се отнася до нафтамидинови съединения, които инхибират ензима урокиназа, до фармацевтични състави съдържащи тези съединения и до медицински методи за лечение, при които се използват тези съединения.The present invention relates to naphthamidine compounds that inhibit the urokinase enzyme, to pharmaceutical compositions containing these compounds, and to medical methods of treatment using these compounds.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Урокиназата (уринен тип плазминоген активатор или uPA (International Union of Biochemistry classification number: EC 3.4.21.31.)) е протеолитичен ензим, който е високо специфичен за единична пептидна връзка в плазминоген. Активацията на плазминогена (разцепване на тази връзка от ензима урокиназа) води до образуване на плазмин, мощна обща протеаза.Urokinase (urine-type plasminogen activator or uPA (International Union of Biochemistry classification number: EC 3.4.21.31.)) Is a proteolytic enzyme that is highly specific for a single peptide bond in plasminogen. Plasminogen activation (cleavage of this link by the urokinase enzyme) leads to the formation of plasmin, a potent common protease.

Много клетъчни типове използват урокиназата като ключов инициатор на протеолетични разграждания с посредничеството на плазмин или модификация на извънклетъчни подържащи структури като екстрацелуларна матрица (ЕСМ) иMany cell types utilize urokinase as a key initiator of plasmin-mediated proteolytic degradation or modification of extracellular support structures such as the extracellular matrix (ECM) and

1365/99-ГП1365/99-GP

- 2 базова мембрана (ВМ). Клетките съществуват, движат се и взаимодействат една с друга в тъкани и органи във физическата структура създадена от ЕСМ и ВМ. Движението на клетките в БСМ или през ВМ изисква локално протеолитично разграждане или модификация на структурите и позволява на клетките да навлизат в съседни области, преди това недостъпни за разграждане или модификация.- 2 base membrane (VM). Cells exist, move and interact with each other in tissues and organs in the physical structure created by ECM and BM. The movement of cells in the BSM or through the BM requires local proteolytic degradation or modification of the structures and allows the cells to enter adjacent areas previously unavailable for degradation or modification.

Клетъчна инвазивност предизвикана от урокиназа е централна за множество нормални и болестни физиологични процеси (Blassi F., Vassalli J.D. and Dano K.J., J. Cell Biol. 104: 801-804, 1997; Dano K., Anderson P.A., Grondahl-Hansen J., Kristensen P., Nielsen L.S. and Skriver L. Adv. Cancer Res. 44: 139266, 1985; Littlefield B.A. Ann. N. Y. Acad. Sci. 622: 167-175, 1991; Saksela O., Biochim. Biophys. Acta 823: 35-65, 1985; Testa J.E and Quigley J.P. Cancer Metast. Rev. 9:353-367, 1990). Такива процеси включват, но без ограничение само до тях, ангиогенеза (неоваскуларизация), преструктуриране на кости, имплантация на зародиша в матката, инфилтрация на имунни клетки в инфламационни сайтове, овулация, сперматогенеза, тъканио ремоделиране през време на оздравяване на рана и органна диференциация, фиброза, туморна инвазия, метастазни разпространения на ту морни клетки към вторични сайтове и разрушаване на тъкан при артрит. За амилорида например, известен инхибитор на урокиназата притежаващ сомо умерена сила, се съобщава, че инхибира туморна метастаза in vivo (Kellen J.A., Mirakian A., Kolin A., Anticancer Res. 8: 1373-1376, 1988) и ангиогенеза/образуване на капилярна мрежа in vitro (Alliergo M.C. and Glaser B.M. J. Cell Biol. 115[3Pt 2]:402 a, 1991).Urokinase-induced cell invasiveness is central to many normal and disease physiological processes (Blassi F., Vassalli J. D. and Dano K. J., Cell Biol. 104: 801-804, 1997; Dano K., Anderson PA, Grondahl-Hansen J. , Kristensen P., Nielsen LS and Skriver L. Cancer Res 44: 139266, 1985; Littlefield BA Ann. NY Acad. Sci 622: 167-175, 1991; Saksela O., Biochim. Biophys. Acta 823: 35-65, 1985; Testa JE and Quigley JP Cancer Metast. Rev. 9: 353-367, 1990). Such processes include, but are not limited to, angiogenesis (neovascularization), bone restructuring, implantation of the fetus in the uterus, infiltration of immune cells in inflammatory sites, ovulation, spermatogenesis, tissue remodeling during healing, healing fibrosis, tumor invasion, metastatic spread of tumor cells to secondary sites, and tissue destruction in arthritis. For amiloride, for example, a known urokinase inhibitor having a somatic moderate potency has been reported to inhibit tumor metastasis in vivo (Kellen JA, Mirakian A., Kolin A., Anticancer Res. 8: 1373-1376, 1988) and angiogenesis / formation. capillary network in vitro (Alliergo MC and Glaser BMJ Cell Biol. 115 [3Pt 2]: 402 a, 1991).

Инхибиторите на урокиназата следователно иматUrokinase inhibitors therefore have

1365/99-ГП1365/99-GP

- 3 базирани на механизма анти-ангиогенни, анти-артритни, противовъзпалителни и антиретинопластни (за зависещи от ангиогенезата ретинопатии), контрацептивни и туморостатични приложения.- 3 mechanism-based anti-angiogenic, anti-arthritic, anti-inflammatory and anti-retinoplastic (for angiogenesis-dependent retinopathies), contraceptive and tumorostatic applications.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

В главно изпълнение, настоящото изобретение се отнася до съединение или негови фармацевтично приемлива сол, естер или пролекарство, с формула (I)In a major embodiment, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, of formula (I)

в коятоwherein

Z е избран от групата състояща се от:Z is selected from the group consisting of:

(1) азот;(1) nitrogen;

(2) метин; и (3) метин заместен с -NRiR2;(2) Metin; and (3) methylene substituted with -NR 1 R 2 ;

А е избран от групата състояща се от:A is selected from the group consisting of:

(1) водород и (2) -LARA; (1) hydrogen and (2) -L A R A;

В е избран от групата състояща се от:B is selected from the group consisting of:

(1) водород и (2) -LbRb и (1) hydrogen and (2) -LbRb and

С е избран от групата състояща се от:C is selected from the group consisting of:

(1) водород и (2) -LcRc» при условие, че най-малко единият от А, В или С е различен от водород;и при условие, че когато А е различен от водород, най-малко един от(1) hydrogen and (2) -LcRc »provided that at least one of A, B or C is different from hydrogen; and provided that when A is other than hydrogen, at least one of

1365/99-ГП1365/99-GP

- 4 В или С е различен от водород, в която А, В и С, и La, Lb и Lc са независимо избрани от групата състояща се от:- 4 B or C is other than hydrogen, in which A, B and C, and L a , L b and L c are independently selected from the group consisting of:

(1) ковалентна връзка, (2) -(СН2)т-, (3) -NRr, (4) -NR2C(X)NR3-, (5) -С(Х)-, (6) -NR2C(X)-, (7) -C(X)NR2->(1) covalent bond, (2) - (CH 2 ) m -, (3) -NRr, (4) -NR 2 C (X) NR 3 -, (5) -C (X) -, (6) -NR 2 C (X) -, (7) -C (X) NR 2 ->

(8) -СН=СН-, (9) -ОС-, (Ю) -Ο-, (11) -S(O)r, (12) -C=C(CH2)nNR2C(X)-, (13) -C(X)NR2(CH2)nC=C-, (14) -(CH2)nNSO2-, (15) -NR2SO2(CH2)nC=C-, (16) -CsC(CH2)nNR2SO2NR3-, (17) -NR2SO2NR3(CH2)nC=C-, (18) -SO2NR2-, (19) -NR2SO2-, (20) -NR2SO2NR3-, (21) -N=N-, (22) -C(X)N(OR2)-, (23) -N(OR2)C(X)-, (24) -HC=CH(CH2)nNR2C(X)-, (25) -(CH2)nNR2C(X)CH=CH-, (26) -CH=CH(CH2)nNSO21365/99-ГП (27) -NR2SO2(CH2)nCH=CH-, (28) -(CH2)nNR2SO2NR3-, (29) -R2SO2NR3(CH2)nCH=CH-, (30) -NR2C(O)O-, (31) -OC(O)NR2-, (32)(8) -CH = CH-, (9) -OC-, (10) -Ο-, (11) -S (O) r , (12) -C = C (CH 2 ) n NR 2 C (X ) -, (13) -C (X) NR 2 (CH 2 ) n C = C-, (14) - (CH 2 ) n NSO 2 -, (15) -NR 2 SO 2 (CH 2 ) n C = C-, (16) -CsC (CH 2 ) n NR 2 SO 2 NR 3 -, (17) -NR 2 SO 2 NR 3 (CH 2 ) n C = C-, (18) -SO 2 NR 2 -, (19) -NR 2 SO 2 -, (20) -NR 2 SO 2 NR 3 -, (21) -N = N-, (22) -C (X) N (OR 2 ) -, (23 ) -N (OR 2 ) C (X) -, (24) -HC = CH (CH 2 ) n NR 2 C (X) -, (25) - (CH 2 ) n NR 2 C (X) CH = CH-, (26) -CH = CH (CH 2 ) n NSO 2 1365/99-GP (27) -NR 2 SO 2 (CH 2 ) n CH = CH-, (28) - (CH 2 ) n NR 2 SO 2 NR 3 -, (29) -R 2 SO 2 NR 3 (CH 2 ) n CH = CH-, (30) -NR 2 C (O) O-, (31) -OC (O) NR 2 - (32)

-CH=NO(33) -ON=CH-и от (34)-CH = NO (33) -ON = CH-i of (34)

, където W е избран от групата състояща се (a) -О-, (b) -S-, (c) -NRi- и (d) -(CH2)m-, където всяка функционална група е изобразена с десния си край, който е краят свързан с нафтилов или хинолилов пръстен и левият й край е краят, който е свързан с RA, RB или Rci, where W is selected from the group consisting of (a) -O-, (b) -S-, (c) -NR-, and (d) - (CH 2 ) m -, where each functional group is represented by its right an end that is the end connected to a naphthyl or quinolyl ring and its left end is an end that is connected to R A , R B, or Rci

Ra, Rb и Rc са независимо избрани от групата (1) арил;R a , R b and R c are independently selected from the group (1) aryl;

(2) арилалкокси, където алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;(2) arylalkoxy, wherein the alkylene group has one to six carbon atoms;

(3) алкил с един до десет въглеродни атоми;(3) alkyl having one to ten carbon atoms;

(4) алкенил с два до десет въглеродни атоми;(4) alkenyl of two to ten carbon atoms;

(5) алкоксикарбонил с един до шест въглеродни атоми;(5) alkoxycarbonyl having one to six carbon atoms;

(6) алкинил с два до десет въглеродни атоми;(6) alkynyl of two to ten carbon atoms;

(7) халоген;(7) halogen;

(8) -NRiR2;(8) -NR 1 R 2 ;

(9) хетероцикъл;(9) heterocycle;

1365/99-ГП (10) циклоалкенил с четири до дванадесет съглеродни атоми;1365/99-GP (10) cycloalkenyl having four to twelve carbon atoms;

(11) циклоалкил с три до дванадесет въглеродни атоми;(11) cycloalkyl of three to twelve carbon atoms;

(12) -NR1C(O)NR2R3; и (13) -NRiC(O)R50 , където R50 е алкил с един до шест въглеродни атоми; където при всеки случай Ri е избран от групата състояща се от (1) водород;(12) -NR 1 C (O) NR 2 R 3 ; and (13) -NR 1 C (O) R 50 , wherein R 50 is alkyl of one to six carbon atoms; wherein in each case R 1 is selected from the group consisting of (1) hydrogen;

(2) N-защитна група;(2) N-protecting group;

(3) алкил с един до шест въглеродни атоми;(3) alkyl having one to six carbon atoms;

(4) алкенил с два до шест въглеродни атоми;(4) alkenyl having two to six carbon atoms;

(5) алкинил с два до шест въглеродни атоми;(5) alkynyl having two to six carbon atoms;

(6) арил;(6) aryl;

(7) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;(7) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms;

(8) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (9) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми; и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и в който, във всеки случай, R2 и R3 са независимо избрани от групата състояща се от:(8) cycloalkyl of three to eight carbon atoms and (9) cycloalkylalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms; and the alkylene group has one to ten carbon atoms; and in which, in each case, R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of:

(1) водород;(1) hydrogen;

(2) алкил с един до шест въглеродни атоми;(2) alkyl having one to six carbon atoms;

(3) алкенил с два до шест въглеродни атоми;(3) alkenyl having two to six carbon atoms;

(4) алкинил с два до шест въглеродни атоми;(4) alkynyl having two to six carbon atoms;

(5) арил;(5) aryl;

(6) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми (7) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (8) циклоалкилалкил, където циклоалкиловата група е с три(6) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms (7) cycloalkyl with three to eight carbon atoms and (8) cycloalkylalkyl, wherein the cycloalkyl group has three

1365/99-ГП до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и където, при всеки случай, X е избран от групата състояща се от (1) О и (2) S; и където при всеки случай m е едно до пет, η е нула до четири и t е нула до две; и където при всеки случай, алкиловата, алкениловата, алкиниловата, ариловата, хетероциклената, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са в даден случай заместени.1365/99-GP to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms; and wherein, in each case, X is selected from the group consisting of (1) O and (2) S; and where in each case m is one to five, η is zero to four and t is zero to two; and wherein, in each case, the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyclic, cycloalkyl and cycloalkenyl groups are optionally substituted.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за инхибиране на урокиназа у бозайници, по-специално хора, чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от състав, съдържащ съединение с формула (I).The present invention also relates to a method of inhibiting urokinase in mammals, in particular humans, by administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a compound of formula (I).

Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), в комбинация със фармацевтично приемлив носител.The present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Както са използвани в цялото това описание и приложените патентни претенции, термините имат следните определени значения:As used throughout this specification and the appended claims, the terms have the following definite meanings:

Терминът алкил както се използва тук, означава моновалентна група, получена от наситен въглеводород с права или разклонена верига, чрез отстраняване на един водороден атом и е представена с метил, етил, норм- и изопропил, норм-, втор-, изо- и трет-бутил, неопентил и подобни и може в даден случай да бъде заместена с един, два, три или четири заместителиThe term alkyl as used herein means a monovalent group derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon by removal of one hydrogen atom and is represented by methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, second-, iso- and t- -butyl, neopentyl and the like and may optionally be substituted by one, two, three or four substituents

1365/99-ГП1365/99-GP

- 8 независимо избрани от групата съставена от (1) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (2) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (4) амино; (5) арил; (6) арилалкокси, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (7) арилоил; (8) азидо;- 8 independently selected from the group consisting of (1) alkoxy of one to six carbon atoms; (2) alkylsulfinyl having one to six carbon atoms; (3) alkylsulfonyl having one to six carbon atoms; (4) amino; (5) aryl; (6) arylalkoxy in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (7) aryloyl; (8) azido;

(9) карбоксалдехид; (10) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (11) халоген; (12) хетероцикъл; (13) (хетероцикъл)окси;(9) carboxaldehyde; (10) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; (11) halogen; (12) heterocycle; (13) (heterocycle) oxy;

(14) (хетероцикъл)оил; (15) хидрокси; (16) N-защитен амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкил с три до осем въглеродни атоми; (20) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (21) -CO2R2; (22) -C(O)NR2R3; (23) -SO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (24) -SO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил, (с) арил и (d) арилакил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (25) -NR7R8 където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород; (Ь) N-защитна група; (с) алкил с един до шест въглеродни атоми; (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми; (е) алкинил с два до шест въглародни атоми; (f) арил; (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглародни атоми; (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглародни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азотния атом чрез карбонилна група или сулфонилна група.(14) (heterocycle) oil; (15) hydroxy; (16) N-protected amino; (17) nitro; (18) oxo; (19) spiroalkyl of three to eight carbon atoms; (20) thioalkoxy of one to six carbon atoms; (21) -CO 2 R 2; (22) -C (O) NR 2 R 3 ; (23) -SO 2 R 4 , wherein R 4 is selected from the group consisting of (a) alkyl, (b) aryl and (c) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (24) -SO 2 NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) alkyl, (c) aryl and (d) arylalkyl, in which the alkylene group is with one to six carbon atoms; (25) -NR 7 R 8 wherein R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen; (B) an N-protecting group; (c) alkyl having one to six carbon atoms; (d) alkenyl having two to six carbon atoms; (e) alkynyl having two to six carbon atoms; (f) aryl; (g) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (h) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; and (i) cycloalkylalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms, provided that there are no two groups attached to the nitrogen atom via a carbonyl group or a sulfonyl group.

Терминът алканоил” ,както е използван тук означава алкилова група, както е дефинирана тук свързана с родителска молекулна група посредством карбонилна група както е hmmThe term alkanoyl "as used herein means an alkyl group as defined herein linked to a parent molecular group via a carbonyl group such as hmm

1365/99-ГП1365/99-GP

- 9 дефинирана тук, примери за които са формил, ацетил, пропионил, бутаноил и подобни.- 9 as defined herein, examples of which are formyl, acetyl, propionyl, butanoyl and the like.

Терминът ’’алкенил както е използван тук означава моновалентна група с права или с разклонена верига, съдържаща въглерод-въглеродна двойна връзка, получена от алкен чрез отсктраняване на един водороден атом и примери за такива групи са етенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1бутенил, 2-бутенил и подобни и в даден случай може да бъде заместена с един, два, три или четири заместители независимо избрани от групата състояща се от (1) алкокси с един до шест въглеродни атома, (2) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми, (3) алкилсулфонил с един до шест въглародни атоми; (4) амино; (5) арил; (6) арилалкокси, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (7) арилоил; (8) азидо; (9) карбоксалдехид; (10) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (11) халоген; (12) хетероцикъл; (13) (хетероцикъл)окси; (14) (хетероцикъл)оил; (15) хидрокси; (16) N-защитна амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкил с три до осем въглеродни атоми; (20) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (21) -CO2R2; (22) -C(O)NR2R3; (23) -SO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (24) -SO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (25) -NRtRs, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород (Ь) N-защитна група; (с) алкил с един до шест въглародни атоми; (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми; (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми; (f) арил; (g)The term '' alkenyl as used herein means a straight or branched chain monovalent group containing a carbon-carbon double bond derived from an alkene by removal of one hydrogen atom and examples of such groups are ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like and optionally may be substituted by one, two, three or four substituents independently selected from the group consisting of (1) alkoxy of one to six carbon atoms, (2) alkylsulfinyl having one to six carbon atoms, (3) alkylsulfonyl having one to six carbon atoms; (4) amino; (5) aryl; (6) arylalkoxy in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (7) aryloyl; (8) azido; (9) carboxaldehyde; (10) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; (11) halogen; (12) heterocycle; (13) (heterocycle) oxy; (14) (heterocycle) oil; (15) hydroxy; (16) an N-protecting amino; (17) nitro; (18) oxo; (19) spiroalkyl of three to eight carbon atoms; (20) thioalkoxy of one to six carbon atoms; (21) -CO 2 R 2; (22) -C (O) NR 2 R 3 ; (23) -SO2R4, wherein R 4 is selected from the group consisting of (a) alkyl, (b) aryl and (c) arylalkyl, where the alkylene group is of one to six carbon atoms; (24) -SO 2 NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) alkyl (c) aryl, and (d) arylalkyl, in which the alkylene group is c one to six carbon atoms; (25) -NRtRs, wherein R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen (b) N-protecting group; (c) alkyl having one to six carbon atoms; (d) alkenyl having two to six carbon atoms; (e) alkynyl having two to six carbon atoms; (f) aryl; (g)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 10 арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглародни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група.- 10 arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (h) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; and (i) cycloalkylalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms, provided that there are no two groups attached to the nitrogen atom via a carbonyl group or a sulfonyl group.

Терминът алкокси както е използван тук, означава алкилова група свързана с родителска молекулна група чрез кислороден атом.The term alkoxy as used herein means an alkyl group attached to a parent molecular group via an oxygen atom.

Терминът алкоксиалкил както е използван тук, означава алкилова група, към която е свързана алкокси група.The term alkoxyalkyl as used herein means an alkyl group to which an alkoxy group is attached.

Терминът алкоксикарбонил” както е използван тук, означава естерна група; т.е. алкоксигрупа свързана с родителска молекулна група посредством карбонилна група и примери за такива са метоксикарбонил, етоксикарбонил и подобни.The term alkoxycarbonyl "as used herein means an ester group; ie an alkoxy group attached to a parent molecular group via a carbonyl group and examples of these are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like.

Терминът алкилен както е използван тук означава наситена двувалентна въглеводородна група, получена от наситен въглеводород с права или разклонена верига чрез отнемане на два водородни атоми и пример за такива са метилен, етилен, изопропилен и подобни.The term alkylene as used herein means a saturated divalent hydrocarbon group derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon by the removal of two hydrogen atoms and exemplified are methylene, ethylene, isopropylene and the like.

Терминът алкилсулфинил както е използван тук означава алкилова група свързана с родителска молекулна група посредством -S(O)- група.The term alkylsulfinyl as used herein means an alkyl group attached to a parent molecular group via an -S (O) - group.

Терминът алкилсулфинилалкил както е използван тук означава алкилова група както е дефинирана тук, заместена със сулфинилова група.The term alkylsulfinylalkyl as used herein means an alkyl group as defined herein substituted by a sulfinyl group.

Терминът алкилсулфонил както е използван тук, означава алкилова група свързана с родителска молекулна групаThe term alkylsulfonyl as used herein means an alkyl group attached to a parent molecular group

1365/99-ГП1365/99-GP

- 11 посредством -SO2-rpyna.- 11 by means of -SO 2 -rpyna.

Терминът алкилсулфонилалкил” както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук, заместена със сулфонилова група.The term "alkylsulfonylalkyl" as used herein means an alkyl group as defined herein substituted with a sulfonyl group.

Терминът алкинил” както е използван тук, означава едновалентна група с права или разклонена верига от два до шест въглеродни атоми съдържаща въглерод-въглерод тройна връзка, получена от алкин чрез отстраняване на един водороден атом и примери за такива са етинил, 1-пропинил, и подобни и може в даден случай да бъде заместен с един, два, три или четири заместители независимо избрани от група състояща се от (1) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (2) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми (3) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (4) амино; (5) арил; (6) арилалкокси, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (7) арилоил; (8) азидо; (9) карбоксалдехид; (10) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (11) халоген; (12) хетероцикъл; (13) (хетероцикъл)окси; (14) (хетероцикъл)оил; (15) хидрокси; (16) Nзащитен амино; (17) нитро; (18) оксо; (19) спироалкил с три до осем въглародни атоми; (20) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (21) -CO2R2; (22) -C(O)NR2R3; (23) -SO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил иThe term alkynyl "as used herein means a straight or branched monovalent group of two to six carbon atoms containing a carbon-carbon triple bond derived from an alkyne by removal of one hydrogen atom, and examples of these are ethynyl, 1-propynyl, and such and may optionally be substituted by one, two, three or four substituents independently selected from the group consisting of (1) alkoxy of one to six carbon atoms; (2) alkylsulfinyl of one to six carbon atoms; (3) alkylsulfonyl of one to six carbon atoms; (4) amino; (5) aryl; (6) arylalkoxy in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (7) aryloyl; (8) azido; (9) carboxaldehyde; (10) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; (11) halogen; (12) heterocycle; (13) (heterocycle) oxy; (14) (heterocycle) oil; (15) hydroxy; (16) N protected amino; (17) nitro; (18) oxo; (19) spiroalkyl of three to eight carbon atoms; (20) thioalkoxy of one to six carbon atoms; (21) -CO 2 R 2 ; (22) -C (O) NR 2 R 3 ; (23) -SO 2 R 4 where R 4 is selected from the group consisting of (a) alkyl, (b) aryl and

с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (24) -SO2NR5R6, където Rs и R6 са независимо избрани от група състояща се от (а) водород, (Ь) алкил (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (25) -NR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) N-защитна група; (с) алкил с един до шест въглеродни атоми (d) алкенил сc) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (24) -SO 2 NR 5 R 6, wherein R s and R 6 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) alkyl (c) aryl, and (d) arylalkyl, in which the alkylene group has one up to six carbon atoms; (25) -NR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) N-protecting group; (c) alkyl having one to six carbon atoms; (d) alkenyl c

1365/99-ГП два до шест въглеродни атоми; (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми (f) арил; (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкил, където циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, при условие, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група.1365/99-GP two to six carbon atoms; (e) alkynyl having two to six carbon atoms (f) aryl; (g) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (h) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; and (i) cycloalkyl, wherein the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms, provided that there are no two groups bonded to the nitrogen atom via carbonyl a group or a sulfonyl group.

Терминът амино както е използван тук означава -NH2 група.The term amino as used herein means an -NH 2 group.

Терминът аминоалкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук в описанието, заместена с аминогрупа.The term aminoalkyl as used herein means an alkyl group as defined herein in the description substituted by an amino group.

Терминът арил както е използван тук, означава едноили двупръстенна карбоциклена система, която има един или два ароматни пръстени и примери за такива са фенил, нафтил, 1,2дихидронафтил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, флуоренил, инданил, инденил и подобни и в даден случай може да бъде заместена с един, два, три, четири или пет заместители независимо избрани от групата съставена от: (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са с по един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шестThe term aryl as used herein means a single or double ring carbocyclic system having one or two aromatic rings and examples of such are phenyl, naphthyl, 1,2dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indanyl, indenyl and the like. and optionally may be substituted by one, two, three, four or five substituents independently selected from the group consisting of: (1) alkanoyl having one to six carbon atoms; (2) alkyl having one to six carbon atoms; (3) alkoxy having one to six carbon atoms; (4) alkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (5) alkylsulfinyl having one to six carbon atoms; (6) alkylsulfinylalkyl, wherein the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (8) alkylsulfonylalkyl in which the alkyl and alkylene groups have one to six carbon atoms; (9) aryl; (10) arylalkyl in which the alkyl group is one to six

1365/99-ГП1365/99-GP

- 13 въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглеродни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл)оил; (27) хидрокси; (28) хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитен амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (33) оксо;- 13 carbon atoms; (11) amino; (12) aminoalkyl having one to six carbon atoms; (13) aryl; (14) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (15) aryloyl; (16) azido; (17) azidoalkyl having one to six carbon atoms; (18) carboxaldehyde; (19) (carboxaldehyde) alkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (20) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; (21) cycloalkylalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms; (22) halogen; (23) halogenoalkyl having one to six carbon atoms; (24) heterocycle; (25) (heterocycle) oxy; (26) (heterocycle) oil; (27) hydroxy; (28) hydroxyalkyl having one to six carbon atoms (29) nitro; (30) nitroalkyl having one to six carbon atoms; (31) N-protected amino; (32) N-protected aminoalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (33) oxo;

(34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (36) -(CH2)qCO2R2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (a) алкил (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (b) алкил (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40) -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглеродни атоми, (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми, (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата(34) thioalkoxy of one to six carbon atoms; (35) thioalkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (36) - (CH 2 ) q CO 2 R 2 where q is zero to four; (37) - (CH 2 ) q C (O) NR 2 R 3 ; (38) - (CH 2 ) q SO 2 R 4, wherein R 4 is selected from the group consisting of (a) alkyl (b) aryl and (c) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (39) - (CH 2 ) q SO 2 NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) alkyl (c) aryl, and (d) arylalkyl, in which the alkylene group has from one to six carbon atoms; (40) - (CH 2 ) q NR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) N-protecting group, (c) alkyl of one to six carbon atoms, (d) alkenyl of two to six carbon atoms, (e) alkynyl of two to six carbon atoms, (f) aryl, (g) arylalkyl in which the alkylene

1365/99-ГП група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, където циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, при условие, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси; и (47) арилалкокси.The 1365/99-GP group has one to six carbon atoms, (h) cycloalkyl of three to eight carbon atoms and (i) cycloalkylalkyl, where the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms provided that there are no two groups attached to the nitrogen atom via a carbonyl group or a sulfonyl group; (41) oxo; (42) perfluoroalkyl; (43) perfluoroalkoxy; (44) aryloxy; (45) cycloalkoxy; (46) cycloalkylalkoxy; and (47) arylalkoxy.

Терминът арилалкил както е използван тук, означава арилова група свързана с родителската молекулна група посредством алкилова група.The term arylalkyl as used herein means an aryl group attached to the parent molecular group via an alkyl group.

Терминът арилалкокси както е използван тук, означава арилалкилова група свързана с родителската молекулна група посредством кислороден атом.The term arylalkoxy as used herein means an arylalkyl group attached to the parent molecular group via an oxygen atom.

Терминът арилокси както е използван тук означава арилова група, която е свързана с родителската молекулна група посредством кислороден атом.The term aryloxy as used herein means an aryl group which is bonded to the parent molecular group via an oxygen atom.

Терминът арилоил както е използван тук, означава арилова група, която е свързана с родителската молекулна група посредством карбонилна група.The term aryloyl as used herein means an aryl group which is linked to the parent molecular group via a carbonyl group.

Терминът азидо както е използван тук означава -N3 група.The term azido as used herein means an -N 3 group.

Терминът азидоалкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук в описанието, заместена с азидо група.The term azidoalkyl as used herein means an alkyl group as defined herein in the description substituted by an azido group.

Терминът карбонил, както е използван тук, означава С=О група.The term carbonyl, as used herein, means a C = O group.

Терминът карбоксалдехид както е използван тук, означава -СНО група.The term carboxaldehyde as used herein means a -CHO group.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 15 Терминът (карбоксалдехид)алкил както е използван тук означава алкилова група, както е дефинирана тук заместена с карбоксалдехидна група.- 15 The term (carboxaldehyde) alkyl as used herein means an alkyl group as defined herein substituted by a carboxaldehyde group.

Терминът карбокси” както е използван тук, означава -СО2Н група.The term "carboxy" as used herein means a -CO 2 H group.

Терминът карбоксиалкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук, заместена чрез карбоксигрупа.The term carboxyalkyl as used herein means an alkyl group as defined herein substituted by a carboxy group.

Терминът циклоалкил както е използван тук, означава едновалентна, наситена, пръстенна, въглеводородна група и примери за такива са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, бицикло[2.2]хептил и подобни. Циклоалкиловите групи съгласно настоящото изобретение, могат в даден случай да бъдат заместени с (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (7) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шест въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, където алкиленоватаThe term cycloalkyl as used herein means a monovalent, saturated, ring, hydrocarbon group and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2] heptyl and the like. The cycloalkyl groups of the present invention may optionally be substituted by (1) alkanoyl of one to six carbon atoms; (2) alkyl having one to six carbon atoms; (3) alkoxy having one to six carbon atoms; (4) alkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (5) alkylsulfinyl having one to six carbon atoms; (6) alkylsulfinylalkyl, wherein the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (7) alkylsulfonyl having one to six carbon atoms; (8) alkylsulfonylalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently from one to six carbon atoms; (9) aryl; (10) arylalkyl in which the alkyl group has one to six carbon atoms; (11) amino; (12) aminoalkyl having one to six carbon atoms; (13) aryl; (14) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (15) aryloyl; (16) azido; (17) azidoalkyl having one to six carbon atoms; (18) carboxaldehyde; (19) (carboxaldehyde) alkyl, where alkylene

1365/99-ГП1365/99-GP

- 16 група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглеродни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл )оил; (27) хидрокси; (28) хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми; (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитена амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (33) оксо; (34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с един до шест въглеродни атоми; (36) -(CH2)qCO2R2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4 където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5Re, където R5 и R6 са независимо избрани от група състояща се от (а) водород, (Ь) алкил, (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40) -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от група състояща се от (а) водород, (b) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглеродни атоми, (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми, (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна- 16 groups have one to six carbon atoms; (20) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; (21) cycloalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms; (22) halogen; (23) halogenoalkyl having one to six carbon atoms; (24) heterocycle; (25) (heterocycle) oxy; (26) (heterocycle) oil; (27) hydroxy; (28) hydroxyalkyl of one to six carbon atoms; (29) nitro; (30) nitroalkyl having one to six carbon atoms; (31) N-protected amino; (32) N-protected aminoalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (33) oxo; (34) thioalkoxy of one to six carbon atoms; (35) thioalkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (36) - (CH 2 ) q CO 2 R 2 where q is zero to four; (37) - (CH 2 ) q C (O) NR 2 R 3 ; (38) - (CH 2 ) q SO 2 R 4 where R 4 is selected from the group consisting of (a) alkyl, (b) aryl and (c) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (39) - (CH 2 ) q SO 2 NR 5 R e , wherein R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) alkyl, (c) aryl and (d) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (40) - (CH 2 ) q NR 7 R 8 , where R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) N-protecting group, (c) alkyl having one to six carbon atoms, (d) alkenyl of two to six carbon atoms, (e) alkynyl of two to six carbon atoms, (f) aryl, (g) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms, (h) cycloalkyl with three to eight carbon atoms and (i) cycloalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms, provided that there are no two groups attached to the nitrogen atom pos a carbonyl group or a sulfonyl group

1365/99-ГП1365/99-GP

- 17 група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси; и (47) арилалкокси.- 17 groups; (41) oxo; (42) perfluoroalkyl; (43) perfluoroalkoxy; (44) aryloxy; (45) cycloalkoxy; (46) cycloalkylalkoxy; and (47) arylalkoxy.

Терминът циклоалкенил както е използван тук означава едновалентен пръстенен, въглеводород, който има наймалко една въглерод-въглеродна връзка. Циклоалкениловата група съгласно настоящото изобретение, в даден случай може да бъде заместена с (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкокси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата група независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и елкиленовата групи независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (7) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шест въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглеродни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл)оил; (27) хидрокси; (28)The term cycloalkenyl as used herein means a monovalent ring, hydrocarbon having at least one carbon-carbon bond. The cycloalkenyl group of the present invention may optionally be substituted by (1) alkanoyl of one to six carbon atoms; (2) alkyl having one to six carbon atoms; (3) alkoxy having one to six carbon atoms; (4) alkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (5) alkylsulfinyl having one to six carbon atoms (6) alkylsulfinylalkyl, wherein the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (7) alkylsulfonyl having one to six carbon atoms; (8) alkylsulfonylalkyl wherein the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (9) aryl; (10) arylalkyl in which the alkyl group has one to six carbon atoms; (11) amino; (12) aminoalkyl having one to six carbon atoms; (13) aryl; (14) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (15) aryloyl; (16) azido; (17) azidoalkyl having one to six carbon atoms; (18) carboxaldehyde; (19) (carboxaldehyde) alkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (20) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; (21) cycloalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms; (22) halogen; (23) halogenoalkyl having one to six carbon atoms; (24) heterocycle; (25) (heterocycle) oxy; (26) (heterocycle) oil; (27) hydroxy; (28)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 18 хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми; (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитен амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (33) оксо; (34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглародни атоми; (36) -(CH2)qCO2R2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил , (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40) -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са независимо избрани от групата състояща се от (а)водород, (Ь) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглародни атоми (d) алкенил с два до шест въглародни атоми (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до шест въглеродни атоми и (i) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, при условие, че няма две групи свързани с азотния атом посредством карбонилна група или сулфонилна група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси; и (47) арилалкокси.- 18 hydroxyalkyl of one to six carbon atoms; (29) nitro; (30) nitroalkyl having one to six carbon atoms; (31) N-protected amino; (32) N-protected aminoalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (33) oxo; (34) thioalkoxy having one to six carbon atoms (35) thioalkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (36) - (CH 2 ) q CO 2 R 2 where q is zero to four; (37) - (CH 2 ) q C (O) NR 2 R 3 ; (38) - (CH 2 ) q SO 2 R 4 , wherein R 4 is selected from the group consisting of (a) alkyl (b) aryl and (c) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (39) - (CH 2 ) q SO 2 NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) alkyl, (c) aryl and (d) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (40) - (CH 2 ) q NR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) N-protecting group, (c) alkyl having one to six carbon atoms (d) alkenyl with two to six carbon atoms (e) alkynyl with two to six carbon atoms, (f) aryl, (g) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms, (h) cycloalkyl with three up to six carbon atoms and (i) cycloalkylalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms, provided that there are no two groups attached to the nitrogen a ohm through a carbonyl group or a sulfonyl group; (41) oxo; (42) perfluoroalkyl; (43) perfluoroalkoxy; (44) aryloxy; (45) cycloalkoxy; (46) cycloalkylalkoxy; and (47) arylalkoxy.

Терминът циклоалкокси както е използван тук означава циклоалкилова група както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством кислороден атом.The term cycloalkoxy as used herein means a cycloalkyl group as defined herein attached to the parent molecular group via an oxygen atom.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 19 Терминът циклоалкилалкокси както е използван тук, означава алкокси група, както е дефинирана тук, с която е свързана циклоалкилова група.- 19 The term cycloalkylalkoxy as used herein means an alkoxy group, as defined herein, to which a cycloalkyl group is attached.

Терминът циклоалкилалкил както е използван тук, означава циклоалкилова група, както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством алкилова група.The term cycloalkylalkyl as used herein means a cycloalkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular group via an alkyl group.

Терминът халогеналкил както е използван тук, означава алкилова група, както е дефинирана тук заместена с един, два, или три халогенни атоми и примери за такива са хлорометил, бромоетил, трифлуорометил и подобни.The term haloalkyl as used herein means an alkyl group as defined herein substituted by one, two or three halogen atoms and examples thereof include chloromethyl, bromoethyl, trifluoromethyl and the like.

Терминът халоген както е използван тук, означава флуор, хлор, бром и йод.The term halogen as used herein means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Терминът хетероцикъл както е използван тук, означава 5-, 6- или 7-атомен пръстен, който съдържа един, два или три хетероатоми избрани независимо между азот, кислород и сяра. Петатомният пръстен има нула до две двойни връзки и 6-атомният и 7-атомният пръстени имат нула до три двойни връзки. Терминът хетероцикъл включва също двупръстенна, трипръстенна и четирипръстенна групи, в които всеки от горните хетероциклени пръстени е кондензиран с един или два пръстена избрани независимо от групата състояща се от арилов пръстен, циклохексанов пръстен, циклохекесенов пръстен, циклопентанов пръстен, циклопентенов пръстен и други моноциклени хетероциклени пръстени като индолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, бензофурил, бензотиенил и подобни. Хетероциклените включват пиролил, пиролинил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил,The term heterocycle as used herein means a 5-, 6- or 7-atom ring containing one, two or three heteroatoms selected independently from nitrogen, oxygen and sulfur. The five-atom ring has zero to two double bonds and the 6-atom and 7-atom rings have zero to three double bonds. The term heterocycle also includes two-ring, three-ring and four-ring groups in which each of the above heterocyclic rings is fused to one or two rings selected independently from the group consisting of aryl ring, cyclohexane ring, cyclohexene ring, cyclopentene cyclopentene ring rings such as indolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, benzofuryl, benzothienyl and the like. Heterocyclics include pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl

1365/99-ГП пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, беизотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, изоиндазоил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, урицил, тиадиазолил, пиримидил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидротиенил, дихидротиенил, дихидроиндолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, пиранил, дихидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил и подобни. Хетероциклените групи включват също съединения с формула в която F е избран от групата състояща се от -СН2-, -СН2О- и -Ои G е избран от групата състояща се от -С(О)-, и -(C(R')(R))V където R' и R са независимо избрани от групата състояща се от водород или алкил с един до четири въглеродни атоми и v е едно до три и включват групи като 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил и подобни. Всяка от споменатите хетероциклени групи може в даден случай да бъде заместена с един, два, три, четири или пет заместители избрани от групата състояща се от (1) алканоил с един до шест въглеродни атоми; (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; (3) алкикси с един до шест въглеродни атоми; (4) алкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (5) алкилсулфинил с един до шест въглеродни атоми; (6) алкилсулфинилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са1365/99-GP pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isoindazole, triazolyl , tetrazolyl, oxadiazolyl, uricyl, thiadiazolyl, pyrimidyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, dihydroindolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, pyranyl, benzyranyl, benzyranyl, benzyl benzothienyl and the like. Heterocyclic groups also include compounds of formula wherein F is selected from the group consisting of -CH 2 -, -CH 2 O-, and -O, and G is selected from the group consisting of -C (O) -, and - (C ( R ') (R)) V where R' and R are independently selected from the group consisting of hydrogen or alkyl of one to four carbon atoms and v is one to three and include groups such as 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl and similar. Each of said heterocyclic groups may optionally be substituted by one, two, three, four or five substituents selected from the group consisting of (1) alkanoyl of one to six carbon atoms; (2) alkyl having one to six carbon atoms; (3) alkoxy having one to six carbon atoms; (4) alkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (5) alkylsulfinyl having one to six carbon atoms; (6) alkylsulfinylalkyl, in which the alkyl and alkylene groups are

1365/99-ГП1365/99-GP

- 21 независимо с по един до шест въглеродни атоми; (7) алкилсулфонил с един до шест въглеродни атоми; (8) алкилсулфонилалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи независимо са с по един до шест въглеродни атоми; (9) арил; (10) арилалкил, в който алкиловата група е с един до шест въглеродни атоми; (11) амино; (12) аминоалкил с един до шест въглеродни атоми; (13) арил; (14) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (15) арилоил; (16) азидо; (17) азидоалкил с един до шест въглеродни атоми; (18) карбоксалдехид; (19) (карбоксалдехид)алкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (20) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми; (21) циклоалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; (22) халоген; (23) халогеналкил с един до шест въглародни атоми; (24) хетероцикъл; (25) (хетероцикъл)окси; (26) (хетероцикъл)оил; (27) хидрокси; (28) хидроксиалкил с един до шест въглеродни атоми; (29) нитро; (30) нитроалкил с един до шест въглеродни атоми; (31) N-защитен амино; (32) N-защитен аминоалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;(33) оксо; (34) тиоалкокси с един до шест въглеродни атоми; (35) тиоалкоксиалкил, в който алкиловата и алкиленовата групи са независимо с по един до шест въглеродни атоми; (36) -(CH2)qCOR2, където q е нула до четири; (37) -(CH2)qC(O)NR2R3; (38) -(CH2)qSO2R4, където R4 е избран от групата състояща се от (а) алкил, (Ь) арил и (с) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (39) -(CH2)qSO2NR5R6, където R5 и R6 са независимо избрани от групата състояща се от (а) водород, (Ь) алкил, (с) арил и (d) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми; (40)- 21 independently of one to six carbon atoms; (7) alkylsulfonyl having one to six carbon atoms; (8) alkylsulfonylalkyl wherein the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (9) aryl; (10) arylalkyl in which the alkyl group has one to six carbon atoms; (11) amino; (12) aminoalkyl having one to six carbon atoms; (13) aryl; (14) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (15) aryloyl; (16) azido; (17) azidoalkyl having one to six carbon atoms; (18) carboxaldehyde; (19) (carboxaldehyde) alkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (20) cycloalkyl of three to eight carbon atoms; (21) cycloalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms; (22) halogen; (23) haloalkyl having one to six carbon atoms; (24) heterocycle; (25) (heterocycle) oxy; (26) (heterocycle) oil; (27) hydroxy; (28) hydroxyalkyl of one to six carbon atoms; (29) nitro; (30) nitroalkyl having one to six carbon atoms; (31) N-protected amino; (32) an N-protected aminoalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (33) oxo; (34) thioalkoxy of one to six carbon atoms; (35) thioalkoxyalkyl in which the alkyl and alkylene groups are independently of one to six carbon atoms; (36) - (CH 2 ) q COR 2 , where q is zero to four; (37) - (CH 2 ) q C (O) NR 2 R 3 ; (38) - (CH 2 ) q SO 2 R 4 , where R 4 is selected from the group consisting of (a) alkyl, (b) aryl and (c) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms ; (39) - (CH 2 ) q SO 2 NR 5 R 6 , wherein R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) alkyl, (c) aryl and (d) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (40)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 22 -(CH2)qNR7R8, където R7 и R8 са избрани независимо от групата състояща се от (а) водород, (Ь) N-защитна група, (с) алкил с един до шест въглеродни атоми, (d) алкенил с два до шест въглеродни атоми, (е) алкинил с два до шест въглеродни атоми, (f) арил, (g) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми, (h) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (i) циклоалкил в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми, с условието, че няма две групи свързани с азота посредством карбонилна група или сулфонилна група; (41) оксо; (42) перфлуороалкил; (43) перфлуороалкокси; (44) арилокси; (45) циклоалкокси; (46) циклоалкилалкокси и (47) арилалкокси.- 22 - (CH 2 ) q NR 7 R 8 , wherein R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) N-protecting group, (c) alkyl having one to six carbon atoms , (d) alkenyl of two to six carbon atoms, (e) alkynyl of two to six carbon atoms, (f) aryl, (g) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms, (h) cycloalkyl with three to eight carbon atoms and (i) cycloalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms, provided that there are no two nitrogen-linked groups in the middle PTO carbonyl group or a sulfonyl group; (41) oxo; (42) perfluoroalkyl; (43) perfluoroalkoxy; (44) aryloxy; (45) cycloalkoxy; (46) cycloalkylalkoxy and (47) arylalkoxy.

Терминът (хетероцикъл)окси както е използван тук, означава хетероциклена група, както е дефинирана тук в описанието, свързана с родителската молекулна група посредством кислород.The term (heterocycle) oxy as used herein means a heterocyclic group as defined herein in the description related to the parent molecular group via oxygen.

Терминът ”(хетероцикъл)оил, както е използван тук в описанието, означава хетероциклена група както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством карбонилна група.The term "(heterocycle) oil, as used herein, means a heterocyclic group as defined herein attached to the parent molecular group via a carbonyl group.

Терминът хидрокси както е използван тук, означава -ОН група.The term hydroxy as used herein means an -OH group.

Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, означава алкилова група както е дефинирана тук, заместена с една до три хидроксилни групи, с условие, че не повече от една хидроксигрупа може да бъде свързана с един въглероден атом от алкиловата група и примери за такива са хидроксиметил, дихидроксипропил и подобни.The term hydroxyalkyl, as used herein, means an alkyl group as defined herein, substituted with one to three hydroxyl groups, provided that no more than one hydroxy group may be attached to one carbon atom from the alkyl group, and examples of such are hydroxymethyl , dihydroxypropyl and the like.

Терминът метин както е използван тук, означаваThe term methine as used herein means

1365/99-ГП1365/99-GP

- 23 =С(Н)-група.- 23 = C (H) -group.

Терминът N-защитен амино, както е използван тук, се отнася до аминогрупа, както е дефинирана тук, към която е свързана N-защитна или азотзащитна група, както е дефинирана тук.The term N-protected amino, as used herein, refers to an amino group as defined herein to which an N-protecting or nitrogen protecting group, as defined herein, is attached.

Терминът N-защитен аминоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, която е заместена е N-защитна или азотзащитна група, както е дефинирана тук.The term N-protected aminoalkyl as used herein refers to an alkyl group as defined herein, which is substituted is an N-protecting or nitrogen protecting group as defined herein.

Терминът нитро, както е използван тук, означава -NO2 група.The term nitro, as used herein, means a -NO 2 group.

Терминът нитроалкил, както е използван тук, означава алкилова група заместена с -NO2 група.The term nitroalkyl, as used herein, means an alkyl group substituted with a -NO 2 group.

Терминът N-защитна група или азотзащитна група, както е използван тук, означава такива групи, които са предназначени да защитят аминогрупа от нежелателни реакции през време на процедурите на синтеза. Обичайно използваните Nзащитни групи са описани в Green, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York (1981), която е включена тук за справка. N-защитните групи включват такива като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлороацетил, 2бромоацетил, трифлуороацетил, трихлороацетил, фталил, онитрофеноксиацетил, α-хлоробутирил, бензоил, 4-хлоробензоил, 4-бромобензоил, 4-нитробензоил и хирални спомагателни средства като защитени или незащитени D, L или D,L-аминокиселини като аланин, левцин, фенилаланини и подобни; сулфонилни групи като бензенсулфонил, р-толуенсулфонил и подобни; образуващи карбамат групи като бензилоксикарбонил, рхлоробензилоксикарбонил, р-метоксибензилоксикарбонил, рThe term N-protecting group or nitrogen protecting group, as used herein, means such groups that are intended to protect an amino group from undesirable reactions during synthesis procedures. Commonly used N protecting groups are described in Green, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York (1981), which is incorporated herein by reference. N-protecting groups include such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, tert- butylacetyl, 2-chloroacetyl, 2bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, onitrophenoxyacetyl, α-chlorobutyryl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl and chiral auxiliary, L, such as alanine, leucine, phenylalanines and the like; sulfonyl groups such as benzenesulfo nil, p-toluenesulfonyl and the like; carbamate-forming groups such as benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p

1365/99-ГП1365/99-GP

- 24 нитробензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2нитробензилоксикарбонил, р-бромобензилоксикарбонил, 3,4диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(р-бифенил)-1метилетоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2трихлороетоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофенокси карбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклохексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобни; арилалкилови групи като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и подобни и силилови групи като триметилсилил и подобни. Предпочитани N-защитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, аланил, фенилсулфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Вос) и бензилоксикарбонил (Cbz).- - nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, - 1- (p-biphenyl) -1methylethoxycarbonyl, α, α-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl, methoxycarbonyl , 2,2,2trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxy carbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, phenylthiocarbonyl and the like; arylalkyl groups such as benzyl, triphenylmethyl, benzyloxymethyl and the like and silyl groups such as trimethylsilyl and the like. Preferred N-protecting groups are formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, tert-butyl acetyl, alanyl, phenylsulfonyl, benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) and benzyloxycarbonyl (Cbz).

Терминът оксо, както е използван тук, означава =О.The term oxo, as used herein, means = O.

Терминът перфлуороалкил както е използван тук означава алкилова група, както е дефинирана тук, в която всеки водороден радикал свързан с алкиловата група е заместен с флуориден радикал. Примери за перфлуороалкилови групи са трифлуорометил, пентафлуороетил и подобни.The term perfluoroalkyl as used herein means an alkyl group, as defined herein, in which each hydrogen radical bonded to the alkyl group is substituted by a fluoride radical. Examples of perfluoroalkyl groups are trifluoromethyl, pentafluoroethyl and the like.

Терминът перфлуороалкокси, както е използван тук, се отнася за перфлуороалкилова група, както е дефинирана тук, свързана с родителската молекулна група посредством кислороденThe term perfluoroalkoxy as used herein refers to a perfluoroalkyl group as defined herein related to the parent molecular group by oxygen

1365/99-ГП1365/99-GP

- 25 атом.- 25 atoms.

Терминът фармацевтично приемлива сол, както е използван тук, означава тези соли, които са в обхвата на валидна медицинска оценка като подходящи за използване в допир с тъканите на хора и по-нисши животни без дължаща се на тях токсичност, дразнене, алергичен отговор и са съизмерими с разумно съотношение полза/риск. Фармацевтично приемливите соли са добре известни в областта. Например S.M. Berge et al., описват в подробности фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical Sviences, 1977, 66: 1-19. Солите могат да се приготвят in situ през време на крайното изолиране и пречистване на съединенията съгласно изобретението или отделно, чрез взаимодействие на група от свободната основа с подходяща органична киселина. Представителните присъединителни с киселини соли включват ацетат, адипат, алгинат, аскорбат, аспартат, бензенсулфонат, бензоат, бисулфат, борат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, глюкохептонат, глицерофосфат, хемисулфат, хептонат, хексаноат, хидробромид, хидрохлорид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсулфат, малат, малеат, малонат, метансулфонат, 2-нафталенсулфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, палмитат, памоат, пектинат, персулфат, 3фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сулфат, тартрат, тиоцианат, ундеканоат, валерат и подобни соли.The term pharmaceutically acceptable salt, as used herein, means those salts that are within the scope of a valid medical evaluation as being suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without due to them toxicity, irritation, allergic response and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example S.M. Berge et al., Describe in detail pharmaceutically acceptable salts in J. Pharmaceutical Sviences, 1977, 66: 1-19. The salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds of the invention or separately, by reacting a group of the free base with a suitable organic acid. Representative acid addition salts include acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propanethanol, sulphonate hexanoate, hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, nitrate, t, persulfate, 3phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, undecanoate, valerate and the like.

Представителните соли с алкални или алкалоземни метали включват натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и подобни, както и нетоксичен амониев, кватернерно1365/99-ГПRepresentative salts of alkali or alkaline earth metals include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and the like, as well as non-toxic ammonium, quaternary1365 / 99-GP

- 26 амониев и аминен катийони, включително, но без ограничение само до тях, амоний, тетраметиламоний, тетраетиламоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и подобни.- 26 ammonium and amine cations, including but not limited to ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like.

Терминът фармацевтично приемлив естер, както е използван тук, означава естери, които се хидролизират in vivo и включва тези, които се разцепват лесно в човешкото тяло като отделят родителското съединение или негова сол. Подходящите естерни групи включват например тези произлезли от фармацевтично приемливи алифатни карбоксилни киселини, поспециално алканови, алкенови, циклоалканови и дналканови киселини, в които всяка алкилова или алкенилова група за предпочитане има не повече от 6 въглеродни атоми. Примерите за специфични естери включват формиати, ацетати, пропионати, бутирати, акрилати и етансукцинати.The term pharmaceutically acceptable ester as used herein means esters that are hydrolyzed in vivo and includes those that are readily cleaved into the human body by separating the parent compound or its salt. Suitable ester groups include, for example, those derived from pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, especially alkanoic, alkenyl, cycloalkanoic and dalkanoic acids, in which each alkyl or alkenyl group preferably has no more than 6 carbon atoms. Examples of specific esters include formates, acetates, propionates, butyrates, acrylates and ethanesuccinates.

Терминът фармацевтично приемливо пролекарство както е използван тук, означава тези пролекарства на съединенията съгласно настоящото изобретение, които са, в обхвата на валидна медецинска оценка, подходящи за използване в допир с тъкани на човек и по-нисши животни без прекадена токсичност, дразнене, алергичен отговор и подобни, съизмерими с разумно съотношение полза/риск и ефективни за тяхното предназначение, както и като цвитерийонни форми, когато е възможно, на съединенията съгласно изобретението.The term pharmaceutically acceptable prodrug as used herein means those prodrugs of the compounds of the present invention that are, within the scope of valid medical evaluation, suitable for use in contact with human tissues and lower animals without excessive toxicity, irritation, allergic response and the like, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio and effective for their intended use, and as zwitterionic forms, where possible, of the compounds of the invention.

Терминът пролекарство както е използван тук, означава съединения, които бързо се трансформират in vivo до родителски съединения с горната формула, например чрез хидролизиране в кръвта. Подробно разглеждане е дадено в Т.The term prodrug as used herein means compounds that are rapidly transformed in vivo to parent compounds of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. A detailed review is given in T.

Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14

1365/99-ГП1365/99-GP

- 27 от A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche ed., Bioreversible Cariers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 и Judkins et al., Synthetic Communications, 26 (23), 4351-4367 (1996), всяко от които е дадено тук за справка.- 27 by A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche ed., Bioreversible Cariers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 and Judkins et al., Synthetic Communications, 26 (23), 4351-4367 (1996), each given here for reference.

Терминът спироалкил както е използван тук, означава алкиленов дирадикал, двата края на който са свързани с един и същ въглероден атом от родителската група, за да се образува спироциклена група.The term spiroalkyl as used herein means an alkylene diradical, the two ends of which are linked to the same carbon atom by the parent group to form a spirocyclic group.

Терминът сулфонил”, както е използван тук, означава -SO2- група.The term "sulfonyl" as used herein means an -SO 2 group.

Терминът тиоалкокси”, както е използван тук, означава алкилова група свързана с родителската молекулна група чрез серен атом.The term thioalkoxy, as used herein, means an alkyl group attached to the parent molecular group via a sulfur atom.

Терминът тиоалкоксиалкил, както е използван тук, означава алкилова група, заместена с тиоалкокси група.The term thioalkoxyalkyl, as used herein, means an alkyl group substituted with a thioalkoxy group.

В съединенията съгласно настоящото изобретение, могат да съществуват асиметлични или хирални центрове. Настоящото изобретение разглежда различните стереоизомери и смеси от тях.Индивидуални стереоизомери на съединенията от настоящото изобретение се получават синтетично от търговско достъпни изходни вещества, които съдържат асиметрични или хирални центрове или чрез приготвяне на смеси от енантиомерни съединения последвано от разделяне посредством добре известно на специалистите в областта. Тези методи на разделяне са например чрез (1) свързване на рацемична смес от енантиомери означавана (±), към хирално спомагателно средство, разделяне на получените диастереомери чрез прекристализация или хроматография и освобождаване на оптически чистия продукт от спомагателното средство или (2) директно разделяне на сместа от оптически енантиомери на хирални хроматографски колони. Бнантиомерите са означени тук чрез символите R или S, в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом.In the compounds of the present invention, asymmetric or chiral centers may exist. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof. Individual stereoisomers of the compounds of the present invention are prepared synthetically from commercially available starting materials containing asymmetric or chiral centers, or by preparing mixtures of enantiomeric compounds followed by separation by a person skilled in the art . These separation methods are, for example, by (1) coupling a racemic mixture of enantiomers labeled (±) to a chiral auxiliary, separating the resulting diastereomers by recrystallization or chromatography, and releasing the optically pure product from the auxiliary, or (2) directly separating the the mixture of optical enantiomers of chiral chromatographic columns. Bantiomers are denoted here by the symbols R or S, depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom.

При съединенията съгласно настоящото изобретение могат също да съществуват геометрични изомери. Настоящото изобретение разглежда различните геометрични изомери и смеси от тях получени като резултат от подреждането на заместителите около въглерод-въглеродна двойна връзка и означава такива изомери като Z или Е конфигурация, където Z” означава заместители от една и съща страна на въглерод-въглеродната двойна връзка и терминът Е означава заместители в противоположните страни на въглерод-въглеродната двойна връзка.Geometric isomers may also exist in the compounds of the present invention. The present invention contemplates the various geometric isomers and mixtures thereof resulting from the arrangement of substituents around a carbon-carbon double bond and means such isomers as the Z or E configuration, where Z 'means substituents on the same side of the carbon-carbon double bond and the term E means substituents on opposite sides of the carbon-carbon double bond.

Предпочитани изпълненияPreferred embodiments

Предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение имат формулата (I), в коятоPreferred compounds of the present invention have the formula (I) wherein

А и С са водород иA and C are hydrogen and

В е -LBRB, където -LB е -О- и RB е алкил с два до шест въглеродни атоми, и в която алкиловата група е заместена.B is -L B R B where -L B is -O- and R B is alkyl of two to six carbon atoms, and in which the alkyl group is substituted.

Повече предпочитани изпълнения на настоящото изобретение са съединения с формула (I), в коятоMore preferred embodiments of the present invention are compounds of formula (I) wherein

А е -LaRa и В и С са водород и където -LA е избран от групата състояща се от (1) ковалентна връзка, (2) -(СН2)т-, (3) -NR2C(X)-, (4) -C(X)NR2-, (5) -NR2C(X)NR3-,A is -L a R a and B and C are hydrogen and where -L A is selected from the group consisting of (1) a covalent bond, (2) - (CH 2 ) m -, (3) -NR 2 C ( X) -, (4) -C (X) NR 2 -, (5) -NR 2 C (X) NR 3 -,

1365/99-ГП (6) -ОС-, (7) -СН=СН-, (8) -C(X)NR2(CH2)nC=C- (9) -С(Х)-, (10) -Ο-, (11) -OC(O)NR2-h (12) и където1365/99-GP (6) -OC-, (7) -CH = CH-, (8) -C (X) NR 2 (CH 2 ) n C = C- (9) -C (X) -, (10) -Ο-, (11) -OC (O) NR 2 -h (12) and where

Ra е избран от групата състояща се от (1) амино;Ra is selected from the group consisting of (1) amino;

(2) арил;(2) aryl;

(3) алкил с един до десет въглеродни атоми;(3) alkyl having one to ten carbon atoms;

(4) арилалкнл, в който алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми;(4) arylalkyl, in which the alkylene group has one to ten carbon atoms;

(5) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми;(5) cycloalkyl of three to eight carbon atoms;

(6) арилалкокси, където алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми и (7) хетероцикъл, в който хетероцикълът е избран от група състояща се от (1) фуранил, (2) тиенил и (3) имидазолил; и където при всеки случай, R2 е избран от групата състояща се от (1) водород и (2) алкил с един до шест въглеродни атоми; и където при всеки случай, ш е две, η е единица,(6) arylalkoxy, wherein the alkylene group has one to ten carbon atoms and (7) a heterocycle in which the heterocycle is selected from the group consisting of (1) furanyl, (2) thienyl and (3) imidazolyl; and wherein, in each case, R 2 is selected from the group consisting of (1) hydrogen and (2) alkyl having one to six carbon atoms; and where, in each case, y is two, η is one,

Ri и R3 са водород,R 1 and R 3 are hydrogen,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 30 W и X са Ο, арил е фенил, алкиловата група и ариловата група са в даден случай заместени и алкениловата група е заместена.- 30 W and X are Ο, aryl is phenyl, the alkyl group and the aryl group are optionally substituted and the alkenyl group is substituted.

Още повече предпочитаните съединения съгласно настоящото изобретение имат формула (I), в която А и В саEven more preferred compounds of the present invention have formula (I) wherein A and B are

водород; hydrogen; С е -LcRc; -Lc е избран от групата състояща се от (1) ковалентна връзка, (2) -OC(O)NR2-, (3) -SO2NR2-, (4) -C(X)NR2-> (5) -NRi- и (6) -O-; Rc е избран от групата състояща се от (1) алкил с един до шест въглеродни атоми; (2) арил; (3) арилалкил, в който алкиленовата група е с един доC is -LcRc; -L c is selected from the group consisting of (1) a covalent bond, (2) -OC (O) NR 2 -, (3) -SO 2 NR 2 -, (4) -C (X) NR 2 -> (5) -NR- and (6) -O-; Rc is selected from the group consisting of (1) alkyl of one to six carbon atoms; (2) aryl; (3) arylalkyl in which the alkylene group is one to one

шест въглеродни атоми и (4) хетероцикъл, където хетероцикълът е избран от групата състояща се от (1) фуранил;six carbon atoms and (4) a heterocycle, wherein the heterocycle is selected from the group consisting of (1) furanyl;

(2) пиримидинил и(2) pyrimidinyl and

, където F е -О-, G е -(C(R')(R))V-,, where F is -O-, G is - (C (R ') (R)) V -,

R' и R са водород и v е единица;R 'and R are hydrogen and v is one;

1365/99-ГП1365/99-GP

- 31 Хе О; и където при всеки случай,- 31 Hye O; and where in any case,

Ri и R2 са Н, арил е фенил и алкилът е в даден случай аместен.R 1 and R 2 are H, aryl is phenyl and alkyl is optionally substituted.

Други още предпочитани съединения от настоящото изобретение имат формула (I), в която А е -LaRa,Other more preferred compounds of the present invention have formula (I) wherein A is -L a Ra,

В е -LbRb,In is -LbRb,

С е водород,C is hydrogen,

-La- и -Lb- са -О-, и-L a - and -L b - are -O-, and

Ra и Rb саалкил с един до шест въглеродни атоми. Още повече предпочитани съединения от настоящото изобретение имат формула (1), в коятоRa and R b are alkyl with one to six carbon atoms. Even more preferred compounds of the present invention have the formula (1) in which

А е -LaRa,A is -L a Ra,

В е -LbRb,In is -LbRb,

С е -LcRc,With is -LcRc,

-La-, -Lb-, и -Lc- са -О- и-L a -, -L b -, and -L c - are -O- and

Ra, Rb и Rc са алкил с един до шест въглеродни атоми. Други още предпочитани съединения от настоящото изобретение имат формулата (I), в която А е водород;Ra, Rb and R c are alkyl of one to six carbon atoms. Other more preferred compounds of the present invention have the formula (I) wherein A is hydrogen;

В е -LbRb;B is -LbRb;

С е -LcRciC is -LcRci

-Lb- е -О-;-Lb- is -O-;

-Lc- е избран от групата състояща се от (1) ковалентна връзка, (2) -О-, (3) -СН=СН- (4) -NRi- и (5) -NR2C(O)O-;-L c - is selected from the group consisting of (1) a covalent bond, (2) -O-, (3) -CH = CH- (4) -NR- and (5) -NR 2 C (O) O -;

1365/99-ГП1365/99-GP

- 32 RB е избран от групата състояща се от (1) алкил и (2) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;- 32 R B is selected from the group consisting of (1) alkyl and (2) arylalkyl, in which the alkylene group has one to six carbon atoms;

Rc е избраи от групата състояща се от (1) алкил с един до шест въглеродни атоми;R c is selected from the group consisting of (1) alkyl of one to six carbon atoms;

(2) алкенил с един до шест въглеродни атоми;(2) alkenyl having one to six carbon atoms;

(3) халоген;(3) halogen;

(4) арил и (5) хетероцикъл, където хетероцикълът е избран от групата състояща се от (1) бензофуранил;(4) aryl and (5) heterocycle, wherein the heterocycle is selected from the group consisting of (1) benzofuranyl;

(2) тетрахидрофуранил;(2) tetrahydrofuranyl;

(3) пиримидинил;(3) pyrimidinyl;

(4) пиразолил;(4) pyrazolyl;

(5) фуранил;(5) furanyl;

(6) пиримидинил;(6) pyrimidinyl;

(7) тиазолил и(7) thiazolyl and

,където F е -О-, G е -(C(R')(R))v,, where F is -O-, G is - (C (R ') (R)) v,

R' и R са водород и v е единица и където при всеки случай, арил е фенил и алкилът, арилът и хетероцикълът са в даден случай заместени.R 'and R are hydrogen and v is one and where, in each case, aryl is phenyl and alkyl, aryl and heterocycle are optionally substituted.

Предпочитаните съединения попадащи в обхвата на формула (I) са:Preferred compounds within the scope of formula (I) are:

1365/99-ГП1365/99-GP

7.8- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7,8-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6.7.8-trimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6,7-диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6,7-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

2-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил )окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1 naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate);

7-бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-benzyloxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил] ацетат, моно(трифлуороацетат);methyl [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1 naphthalenyl] acetate, mono (trifluoroacetate);

2-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]ил-оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] yl-acetic acid, mono (trifluoroacetate);

М-[4-(аминометил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);N- [4- (aminomethyl) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

М-[4-(амино)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид бис(трифлуороацетат) сол;N- [4- (amino) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2-naphthalenecarboxamide bis (trifluoroacetate) salt;

1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-1 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат);3-hydroxypropane, mono (trifluoroacetate);

фенилмстилов [7-(аминоиминометил)-1 нафталенил )карбамат, моно(трифлуороацетат);phenylmstyl [7- (aminoiminomethyl) -1 naphthalenyl) carbamate, mono (trifluoroacetate);

1Ч-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил )ацетамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) acetamide, mono (trifluoroacetate);

метилов [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил )карбамат, моно(трифлуороацетат);methyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) carbamate, mono (trifluoroacetate);

метилов 3-[[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]амино]-3-оксопропаноат, моно(трифлуороацетат);methyl 3 - [[7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] amino] -3-oxopropanoate, mono (trifluoroacetate);

Н-[7(аминоиминометил)-1-нафталенил]-2-(фенил1365/99-ГПN- [7 (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -2- (phenyl1365 / 99-GP

- 34 метокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат);- 34 methoxy) acetamide, mono (trifluoroacetate);

М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]-1,3бензо диоксо л-5-карбоксамид. моно(трифлуороацетат);N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -1,3-benzo dioxo-5-carboxamide. mono (trifluoroacetate);

М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] benzenmethanesulfonamide, mono (trifluoroacetate);

1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-1 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-бромопропан, монохидрохлорид;3-bromopropane, monohydrochloride;

3-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]пропен, моно(трифлуороацетат);3 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] propene, mono (trifluoroacetate);

-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]-- [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-фенилпропан, монохидрохлорид;3-phenylpropane, monohydrochloride;

1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]-1 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-[1 -(3,4-диметокси)фенил]пропан, монохидрохлорид;3- [1- (3,4-dimethoxy) phenyl] propane, monohydrochloride;

7-метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (2-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат);methyl 6- (aminoiminomethyl) -4 - [(methoxycarbonyl) amino] -2-naphthalenecarboxylate, mono (trifluoroacetate);

(Е)-(7-метокси-8-[2-(фенил)етенил])-2нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) - (7-methoxy-8- [2- (phenyl) ethenyl]) -2naphthalenimidamide, mono (trifluoroacetate);

6- (4-фенилбутинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (4-phenylbutynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7- (2-хидрокснетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7- (2-hydroxetoxy) -8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-(2-хидроксиетоксн)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7- (2-hydroxyethoxane) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(4-метил-1-пентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуоро ацетат);6- (4-methyl-1-pentynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoro acetate);

6-(5-фенилпентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (5-phenylpentinyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

1365/99-ГП1365/99-GP

6-(3-фенил-1-пропинил)-2-нафталенкарбоксимиамид, моно(трифлуороацетат);6- (3-phenyl-1-propynyl) -2-naphthalenecarboximamide, mono (trifluoroacetate);

6-(фенилетинил)-2-нафталенкарбоксимиамид моно(трифлуороацетат);6- (phenylethynyl) -2-naphthalenecarboximiamide mono (trifluoroacetate);

3- амино-Н-[3-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат);3- amino-N- [3- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -2-propynyl] benzamide, mono (trifluoroacetate);

4- амино-Н-[3-(6-аминоиминометил)-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат);4- amino-N- [3- (6-aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl) -2-propynyl] benzamide, mono (trifluoroacetate);

(8)-2-амнно-Н-[1-[(6-аминоиминометил-2нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид, бис(трифлуороацетат) сол;(S) -2-amino-N- [1 - [(6-aminoiminomethyl-2 naphthalenyl) carbonyl] cyclohexyl] propionamide, bis (trifluoroacetate) salt;

6-метокси-8-бензнлокси-2-нафталенкарбоксимидамид моно(трифлуороацетат);6-methoxy-8-benzyloxy-2-naphthalenecarboximidamide mono (trifluoroacetate);

2-[(7-аминоиминометил-З-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-aminoiminomethyl-3-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate);

К-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-№фенилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -Nphenylurea, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- (phenyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6- [2-(фенил)етил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- [2- (phenyl) ethyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7- пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7- propoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(±)-6-(3-фенилоксиранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(±) -6- (3-phenyloxyranyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-(2-тиенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- (2-thienyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(3-оксобутил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (3-oxobutyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(3-метоксифенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (3-methoxyphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

М-[3-(метил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);N- [3- (methyl) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(2-формилфенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (2-formylphenoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(2-формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (2-formylphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-[2-(хидроксиметил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- [2- (hydroxymethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6- (3 -оксо-1 -бутенил)-2-нафтал енкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (3-oxo-1-butenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7- метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимид амид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (1H-pyrazol-4-yl) -2-naphthalenecarboximide amide, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

М-фенил-6-аминоиминометил-2-нафталенкарбоксамид, моно(метансулфонат);N-phenyl-6-aminoiminomethyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (methanesulfonate);

4-[(6-аминоиминометил-2-нафталенил)окси]-М- метилбензенацетамид, моно(трифлуороацетат);4 - [(6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) oxy] -N-methylbenzenacetamide, mono (trifluoroacetate);

6-[2-(метилтио)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);6- [2- (methylthio) phenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate);

6- [2-(2-тиометоксиоксиетил)фенил]нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);6- [2- (2-Thiomethoxyoxyethyl) phenyl] naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate);

7- метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);7-methoxy-8- (3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate);

7-метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);7-methoxy-8- (2-benzofuranyl) naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 37 (Е)-8-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);- 37 (E) -8- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate);

(±)-7-метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);(±) -7-methoxy-8- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate);

6- [[4-(2-аминоетил)фенил]етинил]-2- нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- [[4- (2-aminoethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7- метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2- нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- [2-pyrimidinyl (oxy)] - 2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-[2-тиазолил(окси)]нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- [2-thiazolyl (oxy)] naphthalene-2carboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (4-nitrophenoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8-pentafluorophenoxy-2naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-[Ь1-2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- [L1-2-pyrimidinyl (amino)] -2naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

N -(6-аминоиминометил-2-нафтал енил )-N ’ бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N - (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N 'benzylurea, mono (trifluoroacetate);

1Ч-(6-аминииминометил-2-нафталенил)-М’метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-aminiminomethyl-2-naphthalenyl) -Mimethylcarbamide, mono (trifluoroacetate);

1Ч-(6-аминоиминометил-2-нафтал енил)-Ь4 ’ изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -L4 'isopropylurea, mono (trifluoroacetate);

N-(6-aминoиминoмeτил-2-нaφτaлeнил)-N,-φeнил-N,метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N , -phenyl-N , methylurea, mono (trifluoroacetate);

6-аминонафтален-2-карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6-aminonaphthalene-2-carboximidamide, mono (trifluoroacetate);

Ь1-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-М’циклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат);L1- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -M'cyclohexylurea, mono (trifluoroacetate);

М-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-К ’ 1365/99-ГПN- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -K '1365/99-GP

- 38 бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат);- 38 benzyloxyurea, mono (trifluoroacetate);

1.1- диметилетил[4-[[(6-циано-2-нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);1,1-dimethylethyl [4 - [[(6-cyano-2-naphthalenyl) amino] carbonyl] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат);N- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -4 (aminomethyl) benzamide, mono (trifluoroacetate);

етилов [6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);ethyl [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

1.1- диметилетилов [4-[[[6-аминоиминометил)-2нафталенил)амино]карбонил]амино]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);1,1-dimethylethyl [4 - [[[6-aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl) amino] carbonyl] amino] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-(фенилтио)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- (phenylthio) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-(2-фуранил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- (2-furanyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-(1Н-имидазол-1 -ил)етенил]нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethenyl] naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид, моно(трифлуороацетат);(E) -4- [2- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzenesulfonamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат);(E) -4- [2- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid, mono (trifluoroacetate);

4-[7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 нафталенил]дихидро-2-(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат);4- [7- (aminoiminomethyl) -2-methoxy-1 naphthalenyl] dihydro-2- (3H) -furanone, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-( 1 -ацетил- 1Н-пиразолил)-2- нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (1-acetyl-1H-pyrazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- [1- (methylsulfonyl) -1H-4-pyrazolyl] -2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензамид, моно(трифлуороацетат);(E) -4- [2- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzamide, mono (trifluoroacetate);

6-[2-(4-аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимид1365/99-ГП6- [2- (4-aminophenyl) ethoxy] -2-naphthalenecarboximide 1365/99-GP

- 39 амид, моно(трифлуороацетат);- 39 amide, mono (trifluoroacetate);

метилов [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);methyl [3-methoxy-6- (aminoiminomethyl) -4 naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат); фталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат); 6-(4-аминофенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7-methoxy-8- [2-pyrimidinyl (amino)] - 2 naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate); phthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate); 6- (4-aminophenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

метилов 2-[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]карбонил]амино]фенокси]ацетат, моно(трифлуороацетат);methyl 2- [4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino] phenoxy] acetate, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-[(3 -хидрокси метил )фенил] етенил ] -2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2 - [(3-hydroxy methyl) phenyl] ethenyl] -2naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6- (2-фенил-1 -циклоп ропил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (2-phenyl-1-cyclopropyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-[4-(аминометил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);(E) -6- [2- [4- (aminomethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-[4-(1,2-дихидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] ethenyl] -2naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-[4-(1И-амино-2-хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);(E) -6- [2- [4- (1H-amino-2-hydroxyethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

7- метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2- нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-[[4-(диметиламино)метил]фенил}етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);(E) -6- [2 - [[4- (dimethylamino) methyl] phenyl} ethenyl] -2 naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-[4-(хидроксиметил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- [4- (hydroxymethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

4-[(6-(аминометил)-2-нафталенил]етинил]-Ьфенилаланин, моно(трифлуороацетат);4 - [(6- (aminomethyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] -phenylalanine, mono (trifluoroacetate);

1365/99-ГП1365/99-GP

6-(3-формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (3-formylphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-(1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил)етенил}-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);(E) -6- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-isoquinolinyl) ethenyl} -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

(Е)-6-[2-[3-(2-хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- [3- (2-hydroxyethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(2,3-дихидро-1Н-инден-5-ил)-6- (aminoiminomethyl) -N- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -

2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-[(4-аминофенил)етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);6 - [(4-aminophenyl) ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

1.1- диметилетнлов [2-[3-[[6-(аминоиминомстил)-2нафталенил]етинил]-6-метоксифенил]етил]карбамат, моно(трифлуороацетат);1,1-dimethylethyl [2- [3 - [[6- (aminoiminostyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] -6-methoxyphenyl] ethyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

1.1- диметилетилов [[4-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]етинил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат);1,1-dimethylethyl [[4 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] phenyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

6-[[4-(аминометил)фенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);6 - [[4- (aminomethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

6-[[3-(2-аминоетил)-4-метоксифенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);6 - [[3- (2-aminoethyl) -4-methoxyphenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

6-[[4-(хидроксиметил)фенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6 - [[4- (hydroxymethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-[(1,2,ЗЛ-тетрахидро-6-изохинолинил)етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);6 - [(1,2, 3H-tetrahydro-6-isoquinolinyl) ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Ь1-(4-метилфенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -L- (4-methylphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

1,1-диметилетилов [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат);1,1-dimethylethyl [[4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2 naphthalenyl] amino] carbonyl] phenyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 41 М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил)бензамид, моно(трифлуороацетат);- 41 N- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl) benzamide, mono (trifluoroacetate);

1,1-диметил етилов [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]циклохексил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат);1,1-dimethyl ethyl [[4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2 naphthalenyl] amino] carbonyl] cyclohexyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-М’-(4аминофенил)карбамид, бис(трифлуороацетат);N- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -N '- (4aminophenyl) urea, bis (trifluoroacetate);

М-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-4,4(аминометил)циклохексанкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);N- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -4,4 (aminomethyl) cyclohexanecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

К-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-Н’-[(4аминометил)фенил]карбамид, бис(трифлуороацетат);N- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -H '- [(4aminomethyl) phenyl] urea, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Ь1-(4-етилфенил)-2нафталенкарбоксамид ацеатна сол;6- (aminoiminomethyl) -L- (4-ethylphenyl) -2-naphthalenecarboxamide acetate salt;

6-(аминоиминометил)-Н-(2-нафталенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (2-naphthalenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(5-фенил-2-оксазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (5-phenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(5-фенил-2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- (5-phenyl-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-( 1,2,3,4-тетрахидро-6хинолинил)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydro-6quinolinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-[амино(хидроксиимино)метил]-М-фенил-2нафталенкарбоксамид;6- [amino (hydroxyimino) methyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide;

6-[4-[(хи дроксиметил)фенил] метокси]-2нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат;6- [4 - [(hydroxymethyl) phenyl] methoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, methanesulfonate;

6-(2-пиридинилетинил)-2-нафталенкарбоксидиамид, моно(трифлуороацетат);6- (2-pyridinylethynyl) -2-naphthalenecarboxylamide, mono (trifluoroacetate);

М-[4-(аминокарбонил)фенил]-6-(аминоиминометил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);N- [4- (aminocarbonyl) phenyl] -6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 42 6-(аминоиминометил)-М-(2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;- 42 6- (aminoiminomethyl) -N- (2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-М-(6-метокси-3-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -N- (6-methoxy-3-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-М-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил >-N-(1,2,3,4-тетрахидро-2,4-диоксо-6- (aminoiminomethyl> -N- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-

5-пиримидинил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;5-pyrimidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-К-(3,5-дифлуорофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (3,5-difluorophenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-К-(1Н-пиразол-3-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(5-метил-3-изоксазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-аминоиминометил)-Ь1-(пиразинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6-aminoiminomethyl) -L1- (pyrazinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминомстил)-М-(6-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminostyl) -N- (6-methyl-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Н-(3,4,5-триметоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоимннометил)-К-(3-метнл-2-пиримидинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трнфлуороацетат);6- (aminoimethylmethyl) -N- (3-methyl-2-pyrimidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Н-(5-бромо-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (5-bromo-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Н-(5-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (5-methyl-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Н-(4-метил-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (4-methyl-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Н-(6-хинолинил)-21365/99-ГП6- (aminoiminomethyl) -N- (6-quinolinyl) -21365 / 99-GP

- 43 нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);- 43 Naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-К-(1Н-индазол-6-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (1H-indazol-6-yl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (1H-indazol-5-yl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(1Н-индол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (1H-indol-5-yl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(5-пиримидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (5-pyrimidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(3-пиридазинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (3-pyridazinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (5-bromo-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминииминометил)-М-[3-(1-метилетокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- [3- (1-methylethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(1Н-имидазолил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (1H-imidazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-[2-[4-(хидроксиметил)фенил]-1-циклопропил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- [2- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -1-cyclopropyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

И-(етоксикарбонил)-6-(2-фенил-1-циклопропил)-2нафталенкарбоксимидамид;N- (ethoxycarbonyl) -6- (2-phenyl-1-cyclopropyl) -2-naphthalenecarboximidamide;

6-(аминоиминометил)-Ь1-(2-метил-6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -L- (2-methyl-6-quinolinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-14-(3-пропоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -14- (3-propoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Ь1-[3-(1-етилпропокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -L- [3- (1-ethylpropoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминои минометил)-Ь1-[3-(циклопентил окси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (amino-mortomethyl) -L- [3- (cyclopentyl oxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 44 б-(аминоиминометил)-М-(3-феиоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);- 44b- (aminoiminomethyl) -N- (3-phenoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Н-[3-(фенилметокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- [3- (phenylmethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(3-етоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (3-ethoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-(4-нитрофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- (4-nitrophenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-[3 -(цикл обутил метокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- [3- (cyclohexylmethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-[амино(етоксикарбонил)имино]-К-[3-(1метилетокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид;6- [amino (ethoxycarbonyl) imino] -N- [3- (1methylethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide;

6- (аминоиминометил)-4-[5-(етилсулфонил)-3-фуранил] 1Ч-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylsulfonyl) -3-furanyl] N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

метилов [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат);methyl [7- (aminoiminomethyl) -2-methoxy-1 naphthalenyl) carbamate, mono (trifluoroacetate);

7- метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

7-метокси-8-[(фенилметил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8 - [(phenylmethyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (phenylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

7-метоксн-8-[(4-метоксифенил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8 - [(4-methoxyphenyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

( Е)-3 - [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 -нафталенил )-(E) -3- [7- (aminoiminomethyl) -2-methoxy-1-naphthalenyl) -

2-пропенамид моно(трифлуороацетат) сол;2-propenamide mono (trifluoroacetate) salt;

7-метокси-8-(3-оксо-1 -циклопентен-1 -ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (3-oxo-1-cyclopenten-1-yl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

метилов 4-[ [[7-(аминоиминометил)-1 -(21365/99-ГПmethyl 4- [[[7- (aminoiminomethyl) -1- (21365/99-GP

- 45 пиримидиниламино)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат);45 pyrimidinylamino) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate);

4- [[[7-(аминоиминометил )-1 -(2-пиримидиламино)-2нафталенил]окси]метил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат);4- [[[7- (aminoiminomethyl) -1- (2-pyrimidylamino) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoic acid, mono (trifluoroacetate);

7-метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, диметансулфонат;7-methoxy-8- (pyrazinyloxy) -2-naphthalenecarboximidamide, dimethanesulfonate;

7-метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат;7-methoxy-8- (phenylthio) -2-naphthalenecarboximidamide, methanesulfonate;

7-метокси-8-(пиразиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7-methoxy-8- (pyrazinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

метилов 5-[7-[(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]пентаноат, моно(трифлуороацетат);methyl 5- [7 - [(aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoate, mono (trifluoroacetate);

5- [[6-(аминиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат);5- [[6- (aminomethylmethyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid, mono (trifluoroacetate);

метилов 4-[[[7-амино(хидроксиимино)метил]-2нафталенил]окси]метил]бензоат;methyl 4 - [[[7-amino (hydroxyimino) methyl] -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate;

метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2нафталеиил]окси]ацетат, моно(трифлуороацетат);methyl 2 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalyl] oxy] acetate, mono (trifluoroacetate);

7-[2-(4-морфолинил)етокси]-2-нафталенкарбоксиимидамид, бис(трифлуороацетат);7- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenecarboxyimidamide, bis (trifluoroacetate);

2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);2 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, mono (trifluoroacetate);

метилов 4-[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]метил]беизоат, моно(трифлуороацетат);methyl 4- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate);

метилов [7-(аминоиминометил)-1нафталенил] метилкарбамат, моно(трифлуороацетат);methyl [7- (aminoiminomethyl) -1naphthalenyl] methylcarbamate, mono (trifluoroacetate);

пропилов [7-(аминоиминометил)-1нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);propyl [7- (aminoiminomethyl) -1naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 46 М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]-№метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);46 N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -methylcarbamide, mono (trifluoroacetate);

етилов [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат);ethyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) carbamate, mono (trifluoroacetate);

Н-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил)пропанамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) propanamide, mono (trifluoroacetate);

N-[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил )-2метоксиацетамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) -2-methoxyacetamide, mono (trifluoroacetate);

М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]карбамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] urea, mono (trifluoroacetate);

М-[7-(аминонминометил)-1-нафталенил]-2хндроксиацетамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (aminomethylmethyl) -1-naphthalenyl] -2-hydroxyacetamide, mono (trifluoroacetate);

8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

8-амино-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);8-amino-2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

8-(2-пиридиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);8- (2-pyridinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate);

1Ч-хидрокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);N-hydroxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоимннометил)-4-(3-фуранил)-М-[4(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoimethylmethyl) -4- (3-furanyl) -N- [4 (trifluoromethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил )-4-(3-фуранил)-М-(4-пирид инил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (4-pyridinyl) 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -1H- (1H-pyrazol-3yl) -2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Н-(3-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (3-pyridinyl) 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride;

1365/99-ГП1365/99-GP

- 47 метилов [7-(аминоиминометил)-3-[[[4(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1-нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);- 47 methyl [7- (aminoiminomethyl) -3 - [[[[4 (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -1-naphthalenyl] carbamate, bis (trifluoroacetate);

6-(амин оиминометил )-4-( 3-фу ранил )-14-(2-пирид инил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;6- (amine oaminomethyl) -4- (3-furanyl) -14- (2-pyridinyl) 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-[1-(метилсулфонил)-1Нпиразол-4-ил]-14-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- [1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl] -14-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-фуранил)]-Нфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- [5- (methylthio) -3-furanyl)] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-Н-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N- [4- (aminomethyl) phenyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, tris (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

К-[(4-(аминометил)фенил]-6-[амино(хидроксиимино)метил]-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат);N - [(4- (aminomethyl) phenyl] -6- [amino (hydroxyimino) methyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоминометил)-Н-[4-(хндроксиметнл)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminomethylmethyl) -N- [4- (chloroxymethyl) phenyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

метилов [3 -[ [[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);methyl [3 - [[[4- (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -7 [4-amino (hydroxyimino) methyl] -1-naphthalenyl] carbamate, bis (trifluoroacetate);

6-(аминоиминометил)-Ь1-фенил-4-(тетрахидро-3фуранил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -L-phenyl-4- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-[амино(хидроксиимин)метил]-М-фенил-4-(21365/99-ГП6- [amino (hydroxyimin) methyl] -N-phenyl-4- (21365/99-GP

- 48 пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид;- 48 pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide;

6-(аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylthio) -3-furanyl] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- [5- (propylthio) -3-furanyl] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (2-pyrrolidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate);

6-(аминои миномет ил )-4-( 5-(пропил сулфонил )-3фуранил]-Н-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (amino mortar yl) -4- (5- (propyl sulfonyl) -3 furanyl] -H-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-[5-[метилтио)метил]-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- [5- [methylthio) methyl] -3-furanyl] -L-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (aminoiminomethyl) -4- [5- (methoxymethyl) -3-furanyl] N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride;

6-(аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафтелинкарбоксамид, моно(трифлуороацетат); и6- (aminoiminomethyl) -4- [5- (methylsulfonyl) -3-furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate); and

6-(аминоминометил)-4-[5-(метилтио)тетрахидро-3фуранил]-Н-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид.6- (Aminominomethyl) -4- [5- (methylthio) tetrahydro-3-furanyl] -H-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride.

Определяне на инхибирането на уоокиназаDetermination of inhibition of owokinase

Ефикасността на съединенията съгласно изобретението като инхибитори на урокиназата се определя чрез измерване на инхибирането на урокиназния ензим аббокиназа (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) на субстрат S-2444, c формула MpoGlu-Arg-pNA-HCl (Diapharma Group, Inc., дистрибутор на Chromogenics) при 200 μΜ.The efficacy of the compounds of the invention as urokinase inhibitors was determined by measuring the inhibition of the urokinase enzyme abbokinase (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) by substrate S-2444, of the formula MpoGlu-Arg-pNA-HCl (Diapharma Group, Inc., Chromogenics distributor) at 200 μΜ.

Опитът се извършва в 96 ямкови, полистиренови, плоскодънни плаки, в 50 шМ Tris/0,15 М NaCl+ 0,5% Pluronic F-68 (Sigma P-5556), pH 7,4 (c HCI) буфер. Съединенията съгласно изобретението, 10mM в DMSO, се разреждат с DMSO до осемThe assay was performed in 96 well, polystyrene, flat-bottomed plates, in 50 µM Tris / 0.15 M NaCl + 0.5% Pluronic F-68 (Sigma P-5556), pH 7.4 (with HCl) buffer. The compounds of the invention, 10mM in DMSO, were diluted with DMSO to eight

1365/99-ГП1365/99-GP

- 49 полулогаритмични концентрации, например: 1200 μΜ, 400 μΜ, 120 μΜ, 40 μΜ, 12 μΜ, 4 μΜ, 1 μΜ и 0,4 μΜ. Избират се четири концентрации, след това 5 μΐ от всяка се разрежда до общ опитен обем от 200 μΐ. Крайната опитна концентрация на съединението съгласно горния пример са 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ, 0,1 μΜ, 0,03 μΜ и 0,01 μΜ респективно. Субстратът S-2444 се използва в опита при 200 μΜ. Няколко флакона се приготвят както е описано за флакон, превръщат се в аликвотни части и се съхраняват замразени. След това ензимът се разрежда в опитен буфер и 10 μΐ се използват за опита. Концентрацията на ензима в опита е 2-3 пМ. Опитът се извършва както следва: 175 μΐ от буфера се нанасят с пипета в полистиреновата плака, прибавят се 5 μΐ разтвор на съединение съгласно изобретението в DMSO, сместа се разбърква енергично, 10 μΐ от ензима в буфер се прибавят, сместа отново се разбърква енергично, прибавят се 10 μΐ от субстрата във вода, сместа се разбърква енергично и сместа се поставя в Spectromax® (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, Са) апарат за отчитане на плаките, за да се следи хода на реакцията в продължение на 15 min при 405 nm. Апаратът изчислява скоростите на реакциите, които се използват да се пресметне процентът на инхибиране за съединенията съгласно изобретението в сравнение с реакционната скорост на ензима в отсъствие на инхибитор. Ki на инхибиторите се изчисляват от процента на инхибиране и предварително установена КА. Съединенията съгласно изобретението инхибират урокиназата както е показано чрез данните за представителните примери в таблица 1.- 49 semi-logarithmic concentrations, for example: 1200 μΜ, 400 μΜ, 120 μΜ, 40 μΜ, 12 μΜ, 4 μΜ, 1 μΜ and 0.4 μΜ. Four concentrations are selected, then 5 μΐ of each is diluted to a total test volume of 200 μΐ. The final test concentration of the compound according to the above example is 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ, 0.1 μΜ, 0.03 μΜ, and 0.01 μΜ, respectively. The S-2444 substrate was used in the 200 μ 200 assay. Several vials are prepared as described for the vial, converted into aliquots and stored frozen. The enzyme was then diluted in assay buffer and 10 μΐ was used for the assay. The enzyme concentration in the assay is 2-3 nM. The assay was performed as follows: 175 μΐ of the buffer was pipetted into the polystyrene plate, 5 μΐ of the compound solution according to the invention in DMSO was added, the mixture was stirred vigorously, 10 μΐ of the enzyme in buffer was added, the mixture was again vigorously mixed, 10 μΐ of the substrate was added to water, the mixture was stirred vigorously, and the mixture was placed in a Spectromax® (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, Ca) plaque reader to monitor the reaction for 15 min at 405 nm. . The apparatus calculates the reaction rates used to calculate the inhibition rate for the compounds of the invention in comparison to the reaction rate of the enzyme in the absence of an inhibitor. The Ki of the inhibitors were calculated from the percent inhibition and previously established K A. The compounds of the invention inhibit urokinase as shown by the data for representative examples in Table 1.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 50 Таблица 1- 50 Table 1

Сила на инхибиране спрямо урокиназа за представителни съединенияUrokinase inhibition potency for representative compounds

Пример An example ICso (μΜ) IC50 (μΜ) 1 1 6,6 6.6 2 2 9,8 9,8 3 3 36 36 4 4 0,5 0.5 5 5 2,5 2.5 6 6 2,3 2.3 7 7 3,5 3.5 8 8 0,1 0.1 9 9 1,1 1.1 10 10 3,2 3.2 14 14 0,33 0.33 15 15 2,5 2.5 16 16 0,03 0.03 17 17 4,26 4.26 18 18 0,42 0.42 19 19 2,21 2.21 20 20 0,803 0.803 21 21 1,7 1.7 22 22 1,7 1.7 23 23 4,0 4.0 24 24 4,9 4.9 25 25 2,1 2.1 26 26 0,04 0.04 27 27 0,93 0.93 28 28 2,1 2.1 29 29 2,5 2.5 30 30 3,6 3.6

1365/99-ГП1365/99-GP

31 31 2,93 2.93 32 32 4,6 4.6 33 33 2,4 2.4 34 34 3,5 3.5 35 35 3,97 3.97 36 36 1,75 1,75 37 37 2,34 2,34 38 38 6,35 6.35 39 39 12,2 12.2 40 40 0,31 0.31 41 41 2,38 2.38 42 42 2,08 2.08 43 43 2,2 2.2 44 44 0,35 0.35 45 45 2,94 2.94 46 46 2,4 2.4 47 47 4,8 4,8 48 48 1,3 1.3 49 49 3,3 3.3 50 50 6,13 6.13 51 51 4,7 4.7 52 52 4,7 4.7 53 53 2,96 2.96 54 54 2,7 2.7 55 55 0,9 0.9 56 56 2,9 2.9 57 57 3,4 3.4 58 58 2,53 2,53 59 59 0,41 0.41 60 60 0,72 0.72 61 61 0,73 0.73 62 62 0,64 0.64

1365/99-ГП1365/99-GP

- 52 0,37- 52 0.37

0,560.56

0,540.54

3,133.13

2,782.78

1,741.74

1.381.38

2.572.57

2.392.39

4,304,30

3,33.3

1,61 2,091.61 2.09

0,960.96

0,230.23

3.573.57

0,960.96

1,931.93

3,213.21

3,083.08

2,242.24

10,010,0

1,381.38

3,63.6

0,630.63

2.732.73

6,56.5

0,070.07

0,050.05

0,040.04

2,362,36

1.731.73

1365/99-ГП1365/99-GP

0,860.86

1,311.31

0,240.24

3,023.02

3.163.16

0,80.8

0,340.34

0,570.57

1,21,2

0,840.84

0,760.76

2,34 0,9962.34 0.996

2,852.85

4.174.17

0,450.45

0,403 0,344 0,063 0,045 0,278 0,1210.403 0.344 0.063 0.045 0.278 0.121

4,414,41

0,930.93

0,890.89

0,330.33

1,241,24

0,120.12

0,230.23

0,870.87

0,0850,085

1365/99-ГП1365/99-GP

- 54 4,84- 54 4.84

4,184,18

0,960.96

0,0440.044

0,0640.064

1,911.91

1,671.67

0,820.82

0,460.46

2,642.64

0,46 0,001170.46 0.00117

0,540.54

0,360.36

1,261,26

2.592.59

0,3720.372

0,2130.213

0,810.81

3,83.8

0,160.16

0,0830,083

0,8770.877

0,0350.035

2.332.33

0,180.18

3,123.12

0,090.09

2,232.23

2,622.62

1.591.59

1.331.33

1365/99-ГП1365/99-GP

- 55 0,03- 55 0.03

0,450.45

0,000680,00068

0,0020.002

0,0520,052

0,0030.003

0,695 >30 0,17 5,0110.695> 30 0.17 5.011

14,914.9

1,611.61

0,0970,097

8,92 >308.92> 30

0,3750.375

3,193.19

2,982.98

0,6130.613

0,220.22

1,31.3

0,5650.565

0,8870.887

1,61.6

0,850.85

0,560.56

1.31.3

0,62 2,03 0,5040.62 2.03 0.504

2.32.3

0,0370.037

1365/99-ГП1365/99-GP

- 56 0,077- 56 0,077

0,7920.792

0,6240.624

0,3310.331

0,3370.337

5,735.73

4,124.12

0,960.96

0,820.82

0,780.78

0,0720,072

5,095.09

4,584,58

2,5592,559 th most common

1,1 >301,1> 30

0,670.67

0,0860,086

0,1030.103

0,030.03

0,520.52

0,3460,346 th most common

0,070.07

1,7731,773 th most common

0,104 >300.104> 30

0,0150.015

0,0250.025

0,1170,117

0,1030.103

0,0150.015

0,1230.123

1365/99-ГП1365/99-GP

- 57 Фармацевтични състави- 57 Pharmaceutical compositions

Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави, които съдържат съединения от настоящото изобретение преработени в готови форми с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители. Фармацевтичните състави могат да бъдат специално преработени във форми за орално приложение в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално приложение.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing compounds of the present invention formulated with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical compositions may be specially formulated for oral or solid administration, parenteral injection or rectal administration.

Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат на хора и други животни орално, ректално, парентерално, интрацистернално, вагинално, интраперитонеално или тонично (като прахове, мази или капки), в устата или като орален или назален спрей. Терминът ’’парентерално” приложение както е използван тук се отнася до начин на приложение, който включва венозно, мускулно, интраперитонеално, интрастернално, подкожно и вътреставно инжектиране и вливане.The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered to humans and other animals orally, rectally, parenterally, intracisternally, vaginally, intraperitoneally or tonically (as powders, ointments or drops), in the mouth or as an oral or nasal spray. The term 'parenteral' administration as used herein refers to a route of administration that includes intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intramuscular injection and infusion.

Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение за парентерално приложение съдържат фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, както и стерилни прахове за възстановяване в стерилни разтвори за инжектиране или дисперсии непосредствено преди употреба. Примерите за подходящи водни и неводни носители, разредители, разтворители или носители включват вода, етанол, полиоли (като глицерол, пропиленгликол, полиетиленгликол и подобни) и подходящи смеси от тях, растителни масла (като маслинено масло) и подходящи за инжектиране органични естери като етилолеат. Подходящата течливост може да се поддържа например чрез използване наThe pharmaceutical compositions of the present invention for parenteral administration contain pharmaceutically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile reconstitution powders for injection or dispersion immediately prior to use. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or carriers include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like) and suitable mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters such as ethyl oleate . Appropriate flow can be maintained, for example, by using

1365/99-ГП1365/99-GP

- 58 обвиващи средства като лецитин, чрез поддържане на изискващия се размер на частиците в случай на дисперсии и чрез използване на повърхностноактивни вещества.- 58 envelopes such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions and by using surfactants.

Тези състави могат също да съдържат добавки като консерванти, умокрящи средства, емулгиращи средства и диспергиращи средства. Предотвратяване на действието на микроорганизми може да бъде осигурено чрез включване на различни антибактериални и противогъбични средства, например парабен, хлоробутанол, фенолсорбинова киселина и подобни. Може да бъде желателно също да се включат изотонични средства като захари, натриев хлорид и подобни. Удължена абсорбция на фармацевтична форма за инжектиране може да се постигне чрез включване на средства (като алуминиев моностеарат и желатина), които забавят абсорбцията.These compositions may also contain additives such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents, for example paraben, chlorobutanol, phenolsorbic acid and the like. It may also be desirable to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged absorption of the pharmaceutical form for injection can be achieved by including agents (such as aluminum monostearate and gelatin) that delay absorption.

В някои случаи, с оглед да се удължи действието на лекарството, е желателно да се забави абсорбцията на лекарството от подкожна или мускулна инжекция. Това може да се осъществи чрез използване на течна суспензия или на кристален или аморфен материал със слаба разтворимост във вода. Скоростта на абсорбцията на лекарството тогава зависи от скоростта му на разтваряне, която на свой ред може да зависи от размера на кристала и кристалната форма. Алтернативно, отсрочена абсорбция на парентерално приложената лекарствена форма се осъществява чрез разтваряне или суспендиране на лекарственото средство в маслен носител.In some cases, in order to prolong the action of the drug, it is desirable to delay the absorption of the drug by subcutaneous or intramuscular injection. This can be accomplished by using a liquid suspension or crystalline or amorphous material with poor water solubility. The rate of absorption of the drug then depends on its rate of dissolution, which in turn may depend on the size of the crystal and the crystalline form. Alternatively, delayed absorption of the parenterally administered dosage form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oily vehicle.

Депо форми за инжектиране се приготвят чрез приготвяне на микрокапсулни матрици в лекарственото средство в биоразграждащи се полимери като полилактид-полигликолид. В зависимост на съотношението на лекарственото средство къмDepot injection forms are prepared by preparing microcapsule matrices in the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to

1365/99-ГП1365/99-GP

- 59 полимера и природата на използваният специфичен полимер, скоростта на освобождаване на лекарственото средство може да се контролира. Примери за други биоразграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Готови депо форми за инжектиране се приготвят също чрез улавяне на лекарството в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с тъканите на тялото.- 59 polymers and the nature of the specific polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Ready-made depot injection forms are also prepared by trapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

Готовите форми за инжектиране могат да се стерилизират, например чрез филтриране през филтри задържащи бактериите или чрез включване на стерилизиращи средства във формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтварят или диспергират в стерилна вода или други стерилни среди за инжектиране, непосредствено преди употреба.Formulations for injection may be sterilized, for example, by filtration through bacteria-retaining filters, or by the incorporation of sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable media immediately before use.

Твърдите дозирани форми за орално приложение включват капсули, таблети, пилули, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми, активната съставка се смесва с поне един инертен, фармацевтично приемлив ексципиент или носител като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или а) пълнители или разредители като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол, и силициева киселина; б) свързващи средства като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатина, поливинилпиролидон, захароза и арабска гума; в) овлажняващи средства като глицерол; г) диспергиращи средства като агар-агар, калциев карбонат, нишесте от картофи или тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; д) забавящи разтварянето средства като парафин; е) ускоряващи абсорбцията средства като кватернерни амониеви съединения; ж) умокрящи средства като цетилов алкохол и глицерол моностеарат; з) адсорбенти като каолин и бентонитова глина и и) смазващиSolid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active ingredient is admixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier such as sodium citrate or dicalcium phosphate and / or a) fillers or diluents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid; b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and arabic gum; c) moisturizing agents such as glycerol; d) dispersants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (e) solubilizing agents such as paraffin; (f) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; g) wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; h) adsorbents such as kaolin and bentonite clay; and i) lubricants

1365/99-ГП1365/99-GP

- 60 средства като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и смеси от тях. В случая на капсули, таблети и пилули, дозираната форма може също да съдържа буфериращи средства. Твърди състави от подобен тип могат да се използват също като пълнители в меки и твърди желатинови капсули, като се използват такива ексципиенти като лактоза или млечна захар както и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло и подобни.- 60 agents such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also contain buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules, using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

Твърдите дозирани форми таблети, дражета, капсули, пилули и гранули могат да се приготвят с покрития и обвивки като ентерално покритие добре известни в областта на фармацевтичната технология. В даден случай, те могат да съдържат опалесциращи средства и могат също да бъдат с такъв състав, че да могат да освобождават активните съставки единствено или преференциално в известна част от чревния път, в даден случай или по отсрочен начин. Примерите на обвиващи състави, които могат да се използват, включват полимерни вещества и восъци.The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and coatings such as enteric coatings well known in the art of pharmaceutical technology. Optionally, they may contain opacifying agents and may also be of such composition that they can release the active ingredients solely or preferentially in a known part of the intestinal tract, optionally or in a delayed manner. Examples of coating compositions that may be used include polymeric substances and waxes.

Активните съставки могат също да бъдат микрокапсулирана форма, ако е подходящо, с един или повече от гореспоменатите ексципиенти.The active ingredients may also be microencapsulated, if appropriate, with one or more of the aforementioned excipients.

Течните дозирани форми за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. В допълнение към активните съединения, течните дозирани форми могат да съдържат инертни разредители обичайно използвани в областта, като вода или други разтворители, солубилизиращи средства и емулгатори като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилов алкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compounds, the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, pro-benzyl benzoate, 1,3-benzyl benzoic acid

1365/99-ГП1365/99-GP

- 61 бутиленгликол, диметилформамид, масла (в частност памучено масло, фастъчено масло, царевично масло, масло от пшенични зародиши, маслинено, рициново и сусамово масло), глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и сорбитанови естери на мастни киселини и смеси от същите.- 61 butylene glycol, dimethylformamide, oils (in particular cottonseed oil, groundnut oil, corn oil, wheat germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters.

Освен инертните разредители, оралните състави могат също да включват добавки като умокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, коригиращи вкуса и ароматизиращи средства.In addition to the inert diluents, the oral compositions may also include additives such as wetting agents, emulsifiers and suspending agents, flavoring sweeteners and flavoring agents.

Суспензиите, освен активните съединения, могат също да съдържат суспендиращи средства като етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитолови и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар и трагаканта и смеси от тях.The suspensions, in addition to the active compounds, may also contain suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth and mixtures thereof.

Съставите за ректално или вагинално приложение са за предпочитане супозитории, които могат да се приготвят чрез смесване на съединенията съгласно настоящото изобретение с подходящи недразнещи ексципиенти или носител като какаово масло, полиетиленгликол или супозиторен восък, които са твърди при стайна температура, но течни при температурата на тялото и следователно се стапят в ректума или вагиналната кухина и освобождават активното съединение.Formulations for rectal or vaginal administration are preferably suppositories that can be prepared by mixing the compounds of the present invention with suitable non-irritating excipients or a carrier such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at room temperature but liquid at the body and therefore merge into the rectum or vaginal cavity and release the active compound.

Съединненията съгласно настоящото изобретение могат също да се прилагат във формата на липозоми. Както е известно в областта, липозомите най-често се приготвят от фосфолипиди или други липидни вещества. Липозомите се формират чрез моно- или мултиламеларни хидратирани течни кристали, които са диспергираяи във водна среда. Може да се използва всеки нетоксичен, физиологично приемлив и годен за метаболизиранеThe compounds of the present invention may also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are most commonly made from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multilamellar hydrated liquid crystals, which are dispersed in an aqueous medium. Any non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable drug can be used

1365/99-ГП1365/99-GP

- 62 липид, който може да образува липозоми. Настоящите състави в липозомна форма могат да съдържат в допълнение към съединенията съгласно настоящото изобретение, стабилизатори, консерванти, ексципиенти и подобни. Предпочитаните липиди са фосфолипиди и фосфатидилхолини (лецитини), както природни така и синтетични.Методи за приготвяне на липозоми са известни в областта, например Prescott Ed. Methods in Cell Biology, vol. XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.- 62 lipid that can form liposomes. The present compositions in liposomal form may contain, in addition to the compounds of the present invention, stabilizers, preservatives, excipients and the like. Preferred lipids are phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins), both natural and synthetic. Liposome preparation methods are known in the art, for example Prescott Ed. Methods in Cell Biology, vol. XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.

Дозираните форми за тонично приложение на съединенията от настоящото изобретение включват прахове, спрейове, унгвенти и имплантати. Активното съединение се смесва при стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и някои необходими консерванти, буфери или пропеланти, които може да се изискват. Очни готови форми, очни унгвенти, прахове и разтвори също се разглеждат като включени в обхвата на изобретението.Dosage forms for the tonic administration of the compounds of the present invention include powders, sprays, ointments and implants. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and certain necessary preservatives, buffers or propellants that may be required. Ophthalmic forms, ophthalmic ointments, powders and solutions are also contemplated as being within the scope of the invention.

Действителните концентрации на дозите на активните съставки във фармацевтичните състави от настоящото изобретение могат да се изменят така, че да се получи количество от активната съставка(и), което е ефективно за постигане на желания терапевтичен отговор за специфичен пациент, състав и начин на приложение. Избраната концентрация на дозата зависи от активността на специфичното съединение, пътя на приложение, тежестта на състоянието, което се лукува и състоянието и предишната медицинска история на лекувания пациент. Обаче, специалистът може да започне с дози от съединението по-ниски от изискваните за постигане на желаният терапевтичен ефект и постепенно да увеличава дозата, докато се достигне желаният ефект. Най-общо, концентрациите на дозите са от около 1 до околоThe actual dosage concentrations of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention may be varied to obtain an amount of active ingredient (s) that is effective to achieve the desired therapeutic response for a specific patient, composition and method of administration. The dose concentration selected depends on the activity of the specific compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and previous medical history of the patient being treated. However, one skilled in the art may start with doses of the compound lower than required to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dose until the desired effect is achieved. Generally, the dose concentrations are from about 1 to about

1365/99-ГП1365/99-GP

- 63 50, повече за предпочитане от около 5 до около 20 mg от активното съединение на килограм телесно тегло за ден, когато се прилага орално на пациент-бозайник. Ако е желателно, ефективната дневна доза може да бъде разделена на многократни дози за целите на приложението напр. две до четири отделни дози за ден.63 50, more preferably from about 5 to about 20 mg of the active compound per kilogram body weight per day when administered orally to a mammalian patient. If desired, the effective daily dose can be divided into multiple doses for administration purposes, e.g. two to four separate doses per day.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Съединенията от настоящото изобретение могат да се получат по различни синтетични пътища. Представителни процедури са обрисувани в следващите схеми 1-6.The compounds of the present invention can be prepared by different synthetic routes. Representative procedures are outlined in the following Schemes 1-6.

СъкращенияAbbreviations

Съкращенията, които са използвани в описанието на схемите и в примерите, които следват са: THF за тетрахидрофуран; DMF за Ν,Ν-диметилформамид; OEt2 за диетилов етер; EDC за 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид; NMM за N-метилморфолин; LDA за литиев диизопропиламид; TFA за трифлуороцетна киселина; DMSO за диметилсулфоксид; DMAP заThe abbreviations used in the scheme description and in the examples that follow are: THF for tetrahydrofuran; DMF for N, N-dimethylformamide; OEt 2 for diethyl ether; EDC for 1 (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride; NMM for N-methylmorpholine; LDA for lithium diisopropylamide; TFA for trifluoroacetic acid; DMSO for dimethyl sulfoxide; DMAP for

4-(К,Н-диметиламино)пиридин; HATU за О-(азабензотриазол-1ил)-М,Н,М’,М’-тетраметилурониевхексафлуорофосфат; Вос за третбутилкарбонилокси; DDQ за 2,3-дихлоро-3,6-дициано-1,4бензохинон; Вп за бензил; DPPA за дифенилфосфорилазид; DCC за дициклохексилкарбодиимид; EDC за 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид; SEM за 2-(триметилсилил)етоксиметил; dppf за 1,Г-бис(дифенилфосфино)-фероцен; и dba за дибензилиденацетон. Изходни вещества, реактиви и разтворители са закупени от Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wi).4- (N, N-dimethylamino) pyridine; HATU for O- (azabenzotriazol-1yl) -M, H, M ', M'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; Tert-butylcarbonyloxy axis; DDQ for 2,3-dichloro-3,6-dicyano-1,4benzoquinone; Benzyl; DPPA for diphenylphosphorylase; DCC for dicyclohexylcarbodiimide; EDC for 1- (3-dimethylaminopropyl) -3ethylcarbodiimide hydrochloride; SEM for 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; dppf for 1,1-bis (diphenylphosphino) -ferocene; and dba for dibenzylideneacetone. The starting materials, reagents and solvents were purchased from Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wi).

Както е показано в схема 1, нафталенкарбонитрилите 4, 5 и 6 се получават чрез обработка на 3-цианопропионалдехид диетилацетал 2 със силна основа като литиев диизопропиламид,As shown in Scheme 1, naphthalenecarbonitriles 4, 5 and 6 are prepared by treating 3-cyanopropionaldehyde diethyl acetal 2 with a strong base such as lithium diisopropylamide,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 64 след това обработване на получения аниоя с подходящо заместен бензалдехид 1, последвано от циклизация и ароматизация на съответните цианохидрини 3 с Люисова киселина, като сярна киселина.- 64 then treating the resulting anion with suitably substituted benzaldehyde 1, followed by cyclization and aromatization of the corresponding cyanohydrin 3 with Lewis acid, such as sulfuric acid.

Схема 1Scheme 1

А, В и С са водород и -LARA. -LbRb, LcRc -La-, -Lb- и -Lc- са -ORa, Rb и Rc са алкилA, B and C are hydrogen and -L A R A. -L b Rb, L c Rc -L a -, -L b - and -L c - are -OR a , R b and R c are alkyl

А е водород; В и C са ОСНзA is hydrogen; B and C are OCH3

А, В и C са ОСНзA, B and C are OCH3

А и В са ОСНз и С е водород.A and B are OCH3 and C is hydrogen.

Както е показано на схема 2, селективно деметилиране на 4 с Люисова киселина като А1С1з или ВВг3, за предпочитане AICI3, води до получаване на 7. 7 се обработва с основа като калиев карбонат, натриев хидрид или цезиев флуорид, последвано от Rc-X,където X е напускаща група, за да се получи 8 (-Lc- е -О-). Алтернативно, обработване на 7 с трифлуорометансулфонов анхидрид или 1,1,1-трифлуоро-М-фенил-М-[(трифлуорометил)сулфонил]метансулфонамид води до получаване на 9, което може да се обработи с RC-B(OH)2,As shown in Scheme 2, selective demethylation of 4 with Lewis acid such as AlCl 3 or BB 2 , preferably AICI 3 , yields 7. 7 is treated with a base such as potassium carbonate, sodium hydride or cesium fluoride, followed by Rc-X , where X is a leaving group to give 8 (-L c - is -O-). Alternatively, treatment of 7 with trifluoromethanesulfonic anhydride or 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N - [(trifluoromethyl) sulfonyl] methanesulfonamide yields 9 which can be treated with R C- B (OH) 2 ,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 65 , Rc-I, или ,където Rc е незаместен или заместен арил или хетероцикъл, в присъствието на паладиев катализатор, за предпочитане Pd(II)C12(dba) или Pd(Ph3P)4 и основа, за предпочитане цезиев флуорид или калиев карбонат, за да се получи 10. Алтернативно, 9 може да се обработи с Rc-NRiR2, където Rc е незаместен или заместен арил или хетероцикъл и най малко един от Ri или R2 е водород, в присъствието на силна основа като калиев трет-бутоксид и катализатор като Pd(II)Cl2(dba), за да се получи 11.65, Rc-I, or where R c is unsubstituted or substituted aryl or heterocycle in the presence of a palladium catalyst, preferably Pd (II) C12 (dba) or Pd (Ph 3 P) 4 and a base, preferably cesium fluoride or potassium carbonate to give 10. Alternatively, 9 can be treated with R c -NR 1 R 2, where R c is unsubstituted or substituted aryl or heterocycle and at least one of R 1 or R 2 is hydrogen in the presence of a strong a base such as potassium tert-butoxide and a catalyst such as Pd (II) Cl 2 (dba) to give 11.

Схема 2Scheme 2

Rc е незаместен или заместен арил или хетероцикълRc is unsubstituted or substituted aryl or heterocycle

-Lc- е ковалентна връзка-L c - is a covalent bond

-Lc- с -NRj-.-Lc- with -NRj-.

Както е показано на схема 3, селективно О-трифлиранеAs shown in Scheme 3, selective O-triflating

1365/99-ГП1365/99-GP

- 66 на 12, последвано от защита на аминогрупа на полученото съединение 13 с лабилен спрямо киселини карбобензилокси дава- 66 to 12, followed by protection of the amino group of the obtained compound 13 with acid-labile carbobenzyloxy affords

14. Превръщане на 14 в 15 се постига с KCN в присъствието на паладиев катализатор, за предпочитане трис(дибензилиденацетон)диналадиев(0)хлороформен адукт и премахване на защитата на 15, за да се получи 16, се извършва с киселина, за предпочитане 30%на НВг в оцетна киселина. Третиране на 15 с ацетилиращи средства RcC(O)Cl и основа, за предпочитане диизопропилетиламин или калиев карбонат дава междинното съединение 17.14. Conversion of 14 to 15 is achieved with KCN in the presence of a palladium catalyst, preferably tris (dibenzylideneacetone) dynalladium (O) chloroform adduct and deprotection of 15 to give 16 is carried out with an acid, preferably 30 % of HBr in acetic acid. Treatment of 15 with acetylating agents R c C (O) Cl and a base, preferably diisopropylethylamine or potassium carbonate, gives intermediate 17.

Схема 3Scheme 3

ВIN

16 1716 17

-Lc- е -C(O)NRi)- и-L c - is -C (O) NR 1) - and

Rc е незаместен или заместен алкил, алкенил, хетероцикъл или арил.Rc is unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, heterocycle or aryl.

Както е показано на схема 4, селективно деметилиране на 8-метоксигрупата на 18 с Люисова киселина като А1С13 се последва от повторна защита на фенола 19 чрез алкилиране с ВпX, където X е С1, Вг или I, в присъствието на основа като калиевAs shown in Scheme 4, selective demethylation of the 8-methoxy group of 18 with Lewis acid such as AlCl 3 is followed by re-protecting the phenol 19 by alkylation with BnX, where X is Cl, Br or I, in the presence of a base such as potassium

1365/99-ГП1365/99-GP

- 67 карбонат, натриев хидрид или цезиев флуорид. 20 се получава чрез депротониране на това междинно съединение със силна, ненуклеофилна основа като литиев, натриев или калиев диизопропиламид или алкоксид, последвано от третиране с алкилов формиат, за предпочитане етилов формиат, за да се получи енолът 20. Третиране на 20 с хидроксиламин дава изоксазола 21, който може да бъде отворен чрез литиев, натриев или калиев алкоксид, за предпочитане натриев метоксид, за да се получи 22. Редукция на карбонила с едновременно образуване на алкен, което се постига с натриев борохидрид, за да се получи 23; и ароматизиране с DDQ и каталитично дебензилиране с водород и паладиев катализатор, за предпочитане паладий върху въглен, дава- 67 carbonate, sodium hydride or cesium fluoride. 20 is obtained by deprotonation of this intermediate with a strong, non-nucleophilic base such as lithium, sodium or potassium diisopropylamide or alkoxide, followed by treatment with an alkyl formate, preferably ethyl formate, to give the enol 20. Treatment with 20 with hydroxylamine gives isoxazolamine 21, which can be opened by lithium, sodium or potassium alkoxide, preferably sodium methoxide, to give 22. Reduction of carbonyl with the simultaneous formation of alkene achieved with sodium borohydride to give 23; and flavoring with DDQ and catalytic debenzylation with hydrogen and palladium catalyst, preferably palladium on carbon, yields

24. 24 се алкилира чрез третиране с основа като калиев карбонат, натриев хидрид или цезиев флуорид последвано от третиране с Rc-X.24. 24 is alkylated by treatment with a base such as potassium carbonate, sodium hydride or cesium fluoride followed by treatment with Rc-X.

А е -LARA и С е -LcRc, където -LA и -Lc са -О- и RA е алкил, С е -LcRc, където Lc е -О- и Rc е арилалкил.A is -L A R A and C is -L c Rc, where -L A and -L c are -O- and R A is alkyl, C is -L c Rc, where L c is -O- and R c is arylalkyl.

А е -LaRa, където -LA- е -О- и RA е алкил.A is -L a Ra, where -L A - is -O- and R A is alkyl.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 68 Както е показано на схема 5, монохидролиза на 25 с един еквивалент основа като литиев, натриев или калиев хидроксид дава киселинния естер 26. Третиране на 26 с тионилхлорид или оксалилхлорид/DMF последвано от третиране с амоняк дава амида 27. Обработка на 27 с дехидратиращо средство като тионилхлорид или фосфорен оксихлорид дава нитрила 28.- 68 As shown in Scheme 5, monohydrolysis of 25 with one equivalent base such as lithium, sodium or potassium hydroxide affords the acid ester 26. Treatment with 26 with thionyl chloride or oxalyl chloride / DMF followed by treatment with ammonia gives the amide 27. Treatment with 27 with a dehydrating agent such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride gives nitrile 28.

Региоселективно нитриране на 28 с азотна киселина/калиев нитрат последвано от редукция на нитрогрупата с паладиев катализатор, за предпочитане паладий върху въглен, дава междинното съединение 31, което се третира с RcC(O)Cl или RcOC(O)Cl и основа, за предпочитане диизопропилетиламин или калиев карбонат, за да се получи 37.Regioselective nitration of 28 with nitric acid / potassium nitrate followed by reduction of the nitro group with palladium catalyst, preferably palladium on carbon, gives intermediate 31 which is treated with RcC (O) Cl or R c OC (O) Cl and base. preferably diisopropylethylamine or potassium carbonate to give 37.

Хидролиза на 28 с един еквивалент литиев, натриев или калиев хидроксид, за да се образува карбоксилна киселина 29 последвано от третиране DPPA или тионилхлорид, след това натриев азид и хидролиза на междинният изоцианат 32 с киселина, за предпочитане сярна киселина, дава амина 33. Алтернативно, третиране на 32 с първичен или вторичен амин дава карбамида 34 (-La- = -NRiC(X)R2-, където X е О).Hydrolysis of 28 with one equivalent of lithium, sodium or potassium hydroxide to form carboxylic acid 29 followed by treatment with DPPA or thionyl chloride, then sodium azide and hydrolysis of the intermediate isocyanate 32 with an acid, preferably sulfuric acid, gives amine 33. Alternatively treatment of 32 with a primary or secondary amine yields urea 34 (-L a - = -NR 1 C (X) R 2 -, where X is O).

може да се свърже с първични или вторични амини и 33 може да се свърже с карбоксилни киселини, за да се образуват амидите 35 и 36 респективно. Във всеки случай, амините и карбоксилните киселини се свързват като се използва дехидратиращо средство като DCC, EDC или HATU.may be coupled to primary or secondary amines and 33 may bind to carboxylic acids to form the amides 35 and 36 respectively. In each case, the amines and carboxylic acids are combined using a dehydrating agent such as DCC, EDC or HATU.

Схема 5Figure 5

1365/99-ГП1365/99-GP

-La* е ковалентна връзка и Ra е алкоксикарбонил-La * is a covalent bond and Ra is alkoxycarbonyl

-Lc- е -C(X)NRr или -OC(O)NRr и-L c - is -C (X) NR r or -OC (O) NRr and

Rc е незаместен или заместен алкил, алкенил, хетероцикъл или арил;R c is unsubstituted or substituted alkyl, alkenyl, heterocycle or aryl;

X еОX is EO

1365/99-ГП1365/99-GP

-La- е -NRiC(X)-, където X е Ο-L a - is -NRiC (X) -, where X is Ο

La- е -C(X)NRi-, където X е Ο.La- is -C (X) NR-, where X is Ο.

Както е показано на схема 6, междинните съединения в които -La- е -С=С- или -С=С- се получават чрез третиране на 38 с трифлиращо средство, за предпочитане трифлуорометансулфонил анхидрид, за да се образува 39, последвано от подходящо заместени алкени или незаместени или заместени алкини, като се използва паладиев катализатор за предпочитане паладиев(П) ацетат, за да се получи 40.As shown in Scheme 6, the intermediates in which -L a - is -C = C- or -C = C- are prepared by treating 38 with a triflating agent, preferably trifluoromethanesulfonyl anhydride, to form 39, followed by suitably substituted alkenes or unsubstituted or substituted alkynes, using a palladium catalyst preferably palladium (II) acetate to give 40.

Схема 6Figure 6

Както е показано на схема 7, превръщане на нитрилното междинно съединение в карбоксимидамидните инхибитори на урокиназата 41 се постига по три метода: (1) третиране на междинните карбонитрили с ненуклеофилна основа като литиев, натриев или калиев бис(триметилсилиламид), за предпочитане литиев бис(триметилсилиламид) последвано от хидролиза сAs shown in Scheme 7, the conversion of the nitrile intermediate to the carboximidamide inhibitors of urokinase 41 is accomplished by three methods: (1) treatment of the intermediate carbonitriles with a non-nucleophilic base such as lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilylamide) trimethylsilylamide) followed by hydrolysis with

1365/99-ГП1365/99-GP

- 71 киселина, за предпочитане НС1; (2) третиране на нитрила с киселина, за предпочитане НС1, последвано от обработка с амониев ацетат; и (3) третиране на нитрила с H2S последвано от третиране с амоняк-газ в метанол. От трите метода предпочитан е метода с H2S/NH3/MeTaHon. Съединенията съгласно изобретението се утаяват като хидрохлориди или метансулфонати, или се пречистват чрез хроматография с обърнати фази при средно налягане за да се получат моно- или бистрифлуороацетатни соли.- 71 acid, preferably HCl; (2) treatment of nitrile with acid, preferably HCl, followed by treatment with ammonium acetate; and (3) treatment of nitriles with H 2 S followed by treatment with ammonia gas in methanol. Of the three methods, the method with H 2 S / NH 3 / MeTaHon is preferred. The compounds of the invention are precipitated as hydrochlorides or methanesulfonates, or purified by reverse-phase chromatography at medium pressure to give mono- or bistrifluoroacetate salts.

Схема 7Scheme 7

Синтетични методиSynthetic methods

Гореказаното може да бъде разбрано по-добре при позоваване на следващите примери, които илюстрират методите по които могат да се получат съединенията съгласно изобретението и не са предназначени да ограничават обхвата на изобретението, както е дефиниран в приложените патентни претенции.The foregoing may be better understood by reference to the following examples which illustrate the methods by which the compounds of the invention may be prepared and are not intended to limit the scope of the invention as defined in the appended claims.

Пример 1Example 1

7.8- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7.8-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 1АExample 1A

7.8- Диметокси-2-нафталенкарбонитрил7.8- Dimethoxy-2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор от прясно приготвена LDA в THF при -78°С се обработва на капки с 3-цианопропионалдехид диетилацетал (3,0 g) в THF (5 ml), разбърква се 1 h, обработва се с 2,31365/99-ГПA solution of freshly prepared LDA in THF at -78 ° C was treated dropwise with 3-cyanopropionaldehyde diethyl acetal (3.0 g) in THF (5 ml), stirred for 1 h, treated with 2.31365 / 99-GP

- 72 диметоксибензалдехид (3,2 g) в THF (5 ml), затопля се до стайна температура в течение на 90 min, обработва се с вода (40 ml), концентрира се и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава 1,5 g жълто масло.72 dimethoxybenzaldehyde (3.2 g) in THF (5 ml), warmed to room temperature for 90 min, treated with water (40 ml), concentrated and extracted with chloroform. The organic layer was washed with sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give 1.5 g of a yellow oil.

MS(DC1/NH3) m/e 341 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 341 (M + H 2 O) + .

Разтвор от маслото в метанол (5 ml) се прибавя на капки към 20%-ен воден разтвор на сярна киселина (100 ml) при 90°С. Разтворът се нагрява в продължение на 90 min, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с хлороформ. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава 1,0 g кафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез флаш хроматография на силикагел с 3:1 хексан/етилацетат и се получават 800 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of the oil in methanol (5 ml) was added dropwise to a 20% aqueous sulfuric acid solution (100 ml) at 90 ° C. The solution was heated for 90 min, cooled to room temperature and extracted with chloroform. The combined organic extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 1.0 g of a brown solid, which was purified by flash chromatography on silica gel with 3: 1 hexane / ethyl acetate to give 800 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 231 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231 (M + H 2 O) + .

Пример 1ВExample 1B

7,8-диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7,8-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Разтвор на съединението от пример 1 (200 mg) в THF (5 ml) при 0°С се третира с литиев бис(триметилсилиламид) (1,0 М в хексан, 1,1 ml), разбърква се 18 h при стайна температура, обработва се с 10% НС1 (10 ml), разбърква се 24 h при стайна температура, концентрира се и се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане на колона 30 cm х 2 cm С-18 (40 микрона, J.T. Baker) с откриване с UV при 250 пт, със смес от разтворители в градиент в обхват от 90%А (0,1% водна TFA)/10%B (метанол) до 10% А/90%В в течение на 160 min със скорост на изтичане 5 ml/min (фракциите се събират на всеки 2 min вA solution of the compound of Example 1 (200 mg) in THF (5 ml) at 0 ° C was treated with lithium bis (trimethylsilylamide) (1.0 M in hexane, 1.1 ml), stirred for 18 h at room temperature. was treated with 10% HCl (10 ml), stirred for 24 h at room temperature, concentrated and purified by liquid chromatography at a mean column pressure of 30 cm x 2 cm C-18 (40 microns, JT Baker) to detect UV at 250 nm, with a mixture of solvents in a gradient in the range of 90% A (0.1% aqueous TFA) / 10% B (methanol) to 10% A / 90% B for 160 min at a flow rate of 5 ml / min (fractions were collected every 2 min at

1365/99-ГП1365/99-GP

- 73 продължение на 100 min и се анализират чрез TLC (10:1:1 ацетонитрил/вода/оцетна киселина) за продукт) и се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.73 for 100 min and analyzed by TLC (10: 1: 1 acetonitrile / water / acetic acid) for product) to give 100 mg of the title compound.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,41 (s, ЗН), 4,62 (s, ЗН),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (s, 3H), 4.62 (s, 3H),

7,41 (d, 1Н), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),7.41 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.40 (d, 1H),

9,31 (bs, 2H), 9,48 (bs, 2H);9.31 (bs, 2H), 9.48 (bs, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231 (M + H) + .

Анализ изчислено за C13H14N2O2.TFA: C 52,33; Η 4,39; NAnalysis calculated for C13H14N2O2.TFA: C 52.33; Η 4.39; N

8,14. Намерено: С 51,91; Н 4,35; N 8,05.8.14. Found: C, 51.91; H, 4.35; N, 8.05.

Пример 2Example 2

6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6.7.8- trimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 2АExample 2A

6.7.8- Триметокси-2-нафталенкарбонитрил6.7.8- Trimethoxy-2-naphthalenecarbonitrile

Съединението се получава както е описано в пример 1 А, но като се използва 2,3,4-триметоксибензалдехид вместо 2,3триметоксибензалдехид.The compound was prepared as described in Example 1 A, but using 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde instead of 2,3 trimethoxybenzaldehyde.

MS (DCl/NH,) m/e 261 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH3) m / e 261 (M + H 2 O) + .

Пример 2ВExample 2B

6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6.7.8- trimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава и пречиства както е описано в пример 1В и се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.The title compound was obtained and purified as described in Example 1B to give 100 mg of the title compound.

’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,91 (s, ЗН), 3,98 (s, ЗН),1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H),

4,06 (s, ЗН), 7,36 (s, Ш), 7,75 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),4.06 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.49 (d, 1H),

9,18 (bs, 2H), 9,38 (bs, 2H);9.18 (bs, 2H), 9.38 (bs, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 261 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 261 (M + H) + .

Анализ изчислено за C14H16N2O3.TFA; C 51,34; Η 4,58; NAnalysis calculated for C14H16N2O3.TFA; C, 51.34; Η 4,58; N

1365/99-ГП1365/99-GP

- 74 7,48. Намерено: С 50,91; Н 4,25; N 7,35.- 74 7.48. Found: C, 50.91; H, 4.25; N, 7.35.

Пример 3Example 3

6.7- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6.7-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример ЗАExample FOR

6.7- диметокси-2-нафталенкарбон итрил6.7-dimethoxy-2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава както е описано в пример 1А, но като се използва 3,4-диметоксибензалдехид вместо 2,3-диметоксибензалдехид и се получават 1,3 g от съединението съгласно заглавието.The title compound was prepared as described in Example 1A, but using 3,4-dimethoxybenzaldehyde instead of 2,3-dimethoxybenzaldehyde to give 1.3 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 231 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231 (M + H 2 O) + .

Пример ЗВEXAMPLE 3B

6.7- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6.7-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава и пречиства както е описано в пример 1В и се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.The title compound was obtained and purified as described in Example 1B to give 100 mg of the title compound.

Ή NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3,92 (s, ЗН), 3,94 (s, ЗН),Ή NMR (DMSO-d 6 , 300 ΜΗζ) δ 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H),

7,41 (s,lH), 7,44 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,49 (d, 1H),7.41 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.49 (d, 1H),

9,18 (bs, 2H), 9,38 (bs, 2H);9.18 (bs, 2H), 9.38 (bs, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231 (M + H) + .

Анализ изчислено за C13H14N2O2TFA: C 52,33; Η 4,39; NAnalysis calculated for C13H14N2O2TFA: C 52.33; Η 4.39; N

8,14. Намерено: С 52,15; Н 4,20; N 8,10.8.14. Found: C, 52.15; H, 4.20; N, 8.10.

Пример 4Example 4

2-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)2 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1 naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 4АExample 4A

7-Метокси-8-хидроксинафтален-2-карбонитрил7-Methoxy-8-hydroxynaphthalene-2-carbonitrile

Разтвор от съединението от пример ΙΑ (1 g) вA solution of the compound of Example ΙΑ (1 g) in

1365/99-ГП1365/99-GP

- 75 метиленхлорид (100 ml) при 0°С се обработва с А1С13, разбърква се 4 h при 0°С и при стайна температура в продължение на 18 h, излива се във вода (200 ml) съдържаща 6N НС1 (20 ml), разбърква се 1 h и се разрежда с метиленхлорид (100 ml). Слоевете се разделят и органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши (MgSO4) като се получават 810 mg от съединението съгласно заглавието във вида на белезникаво твърдо вещество.- 75 methylene chloride (100 ml) at 0 ° C was treated with AlCl 3 , stirred for 4 h at 0 ° C and poured into water (200 ml) containing 6N HCl (20 ml) at room temperature for 18 h. , stirred for 1 h and diluted with methylene chloride (100 ml). The layers were separated and the organic layer was washed with sodium chloride solution and dried (MgSO 4 ) to give 810 mg of the title compound as an off-white solid.

MS (DC1/NH3) m/e 217 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 217 (M + H 2 O) + .

Пример 4ВExample 4B

1,1-Диметилетилов 2-[(7-циано-2-метокси-1нафтал енил )окси] ацетат1,1-Dimethylethyl 2 - [(7-cyano-2-methoxy-1 naphthalenyl) oxy] acetate

Суспензия на съединението от пример 4А (100 mg), К2СО3 (70 mg), трет-бутил бромоацетат (120 mg) и тетрабутиламониев йодид (25 mg) в DMF (3 ml) се разбърква 18 h при стайна температура, разрежда се с вода (20 ml) и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива с наситен NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира като се получават 200 mg от съединението съгласно заглавието във вид на бистро масло.A suspension of the compound of Example 4A (100 mg), K 2 CO 3 (70 mg), tert-butyl bromoacetate (120 mg) and tetrabutylammonium iodide (25 mg) in DMF (3 ml) was stirred for 18 h at room temperature, diluted was taken up in water (20 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with saturated NaHCO 3 and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 200 mg of the title compound as a clear oil.

MS (DC1/NH3) m/e 331 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 331 (M + H 2 O) + .

Пример 4СExample 4C

2-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил]окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)2 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1 naphthalenyl] oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението от пример 4В (100 mg) в метанол (5 ml) при 0°С се обработва с НС1 (газ), разбърква се 18 h при стайна температура и се концентрира като се получава белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се обработва с 2N NH3 в метанол (10 ml), нагрява се на 50°С в продължение на 3,5 h,The compound of Example 4B (100 mg) in methanol (5 ml) at 0 ° C was treated with HCl (gas), stirred for 18 h at room temperature and concentrated to give an off-white solid. The solid was treated with 2N NH 3 in methanol (10 ml), heated at 50 ° C for 3.5 h,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 76 охлажда се и се концентрира до жълто твърдо вещество, което се пречиства както е описано в пример 1В, като се получават 10 mg от съединението съгласно заглавието.76 was cooled and concentrated to a yellow solid, which was purified as described in Example 1B to give 10 mg of the title compound.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, ЗН)), 4,79 (s, 2Н), 7,55 (d, 2Н), 7,65 (dd, 1Н), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,03 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H). 7.72 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.03 (bs, 2H), 9.45 (bs , 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 274 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C14H15N3O3.TFA: C 49,62; Η 4,16; N 10,85. Намерено: С 49,33; Н 4,03; N 10,50.Analysis calculated for C14H15N3O3. TFA: C, 49.62; Η 4.16; N, 10.85. Found: C, 49.33; H, 4.03; N, 10.50.

Пример 5Example 5

7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Benzyloxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 5АExample 5A

7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил7-Benzyloxy-8-iodo-2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава както е описано в пример 43А, но като се използва бензилбромид вместо пропилйодид.The title compound was prepared as described in Example 43A but using benzyl bromide instead of propyl iodide.

MS (DCI/NH3) m/e 403 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 403 (M + NH 4 ) + .

Пример 5ВExample 5B

7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Benzyloxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 5 А, съгласно метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 5 A according to the method of Example 1B.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (br, 4H), 8,44 (s,'H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9,30 (br, 4H) , 8,44 (s,

Ш), 8,12 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 5,45 (s, 2H);W), 8.12 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H) ), 5.45 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 403 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 403 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci8Hi5N2OI.TFA: C 46,53; H 3,12;Analysis calculated for Ci 8 Hi5N 2 OI.TFA: C 46,53; H, 3.12;

N 5,43. Намерено: C 46,55; H 3,10; N 5,19.N, 5.43. Found: C, 46.55; H, 3.10; N, 5.19.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 77 Пример 6- 77 Example 6

Метилов [(7-амииоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси]ацетат, моно(трифлуороацетат)Methyl [(7-aminomethyl-2-methoxy-1 naphthalenyl) oxy] acetate, mono (trifluoroacetate)

Пример 6АExample 6A

Метилов [(7-циано-2-метокси-1 -нафталенил)окси]ацетатMethyl [(7-cyano-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetate

Разтвор на съединението от пример 4А (600 mg), Cs2CO3 (500 mg), трет-бутилбромоацетат (120 mg) и тетрабутиламониев йодид (25 mg) в DMF (15 ml) се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура, разрежда се с вода (20 ml) и се екстрахира с етилацетат. Органичния екстракт се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO<) и се концентрира като се получават 800 mg от съединението съгласно заглавието като бистро масло.A solution of the compound of Example 4A (600 mg), Cs 2 CO 3 (500 mg), tert-butyl bromoacetate (120 mg) and tetrabutylammonium iodide (25 mg) in DMF (15 ml) was stirred for 18 h at room temperature. , diluted with water (20 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with saturated NaHCO 3 solution and sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 3) and concentrated to give 800 mg of the title compound as a clear oil.

MS (DC1/NH3) m/e 331 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 331 (M + H 2 O) + .

Пример 6ВExample 6B

Метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1нафталенил)окси]ацетат, моно(трифлуороацетат)Methyl [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1naphthalenyl) oxy] acetate, mono (trifluoroacetate)

Съединението от пример 6А (100 mg) в метанол (30 ml) при 0°С се обработва с НС1 (газ), разбърква се 18 h при стайна температура и се концентрира като се получава белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се разбърква с амониев ацетат (100 mg) в метанол (10 ml), нагрява се при 40°С в продължение на 15 h, охлажда се и се концентрира до жълто твърдо вещество, което се пречиства както е описано в пример 1В и се получават 10 mg от съединението съгласно заглавието.The compound of Example 6A (100 mg) in methanol (30 ml) at 0 ° C was treated with HCl (gas), stirred for 18 h at room temperature and concentrated to give an off-white solid. The solid was stirred with ammonium acetate (100 mg) in methanol (10 ml), heated at 40 ° C for 15 h, cooled and concentrated to a yellow solid, which was purified as described in Example 1B and 10 mg of the title compound are obtained.

*Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,65 (s, ЗН), 3,93 (s, ЗН),1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.65 (s, 3H), 3.93 (s, 3H),

4,79 (s, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H),4.79 (s, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.09 (d, 1H),

8,7 (d, 1H), 9,03 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H);8.7 (d, 1H), 9.03 (bs, 2H), 9.45 (bs, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 289 (M + H) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 78 Анализ: изчислено за C15H16N2O4.TFA: С 50,75; Н 4,26; N 6,96. Намерено: С 50,42; Н 4,03; N 6,77.- 78 Analysis: calculated for C15H16N2O4.TFA: C, 50.75; H, 4.26; N, 6.96. Found: C, 50.42; H, 4.03; N, 6.77.

Пример 7 [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил) окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат)Example 7 [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetic acid, mono (trifluoroacetate)

Разтвор на съединението от пример 6В (100 mg) и LiOH.H2O (150 mg) в 1:1 THF/H2O (10 ml) при 5°С се разбърква 45 min и се концентрира, като се получава белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в IN НС1 (20 ml), разбърква се 48 h при стайна температура и се филтрира. Полученото твърдо вещество се пречиства както е описано в пример 1В и се получават 20 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 6B (100 mg) and LiOH.H 2 O (150 mg) in 1: 1 THF / H 2 O (10 ml) at 5 ° C was stirred for 45 min and concentrated to give an off-white solid. substance. The solid was dissolved in 1 N HCl (20 ml), stirred for 48 h at room temperature and filtered. The resulting solid was purified as described in Example 1B to give 20 mg of the title compound.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,93 (s, ЗН), 4,79 (s, 2Н),&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.79 (s, 2H),

7,65 (dd, 1Н), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,23 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H).7.65 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.23 (bs , 2H), 9.45 (bs, 2H).

MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 275 (M + H) + .

Анализ: изчислено за CuHuN^.TFA; C 49,49; H 3,89; NAnalysis calculated for CuHuN2 .TFA; C, 49.49; H, 3.89; N

7,21. Намерено: C 47,53; H 3,71; N 6,83.7.21. Found: C, 47.53; H, 3.71; N, 6.83.

Пример 8Example 8

Ь)-[4-(аминометил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)B) - [4- (aminomethyl) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2 naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 8А Монометилов 2,6-нафталендикарбоксилат Суспензия от диметилов 2,6-нафталендикарбоксилат (39,6 g, 162 mmol) в диоксан (1,20 L) се нагрява на 70-80°С докато се разтвори всичкото твърдо вещество, обработва се бавно с 1 еквивалент КОН в метанол, разбърква се допълнително 30 mun при 70°С, охлажда се до стайна температура, филтрира се и се промиваExample 8A Monomethyl 2,6-naphthalenedicarboxylate A suspension of dimethyl 2,6-naphthalenedicarboxylate (39.6 g, 162 mmol) in dioxane (1.20 L) was heated at 70-80 ° C until all solid was dissolved, treated. slowly with 1 equivalent KOH in methanol, stir an additional 30 mun at 70 ° C, cool to room temperature, filter and wash

1365/99-ГП1365/99-GP

- 79 с диоксан и диетилов етер, разтваря се във вода, обработва се с 1N НС1, докато водният слой стане кисел спрямо pH хартия, филтрира се, промива се с вода и се суши под вакуум като се получават 33 g бял прах.- 79 with dioxane and diethyl ether, dissolved in water, treated with 1N HCl until the aqueous layer is acidic to pH paper, filtered, washed with water and dried in vacuo to give 33 g of white powder.

MS (DCI/NH3) m/e 231 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231 (M + H) + .

Пример 8ВExample 8B

Метилов 6-(хлорокарбонил)-2-нафталенкарбоксилат Суспензия от пример 8А (15 g, 65 mmol) в толуен (190 ml) се третира с тионилхлорид (20 ml, 276 mmol) след това с DMAP (15 mg), нагрява се под обратен хладник 1 h и се нагрява допълнително 35 min при 85°C. Хладникът се заменя с дестилационна глава и 60 ml от разтворителя се отстраняват. Гъстата утайка, която се образува, докато се охлажда до стайна температура се стрива с хексан и се филтрира, като се получава 14,8 g бяло твърдо вещество.Methyl 6- (chlorocarbonyl) -2-naphthalenecarboxylate A suspension of Example 8A (15 g, 65 mmol) in toluene (190 ml) was treated with thionyl chloride (20 ml, 276 mmol) then DMAP (15 mg), heated under reflux for 1 h and heated for an additional 35 minutes at 85 ° C. The refrigerator was replaced with a distillation head and 60 ml of solvent was removed. The thick precipitate which formed while cooling to room temperature was triturated with hexane and filtered to give 14.8 g of a white solid.

MS (DCI/NH3) m/e 249 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 249 (M + H) + .

Пример 8СExample 8C

Метилов 6-(аминокарбонил)-2-нафталенкарбоксилат Разтвор от пример 8В (15 g, 60,3 mmol) в метиленхлорид (400 ml) при стайна температура се третира със сух амоняк-газ, за да се утаи продуктът. Сместа се разбърква допълнително още 15 min и се филтрира. Твърдото вещество се промива с вода и се суши под вакуум като се получават 13,3 g бял прах.Methyl 6- (aminocarbonyl) -2-naphthalenecarboxylate A solution of Example 8B (15 g, 60.3 mmol) in methylene chloride (400 ml) was treated with dry ammonia gas at room temperature to precipitate the product. The mixture was stirred for an additional 15 min and filtered. The solid was washed with water and dried in vacuo to give 13.3 g of white powder.

MS (DCI/NH3) m/z 230 (М+Н)+ MS (DCI / NH 3) m / z 230 (M + H) +

Пример 8DExample 8D

Метилов 6-циано-2-нафталенкарбоксилатMethyl 6-cyano-2-naphthalenecarboxylate

1365/99-ГП1365/99-GP

- 80 Суспензия от пример 8С (31 g, 135 mmol) в триметилфосфат (450 ml) се обработва с трифосген (27 g, 136 mmol), разбърква се в продължение на 20 min при стайна температура и се нагрява на маслена баня при 80°С в продължение на 1 h. Продуктът се утаява из разтвора по време на охлаждането до стайна температура. Гъстата суспензия се обработва с вода и се филтрира и бялото твърдо вещество се промива основно с вода и се суши под вакуум като се получават 26,3 g от съединението съгласно заглавието.- 80 A suspension of Example 8C (31 g, 135 mmol) in trimethyl phosphate (450 ml) was treated with triphosgene (27 g, 136 mmol), stirred for 20 min at room temperature and heated in an oil bath at 80 ° C for 1 h. The product precipitates from the solution during cooling to room temperature. The thick slurry was treated with water and filtered and the white solid was washed mainly with water and dried in vacuo to give 26.3 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 212 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 212 (M + H) + .

Пример 8ЕExample 8E

6-Циано-2-нафталенкарбоксилна киселина Съединението от пример 8D (1,9 g, 9 mmol) в 1:1 THF/H2O (40 ml) се обработва с LiOH.H2O (1,9 g, 45 mmol), разбърква се 90 min при стайна температура и се концентрира до гъста суспензия. Суспензията се разтваря във вода (20 ml), подкислява се до pH 2 с твърда лимонена киселина и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) и се концентрират като се получават 1,6 g от съединението съгласно заглавието във вид на бяло твърдо вещество.6-Cyano-2-naphthalenecarboxylic acid The compound of Example 8D (1.9 g, 9 mmol) in 1: 1 THF / H 2 O (40 ml) was treated with LiOH.H 2 O (1.9 g, 45 mmol) ), stirred for 90 min at room temperature and concentrated to a thick slurry. The suspension was dissolved in water (20 ml), acidified to pH 2 with solid citric acid and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 1.6 g of the title compound as a white solid.

MS (DCI/NH3) m/e 197 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 197 (M + H) + .

Пример 8FExample 8F

Трет-бутоксикарбониламино-4-аминометиланилинTert-butoxycarbonylamino-4-aminomethylaniline

4-Аминометиланилин (2 g) в 2:1 THF/H2O (30 ml) се обработва с Вос анхидрид (3,93 g), разбърква се при стайна температура 18 h, разрежда се с вода и се концентрира до бяла суспензия. Суспензията се разтваря в етилацетат, промива се с4-Aminomethylaniline (2 g) in 2: 1 THF / H 2 O (30 ml) was treated with Boc anhydride (3.93 g), stirred at room temperature for 18 h, diluted with water and concentrated to a white suspension. . The suspension was dissolved in ethyl acetate, washed with

1365/99-ГП1365/99-GP

- 81 вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира като се получават 2,4 g жълто твърдо вещество.- 81 water and brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 2.4 g of a yellow solid.

MS (DCI/NH3) m/e 223 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 223 (M + H) + .

Пример 8G Н-[4-(аминометил)фенил]-6-циано-2нафталенкарбоксамидExample 8G N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -6-cyano-2-naphthalenecarboxamide

Разтвор на съединението от пример 8Е (200 mg) и основа на Hunig (180 μΐ) в DMF (5 ml) при 5°С се обработва с HATU (193 mg), разбърква се 1 h при 5°С, обработва се със съединението от пример 8F (120 mg) и диизопропиламин (100 μΐ), рзбърква се 8 h при стайна температура, разрежда се с етилацетат (100 ml), промива се последователно с 1N Н3РО4, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира като се получава жълто масло, което се пречиства на силикагел с 1% метанол/метиленхлорид като се получават 200 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 8E (200 mg) and Hunig base (180 μΐ) in DMF (5 ml) at 5 ° C was treated with HATU (193 mg), stirred for 1 h at 5 ° C, treated with the compound of Example 8F (120 mg) and diisopropylamine (100 μΐ), stirred for 8 h at room temperature, diluted with ethyl acetate (100 ml), washed successively with 1N H 3 PO 4 , saturated sodium bicarbonate solution and sodium solution. chloride, dried over sodium sulfate and concentrated to give a yellow oil which was purified on silica gel with 1% methanol / methylene chloride to give 200 mg of the compound with according to the title.

MS(DC1/NH3) m/e 419 (М+Н2О)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 419 (M + H 2 O) + .

Пример 8Н Ь1-[4-(аминометнл)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)Example 8H b1- [4- (aminomethyl) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 8G (200 mg) по метода и пречистването от пример 5В като се получават 37 mg от съединението съгласно заглавието.The title compound was obtained from the compound of Example 8G (200 mg) by the method and purification of Example 5B to give 37 mg of the title compound.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,0« (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,20 (bs, 3H), 8,23 (d,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.0 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H) , 8.18 (dd, 1H), 8.20 (bs, 3H), 8.23 (d,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 82 IH), 8,35 (d, IH), 8,58 (s, IH), 8,70 (s, IH) 9,39 (s, 2H), 9,55 (s, 2H), 10,68 (s, IH);- 82 1H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H) 9.39 (s, 2H), 9.55 (s, 2H), 10 , 68 (s, 1H);

MS(DC1/NH3) m/e 319 (M+H)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 319 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C19H17N4O.TFA: C 50,56; Η 3,69; N 10,25; Намерено: С 50,18; Н 3,59; N 10,11.Analysis calculated for C19H17N4O.TFA: C, 50.56; Η 3.69; N, 10.25; Found: C, 50.18; H, 3.59; N, 10.11.

Пример 9Example 9

Ь1-[4-(амино)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)B1- [4- (amino) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2 naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 9АExample 9A

Н-[4-(амино)фенил]-6-циано-2-нафталенкарбоксамидN- [4- (amino) phenyl] -6-cyano-2-naphthalenecarboxamide

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода описан в пример 8G, но като се използва 1,4диамииобензен вместо съединението от пример 8F. MS (DCI/NH3) m/e 288 (М+Н)+.The title compound was prepared according to the method described in Example 8G, but using 1,4diamiobenzene instead of the compound of Example 8F. MS (DCI / NH 3) m / e 288 (M + H) + .

Пример 9ВExample 9B

Ь1-[4-(амино)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбаксамид, бис(трифлуороацетат)B1- [4- (amino) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2 naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от пример 9А (100 mg) като се следва метода и пречистването от пример 6В.The title compound was obtained from Example 9A (100 mg) following the procedure and purification of Example 6B.

JH NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 7,15 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (dd, IH), 8,18 (dd, IH), 8,23 (d, IH), 8,35 (d, IH), 8,58 (s, IH), 8,70 (s, IH), 9,25 (s, 2H), 9,48 (s, 2H), 10,58 (s, IH); 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8 , 23 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.48 (s. 2H), 10.58 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 305 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci8Hi6N4O.2TFA: C 49,63; H 3,41;Analysis calculated for Ci 8 Hi 6 N4O.2TFA: C 49,63; H, 3.41;

N 10,52; Намерено: C 46,57; H 3,62; N 10,66.N, 10.52; Found: C, 46.57; H, 3.62; N, 10.66.

Пример 10Example 10

1-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат)1 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] 3-hydroxypropane, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 83 Пример 10А- 83 Example 10A

1- [(7-циано-2-метокси-1 -нафталенил )окси]-3-[(2тетрахидро-2Н-пиранил]окси)пропан, моно(трифлуороацетат)1- [(7-cyano-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3 - [(2tetrahydro-2H-pyranyl] oxy) propane, mono (trifluoroacetate)

Суспензия на съединението от пример 4А (200 mg) и Cs2CO3 (0,32 g) в DMF (15 ml) се обработва с 2-(3-бромопропил)тетрахидро-2Н-пиран (0,25 g), -разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h, след това се разрежда с вода (100 ml) и етилацетат (50 ml). Органичният слой се отделя, промива се с 10%-на лимонена киселина, вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира като се получават 320 mg масло. MS (DC1/NH3) m/e 323 (М+Н)+.A suspension of the compound of Example 4A (200 mg) and Cs 2 CO 3 (0.32 g) in DMF (15 ml) was treated with 2- (3-bromopropyl) tetrahydro-2H-pyran (0.25 g), - The mixture was stirred at room temperature for 18 h, then diluted with water (100 ml) and ethyl acetate (50 ml). The organic layer was separated, washed with 10% citric acid, water and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 320 mg of oil. MS (DCI / NH 3 ) m / e 323 (M + H) + .

Пример 10ВExample 10B

-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]-- [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-хидрокси пропан, моно(трифлуороацетат)3-hydroxy propane, mono (trifluoroacetate)

Съединението от пример 10А (0,3 g) се преработва и пречиства съгласно метода от пример 1В като се получават 110 mg белезникаво твърдо вещество.The compound of Example 10A (0.3 g) was treated and purified according to the method of Example 1B to give 110 mg of an off-white solid.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,97 (q, 2Η), 3,67 (t, 2Н),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (q, 2Η), 3.67 (t, 2H),

4,20 (t, 2Н), 7,61-7,70 (m, ЗН), 7,84 (d, 1Н), 8,08 (d, 1H) ,8,50 (d, 1H);4.20 (t, 2H), 7.61-7.70 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.50 (d, 1H);

MS (DC1/NH3) m/e 275 (M+H)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 275 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci3Hi3N3O2.TFA.0,75 H2O: C 50,81, Η 5,14; Ν 6,97. Намерено: С 51,23; Η 5,28; Ν 6,97.Analysis calculated for Ci Hi 3 3 N 3 O 2 .TFA.0,75 H 2 O: C 50,81, Η 5,14; Ν 6,97. Found: C, 51.23; Η 5,28; Ν 6,97.

Пример 11Example 11

- Ами но-2- нафталенкарбон итрил, хи д робромид- Well, but-2- naphthalenecarbonitrile, hydrobromide

Пример 11АExample 11A

2- Трифлуорометансулфонилокси-8-аминонафтален Разтвор на 8-амино-2-нафтол (10 g) и триетиламин (12 ml) в диоксан (200 ml) се обработва с N-фенилтрифлуорометан2- Trifluoromethanesulfonyloxy-8-aminonaphthalene A solution of 8-amino-2-naphthol (10 g) and triethylamine (12 ml) in dioxane (200 ml) was treated with N-phenyltrifluoromethane

1365/99-ГП1365/99-GP

- 84 сулфонимид (25 g) в диоксан (80 ml), разбърква се 4 h и се концентрира. Полученото тъмнокафяво твърдо вещество се стрива с хексан и се филтрира като се получават 12 g от съединението съгласно заглавието във вид на кафяво твърдо вещество.- 84 sulfonamide (25 g) in dioxane (80 ml), stirred for 4 h and concentrated. The resulting dark brown solid was triturated with hexane and filtered to give 12 g of the title compound as a brown solid.

MS (DCI/NH3) m/e 292 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 292 (M + H) + .

Пример 11ВExample 11B

2-Трифлуорометансулфонилокси-8карбонилбензилокси-аминонафтслен2-Trifluoromethanesulfonyloxy-8carbonylbenzyloxy-aminonaphthalene

Разтвор от пример 11А (2 g) в 10 % воден Na2CO3 (20 ml) и диоксан (250 ml) се обработва с бензилхлороформиат (2 ml) в диоксан (20 ml), разбърква се 5 h при стайна температура и след това се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши (MgSO4) и се концентрира и суровият продукт се хроматографира на силикагел с 7:1 хексан/етилацетат като се получават 2,5 g (86 %) от съединението съгласно заглавието.A solution of Example 11A (2 g) in 10% aqueous Na 2 CO 3 (20 ml) and dioxane (250 ml) was treated with benzyl chloroformate (2 ml) in dioxane (20 ml), stirred for 5 h at room temperature and after this was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated and the crude product chromatographed on silica gel with 7: 1 hexane / ethyl acetate to give 2.5 g (86%) of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 443 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 443 (M + NH 4 ) + .

Пример 11СExample 11C

8-(Н-карбонилбензилокси)-2-нафталенкарбонитрил Смесват се последователно адукт на трнс(дибензилиден-ацетои)дипаладий(0)-хлороформ (120 mg), 1,Гбис(днфенил-фосфино)фероцен (260 mg), калиев цианид (766 mg), пример 11В (2,5 g) и Ь[-метил-2-пиролидион (5 ml), разбъркват се при стайна температура докато се образува жълт реакционен комплекс и след това се нагрява на 80°С в продължение на 40 min. Тъмнокафявата реакционна смес се охлажда до стайна температура и се хроматографира на силикагел със смес хексан/етилацетат 9:1, като се получават 1,5 g от съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо вещество.8- (N-Carbonylbenzyloxy) -2-naphthalenecarbonitrile The trans adduct of trans (dibenzylidene-acetoyl) dipaladium (O) -chloroform (120 mg), 1, Gbis (dphenyl-phosphino) ferrocene (260 mg), potassium cyanide (260 mg) was mixed sequentially. 766 mg), Example 11B (2.5 g) and L [-methyl-2-pyrrolidione (5 ml), were stirred at room temperature until a yellow reaction complex was formed and then heated at 80 ° C for 40 min. The dark brown reaction mixture was cooled to room temperature and chromatographed on silica gel with 9: 1 hexane / ethyl acetate to give 1.5 g of the title compound as a colorless solid.

MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 292 (M + NH 4 ) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 85 Пример 1 ID- 85 Example 1 ID

8-амино-2-нафталенкарбонитрил, хидробромид8-amino-2-naphthalenecarbonitrile, hydrobromide

Съединението от пример 11С (1,4 g) се обработва с разтвор от 30 % НВг в оцетна киселина (5 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. Реакционната смес се обработва с диетилов етер и се филтрира като се получават 1,1 g от съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.The compound of Example 11C (1.4 g) was treated with a solution of 30% HBr in acetic acid (5 ml) and stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was treated with diethyl ether and filtered to give 1.1 g of the title compound as a yellow solid.

MS (DCI/NH3) m/e 186 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 186 (M + NH 4 ) + .

Пример 12Example 12

Обща методика на ацилиранеGeneral method of acylation

Суспензия на съединението от пример 10D (1 еквивалент), триетнламин (1 еквивалент) и DMAP (0,25 еквивалента) в метиленхлорид (0,3 М) се обработва на капки с подходящ киселинен хлорид (1,1 еквивалента) в метиленхлорид (0,3 М), разбърква се при стайна температура в продължение на 30 min и се обработва с вода (50 ml). Органичният слой се суши (MgSO4), концентрира се и се използва в следващите реакции без по-нататъшно пречистване.A suspension of the compound of Example 10D (1 equivalent), trietnamine (1 equivalent) and DMAP (0.25 equivalents) in methylene chloride (0.3 M) was treated dropwise with appropriate acid chloride (1.1 equivalents) in methylene chloride (0 , 3 M), stirred at room temperature for 30 min and treated with water (50 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ), concentrated and used in subsequent reactions without further purification.

Пример 13Example 13

Обща методика за синтеза на амидинGeneral procedure for the synthesis of amidine

Разтвор от суровия ацилиран продукт от пример 12 (около 100 mg) при стайна температура в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се обработва с хидрогенсулфид в продължение на 5 min, разбърква се при стайна температура в продължение на 18 h, разрежда се с вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатът се суши (MgSO4) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в ацетон (30 ml), обработва се с метилйодид (2 ml), нагрява се под обратен хладник 1 h, изпарява се до сухо, разтваря се отново в метанол (25 ml), обработва се с амониевA solution of the crude acylated product of Example 12 (about 100 mg) at room temperature in 10: 1 pyridine: triethylamine (10 ml) was treated with hydrogen sulfide for 5 min, stirred at room temperature for 18 h, diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was dissolved in acetone (30 ml), treated with methyl iodide (2 ml), refluxed for 1 h, evaporated to dryness, redissolved in methanol (25 ml), treated with ammonium

1365/99-ГП1365/99-GP

- 86 ацетат (100 mg), разбърква се 18 h при стайна температура, концентрира се и се пречиства както е описано в пример 1В като се получават съединенията от примерите 14-20 като бели твърди вещества.86 acetate (100 mg), stirred for 18 h at room temperature, concentrated and purified as described in Example 1B to give the compounds of Examples 14-20 as white solids.

Пример 14Example 14

8-(карбонилбензилокси)амино-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат) !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 5,14 (s, 2Η), 7,36-7,50 (m, 5Н), 7,67-7,90 (m,4H), 8,14 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 9,37 (s, 2H), 9,78 (s, 1H);8- (carbonylbenzyloxy) amino-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate) ! H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 5.14 (s, 2Η), 7.36-7.50 (m, 5H), 7.67-7.90 (m, 4H), 8.14 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 9.37 (s, 2H), 9.78 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 320 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9HisN3O2.l,5 TFA.0,5 H2O: CAnalysis calculated for Ci9HisN3O 2 .l, 5 TFA.0,5 H 2 O: C

52,91; H 3,94; N 8,41; Намерено: C 52,86; H 4,07; N 8,18.52.91; H, 3.94; N, 8.41; Found: C, 52.86; H, 4.07; N, 8.18.

Пример 15Example 15

Ь1-[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)ацетамид, моно(трифлуороацетат) !H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4,19 (s, ЗН), 7,66-7,88 (m, ЗН), 8,12-8,16 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,16 (s, 2H),B1- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) acetamide, mono (trifluoroacetate) ! H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4.19 (s, 3H), 7.66-7.88 (m, 3H), 8.12-8.16 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.16 (s, 2H),

9,47 (s, 2H), 10,14 (s, 1H)9.47 (s, 2H), 10.14 (s, 1H)

MS (DCI/NH3) m/e 228 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 228 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci4Hi2N3O.1,2TFA.0,25H2O: CAnalysis calculated for Ci 4 Hi 2 N3O.1,2TFA.0,25H 2 O: C

50,18; Η 4,02; N 11,40; Намерено: C 50,62; Η 4, 47; N 10,90.50.18; Η 4.02; N, 11.40; Found: C, 50.62; Η 4, 47; N, 10.90.

Пример 16Example 16

Метилов [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат) ^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,88 (s, ЗН),7,67-7,85 (m, 4Н), 8,14 (d, 1Н), 8,6 (s, 1H), 8,28 (s, 3H), 9,67 (s, 1H);Methyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) carbamate, mono (trifluoroacetate) N-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 7.67-7.85 (m, 4H), 8.14 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.28 (s, 3H), 9.67 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 244 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 244 (M + H) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 87 Анализ: изчислено за C13H13N3O2.TFA: С 50,43; Н 3,95; N 11,76. Намерено: С 50,12; Н 4,05; N 11,61.87 Analysis: Calculated for C13H13N3O2.TFA: C, 50.43; H, 3.95; N, 11.76. Found: C, 50.12; H, 4.05; N, 11.61.

Пример 17Example 17

Метилов 3 - Ц7-(аминоиминометил)-1 нафталенил]амино]-3-оксопропионат, моно(трифлуороацетат) !H-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 3,69 (s, 2Η), 3,71 (s, ЗН), 7,69 (m, 4Н), 8,18 (d, 1Н), 8,58 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,48 (s, 2H);Methyl 3- C7- (aminoiminomethyl) -1 naphthalenyl] amino] -3-oxopropionate, mono (trifluoroacetate) ! H-NMR (DMSO-d 6 , 300 ΜΗζ) δ 3.69 (s, 2Η), 3.71 (s, 3H), 7.69 (m, 4H), 8.18 (d, 1H), 8 , 58 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.48 (s, 2H);

MS (DC1/NH3) m/e 286 (M+H)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 286 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C15H14N3O3.LITFA.H2O; C 48,18; Η 4,26; N 9,80. Намерено: С 48,30; К 4,09; N 9,58.Analysis calculated for C15H14N3O3.LITFA.H2O; C, 48.18; Η 4,26; N, 9.80. Found: C, 48.30; K 4.09; N, 9.58.

Пример 18Example 18

К-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]-2(фенилметокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат) ^-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 4,29 (s, 2Η), 4,73 (s, 2Н), 7,33-7,48 (m, 5Н), 7,69 (m, 4Н), 8,17 (d, 1Н), 8,47 (s, 1H), 9,21 (br, 4H), 10,0 (s, 1H);N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -2 (phenylmethoxy) acetamide, mono (trifluoroacetate) N-NMR (DMSO-d 6 , 300 ΜΗζ) δ 4.29 (s, 2Η), 4.73 ( s, 2H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.69 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.21 (br , 4H), 10.0 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 334 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C20H1gN3O2.lTFA.H2O: C 56,77; Η 4,76; N 9,03. Намерено: С 56,84; Н 4,49; N 8,93.Analysis calculated for C20H1gN3O2.lTFA.H2O: C, 56.77; Η 4.76; N, 9.03. Found: C, 56.84; H, 4.49; N, 8.93.

Пример 19 ^[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил )-1,3бензодиоксол-5-карбоксамид, моно(трифлуороацетат) *H-NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 6,19 (1Η, 2Η), 7,12 (d,Example 19 N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) -1,3-benzodioxole-5-carboxamide, mono (trifluoroacetate) * H-NMR (DMSO-d 6 , 300 ΜΗζ) δ 6.19 (1Η, 2Η). 7.12 (d,

1Н), 7,65-7,79 (m, 5H), 7,97 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,2 (br s, 3H), 10,35 (s, 2H);1H), 7.65-7.79 (m, 5H), 7.97 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.2 (br s. 3H), 10.35 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 334 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C18H14N3O2.TFA: C 55,82; Η 3,68;Analysis calculated for C18H14N3O2.TFA: C 55.82; Η 3.68;

N 9,30. Намерено: С 55,69; Н 33,61; N 9,23.N, 9.30. Found: C, 55.69; H, 33.61; N, 9.23.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 88 Пример 20- 88 Example 20

К-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат) ^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,60 (s, 2Η), 7,32-7,33 (m, 5Н), 7,67-7,70 (m, 2Н), 7,82 (d, 1Н), 7,92 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,35 (s, 2H), 9,19 (s, 1H);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] benzenmethanesulfonamide, mono (trifluoroacetate) N-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 4.60 (s, 2Η), 7.32-7.33 (m , 5H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.35 (s, 2H), 9.19 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 340 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 340 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C1gH17N3O2S.TFA.H2O: C 50,95; Η 4,28; N 8,91; Намерено: С 50,76; Н 3,70; N 8,65.Analysis calculated for C18H17N3O2S.TFA.H2O: C, 50.95; Η 4,28; N, 8.91; Found: C, 50.76; H, 3.70; N, 8.65.

Пример 21Example 21

1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]| 3-бромопропан, моно(хидрохлорид)1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] | 3-bromopropane, mono (hydrochloride)

II

Пример 21А j 1-[(7-циано-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3IExample 21A is 1 - [(7-cyano-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3I

I бромопропан, моно(хидрохлорид)I bromopropane, mono (hydrochloride)

II

I Съединението съгласно заглавието се получава отI The title compound is derived from

I > пример 4А, 1,3-дибромопропан и процедурата от пример 10А.Example 4A, 1,3-dibromopropane and the procedure of Example 10A.

MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 337 (M + NH 4 ) + .

Пример 21ВExample 21B

1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-бромопропан, моно(хидрохлорид)3-bromopropane, mono (hydrochloride)

Съединението съгласно заглавието се получава от пример 21А и процедурата от пример 1В. След хидролиза с НС1, разтворът се охлажда до 0°С и бялото твърдо вещество, което се утаява се филтрира и се суши като се получава съединението съгласно заглавието.The title compound was prepared from Example 21A and the procedure from Example 1B. After hydrolysis with HCl, the solution was cooled to 0 ° C and the white precipitated solid was filtered off and dried to give the title compound.

^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,35 (m, 2Η), 3,86 (t, 2Н), 4,00 (s, ЗН), 4,25 (t, 2Н), 7,65 (dd, 1Н), 7,70 (d, 1Н), 7,90 (d, 1Н), 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,15 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 2.35 (m, 2Η), 3.86 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 7 , 65 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.15 (br s , 2H), 9.42 (br s, 2H);

1365/99-ГП1365/99-GP

MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 337 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci5HnN2O2.HC1.0,75 Н2О; С 46,53; Н 5,08; N 7,23. Намерено: С 46,65; Н 5,11; N 7,16.Analysis calculated for Ci5HnN 2 O 2 .HC1.0,75 H 2 O; C, 46.53; H, 5.08; N, 7.23. Found: C, 46.65; H, 5.11; N, 7.16.

Пример 22Example 22

3-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]пропен, моно(трифлуороацетат)3 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] propene, mono (trifluoroacetate)

Пример 22АExample 22A

3-[(7-Циано-2-метокси-1-нафталенил)окси]пропен3 - [(7-Cyano-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] propene

Съединението съгласно заглавието се получава като страничен продукт от метода от пример 21 А.The title compound was obtained as a by-product of the method of Example 21 A.

MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 257 (M + NH 4 ) + .

Пример 22ВExample 22B

3-[(7-аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]пропен, моно(трифлуороацетат)3 - [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] propene, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от пример 22А и метода и пречистването в пример 1В.The title compound was obtained from Example 22A and the method and purification in Example 1B.

lH-NMR (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 4,00 (s, ЗН), 4,70 (d, 2Н), 5,22 (d, 1Н), 5,42 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 9,45 (br, s, 2H); 1 H-NMR (DMSO-de, 300 ΜΗζ) δ 4.00 (s, 3H), 4.70 (d, 2H), 5.22 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 6 , 18 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.12 (br s , 2H), 9.45 (br, s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 257 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci5HuN2O2.TFA.0,25 H2O; C 54,47; Η 4,71; N 7,47. Намерено: С 54,61; Н 4,38; N 7,40.Analysis calculated for Ci5HuN 2 O 2 .TFA.0,25 H 2 O; C, 54.47; Η 4.71; N, 7.47. Found: C, 54.61; H, 4.38; N, 7.40.

Пример 23Example 23

1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-фенилпропан, монохидрохлорид3-phenylpropane, monohydrochloride

Пример 23АExample 23A

- [(7-Циано-2-метокси-1 -нафталени л )окси]-3 фенилпропан- [(7-Cyano-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3-phenylpropane

1365/99-ГП1365/99-GP

- 90 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 4А, 1-бромо-З-фенилпропан и метода от пример 10А.- 90 The title compound was obtained from the compound of Example 4A, 1-bromo-3-phenylpropane and the method of Example 10A.

MS (DCl/NH,) m/e 335 (M+NH„)+.MS (DCI / NH3) m / e 335 (M + NH4) + .

Пример 23В 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-Example 23B 1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-фенилпропан, монохидрохлорид3-phenylpropane, monohydrochloride

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 23 А и метода от пример 21 В.The title compound was obtained from the compound of Example 23 A and the method of Example 21 B.

*H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,21 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 4,00 (s, ЗН), 4,22 (t, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,62 (m, 2H),* H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.21 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.62 (m, 2H),

7,79 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,62 (s, 1H);7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.62 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 335 (M + H) + .

HRMS (FAB) изчислено m/e за C21H23N2O2.HCI: 335,1760 (M+H)+. Намерено: m/e 335,1762.HRMS (FAB) calcd m / e for C21H23N2O2.HCI: 335.1760 (M + H) + . Found: m / e 335.1762.

Пример 24 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-Example 24 1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-[l -(3,4-диметокси)фенил] пропан, монохидрохлорид3- [1- (3,4-dimethoxy) phenyl] propane, monohydrochloride

Пример 24А 1-Бромо-3-(3,4-диметоксифенил)пропанExample 24A 1-Bromo-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propane

Съединението съгласно заглавието се получава от 3(3,4-диметоксифенил)-1 -пропанол както е описано в Journal of the American Chemical Society, 95, 8749 (1973), включено тук за справка, което осигурява съединението съгласно заглавието.The title compound is prepared from 3 (3,4-dimethoxyphenyl) -1-propanol as described in Journal of the American Chemical Society, 95, 8749 (1973), incorporated herein by reference, which provides the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 276 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 276 (M + NH 4 ) + .

Пример 24ВExample 24B

1-[(7-Циано-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-[1-(3,4диметокси)фенил]пропан1 - [(7-Cyano-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3- [1- (3,4 dimethoxy) phenyl] propane

1365/99-ГП1365/99-GP

- 91 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 4А и 24А и метода от пример 10А.91 The title compound is obtained from the compound of Example 4A and 24A and the method of Example 10A.

MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 395 (M + NH 4 ) + .

Пример 24СExample 24C

1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -

3-[1 -(3,4-диметокси)фенил]пропан, монохидрохлорид3- [1- (3,4-dimethoxy) phenyl] propane, monohydrochloride

Съединението се получава от съединението от пример 24В и метода от пример 21 В.The compound was prepared from the compound of Example 24B and the method of Example 21B.

!H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,11 (m, 2Η), 2,80 (t, 2Н), 3,74 (s, 6Н), 3,98 (s, ЗН), 4,15 (t, 2Н), 6,75-6,92 (m, ЗН), 7,65 (dd, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,15 (br s, 2H), 9,53 (br s, 2H); ! H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2.11 (m, 2Η), 2.80 (t, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 4. 15 (t, 2H), 6.75-6.92 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H) 8.10 ( d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.15 (br s, 2H), 9.53 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 395 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C23H26N2O4,HC1.0,5 Н2О: С 62,79; Н 6,42; N 6,37. Намерено: С 63,08; Н 6,38; N 6,17.Analysis: calculated for C 2 H 26 N 2 O 4 , HCl : 0.5 H 2 O : C, 62.79; H, 6.42; N, 6.37. Found: C, 63.08; H, 6.38; N, 6.17.

Пример 25Example 25

7-Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбокимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (2-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 25АExample 25A

7-Метокси-8-трифлуорометансулфонилокси-2нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8-trifluoromethanesulfonyloxy-2naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 4А (310 mg) в метиленхлорид ( 5 ml) при 0°С се обработва с 1,1,1-трифлуоро-]Чфенил-М-[(трифлуорометил)сулфонил]метансулфонамид (614 mg) и триетиламин (240 ml), разбърква се 18 h при стайна температура, разрежда се с метиленхлорид (100 ml) промива се с вода и 20 % воден NaOH, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 560 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.A solution of the compound of Example 4A (310 mg) in methylene chloride (5 ml) at 0 ° C was treated with 1,1,1-trifluoro-] phenyl-N - [(trifluoromethyl) sulfonyl] methanesulfonamide (614 mg) and triethylamine ( 240 ml), stirred for 18 h at room temperature, diluted with methylene chloride (100 ml) washed with water and 20% aqueous NaOH, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give 560 mg of the title compound as white solid.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 92 MS (DC1) m/e 349 (M+H2O)+.- 92 MS (DCI) m / e 349 (M + H 2 O) + .

Пример 25BExample 25B

Фуран-2-борна киселинаFuran-2-boric acid

Разтвор иа фуран (5,3 ml, 73 mmol) в диетилов етер (67ml) при -20°С се обработва с норм-бутиллитий (2,5 М в хексан, 26 ml, 65 mmol), разбърква се 2 h при -20°С и се прехвърля чрез канюла в разтвор при -20°С, от триизопропилборат (33 ml, 147 mmol) в диетилов етер (17 ml). Гъстата смес се затопля до стайна температура, обработва се с 3N НС1 (200 ml) и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с 1N КОН и КОН слоят се охлажда до 0°С и се подкислява с 6 N НС1. Подкисленият разтвор се екстрахира с диетилов етер и киселите етерни екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO<) и се концентрират като се получава съединението съгласно заглавието.A solution of furan (5.3 ml, 73 mmol) in diethyl ether (67ml) at -20 ° C was treated with norm-butyllithium (2.5 M in hexane, 26 ml, 65 mmol), stirred for 2 h at - 20 ° C and transferred via cannula to a solution at -20 ° C from triisopropylborate (33 ml, 147 mmol) in diethyl ether (17 ml). The dense mixture was warmed to room temperature, treated with 3N HCl (200 ml) and extracted with diethyl ether. The extracts were washed with 1N KOH and the KOH layer was cooled to 0 ° C and acidified with 6 N HCl. The acidified solution was extracted with diethyl ether and the acidic ether extracts washed with sodium chloride solution, dried (MgSO4) and concentrated to give the title compound.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (dd, 1Η), 7,05 (t, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,19 (s, 2H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.45 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.19 (s, 2H).

Пример 25CExample 25C

7- Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбонитрил Съединението от пример 25 А (1,10 mmol) се смесва с7- Methoxy-8- (2-furanyl) -2-naphthalenecarbonitrile The compound of Example 25 A (1.10 mmol) was mixed with

Pd(OAc)2 (0,11 mmol) и 1,Г-бис(дифенилфосфино)фероцен (0,22 mmol) в DMF (5 ml), разбърква се в продължение на 10 min, обработва се със съединението от пример 25В (1,32 mmol) и Cs2CO3 (3,3 mmol), нагрява се при 85°С в продължение на 6 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира върху силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получава съединението съгласно заглавието.Pd (OAc) 2 (0.11 mmol) and 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.22 mmol) in DMF (5 ml), stirred for 10 min, treated with the compound of Example 25B ( 1.32 mmol) and Cs 2 CO 3 (3.3 mmol), heated at 85 ° C for 6 h, cooled to room temperature and chromatographed on silica gel with 10% ethyl acetate / hexane to give the compound according to the title.

MS (DCI/NH3) m/e 250 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 250 (M + H) + .

Пример 25DExample 25D

8- (2-Фуранил)-7-метокси-2-нафталенкарбоксимидамид,8- (2-Furanyl) -7-methoxy-2-naphthalenecarboximidamide,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 93 моно(трифлуороацетат)- 93 mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 25С и метода и пречистването от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 25C and the method and purification of Example 1B.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,97 (з, ЗН), 6,73 (m, 1Н), 6,80 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,08 (br s, 2H), 9,40 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3.97 (s, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7 , 78 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (br s , 2H), 9.40 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 267 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C16H14N2O2 TFA: C 56,85; Η 3,98; N 7,37. Намерено: С 56,68; Н 3,67; N 7,35.Analysis calculated for C16H14N2O2 TFA: C, 56.85; Η 3.98; N, 7.37. Found: C, 56.68; H, 3.67; N, 7.35.

Пример 26Example 26

Метилов 6-(аминоиминометил)-4[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат)Methyl 6- (aminoiminomethyl) -4 [(methoxycarbonyl) amino] -2-naphthalenecarboxylate, mono (trifluoroacetate)

Пример 26АExample 26A

Метилов 2-циано- 1-нитро-6-нафталенкарбоксилат Разтвор на 2-циано-6-метилнафтоат (5,2 g) в концентрирана сярна киселина (75 ml) при 0°С се обработва с калиев нитрат (1,03 екв.) в една порция, разбърква се 10 min, излива се върху лед (500 g) и се екстрахира с етилацетат. Бтилацетатният слой се промива с вода, IN NaOH и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSC>4), обработва се със силикагел и се филтрира. Концентриране на етилацетата до около 200 ml води до утаяване на продукта. Сместа се нагрява докато се разтвори цялото твърдо вещество, обработва се с МеОН (20 ml) и етер (20 ml) и се разбърква една нощ. Полученото твърдо вещество се филтрира и се промива с метанол като се получават 2,31 g от съединението съгласно заглавието като кремаво оцветено твърдо вещество. Матерните луги се изпаряват, обработват се сMethyl 2-cyano-1-nitro-6-naphthalenecarboxylate A solution of 2-cyano-6-methylnaphthoate (5.2 g) in concentrated sulfuric acid (75 ml) at 0 ° C was treated with potassium nitrate (1.03 eq. ) in one portion, stirred for 10 min, poured onto ice (500 g) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, 1N NaOH and sodium chloride solution, dried (MgSO 4), treated with silica gel and filtered. Concentration of ethyl acetate to about 200 ml results in precipitation of the product. The mixture was heated to dissolve the whole solid, treated with MeOH (20 ml) and ether (20 ml) and stirred overnight. The resulting solid was filtered off and washed with methanol to give 2.31 g of the title compound as a cream colored solid. The mother liquors were evaporated, treated with

1365/99-ГП1365/99-GP

- 94 метиленхлорид (250 ml), след това с твърд силикагел, филтрират се и се концентрират. Кристализация из етилацетат/метанол осигурява допълнително 1,6 g от продукта за общ добив 3,91 g (62 %).- 94 methylene chloride (250 ml), then with solid silica gel, filtered and concentrated. Crystallization from ethyl acetate / methanol provided an additional 1.6 g of the product for a total yield of 3.91 g (62%).

MS (DCI/NH3) m/e 257 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 257 (M + H) + .

Пример 26ВExample 26B

Метилов 2-циано-1 -амино-6-нафталенкарбоксилат Разтвор от пример 26А (1 g, 3,9 mmol) и 10 % Pd върху въглен (112 mg) в етилацетат (80 ml) се разбърква под 1 атмосфера водород в продължение на 9 h, продухва се с азот 1 h, филтрира се и се изпарява като се получава 810 mg (92 %) от съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.Methyl 2-cyano-1-amino-6-naphthalenecarboxylate A solution of Example 26A (1 g, 3.9 mmol) and 10% Pd on carbon (112 mg) in ethyl acetate (80 ml) was stirred under 1 atmosphere of hydrogen for 1 hour. 9 h, purged with nitrogen for 1 h, filtered and evaporated to give 810 mg (92%) of the title compound as a yellow solid.

MS (DCI/NH3) m/e 227 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 227 (M + NH 4 ) + .

Пример 26СExample 26C

Метилов 6-циано-4-[(метоксикарбонил)амино]-2нафталенкарбоксилатMethyl 6-cyano-4 - [(methoxycarbonyl) amino] -2-naphthalenecarboxylate

Разтвор от пример 26В (2,50 mmol) в метиленхлорид (40 ml) се обработва последователно с диизопропилетиламин (2 ml) и метилхлороформиат (195 μΐ, 2,52 mmol), разбърква се в продължение на 2 h, обработва се с метанол (10 ml), разбърква се допълнително 10 min, разрежда се с метиленхлорид (60 ml), промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел като се използва 10 % етилацетат/хексан и се получават 280 mg (59 %) светложълто твърдо вещество.A solution of Example 26B (2.50 mmol) in methylene chloride (40 ml) was treated sequentially with diisopropylethylamine (2 ml) and methyl chloroformate (195 μΐ, 2.52 mmol), stirred for 2 h, treated with methanol ( 10 ml), stirred for an additional 10 min, diluted with methylene chloride (60 ml), washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and evaporated. The residue was purified on silica gel using 10% ethyl acetate / hexane to give 280 mg (59%) of a pale yellow solid.

MS (DCI/NH3) m/e 285 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 285 (M + H) + .

Пример 26DExample 26D

Метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат)Methyl 6- (aminoiminomethyl) -4 - [(methoxycarbonyl) amino] -2-naphthalenecarboxylate, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 95 Съединението съгласно заглавието се получава като се използва съединението от пример 26С (125 mg, 0,44 mmol) и метода от пример 40D като се получават 35 mg бяло твърдо вещество.95 The title compound was obtained using the compound of Example 26C (125 mg, 0.44 mmol) and the method of Example 40D to give 35 mg of a white solid.

’H-NMR (DMSO-de) δ 3,78 (s, ЗН), 3,95 (s, ЗН), 7,89 (dd, IH), 8,37-8,40 (m, 3H), 8,53 (s, IH), 8,740 (s, IH), 9,18 (br s, 2H),1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 3.78 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.89 (dd, 1H), 8.37-8.40 (m, 3H). 8.53 (s, 1H), 8.740 (s, 1H), 9.18 (br s, 2H),

9,45 (br s, 2H) 9,90 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,63 (d, IH), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, IH);9.45 (br s, 2H) 9.90 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.18 (br s, 4H), 10.58 ( s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 302 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 302 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C15H15N3O4.TFA.I.5H2O: C 46,16; Η 4,33; N 9,50; Намерено: С 45,96; 46,16; Н 4,06; N 9,12.Analysis calculated for C15H15N3O4.TFA.I.5H2O: C 46.16; Η 4.33; N, 9.50; Found: C, 45.96; 46.16; H, 4.06; N, 9.12.

Пример 27 (Е)-[7-метокси-8-[2-(фенил)етенил]-2нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 27 (E) - [7-Methoxy-8- [2- (phenyl) ethenyl] -2-naphthalenimidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 27А (Е)- {7-Метокси-8-[2-(фенил)етенил]} -2нафталенкарбонитрилExample 27A (E) - {7-Methoxy-8- [2- (phenyl) ethenyl]} -2-naphthalenecarbonitrile

Съединение от пример 25А и стирен борен естер, получен съгласно процедурата от Journal of the American Chemical Society, 97. 5249 (1975), която е включена тук за справка се преработват съгласно метода описана в пример 26В като се получава съединението съгласно заглавиетоCompound of Example 25A and styrene boron ester prepared according to the procedure of Journal of the American Chemical Society, 97. 5249 (1975), which is incorporated herein by reference, is processed according to the method described in Example 26B to give the title compound

MS (DCI/NH3) m/e 303 (M+NH4)+ MS (DCI / NH 3) m / e 303 (M + NH 4 ) +

Пример 27В (Е)-{7-Метокси-8-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 27B (E) - {7-Methoxy-8- [2- (phenyl) ethenyl] -2-naphthalenimidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 27А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 27A and the method of Example 1B.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 96 lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (s, ЗН), 7,28 (t, 2H),- 96 l H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.98 (s, 3H), 7.28 (t, 2H),

7,39 (t, 2H), 7,64 (m, 5H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62 (s, 1H),7.39 (t, 2H), 7.64 (m, 5H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.62 (s, 1H),

9,22 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);9.22 (br s, 2H), 9.42 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 303 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 303 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C2oHieN2O.TFA: C 63,46; H 4,60; N 6,73. Намерено: C 63,10; H 4,73; N 6,43.Analysis calculated for C 2 oHieN 2 O.TFA: C 63,46; H, 4.60; N, 6.73. Found: C, 63.10; H, 4.73; N, 6.43.

Пример 28Example 28

6-(4-Фенилбутинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (4-Phenylbutynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 28АExample 28A

6-Хидрокси-2-нафталенкарбонитрил6-Hydroxy-2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор на 6-бромо-2-нафтол (25,0 g, 112 mmol) и меден(1)цианид (11 g, 123 mmol) в DMF (30 ml) се нагрява на 135°С 18 h, охлажда се, разрежда се с етилацетат (50 ml), стрива се с 10 % воден разтвор на натриев хидроксид и се филтрира през Celite®. Филтратът се подкислява до pH 2 и се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се концентрират, разтварят се в етанол (150 ml) и се стриват с вода като се утаяват 14,01 g от съединението съгласно заглавието.A solution of 6-bromo-2-naphthol (25.0 g, 112 mmol) and copper (1) cyanide (11 g, 123 mmol) in DMF (30 ml) was heated at 135 ° C for 18 h, cooled, diluted was triturated with ethyl acetate (50 ml), triturated with 10% aqueous sodium hydroxide solution and filtered through Celite (R). The filtrate was acidified to pH 2 and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were concentrated, dissolved in ethanol (150 ml) and triturated with water, precipitating 14.01 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 170 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 170 (M + H) + .

Пример 28 ВExample 28 C.

6-(Трифлуорометансулфонилокси)-2нафталенкарбонитрил6- (Trifluoromethanesulfonyloxy) -2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор от пример 28 А (14,01 g, 82,8 mmol) и триетиламин (9,2 g, 91,1 mmol) в метиленхлорид (40 ml) при 0°С се обработва на капки с трифлуорометилсулфонов анхидрид (28 g,A solution of Example 28 A (14.01 g, 82.8 mmol) and triethylamine (9.2 g, 91.1 mmol) in methylene chloride (40 ml) at 0 ° C was treated dropwise with trifluoromethylsulfonic anhydride (28 g,

99,4 mmol), затопля се до 25°С в продължение на 48 h, концентрира се, разтваря се отново в етанол (50 ml) и се сзтрива с вода като се утаяват 8,4 g от съединението съгласно заглавието.99.4 mmol), warmed to 25 ° C for 48 h, concentrated, redissolved in ethanol (50 ml) and triturated with water, precipitating 8.4 g of the title compound.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 97 MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.- 97 MS (DCI / NH 3) m / e 319 (M + NH 4 ) + .

Пример 28CExample 28C

6-(4-Фенилбутинил)-2-нафталенкарбонитрил6- (4-Phenylbutynyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 4-фенил-1-бутин и метода от пример 57В.The title compound was obtained from the compound of Example 28B, 4-phenyl-1-butyn, and the method of Example 57B.

MS (DCI/NH3) m/e 299 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 299 (M + NH 4 ) + .

Пример 28DExample 28D

6-(4-Фенилбутинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (4-Phenylbutynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28С и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 28C and the method of Example 1B.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 2,80 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), I 7,22 (m, IH), 7,36 (m, 4H), 7,58 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,05 (d, IH),&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 2.80 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), I 7.22 (m, 1H), 7.36 (m, 4H). 7.58 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H),

8,10 (d, 2H), 8,45 (s, IH), 9,10 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);8.10 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 9.42 (br s, 2H);

! MS (DCI/NH3) m/e 299 (M+H)+.! MS (DCI / NH 3) m / e 299 (M + H) + .

’ Анализ: изчислено за CjiHuNj.TFA.0,75 H2O: C 64,86;Analysis: Calculated for C 13 H 14 N 2 TF.0.75 H 2 O: C 64.86;

I j H 4,85; N 6,58. Намерено: C 64,78; H 4,64; N 6,03.I j H 4.85; N, 6.58. Found: C, 64.78; H, 4.64; N, 6.03.

!!

Пример 29 ί 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 29 ί 7- (2-Hydroxyethoxy) -8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 29АExample 29A

3-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]-1-пропанол,3 - [[(1,1-Dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -1-propanol,

4-нитробензенсулфонат4-Nitrobenzenesulfonate

Разтвор от З-трет-бутилдиметилсилилокси-1-пропанол, получен по метода на McDougal et al. JOC 1986, 51, 3388, който е включен тук за справка, (7,6 g, 40 mmol) и диизопропилетиламин (10,4 ml, 60 mmol) в метиленхлорид (200 ml) при 0°С се обработва с р-нитрофенилсулфонилхлорид (9,7 g, 44 mmol), разбърква се вA solution of 3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-propanol prepared by the method of McDougal et al. JOC 1986, 51, 3388, which is incorporated herein by reference, (7.6 g, 40 mmol) and diisopropylethylamine (10.4 ml, 60 mmol) in methylene chloride (200 ml) at 0 ° C is treated with p-nitrophenylsulfonyl chloride (9.7 g, 44 mmol) was stirred in

1365/99-ГП1365/99-GP

- 98 продължение на 3 h, излива се в наситен ИаНСОз и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се с натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 5 % етилацетат/хексан като се получават 6,00 g от съединението съгласно заглавието.98 for 3 h, poured into saturated NaHCO3 and extracted with diethyl ether. The extracts were washed with sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with 5% ethyl acetate / hexane to give 6.00 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 395 (M + NH 4 ) + .

Пример 29ВExample 29B

7-(2-(((1,1-Диметил етил )диметилсилил]окси]етокси]-8йодо-2-нафталенкарбоиитрил7- (2 - (((1,1-Dimethyl ethyl) dimethylsilyl] oxy] ethoxy] -8 iodo-2-naphthalenecarboitrile

Съединението съгласно заглавието се получава по аналогичен начин на това от пример 43 А, но като се използва съединението от пример 29А вместо пропилйодид.The title compound was prepared in a similar manner to Example 43 A, but using Example 29A instead of propyl iodide.

MS (DCI/NH3) т/е 469 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 469 (M + H) + .

Пример 29С 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава по начин аналогичен на този от пример 53F, но като се използва съединението от пример 29В вместо съединението от пример 53Е.Example 29C 7- (2-Hydroxyethoxy) -8-iodo-2-naphthalenecarbonitrile The title compound was prepared in a manner analogous to that of Example 53F, but using the compound of Example 29B instead of the compound of Example 53E.

MS (DCI/NH3) m/e 357 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 357 (M + H) + .

Пример 29D 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 29D 7- (2-Hydroxyethoxy) -8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 29В съгласно метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 29B according to the method of Example 1B.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 1,96 (m, 2Η), 3,69 (t, 2Н), 4,33 (t, 2Н), 4,58 (br, 1Н), 7,63 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,12 (dd, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,53 (s, 2H); ! H-NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 1.96 (m, 2Η), 3.69 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.58 (br, 1H), 7. 63 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.12 (dd, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.53 (s, 2H) );

MS (DCI/NH3) m/e 245 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 245 (M + H) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 99 Анализ: изчислено за Ci3Hi2N2O2l TFA.0,21H2O: С 53,07; Н 4,85; N 7,74. Намерено: С 53,07; Н 4,75; N 7,65.- 99 Analysis calculated for Ci 3 Hi 2 N2O2l TFA.0,21H 2 O: C, 53.07; H, 4.85; N, 7.74. Found: C, 53.07; H, 4.75; N, 7.65.

Пример 30Example 30

7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7- (2-Hydroxyethoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 30АExample 30A

7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбонитрил7- (2-Hydroxyethoxy) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 29В (120 mg, 0,26 mmol), паладий(П)С120ррГ (46 mg, 0,03 mmol) и диизопропиламин (263 mg,The compound of Example 29B (120 mg, 0.26 mmol), palladium (II) Cl 2 OrG (46 mg, 0.03 mmol) and diisopropylamine (263 mg,

2,6 mmol) се нагряват в запечатана епруветка в продължение на 2 h при 100°С, охлаждат се до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с вода, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху силикагел с 15 % етилацетат/хексан като се получават 85 mg от съединението съгласно заглавието.2.6 mmol) were heated in a sealed tube for 2 h at 100 ° C, cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was purified on silica gel with 15% ethyl acetate / hexane to give 85 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 342 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 342 (M + H) + .

Пример ЗОВAn example of a call

7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7- (2-Hydroxyethoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 29В съгласно метода от пример 1 В.The title compound was obtained from the compound of Example 29B according to the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,96 (m, 2Η), 3,69 (t, 2Н), 4,33 (t, 2Н), 4,58 (br, 1Н), 7,63 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,12 (dd,2H), 8,42 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,53 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.96 (m, 2Η), 3.69 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.58 (br, 1H), 7 , 63 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.12 (dd, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.53 (s. 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 228 (M+H)+;MS (DCI / NH 3) m / e 228 (M + H) + ;

Анализ: изчислено за Ci4Hi5N2O2.TFA: C 53,78; H 4,51;Analysis calculated for Ci 4 Hi 5 N 2 O 2 .TFA: C 53,78; H, 4.51;

N 7,84. Намерено: C 53,60; H 4,30; N 7,81.N, 7.84. Found: C, 53.60; H, 4.30; N, 7.81.

Пример 31Example 31

6-(4-Метил-1 -пентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (4-Methyl-1-pentynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 100 Пример 31А- 100 Example 31A

6-(4-Метил-1-пентинил)-2-нафталенкарбонитрил6- (4-Methyl-1-pentynyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 4-метил-1-пентин и метода от пример 57В.The title compound was obtained from the compound of Example 28B, 4-methyl-1-pentin and the method of Example 57B.

MS (DC1/NH,) m/e 251 (M+NH4)+.MS (DC1 / NH,) m / e 251 (M + NH 4) +.

Пример 31BExample 31B

6-(4-метил-1 -пентинил-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (4-methyl-1-pentynyl-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 31А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 31A and the method of Example 1B.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,05 (d, 6Η), 1,90 (m, 1Н), 2,20 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (d, 6Η), 1.90 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7 , 82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.12 (br s , 2H), 9.42 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 251 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 251 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci7Hi8N2-TFA: C 62,63; H 5,26; N 7, 69. Намерено: C 64,85; H 5,32; N 7,46.Analysis calculated for Ci 7 Hi 8 N2-TFA: C 62,63; H, 5.26; N, 69. Found: C, 64.85; H, 5.32; N, 7.46.

Пример 32Example 32

6-(5-Фенилпентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (5-Phenylpentinyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 32АExample 32A

6-(5-Фенилпентинил)-2-нафталенкарбонитрил6- (5-Phenylpentinyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 5-фенил-1-пентин и метода от пример 57В.The title compound was obtained from the compound of Example 28B, 5-phenyl-1-pentin and the method of Example 57B.

MS (DCI/NH3) m/e 313 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 313 (M + NH 4 ) + .

Пример 32ВExample 32B

6-(5-Фенилпентинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (5-Phenylpentinyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 101 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 32А и метода от пример 1В.101 The title compound was obtained from the compound of Example 32A and the method of Example 1B.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,90 (m, 2Η), 2,80 (t, 2Н), 3,39 (t, 2Н), 7,19-7,37 (m, 5Н), 7,62 (dd, 1Н), 7,82 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,15-9,45 (br d, 4H); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (m, 2Η), 2.80 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.62 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8. 48 (s, 1H), 9.15-9.45 (br d, 4H);

MS (DCl/NHj) m/e 313 (M+H)+.MS (DCI / NH3) m / e 313 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C22H20N2.TFA: C 67,60; Η 4,96; N 6,57; Намерено: С 67,32; Н 5,21; N 6,27.Analysis calculated for C22H20N2. TFA: C 67.60; Η 4.96; N, 6.57; Found: C, 67.32; H, 5.21; N, 6.27.

Пример 33Example 33

6-(3 -Фенил-1 -пропинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Phenyl-1-propynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример ЗЗАAn example of a POA

6-(3-Фенил-1-пропинил)-2-нафталенкарбонитрил6- (3-Phenyl-1-propynyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавите се получава от съединението от пример 28В, 3-фенил-1-пропин и метода от пример 57В.The title compound was obtained from the compound of Example 28B, 3-phenyl-1-propine and the method of Example 57B.

MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 285 (M + NH 4 ) + .

Пример ЗЗВAn example of an EIA

6-(3-Фенил-1-пропинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Phenyl-1-propynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример ЗЗА и метода от пример 5В.The title compound was obtained from the compound of Example 3A and the method of Example 5B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d#) δ 4,00 (s, 2H), 7,28-7,50 (m, 5H), 7,70 (dd, 1H), 7,85 (dd,lH), 8,09 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 9,45 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d #) δ 4.00 (s, 2H), 7.28-7.50 (m, 5H), 7.70 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H). 1H), 8.09 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 9 , 45 (br s, 2H);

MS (DCl/NHj) m/e 285 (M+H)+.MS (DCI / NH3) m / e 285 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C2oHi#N2.TFA.O,25 H2O: C 65,59;Analysis calculated for C 2 oHi # N2.TFA.O, 25 H 2 O: C 65,59;

Η 4,38; N 6,95; Намерено: С 65,43; Н 3,95; N 6,70.Η 4.38; N, 6.95; Found: C, 65.43; H, 3.95; N, 6.70.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 102 Пример 34- 102 Example 34

6-(Фенилетинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (Phenylethynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 34АExample 34A

6-(Фенилетинил)-2-нафталенкарбонитрил6- (Phenylethynyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, фенилацетилен и метода от пример 57В. MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+NH4)+.The title compound was obtained from the compound of Example 28B, phenylacetylene and the method of Example 57B. MS (DCI / NH 3) m / e 271 (M + NH 4 ) + .

Пример 34ВExample 34B

6-(Фенилетинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (Phenylethynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 34А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 34A and the method of Example 1B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,49 (t, ЗН), 7,62 (m, 2Н),&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7.49 (t, 3H), 7.62 (m, 2H),

7,80 (dd, IH), 7,86 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,52 (s, IH), 9,38 (br s, 4H);7.80 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.52 (s , 1H), 9.38 (br s, 4H);

MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 271 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9Hi4N2.TFA: C 65,62; H 3,93; N 7,29. Намерено: C 65,64; H 4,11; N 7,21.Analysis calculated for Ci9Hi 4 N 2 .TFA: C 65,62; H, 3.93; N, 7.29. Found: C, 65.64; H, 4.11; N, 7.21.

Пример 35Example 35

3-Амино-М-[3-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)3-Amino-N- [3- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -2-propynyl] benzamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 35АExample 35A

6-(3-Амино-1-пропинил)-2-нафталенкарбонитрил6- (3-Amino-1-propynyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, пропаргиламин и метода от примерThe title compound is obtained from the compound of Example 28B, propargylamine and the method of Example

41А.41A.

MS (DCI/NH3) m/e 207 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 207 (M + NH 4 ) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 103 Пример 35В- 103 Example 35B

3-Амино-М-[3-(6-циано-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид3-Amino-N- [3- (6-cyano-2-naphthalenyl) -2-propynyl] benzamide

Разтвор на съединението от пример 35А (100 mg, 0,49 mmol), 3-аминобензоена киселина (73 mg, 0,53 mmol), EDC (141 mg, 0,74 mmol) и DM АР (89 mg, 0,74 mmol) в THF (5,5 ml) ce разбъркват при стайна температура в продължение на 2,5 h и се концентрират. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с IN НС1, вода, наситен NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), концентрира се и се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел с 2 % етанол/метиленхлорид като се получава съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 35A (100 mg, 0.49 mmol), 3-aminobenzoic acid (73 mg, 0.53 mmol), EDC (141 mg, 0.74 mmol) and DM AP (89 mg, 0.74 mmol) in THF (5.5 ml) was stirred at room temperature for 2.5 h and concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with 1N HCl, water, saturated NaHCO 3 and sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by flash chromatography on silica gel with 2% ethanol / methylene chloride to give the compound according to the title.

MS (DCI/NH3) m/e 326 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 326 (M + H) + .

Пример 35СExample 35C

3- Амино-М-[3-[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)3- Amino-N- [3- [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -2-propynyl] benzamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 35В и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 35B and the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,32 (d, 2Η), 5,69 (br s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,62 (m, ЗН), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d e ) δ 4.32 (d, 2Η), 5.69 (br s, 2H), 6.58 (d, 2H), 7.62 (m, 3H). 7.82 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (t , 1H), 9.19 (br s, 2H), 9.42 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 343 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 343 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C2iHi8N4O.TFA.O,25 H2O: C 59,93; Η 4,26; Ν 12,16. Намерено: С 59,86; Η 3,97; Ν 11,93.Analysis calculated for C 2 H 8 N 4 O.TFA.O, 25 H 2 O: C 59.93; Η 4,26; Ν 12,16. Found: C, 59.86; Η 3.97; Ν 11,93.

Пример 36Example 36

4- Амино-М-[3-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)4- Amino-N- [3- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -2-propynyl] benzamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 36АExample 36A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 104 -- 104 -

4-Амино-М-[3-(6-циано-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид4-Amino-N- [3- (6-cyano-2-naphthalenyl) -2-propynyl] benzamide

Съединението от пример 35А и 4-аминобензоена киселина се подлагат на условията описани в пример 35 В, при което се получава съединението съгласно заглавието.The compound of Example 35A and 4-aminobenzoic acid were subjected to the conditions described in Example 35 B to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 326 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 326 (M + H) + .

Пример 36ВExample 36B

4-Амино-М-[3-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)-2пропинил]бензамид, моно(трифлуороацетат)4-Amino-N- [3- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -2-propynyl] benzamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 36А и метода от пример 5В.The title compound was obtained from the compound of Example 36A and the method of Example 5B.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,95 (t, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.38 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.22 (s, 1H). 7.63 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (s , 1H), 8.95 (t, 1H), 9.19 (br s, 2H), 9.42 (br s, 2H).

MS (DCI/NH3) m/e 343 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 343 (M + H) + .

Анализ изчислено за C2iHi6N4O. 2,5 TFA: C 49,27; H 3,19; N 8,54. Намерено: C 49,27; H 3,33; N 8,89.Analysis calculated for C 2 H 16 N 4 O 2.5 TFA: C 49.27; H, 3.19; N, 8.54. Found: C, 49.27; H, 3.33; N, 8.89.

Пример 37 (S)-2-AMHHO-N-[l-[(6-aMHHOHMRHOMeTHA-2нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид, бис(трифлуороацетат)Example 37 (S) -2-AMHHO-N- [1 - [(6-aHHOHMRHOMeTHA-2naphthalenyl) carbonyl] cyclohexyl] propionamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 37AExample 37A

6- [(1 - Аминоцикл охексил)етинил ]-2нафталенкарбонитрил6- [(1-Aminocyclohexyl) ethynyl] -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 1-етинилциклохексиламин и метода от пример 41 А.The title compound was prepared from the compound of Example 28B, 1-ethynylcyclohexylamine and the method of Example 41 A.

MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 275 (M + NH 4 ) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 105 Пример 37В (8)-2-Амино-Н-[1-[(6-циано-2-нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид105 Example 37B (S) -2-Amino-N- [1 - [(6-cyano-2-naphthalenyl) carbonyl] cyclohexyl] propionamide

Съединението от пример 37А и Ν-(τρβτбутоксикарбонил)-Ь-аланин се подлагат на условията описани в пример 35В, за да се получи съединението съгласно заглавието.The compound of Example 37A and N- (τρβτ-butoxycarbonyl) -L-alanine were subjected to the conditions described in Example 35B to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 446 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 446 (M + H) + .

Пример 37С (S)-2-Amhho-N-[ 1-((6-аминоиминомет ил-2нафталенил)карбонил]циклохексил]пропионамид, бис(трифлуороацетат)Example 37C (S) -2-Amhoho-N- [1 - ((6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) carbonyl] cyclohexyl] propionamide, bis (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава като продукт от прегрупировка от пример 37В в резултат от процедурата от пример 5В.The title compound was obtained as a product of the rearrangement of Example 37B as a result of the procedure of Example 5B.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 1,24 (d, ЗН), 1,40-1,62 (m, 8H), 2,15-2,26 (s, 1H), 2,29-2,38 (s, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,82 (s, 1H),7,9O (dd, 2H), . . 8,09 (dd.lH), 8,18 (d,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.24 (d, 3H), 1.40-1.62 (m, 8H), 2.15-2.26 (s, 1H), 2 , 29-2.38 (s, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.82 (s, 1H), 7.9O (dd, 2H),. . 8.09 (dd.lH), 8.18 (d,

1H), 8,37 (d, 1H), 8, 55 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 9,50 (s, 2H);1H), 8.37 (d, 1H), 8, 55 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.50 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 381 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 381 (M + H) + .

Анализ изчислено за C23H2sN4O2.2TFA.2H2O: C 49,39; Η 5,22; N 8,53. Намерено: С 49,15; Н 4,79; N 8,70.Calcd for C23H2sN4O2.2TFA.2H2O: C, 49.39; Η 5.22; N, 8.53. Found: C, 49.15; H, 4.79; N, 8.70.

Пример 38Example 38

6-Метоксн-8-бензилокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6-Methoxy-8-benzyloxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 38АExample 38A

8-Хидрокси-6-метокси-3,4-дихидро-2Н-нафтален-1 -он Разтвор от 6,8-диметокси-3,4-дихидро-2Н-нафтален-1он (15 g, 72,8 mmol), получен съгласно процедурата от J. Chem.8-Hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one A solution of 6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1one (15 g, 72.8 mmol), obtained according to the procedure by J. Chem.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 106 -- 106 -

Soc., London 2782 (1955), която е включена тук за справка, в метиленхлорид (150 ml) при 0°С се абработва на части с А1С13 (14,3 g, 107 mmol), разбърква се 20 h при стайна температура, излива се върху лед с разбъркване и се екстрахира с метиленхлорид, докато ледът се стопи. Екстрактите се промиваг с вода и разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират като се получават 13,8 g от съединението съгласно заглавието.Soc., London 2782 (1955), which is incorporated herein by reference, in methylene chloride (150 ml) at 0 ° C was treated in portions with AlCl 3 (14.3 g, 107 mmol), stirred for 20 h at room temperature. , is poured onto ice with stirring and extracted with methylene chloride until the ice is melted. The extracts were washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give 13.8 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 193 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 193 (M + H) + .

Пример 38ВExample 38B

8-Бензилокси-6-метокси-3,4-дихидро-2Н-нафтален-1 -он Смес от съединението от пример 38А (2,5 g, 13 mmol), бензилбромид (2,1 ml, 17,8 mmol), К2СО3 на прах (14,3 g, 100 mmol), и 2-бутанон (88 ml) се разбърква 4 h под обратен хладник, обработва се допълнително с бензилбромид (1,0 ml, 8,5 mmol), разбърква се под обратен хладник допълнително 3 h, охлажда се до стайна температура, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с IN НС1, вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира. Суровият продукт се пречиства на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получава съединението съгласно заглавието.8-Benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one A mixture of the compound of Example 38A (2.5 g, 13 mmol), benzyl bromide (2.1 ml, 17.8 mmol), K2CO3 powder (14.3 g, 100 mmol), and 2-butanone (88 ml) were stirred for 4 hours under reflux, further treated with benzyl bromide (1.0 ml, 8.5 mmol), stirred under reflux. refrigerate for an additional 3 hours, cool to room temperature, filter and concentrate. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with 1N HCl, water and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The crude product was purified on silica gel with 30% ethyl acetate / hexane to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 283 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 283 (M + H) + .

Пример 38СExample 38C

3,4-Дихидро-2-(хидроксиметилен)-6-метокси-8- (фенил метокси)-1 (2Н)-нафталенон3,4-Dihydro-2- (hydroxymethylene) -6-methoxy-8- (phenyl methoxy) -1 (2H) -naphthalenone

Метален натрий (1,29 g, 55,9 mmol) се прибавя на части към смес от етанол (4,2 ml) и бензен (15 ml). Сместа се разбърква под обратен хладник в продължение на 1,5 h, охлажда се до 0°С и се обработва на капки с етилформиат (5,6 ml, 70 mmol) след товаMetallic sodium (1.29 g, 55.9 mmol) was added in portions to a mixture of ethanol (4.2 ml) and benzene (15 ml). The mixture was stirred at reflux for 1.5 h, cooled to 0 ° C and treated dropwise with ethyl formate (5.6 ml, 70 mmol) then

1365/99-ГП1365/99-GP

- 107 на капки с разтвор на съединението от пример 38В (6,7 g, 23,8 mmol) в бензен (20 ml), разбърква се 2 h при стайна температура, охлажда се до 0°С, обработва се последователно с лед/вода и 6N HCI (75 ml) и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират като се получава съединението съгласно заглавието.- 107 dropwise with a solution of the compound of Example 38B (6.7 g, 23.8 mmol) in benzene (20 ml), stirred for 2 h at room temperature, cooled to 0 ° C, treated successively with ice / water and 6N HCl (75 ml) and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound.

MS (DCl/NHj) m/e 311 (М+Н)+.MS (DCI / NH3) m / e 311 (M + H) + .

Пример 38DExample 38D

4,5-Дихидро-7-метокси-9-(фенилметокси)нафт[2,1 -d] изоксазол[2, l-d]H3OKca3on4,5-Dihydro-7-methoxy-9- (phenylmethoxy) naphtho [2,1-d] isoxazole [2, 1-d] H 3 OKca3on

Суспензия от съединението от пример 38С (7,5 g, 24,3 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (4,0 g, 57,6 mmol) и оцетна киселина (63 ml) се разбърква при 110°С в продължение на 7 min, охлажда се до стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактите се промиват с вода и разтвор на натриев хлорид, сушат се с магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел с 30 % етилацетат/хексан, като се получава съединението съгласно заглавието.A suspension of the compound of Example 38C (7.5 g, 24.3 mmol), hydroxylamine hydrochloride (4.0 g, 57.6 mmol) and acetic acid (63 ml) was stirred at 110 ° C for 7 min. it is cooled to room temperature, diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were washed with water and brine, dried with magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel with 30% ethyl acetate / hexane to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 308 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 308 (M + H) + .

Пример 38ЕExample 38E

8-Бензнлокси-2-циано-6-метокси-3,4-дихидронафтален1-он8-Benzenloxy-2-cyano-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-one

Натриев метоксид, получен от метален натрий (0,17 g,Sodium methoxide obtained from metallic sodium (0,17 g,

7,35 mmol) в метанол (3,9 ml), се обработва на капки с разтвор на съединението от пример 38D (1,5 g, 4,9 mmol) в бенезен (50 ml), разбърква се при стайна температура в продължение на 4,5 h, обработва се последователно с вода и IN НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид,7.35 mmol) in methanol (3.9 ml) was treated dropwise with a solution of the compound of Example 38D (1.5 g, 4.9 mmol) in benzene (50 ml), stirred at room temperature for 7 h at 4.5 h, treated sequentially with water and 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with sodium chloride solution,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 108 сушат се (MgSO4) и се концентрират като се получава съединението съгласно заглавието.- 108 were dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 308 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 308 (M + H) + .

Пример 38F 2-Циано-6-метокси-8-бензилокси-3,4-дихидронафтален Суспензия на съединението от пример 38Е (2,6 g, 8,6 mmol) в абсолютен етанол (25 ml) при стайна температура се обработва на части с NaBH4 (1,6 g), разбърква се 20 min при стайна температура и 20 min под обратен хладник, охлажда се до стайна температура, обработва се с вода (20 ml) и се концентрира. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), филтрира се и се концентрира като се получават 2,6 g оранжева пяна. Пяната се разбърква под обратен хладник в продължение на 20 min с ртолуенсулфонова киселина монохидрат (0,52 g, 2,7 mmol) в бензен (52 ml), охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.Example 38F 2-Cyano-6-methoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydronaphthalene A suspension of the compound of Example 38E (2.6 g, 8.6 mmol) in absolute ethanol (25 ml) at room temperature was treated in portions with NaBH 4 (1.6 g), stirred for 20 min at room temperature and refluxed for 20 min, cooled to room temperature, treated with water (20 ml) and concentrated. The residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 2.6 g of an orange foam. The foam was stirred at reflux for 20 min with rtoluenesulfonic acid monohydrate (0.52 g, 2.7 mmol) in benzene (52 ml), cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and solution. of sodium chloride, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+NH,)+.MS (DCI / NH 3) m / e 309 (M + NH 3) + .

Пример 38GExample 38G

2-Циано-6-метокси-8-бензилоксинафтален2-Cyano-6-methoxy-8-benzyloxynaphthalene

Разтвор на съединението от пример 38F (0,4 g, 1,4 mmol), 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон (0,79 g, 3,5 mmol) в бензен (40 ml) се разбърква под обратен хладник в продължение на 4 h, обработва се с допълнително количество 2,3-дихлоро-5,6дициано-1,4-бензохинон (0,4 g, 1,8 mmol), разбърква се под обратен хладник допълнително 5 h, охлажда се до стайна температура, разрежда се с етилацетат, промива се с наситенA solution of the compound of Example 38F (0.4 g, 1.4 mmol), 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (0.79 g, 3.5 mmol) in benzene (40 ml) was stirred at reflux for 4 h, treated with additional 2,3-dichloro-5,6-cyano-1,4-benzoquinone (0.4 g, 1.8 mmol), stirred at reflux. additional 5 h, cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with sat.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 109 NaHCO3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.109 NaHCO 3 and sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 290 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 290 (M + H) + .

Пример 38НExample 38H

8-Бензилокси-6-метокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)8-Benzyloxy-6-methoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от | съединението от пример 38 G и процедурата от пример 1В.The title compound is obtained from | the compound of Example 38 G and the procedure of Example 1B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (d, 2Η), 6,89 (m, 1Н), 7,20 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, j 1H), 8,12 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,95 (t, 1H), 9,19 (br s,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.38 (d, 2Η), 6.89 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.22 (s, 1H). 7.63 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.09 (d, j 1H), 8.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 ( s, 1H), 8.95 (t, 1H), 9.19 (br s,

2H), 9,42 (br s, 2H);2H), 9.42 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 307 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C19H18N2O2.TFA; C 60,00; Η 4,56; N 6,66; Намерено: С 59,93; Н 4,46; N 6, 51.Analysis calculated for C19H18N2O2.TFA; C, 60.00; Η 4,56; N, 6.66; Found: C, 59.93; H, 4.46; N 6, 51.

! Пример 39! Example 39

I 2-[(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)I 2 - [(7-Aminoiminomethyl-3-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 39АExample 39A

6-Метокси-8-хидрокси-2-нафталенкарбонитрил6-Methoxy-8-hydroxy-2-naphthalenecarbonitrile

Смес от съединението от пример 39G (1,62 g, 5,6 mmol) и 10 % сух Pd/C (0,50 g) в метанол (150 ml) се хидрогенира в апарат на Parr, при стайна температура, при 4 atm, в продължение на 30 h. Сместа се филтрира и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.A mixture of the compound of Example 39G (1.62 g, 5.6 mmol) and 10% dry Pd / C (0.50 g) in methanol (150 ml) was hydrogenated in a Parr apparatus at room temperature at 4 atm , for 30 h. The mixture was filtered and concentrated to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 217 (M+NH4)+ .MS (DCI / NH 3) m / e 217 (M + NH 4 ) + .

Пример 39ВExample 39B

2-[(7-Циано-3-метокси-1 -нафталенил)окси]ацетамид2 - [(7-Cyano-3-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide

1365/99-ГП1365/99-GP

- 110 Съединението от пример 39А и 2-бромоацетамид се подлагат на условията описани в пример 5А, като се получава съединението съгласно заглавието.110 Compounds of Example 39A and 2-bromoacetamide were subjected to the conditions described in Example 5A to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 274 (M + NH 4 ) + .

Пример 39СExample 39C

2-[(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат)2 - [(7-Aminoiminomethyl-3-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 39В и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 39B and the method of Example 1B.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, ЗН), 4,70 (s, 2Н), 6,70 (d, IH), 7,09 (d, IH), 7,65 (s, 2H), 7,82 (dd, IH), 7,99 (d,lH), 8,70 (s, IH), 9,05 (s, 2H), 9,38 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 7.09 (d, 1H). 7.65 (s, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 9.38 (s , 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 274 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C14H15N3O3.TFA: C 49,62; Η 4,16; N 10,85. Намерено: С 49,68; Н 4,24; N 10,61.Analysis calculated for C14H15N3O3. TFA: C, 49.62; Η 4.16; N, 10.85. Found: C, 49.68; H, 4.24; N, 10.61.

Пример 40Example 40

М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГфенилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N-phenylurea, mono (trifluoroacetate)

Пример 40АExample 40A

6-Циано-2-иафталенкарбонилхлорид6-Cyano-2-naphthalenecarbonyl chloride

Суспензия на съединението от пример 8Е (4,4 g, 22,3 mmol) в толуен (100 ml) се обработва с тионилхлорид (6,0 ml) и DMAP (5 mg), нагрява се при 55°С в продължение на 1 h, обработва се с допълнотелно количество тионилхлорид (3 ml), нагрява се при 95 °C в продължение на 1 h, охлажда се до стайна температура, разбърква се в хексан (75 ml) 2,5 h и се филтрира като се получават 3,62 g от съединението съгласно заглавието като бял прах. Филтратът се концентрира и се разтрива с етер, за да сеA suspension of the compound of Example 8E (4.4 g, 22.3 mmol) in toluene (100 ml) was treated with thionyl chloride (6.0 ml) and DMAP (5 mg), heated at 55 ° C for 1 hour. h, treated with additional thionyl chloride (3 ml), heated at 95 ° C for 1 h, cooled to room temperature, stirred in hexane (75 ml) for 2.5 h and filtered to give 3 , 62 g of the title compound as a white powder. The filtrate was concentrated and triturated with ether to give

1365/99-ГП1365/99-GP

- Ill получат допълнително 1,02 g от съединението съгласно заглавието.- Ill receive an additional 1.02 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 215 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 215 (M + H) + .

Пример 40ВExample 40B

2-Циано-6 -нафтоилазид2-Cyano-6-naphthoylazide

Разтвор на съединението от пример 40A ¢1,65 g, 7,65 mmol) в ацетон (600 ml), при стайна температура се обработва с разтвор от натриев азид (3 g, 46 mmol) във вода (10 ml), разбърква се 1,5 h и се разрежда с вода (60 ml). Полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с вода и се суши като се получават 4,24 g от съединението съгласно заглавието като бял прах.A solution of the compound of Example 40A ¢ 1.65 g, 7.65 mmol) in acetone (600 ml) was treated at room temperature with a solution of sodium azide (3 g, 46 mmol) in water (10 ml), stirred. 1.5 h and diluted with water (60 ml). The resulting solid was filtered, washed with water and dried to give 4.24 g of the title compound as a white powder.

MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 240 (M + NH 4 ) + .

Пример 40СExample 40C

М-(6-циано-2-нафталенил)-М'-фенилкарбамидN- (6-cyano-2-naphthalenyl) -N'-phenylurea

Разтвор на съединението от пример 40В (221,2 mg, lmmol) в толуен (18 ml) се нагрява при 85°С в продължение на 1 h, след това при 95°С в продължение иа 1,5 h, охлажда се до стайна температура, обработва се с анилин (240 μΐ, 2,63 mmol), разбърква се 25 min и се обработва с етер (10 ml). Полученото твърдо вещество се събира, промива се с етер и се суши под вакуум като се получават 230 mg бял прах.A solution of the compound of Example 40B (221.2 mg, 1mmol) in toluene (18 ml) was heated at 85 ° C for 1 h, then at 95 ° C for 1.5 h, cooled to room temperature temperature, treated with aniline (240 μΐ, 2.63 mmol), stirred for 25 min, and treated with ether (10 ml). The resulting solid was collected, washed with ether and dried in vacuo to give 230 mg of white powder.

MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 305 (M + NH 4 ) + .

Пример 40DExample 40D

К-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'фенилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'-phenylurea, mono (trifluoroacetate)

Разтвор на съединението от пример 40С (148 mg, 0,5 mmol) в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се третира с H2S в продължение на 5 min, разбърква се 18 h при стайна температура и се концентрира. Полученото твърдо вещество се разтваря в ацетонA solution of the compound of Example 40C (148 mg, 0.5 mmol) in 10: 1 pyridine: triethylamine (10 ml) was treated with H 2 S for 5 min, stirred for 18 h at room temperature and concentrated. The resulting solid was dissolved in acetone

1365/99-ГП1365/99-GP

- 112 (15 ml), обработва се с йодометан (0,8 ml, 12,8 mmol), разбърква се 2 h, разрежда се с етер (10 ml), филтрира се, промива се с етер и се суши под вакуум. Полученото твърдо вещество се разтваря в метанол, обработва се с 2N NH3 в метанол (2 ml), нагрява се при 50°С в продължение на 4 h и се концентрира. Продуктът се пречиства съгласно метода описана в пример 1В, като се получават 62 mg от съединението съгласно заглавието.112 (15 ml), treated with iodomethane (0.8 ml, 12.8 mmol), stirred for 2 h, diluted with ether (10 ml), filtered, washed with ether and dried in vacuo. The resulting solid was dissolved in methanol, treated with 2N NH 3 in methanol (2 ml), heated at 50 ° C for 4 h and concentrated. The product was purified according to the method described in Example 1B to give 62 mg of the title compound.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,00 (t, 1Η), 7,31 (dd,2H), 7,52 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,05 (br s, 2H), 9,11 (s, 1H), 9,33 (br s, 2H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d e ) δ 7.00 (t, 1Η), 7.31 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7 , 76 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.05 (br s, 2H), 9.11 (s , 1H), 9.33 (br s, 2H),

9,42 (s, 1H);9.42 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+H)+;MS (DCI / NH 3) m / e 305 (M + H) + ;

Анализ: изчислено за CisHiebUO.TFA: C 57,42; H 4,10; NAnalysis: Calculated for CisHiebUO.TFA: C 57.42; H, 4.10; N

13,39. Намерено: C 57,50; H 4,05; N 13,08.13,39. Found: C, 57.50; H, 4.05; N, 13.08.

Пример 41 (Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидиамид, моно(трифлуороацетат)Example 41 (E) -6- [2- (phenyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 41A (Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Разтвор на съединението от пример 28В (350 mg, 1,16 mmol), стирен (157 mg, 1,51 mmol), паладиев(П)ацетат (26 mg, 0,12 mmol), трифенилфосфин (61 mg, 0,23 mmol), триетиламин (2 ml) и ацетонитрил (1 ml) се нагрява при 100°С, в продължение на 19 h, в запечатана епруветка с минимален преден обем, разрежда се с етилацетат (20 ml), промива се с вода, суши се (MgSO4) и се концентрира със силикагел (4 g). Сместа се хроматографира върху силикагел с 10 % етилацетат/хексан, като се получават 160 mg от съединението съгласно заглавието.Example 41A (E) -6- [2- (phenyl) ethenyl] -2-naphthalenecarbonitrile A solution of the compound of Example 28B (350 mg, 1.16 mmol), styrene (157 mg, 1.51 mmol), palladium (II ) acetate (26 mg, 0.12 mmol), triphenylphosphine (61 mg, 0.23 mmol), triethylamine (2 ml) and acetonitrile (1 ml) were heated at 100 ° C for 19 h in a sealed tube. with minimal front volume, diluted with ethyl acetate (20 ml), washed with water, dried (MgSO 4 ) and concentrated with silica gel (4 g). The mixture was chromatographed on silica gel with 10% ethyl acetate / hexane to give 160 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 273 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 273 (M + NH 4 ) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 113 Пример 41В (Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)113 Example 41B (E) -6- [2- (phenyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 41 А, по метода от пример 1В.The title compound was prepared from the compound of Example 41 A, by the method of Example 1B.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (t, 1Η), 7,4 (t, 2H),* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 (t, 1Η), 7.4 (t, 2H),

7,5 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H),7.5 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H),

8,10 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 9,41 (s, 2H);8.10 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 9.41 (s , 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 273 (M+H)+;MS (DCI / NH 3) m / e 273 (M + H) + ;

Анализ: изчислено за C19H16N2.TFA: C 65,28; Η 4,43; Ν 7,25; Намерено: С 64,95; Η 4,60; Ν 6,42.Analysis calculated for C 19 H 16 N 2. TFA: C 65.28; Η 4.43; Ν 7,25; Found: C, 64.95; Η 4.60; Ν 6.42.

Пример 42Example 42

6-[2-(Фенил)етил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- [2- (Phenyl) ethyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 42АExample 42A

6-[2-(Фенил)етил]-2-нафталенкарбонитрил6- [2- (Phenyl) ethyl] -2-naphthalenecarbonitrile

Смес от пример 57В (80 mg, 0,31 mmol) и паладий върху въглен (20 % вода, 50 mg) в метанол (5 ml) се разбърква под 1 атмосфера водород в продължение на 5 h, филтрира се и се кнцентрира като се получават 72 mg от съединението съгласно заглавието.A mixture of Example 57B (80 mg, 0.31 mmol) and palladium on carbon (20% water, 50 mg) in methanol (5 ml) was stirred under 1 atmosphere of hydrogen for 5 h, filtered and concentrated by evaporation. receive 72 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 275 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 275 (M + H) + .

Пример 42ВExample 42B

6-[2-(Фенил)етил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- [2- (Phenyl) ethyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 42А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 42A and the method of Example 1B.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 114 *Н -NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,60 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,03 (t, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 9,39 (s, 2H);- 114 * H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.03 (m, 2H), 7.23 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H) ), 7.85 (s, 1H), 8.03 (t, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 9.39 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 275 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9Hi8N2O.l,33TFA: C 61,29; H 4,59; N 6,61. Намерено: C 61,56; H 4,62; N 5, 21.Analysis calculated for Ci9Hi8N 2 Ol, 33TFA: C 61,29; H, 4.59; N, 6.61. Found: C, 61.56; H, 4.62; N 5, 21.

Пример 43Example 43

7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Propoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 43АExample 43A

7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил Съединението от пример 53 А (65 mg, 0,25 mmol) в DMF (2 ml) се обработва с пропилйодид (40 ml), разбърква се 1 h при 65°С, разрежда се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичните екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрират, остатъкът се пречиства на силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получават 160 mg от съединението съгласно заглавието.7-Propoxy-8-iodo-2-naphthalenecarbonitrile The compound of Example 53 A (65 mg, 0.25 mmol) in DMF (2 ml) was treated with propyl iodide (40 ml), stirred for 1 h at 65 ° C, diluted is taken up with water and extracted with diethyl ether. The organic extracts were dried (MgSO 4 ) and concentrated, the residue purified on silica gel with 10% ethyl acetate / hexane to give 160 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 355 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 355 (M + H) + .

Пример 43В 7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 43B 7-Propoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от продукта от пример 43 А съгласно метода от пример 1В.The title compound was obtained from the product of Example 43 A according to the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,09 (t, ЗН), 1,82 (m,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1.09 (t, 3H), 1.82 (m,

2Н), 4,23 (t, 2Н), 7,62 (d, 1Н), 7,65 (dd, 1H), 8,12 (dd, 2H), 9,15 (s,2H), 4.23 (t, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.12 (dd, 2H), 9.15 (s,

2H), 9,42 (s, 1H), 9,53 (s, 2H);2H), 9.42 (s, 1H), 9.53 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 355 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 355 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C14H15N2OI. TFA. 0,26 C7H8: CAnalysis calculated for C14H15N2OI. TFA. 0.26 C7H8: C

43,49; H 3,70; N 5,69. Намерено: C 43,50; H 3,59; N 5,75.43.49; H, 3.70; N, 5.69. Found: C, 43.50; H, 3.59; N, 5.75.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 115 Пример 44 (±)-6-(3-Фенилоксиранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)- 115 Example 44 (±) -6- (3-Phenyloxyranyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 44А (±)-6-(3-Фенилоксиранил)-2-нафталенкарбонитрилExample 44A (±) -6- (3-Phenyloxyranyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 41А (69 mg, 0,27 mmol) и m-хлоропербензоена киселина (70 mg, 0,41 mmol) в метилен хлорид (3 ml) се разбърква 3 дни при 25°C, концентрира се, зарежда се на колона от силикагел (пропита с 0,1 % триетиламин в етилацетат) и се елуира с 10 % етилацетат/хексан като се получават 72 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 41A (69 mg, 0.27 mmol) and m-chloroperbenzoic acid (70 mg, 0.41 mmol) in methylene chloride (3 ml) was stirred for 3 days at 25 ° C, concentrated, charged on a silica gel column (saturated with 0.1% triethylamine in ethyl acetate) and eluted with 10% ethyl acetate / hexane to give 72 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 289 (M + NH 4 ) + .

Пример 44В (±)-6-(3-Фенилоксиранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 44B (±) -6- (3-Phenyloxyranyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 44А по метода от пример 1В.The title compound was prepared from the compound of Example 44A by the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,24 (d, IH), 4,35 (d, IH), 7,43 (m, 5H), 7,67 (dd, IH), 7,83 (dd, IH), 8,12 (s, IH), 8,13 (d, IH), 8,16 (d, IH), 8,50 (s, IH), 9,03 (s, 2H), 9,44 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.24 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.67 (dd, 1H), 7 , 83 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.44 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 289 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9Hi6N2O.l,3 TFA: C 64,52; H 4,55; N 6,51. Намерено: C 64,35; H 4,60; N 5,87.Analysis calculated for C 19 H 16 N 2 Ol 3 TFA: C 64.52; H, 4.55; N, 6.51. Found: C, 64.35; H, 4.60; N, 5.87.

Пример 45 (Е)-6-[2-(2-Тиенил)етенил]нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 45 (E) -6- [2- (2-Thienyl) ethenyl] naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 45АExample 45A

2-Винилтиофен2-Vinylthiophene

1365/99-ГП1365/99-GP

- 116 Суспензия от метилтрифенилфосфониев бромид (19,13 g, 53,5 mmol) в THF (100 ml) се обработва на капки с 2М бутиллитий в THF (17,8 ml), след това на капки с 2карбокситиофен (5 g, 44,6 mmol), разбърква се 30 min и след това се дестилира при 74-78®С като се получава съединението съгласно заглавието.- 116 A suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (19.13 g, 53.5 mmol) in THF (100 ml) was treated dropwise with 2M butyllithium in THF (17.8 ml), then dropwise with 2carboxythiophene (5 g, 44 , 6 mmol), stirred for 30 min and then distilled at 74-78 (R) to give the title compound.

MS (DCl/NHjlm/е 111 (М+Н)+.MS (DCI / NH 2 Cl 2 / e 111 (M + H) + .

Пример 45В (Е)-6-[2-(2-Тиенил)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от продукта от пример 45 А и метода от пример 41 А.Example 45B (E) -6- [2- (2-Thienyl) ethenyl] -2-naphthalenecarbonitrile The title compound was obtained from the product of Example 45 A and the method of Example 41 A.

MS (DCI/NH3 m/e 279 (M+NH3)+.MS (DCI / NH 3 m / e 279 (M + NH 3 ) + .

Пример 45С (Е)-6-[2-(2-Тиенил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 45C (E) -6- [2- (2-Thienyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 45В и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 45B and the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,12 (dd, 2Η), 7,15 (d, 1Н), 7,32 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,42 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (dd, 2Η), 7.15 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7. 74 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.9-8.1 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.42 (s, 2H);

MS (DCl/NH^m/e 279 (M+H)+.MS (DCI / NH 2 m / e 279 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C17H14N2O2S.TFA: C 53,77; Η 3,56; Ν 6,60. Намерено: С 54,88; Η 3,66; Ν 6,45.Analysis calculated for C17H14N2O2S.TFA: C 53.77; Η 3,56; Ν 6.60. Found: C, 54.88; Η 3.66; Ν 6.45.

Пример 46Example 46

6-(3-Оксобутил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Oxobutyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 46 АExample 46 A

-(3 -Окс обути л )-2-нафталенкарбон итр и л- (3-oxide l) -2-naphthalenecarbon ytt and l

1365/99-ГП1365/99-GP

- 117 -- 117 -

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 1-бутен-З-ол и метода от пример 41А.The title compound was prepared from the compound of Example 28B, 1-buten-3-ol and the method of Example 41A.

MS (DCl/NH^m/e 241 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 4 m / e 241 (M + NH 4 ) + .

Пример 46ВExample 46B

6-(3-Оксобутил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Oxobutyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 46А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 46A and the method of Example 1B.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 (s, 1Η), 2,94 (m, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (m, 2H), 9,06 (s, 2H), 9,40 (s, 2H) ! H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.13 (s, 1Η), 2.94 (m, 4H), 7.57 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7 , 85 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 9.06 (s. 2H), 9.40 (s, 2H)

MS (DCl/NH^m/e 241 (M+H)+.MS (DCI / NH 4 m / e 241 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci5Hi6N2O.l,3TFA: C 54,31; H 4,48; N 7,19. Намерено: C 54,33; H 4,35; N 7,27.Analysis calculated for Ci 5 Hi6N 2 Ol, 3TFA: C 54,31; H, 4.48; N, 7.19. Found: C, 54.33; H, 4.35; N, 7.27.

Пример 47Example 47

6-(3-Метоксифенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Methoxyphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 47АExample 47A

6-(3-Метоксифенил)-2-нафталенкарбонитрил6- (3-Methoxyphenyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 28В (300 mg, 1 mmol), паладиев(П)ацетат (22 mg, 0,1 mmol) и 1,1'бис(дифенилфосфино)-фероцен (111 mg, 0,2 mmol) се разбърква в DMF (3 ml) 15 min, обработва се с Cs2CO3 (813 mg, 2,5 mmol) и 3метоксифенилборна киселина (228 mg, 1,5 mmol), разбърква се 20 min при 80°С, охлажда се, обработва се с буфер (pH 7, 10 ml) и се екстрахира с диетилов етер. Етерните екстракти се сушат (MgSO4), концентрират се и се пречистват на силикагел с 10 %A solution of the compound of Example 28B (300 mg, 1 mmol), palladium (II) acetate (22 mg, 0.1 mmol) and 1,1'bis (diphenylphosphino) -ferocene (111 mg, 0.2 mmol) was stirred in DMF (3 ml) for 15 min, treated with Cs 2 CO 3 (813 mg, 2.5 mmol) and 3methoxyphenylboronic acid (228 mg, 1.5 mmol), stirred for 20 min at 80 ° C, cooled, was treated with buffer (pH 7, 10 ml) and extracted with diethyl ether. The ether extracts were dried (MgSO 4 ), concentrated and purified on silica gel with 10%

1365/99-ГП1365/99-GP

- 118 етилацетат/хексан, при което се получават 140 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.118 ethyl acetate / hexane to give 140 mg of the title compound as a white solid.

MS (DCl/NHaJm/e 277 (M+NH4)+.MS (DCl / NHaJm / e 277 (M + NH 4) +.

Пример 47ВExample 47B

6-(3-Метоксифенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Methoxyphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 47А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 47A and the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,88 (s, ЗН), 7,03 (m, 1Н), 7,44 (m, ЗН), 7,84 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,21 (d,lH), 8,41 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8. 05 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.11 (s, 2H) ), 9.45 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 277 (M+H)+;MS (DCI / NH 3) m / e 277 (M + H) + ;

Анализ: изчислено за Ci8Hi6N2O.TFA.0,2H2O: C 61,03; H 4,45; N 7,12. намерено: C 61,03; H 4,11; N 6,86.Analysis calculated for Ci 8 Hi 6 N 2 O.TFA.0,2H 2 O: C 61,03; H, 4.45; N, 7.12. Found: C, 61.03; H, 4.11; N, 6.86.

Пример 48Example 48

Ь1-[3-(Метил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)B1- [3- (Methyl) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2 naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 48АExample 48A

К-[3-(Метил)фенил]-6-циано-2-нафталенкарбоксамидN- [3- (Methyl) phenyl] -6-cyano-2-naphthalenecarboxamide

Съединението съгласно заглавието се получава от 3метил фенилизоцианат, пример 55С и метода от пример 55С.The title compound was obtained from 3methyl phenylisocyanate, Example 55C and the method of Example 55C.

MS (DCl/NHaim/e 287 (М+Н)+.MS (DCI / NHaim / e 287 (M + H) + .

Пример 48 ВExample 48 C.

М-[3-(Метил)фенил]-6-аминоиминометил-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)N- [3- (Methyl) phenyl] -6-aminoiminomethyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 48А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 48A and the method of Example 1B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 2,34 (s, ЗН), 6,96 (d,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.34 (s, 3H), 6.96 (d,

1H), 7,27 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), «,15 (dd,1H), 7.27 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), ", 15 (dd, 1H).

1365/99-ГП1365/99-GP

- 119 1Н), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 9,49 (s, 2H), 10,46 (s, 1H)- 119 1H), 8.29 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.15 (s, 2H). 9.49 (s, 2H), 10.46 (s, 1H)

MS (DCl/NH^m/e 304 (M+H)+.MS (DCI / NH 4 m / e 304 (M + H) + .

Анализ изчислено за C19H17N3O.TFA.0,12 ΟγΗβ: C 61,23; ΗAnalysis calculated for C19H17N3O.TFA.0.12 ΟγΗβ: C, 61.23; Η

4,46; Ν 9,81.Намерено: С 61,12; Η 4,42; Ν 9,43.4.46; Ν 9.81. Found: C, 61.12; Η 4.42; Ν 9,43.

Пример 49Example 49

6-(2-Формилфенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (2-Formylphenoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 49АExample 49A

6-(2-Формилфенокси)-2-нафталенкарбонитрил6- (2-Formylphenoxy) -2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор на 2-хидроксибензалдехид (72 mg, 0,59 mmol), 6-бромо-1-цианонафтален (150 mg, 0,65 mmol) и Cs2CO3 (248 mg, 0,76 mmol) в DMF (10 ml) се нагрява при 90°С в продължение на 2 дни, обработва се с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и се концентрират и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография с 10 % етилацетат/хексан, като се получават 40 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of 2-hydroxybenzaldehyde (72 mg, 0.59 mmol), 6-bromo-1-cyanonaphthalene (150 mg, 0.65 mmol) and Cs 2 CO 3 (248 mg, 0.76 mmol) in DMF (10 ml ) is heated at 90 ° C for 2 days, treated with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried (MgSO 4 ) and concentrated and the crude product was purified by column chromatography with 10% ethyl acetate / hexane to give 40 mg of the title compound.

MS (DCl/NH3)m/e 291 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 291 (M + NH 4 ) + .

Пример 49ВExample 49B

6-(2-Формилфенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (2-Formylphenoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 49А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 49A and the method of Example 1B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 7,19 (d, 1H), 7,44 (t,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (d, 1H), 7.44 (t,

1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,01 (d,1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H).

1H), 8,2 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,41 (s, 2H), 10,35 (s,1H), 8.2 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 9.41 (s, 2H), 10.35 (s, 1H).

1H);1H);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 120 MS (DCl/NHaJm/e 291 (M+H)+.- 120 MS (DCI / NHaJm / e 291 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci8HuN2O2.TFA.1,7 Н2О: С 55,16; Н 4,27; N 6,43. Намерено: С 55,17; Н 3,92; N 5,94.Analysis calculated for Ci 8 HuN 2 O2.TFA.1,7 H 2 O: C, 55.16; H, 4.27; N, 6.43. Found: C, 55.17; H, 3.92; N, 5.94.

Пример 50Example 50

6-(2-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (2-Formylphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 50АExample 50A

6-(2-Формилфенил)-2-нафталенкарбонитрил6- (2-Formylphenyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 28В, 2-формилфенилборна киселина и метода от пример 47А.The title compound was prepared from the compound of Example 28B, 2-formylphenylboronic acid and the method of Example 47A.

MS (DCl/NHshn/e 275 (M+NH4)+.MS (DCl / NHshn / e 275 (M + NH 4) +.

Пример 50ВExample 50B

6-(2-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат) j Съединението съгласно заглавието се получава от j съединението от пример 50А и метода от пример 1В.6- (2-Formylphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate) The title compound was prepared from the compound of Example 50A and the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71-7,64 (m, 2Η), 7,79 (d, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,23 (t, 2H), 8,56 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,48 (s, 2H), 9,92 (s, 1H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71-7.64 (m, 2Η), 7.79 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.23 (t, 2H), 8.56 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 9. 48 (s, 2H), 9.92 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 275 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci8Hi4N2O.TFA: C 61,86; H 3,89; NAnalysis calculated for Ci 8 Hi 4 N 2 O.TFA: C 61,86; H, 3.89; N

7,21. Намерено: C 61,98; H 3,59; N 6,88.7.21. Found: C, 61.98; H, 3.59; N, 6.88.

Пример 51Example 51

6-[2-(Хидроксиметил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- [2- (Hydroxymethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 51АExample 51A

6-[2-(Хидроксиметил)]-2-нафталенкарбонитрил6- [2- (Hydroxymethyl)] -2-naphthalenecarbonitrile

1365/99-ГП1365/99-GP

- 121 Съединението от пример 50А (98 mg, 0,38 mmol) и натриев борохидрид (15 mg, 0,80 mmol) се разтварят в метанол (10 ml) и се разбъркват в продължение на 5 h. Разтворът се концентрира и остатъкът се пречиства на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получават 90 mg от съединението съгласно заглавието.121 The compound of Example 50A (98 mg, 0.38 mmol) and sodium borohydride (15 mg, 0.80 mmol) were dissolved in methanol (10 ml) and stirred for 5 h. The solution was concentrated and the residue purified on silica gel with 30% ethyl acetate / hexane to give 90 mg of the title compound.

MS (DCl/NH^m/e 277 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 4 m / e 277 (M + NH 4 ) + .

Пример 51ВExample 51B

6-[2-(Хидроксиметил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- [2- (Hydroxymethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението се получава от съединението от пример 51А и метода от пример 1В.The compound was prepared from the compound of Example 51A and the method of Example 1B.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,46 (s, 2Η), 9,06 (s, 2Н), 8,54 (s, ΙΗ), 8,16 (t, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49-7,34 (m, 3H), 4,46 (s, 2H); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2Η), 9.06 (s, 2H), 8.54 (s, ΙΗ), 8.16 (t, 2H), 8 , 07 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49-7.34 (m, 3H), 4. 46 (s, 2H);

MS (DCl/NHaJm/e 277 (M+H)+.MS (DCI / NHaJm / e 277 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci8Hi6N2O.l,44TFA: C 56,93; H 3,99; N 6,36, Намерено: C 56,94; H 3,88; N 6,46.Analysis calculated for Ci8Hi6N 2 Ol, 44TFA: C 56,93; H, 3.99; N, 6.36; Found: C, 56.94; H, 3.88; N, 6.46.

Пример 52Example 52

6-(3-Оксо-1-бутенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Oxo-1-butenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 52АExample 52A

6-(3 -Оксо-1 -бутенил)-2-нафталенкарбонитрил6- (3-Oxo-1-butenyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от метилакрилат, съединението от пример 28В и метода от пример 41А.The title compound was obtained from methyl acrylate, the compound of Example 28B and the method of Example 41A.

MS (DCl/NHaJm/e 222 (М+Н)+.MS (DCI / NHaJm / e 222 (M + H) + .

Пример 52ВExample 52B

6-(3 -Оксо-1 -бутенил)-2-нафталенкарбоксимидамид,6- (3-Oxo-1-butenyl) -2-naphthalenecarboximidamide,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 122 моно(трифлуороацетат)- 122 mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 52А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 52A and the method of Example 1B.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,46 (s, 2Η), 9,13 (s,2H),* H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 2Η), 9.13 (s, 2H),

8,48 (s,lH), 8,38 (s,lH), 8,18 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H),8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H),

7,85 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,40 (s, 1H);7.85 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.40 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 239 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 239 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci5Hi4N2O.l,58TFA: C, 52,13; H 3,75; N 6,69. Намерено: C 52,09; H 3,63; N 6,64.Analysis calculated for Ci5Hi 4 N 2 Ol, 58TFA: C, 52,13; H, 3.75; N, 6.69. Found: C, 52.09; H, 3.63; N, 6.64.

Пример 53Example 53

7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (1H-pyrazol-4-yl) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 53АExample 53A

7-Хидрокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил7-Hydroxy-8-iodo-2-naphthalenecarbonitrile

Смес от 7-циано-2-нафтол (22,3 g, 131,8 mmol), натриев карбонат (29,3 g, 277 mmol) и йод (31,8 g, 125,2 mmol) във вода (500 ml) и THF (80 ml) при 0°С се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h, подкислява се с IM НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с наситен Na2S2O3 и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира. Продуктът се прекристализира из етилацетат като се получават 33 g от съединението съгласно заглавието.A mixture of 7-cyano-2-naphthol (22.3 g, 131.8 mmol), sodium carbonate (29.3 g, 277 mmol) and iodine (31.8 g, 125.2 mmol) in water (500 ml ) and THF (80 ml) at 0 ° C was stirred at room temperature for 3 h, acidified with 1 N HCl and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with saturated Na 2 S 2 O 3 and sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The product was recrystallized from ethyl acetate to give 33 g of the title compound.

MS (DCl/NHjJm/e 313 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 2 Jm / e 313 (M + NH 4 ) + .

Пример 53ВExample 53B

7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбонитрил Съединението от ример 53А (36,7 g, 124,2 mmol) в метанол (500 ml) и етилацетат (300 ml) се обработва в продължение на 3 h с 2М триметилсилилдиазометан в хексан (260 ml), разбърква се 24 h, концентрира се и се прекристализира из7-Methoxy-8-iodo-2-naphthalenecarbonitrile The compound of Rimer 53A (36.7 g, 124.2 mmol) in methanol (500 ml) and ethyl acetate (300 ml) was treated for 3 h with 2M trimethylsilyldiazomethane in hexane. (260 ml), stirred for 24 h, concentrated and recrystallized from

1365/99-ГП1365/99-GP

- 123 етилацетат като се получават 36,4 g от съединението съгласно заглавието.123 ethyl acetate to give 36.4 g of the title compound.

MS (DCl/NHj) m/e 327 (M+NH4)+.MS (DCl / NHj) m / e 327 (M + NH 4) +.

Пример 53СExample 53C

4-Йодо-1 - [[2-(триметилсилил)етокси] метил]-1 Н-пиразол Суспензия от NaH (1,94 g, 48,5 mmol) в THF (40 ml) при 0°C се обработва с разтвор на 4-йодопиразол (8,97 g, 46,2 mmol) в THF (20 ml), разбърква се 1 h, обработва се със SEM хлорид (9,00 ml, 50,8 mmol), разбърква се 1 h при стайна температура, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получават 14,4 g от съединението съгласно заглавието.4-Iodo-1 - [[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl] -1H-pyrazole A suspension of NaH (1.94 g, 48.5 mmol) in THF (40 ml) at 0 ° C was treated with a solution of 4-iodopyrazole (8.97 g, 46.2 mmol) in THF (20 ml), stirred for 1 h, treated with SEM chloride (9.00 ml, 50.8 mmol), stirred for 1 h at room temperature poured into water and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with 10% ethyl acetate / hexane to give 14.4 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 325 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 325 (M + H) + .

Пример 53D [1-[[2-(Триметилсилил)етокси]метил]-1Н-пиразол-4ил]борна киселинаExample 53D [1 - [[2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl] -1H-pyrazol-4yl] boronic acid

Съединението от пример 53С (12,97 g, 40 mmol) в THF (250 ml) при -78°С се обработва с 2,5 М бутиллитий в хексан (17,6 ml, 44 mmol), разбърква се 10 min при -78°С, обработва се с триметилборат (11,36 ml, 100 mmol), затопля се до стайна температура, обработва се с ЗМ НС1 (400 ml) и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се концентрират и остатъка се разтваря в IM NaOH (500 ml), екстрахира се с диетилов етер, подкислява се с концентрирана НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) н се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с етилацетат като се получават 2,20 g от съединението съгласноThe compound of Example 53C (12.97 g, 40 mmol) in THF (250 ml) at -78 ° C was treated with 2.5 M butyllithium in hexane (17.6 ml, 44 mmol), stirred for 10 min at - 78 ° C, treated with trimethylborate (11.36 ml, 100 mmol), warmed to room temperature, treated with 3M HCl (400 ml) and extracted with ethyl acetate. The extracts were concentrated and the residue was dissolved in 1 N NaOH (500 ml), extracted with diethyl ether, acidified with concentrated HCl and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give 2.20 g of the compound according to the

1365/99-ГП1365/99-GP

- 124 заглавието.- 124 title.

MS (DCI/NH3) m/e 199 (М-В(ОН)2)+.MS (DCI / NH 3) m / e 199 (M-B (OH) 2 ) + .

Пример 53ΕExample 53Ε

7-Метокси-8-[1-[[2-(триметилсилил)етокси]метил]-1Нпиразол-4-ил]-2-нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- [1 - [[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl] -1Hpyrazol-4-yl] -2-naphthalenecarbonitrile

Съединенията от примери 53В (1,55 g, 5 mmol) и 53D (1,45 g, 6 mmol) се подлагат на процедурата описано в пример 47А като се получават 1,64 g от съединението съгласно заглавието.The compounds of Examples 53B (1.55 g, 5 mmol) and 53D (1.45 g, 6 mmol) were subjected to the procedure described in Example 47A to give 1.64 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 380 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 380 (M + H) + .

Пример 53FExample 53F

7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- (1H-pyrazol-4-yl) -2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 53Е (1,84 g, 4,85 mmol) в THF (10 ml) се обработва с 1М тетрабутиламониев флуорид в THF (24 ml), нагрява се 6 h под обратен хладник и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 1:1 етилацетат/хексан, като се получава 0,88 g от съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 53E (1.84 g, 4.85 mmol) in THF (10 ml) was treated with 1M tetrabutylammonium fluoride in THF (24 ml), refluxed for 6 hours and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with 1: 1 ethyl acetate / hexane to give 0.88 g of the title compound.

MS (DCl/NH,) m/e 267 (M+NH4)+.MS (DCl / NH,) m / e 267 (M + NH 4) +.

Пример 53GExample 53G

7-Метокси-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2нафталенкарбоксимид-амид, бис(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (1H-pyrazol-4-yl) -2-naphthalenecarboximide-amide, bis (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53F и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 53F and the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,89 (s,3H), 7,60 (dd,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 7.60 (dd,

IH), 7,71 (d, IH), 7,92 (s, 2H), 8,05 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,29 (s,1H), 7.71 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.29 (s, 1H).

IH), 9,93 (s, 2H), 9,34 (s, 2H);1H), 9.93 (s, 2H), 9.34 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 267 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci5Hi4N4O.2,8TFA: C 42,30; HAnalysis calculated for Ci 5 Hi4N 4 O.2,8TFA: C 42,30; H

2,90; N 9,59. Намерено: C 42,54; H 3,11; N 9,03.2.90; N, 9.59. Found: C, 42.54; H, 3.11; N, 9.03.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 125 Пример 54- 125 Example 54

7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението се получава от съединението от пример 53В и метода от пример 1В.The compound was prepared from the compound of Example 53B and the method of Example 1B.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,01 (s, ЗН), 7,65 (m, 2Н), 8,12 (d, 1Н), 8,15 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,52 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 3H), 7.65 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8. 42 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.52 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 327 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 327 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci2Hi2N2OI.l,2TFA: C 37,28; H 2,87; N 6,04. Намерено: C 37,35; H 2,47; N 5,93.Analysis calculated for Ci Hi 2 2 N 2 OI.l, 2TFA: C 37,28; H, 2.87; N, 6.04. Found: C, 37.35; H, 2.47; N, 5.93.

Пример 55Example 55

Ь1-Фенил-6-аминоиминометил-2-нафталенкарбоксамид, моно(метансулфонат)L1-Phenyl-6-aminoiminomethyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (methanesulfonate)

Пример 55АExample 55A

2-Трифлуорометансулфонилокси-6-бромонафтален2-Trifluoromethanesulfonyloxy-6-bromonaphthalene

Разтвор от 6-бромо-2-нафтол (4,96 g, 22,25 mmol), Nфенилтрифлуорометансулфонат (7,95 g, 22,25 mmol) и диизопропилетиламин (7,75 ml, 44,5 mmol) в метиленхлорид (25 ml) се разбърква 3 h при стайна температура, излива се във вода и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 3% етилацетат/хексан като се получават 7,89 g от съединението съгласно заглавието.A solution of 6-bromo-2-naphthol (4.96 g, 22.25 mmol), N-phenyltrifluoromethanesulfonate (7.95 g, 22.25 mmol) and diisopropylethylamine (7.75 ml, 44.5 mmol) in methylene chloride (25 ml) was stirred for 3 h at room temperature, poured into water and extracted with diethyl ether. The extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with 3% ethyl acetate / hexane to give 7.89 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 354 и 356 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 354 and 356 (M + H) + .

Пример 55ВExample 55B

6-Бромо-2-нафталенкарбонитрил6-Bromo-2-naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 55 А (7,89 g, 22,2 mmol) се смесва с Zn(CN)2 (1,33 g, 11,33 mmol) и Pd(PPh3)4 (256 mg, 0,22The compound of Example 55 A (7.89 g, 22.2 mmol) was mixed with Zn (CN) 2 (1.33 g, 11.33 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (256 mg, 0.22

1365/99-ГП1365/99-GP

- 126 mmol) в DMF (50 ml), нагрява се при 90°С в продължение на 3 h, охлажда се до стайна температура, обработва се с наситен NaHCO3 и се екстрахира с диетилов етер. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 5 % етилацетат/хексан като се получават 2,67 g от съединението съгласно заглавието.126 mmol) in DMF (50 ml), heated at 90 ° C for 3 h, cooled to room temperature, treated with saturated NaHCO 3 and extracted with diethyl ether. The extracts were washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with 5% ethyl acetate / hexane to give 2.67 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 231 и 233 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231 and 233 (M + H) + .

Пример 55СExample 55C

М-фенил-6-циано-2-нафталенкарбоксамидN-phenyl-6-cyano-2-naphthalenecarboxamide

Разтвор на съединението от от пример 55В (224 mg, 0,969 mmol) в THF (3 ml) и хексан (1 ml) при -100°С се обработва с 2,5 М бутиллитий в хексан (0,386 ml, 0,965 mmol), разбърква се при -100°С в продължение на 5 min, обработва се с фенилизоцианат (0,115 ml, 1,06 mmol), затопля се до стайна температура, обработва се с буфер с pH 7 (0,5 ml) и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 20% етилацетат/хексан като елуент и се получават 54 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 55B (224 mg, 0.969 mmol) in THF (3 ml) and hexane (1 ml) at -100 ° C was treated with 2.5 M butyllithium in hexane (0.386 ml, 0.965 mmol), stirred. was treated at -100 ° C for 5 min, treated with phenylisocyanate (0.115 ml, 1.06 mmol), warmed to room temperature, treated with pH 7 buffer (0.5 ml) and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with 20% ethyl acetate / hexane as eluant to give 54 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 273 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 273 (M + H) + .

Пример 55DExample 55D

М-Фенил-6-аминоиминометил-2-нафталенкарбоксамид, моно(метансулфонат)N-Phenyl-6-aminoiminomethyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (methanesulfonate)

Разтвор на съединението от пример 55С (52 mg, 0,191 mmol) в THF (2 ml) се обработва с 1М литиев бис(триметилсилил)амид в THF (0,6 ml), разбърква се 18 h, обработва се с 2М НС1 (4 ml), разбърква се още 24 h, алкализира се с наситен Na2CO3 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) и се концентрират. СуровиятA solution of the compound of Example 55C (52 mg, 0.191 mmol) in THF (2 ml) was treated with 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (0.6 ml), stirred for 18 h, treated with 2M HCl (4 ml), stirred for a further 24 h, basified with saturated Na 2 CO 3 and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The harsh

1365/99-ГП1365/99-GP

- 127 продукт се разтваря в минимално количество метанол (около 1 ml), обработва се с метансулфонова киселина (1 капка), разрежда се с диетилов етер (400 ml) и се филтрира, като се получават 15 mg от съединението съгласно заглавието.127 products were dissolved in a minimum amount of methanol (about 1 ml), treated with methanesulfonic acid (1 drop), diluted with diethyl ether (400 ml) and filtered to give 15 mg of the title compound.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,32 (s, ЗН), 7,15 (dd, 1Н), 7,40 (dd, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,70 (s,lH), 9,09 (br s, 2H), 9,51 (br s, 2H); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.83 (d, 2H), 7 , 90 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.09 (br s, 2H), 9.51 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 290 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 290 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci8Hi6N3O.l,l CH3SO3H: C 57,96; H 4,95; N 10,61. Намерено: C 58,03; H 4,48; N 10,36.Analysis calculated for Ci 8 Hi6N 3 Ol, l CH3SO3H: C 57,96; H, 4.95; N, 10.61. Found: C, 58.03; H, 4.48; N, 10.36.

Пример 56Example 56

4-[(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)окси]-Кметилбензенацетамид, моно(трифлуороацетат)4 - [(6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) oxy] -Kmethylbenzenacetamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 56АExample 56A

N-Метил-З -хид роксифенил ацетамидN-Methyl-3-hydroxyphenyl acetamide

Разтвор от 3-хидроксифенилоцетна киселина (1,00 g,3-hydroxyphenylacetic acid solution (1.00 g,

6,57 mmol) и оксалилхлорид (0,63 ml, 7,22 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се обработва на капки с пиридин (0,6 ml, 7,37 mmol), разбърква се 90 min, излива се в 40 % воден метиламин (30 ml), разбърква се 15 min, концентрира се, разтваря се в IM НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с етилацетат като се получават 260 mg от съединението съгласно заглавието.6.57 mmol) and oxalyl chloride (0.63 ml, 7.22 mmol) in methylene chloride (20 ml) were treated dropwise with pyridine (0.6 ml, 7.37 mmol), stirred for 90 min, poured into 40% aqueous methylamine (30 ml), stirred for 15 min, concentrated, dissolved in 1 N HCl and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give 260 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 166 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 166 (M + H) + .

Пример 56ВExample 56B

4-[(6-Циано-2-нафталенил)окси]-1Чметилбензенацетамид4 - [(6-Cyano-2-naphthalenyl) oxy] -1H-methylbenzenacetamide

1365/99-ГП1365/99-GP

- 128 -- 128 -

Смес от съединението от пример 56А (245 mg, 1,48 mmol), съединението от пример 55В (344 mg, 1,48 mmol) и Cs2CO3 (530 mg, 1,63 mmol) в DMF (3 ml) се разбърква 72 h при 120°C, охлажда се и се хроматографира на силикагел с 1:1 етилацетат/хексан като се получават 54 mg от съединението съгласно заглавието.A mixture of the compound of Example 56A (245 mg, 1.48 mmol), the compound of Example 55B (344 mg, 1.48 mmol) and Cs 2 CO 3 (530 mg, 1.63 mmol) in DMF (3 mL) stirred for 72 h at 120 ° C, cooled and chromatographed on silica gel with 1: 1 ethyl acetate / hexane to give 54 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 317 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 317 (M + H) + .

Пример 56СExample 56C

4-[(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)окси]-Ь1метилбензенацетамид, моно(трифлуороацетат)4 - [(6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) oxy] -L1methylbenzenacetamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 56В и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 56B and the method of Example 55D.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,33 (s, ЗН), 2,58 (d, ЗН), 3,42 (s, 2Н), 7,05 (m, 2Н), 7,12 (d, 1Н), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,98 (q, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,99 (br s, 2H), 9,39 (br s, 2H);&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (s, 3H), 2.58 (d, 3H), 3.42 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7 , 12 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.98 (q, 1H), 8.02 (d. 1H), 8.15 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.99 (br s, 2H), 9.39 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 334 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9Hi7N3O2.l,5 CH3SO3H: C 54,08; H 5,28; N 8,80. Намерено: C 53,80; H 5,37; N 8,52.Analysis calculated for Ci9Hi7N 3 O 2 .l, 5 CH3SO3H: C 54,08; H, 5.28; N, 8.80. Found: C, 53.80; H, 5.37; N, 8.52.

Пример 57Example 57

6-[2-(Метилтио)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)6- [2- (Methylthio) phenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Пример 57АExample 57A

2-Цианонафтален-6-борна киселина2-Cyanonaphthalene-6-boric acid

Разтвор на съединението от пример 55В (6,37 g, 27,45 mmol) в THF (220 ml) и хексан (50 ml) при -100°С се обработва сA solution of the compound of Example 55B (6.37 g, 27.45 mmol) in THF (220 ml) and hexane (50 ml) at -100 ° C was treated with

2,5 М бутиллитий в хексан (11,0 ml, 27,5 mmol), разбърква се при 100°С 10 min, обработва се с триметилборат (7,8 ml, 68,6 mmol), затопля се до стайна температура, обработва се с ЗМ НС1 (400 ml)2.5 M butyllithium in hexane (11.0 ml, 27.5 mmol), stirred at 100 ° C for 10 min, treated with trimethylborate (7.8 ml, 68.6 mmol), warmed to room temperature, treated with 3M HCl (400 ml)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 129 - и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се концентрират и остатъкът се разтваря в IM NaOH (500 ml), екстрахра се с диетилов етер, подкислява се с 12 М НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO4) и се концентрират. Остатъкът се разтваря в минимално количество метанол и етилацетат и се стрива с хексан като се получават 2,74 g от съединението съгласно заглавието.129 and extracted with ethyl acetate. The extracts were concentrated and the residue was dissolved in IM NaOH (500 ml), extracted with diethyl ether, acidified with 12 M HCl and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. The residue was dissolved in a minimal amount of methanol and ethyl acetate and triturated with hexane to give 2.74 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 215 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 215 (M + NH 4 ) + .

Пример 57В 6-[2-(Метилтио)фенил]-2-нафталенкарбонитрил Разтвор от 2-бромотиоанизол (0,147 ml), 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol) и 1,Г-бис(дифенилфосфинофероцен) (120 mg, 0,22 mmol) в DMF (5 ml) се разбърква 10 min, обработва се със съединението от пример 57А (260 mg, 1,32 mmol) и Cs2CO3 (1,07 g, 3,3 mmol), нагрява се на 85°С в продължение на 6 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира на силикагел с 10 % етилацетат/хексан като се получават 155 mg от съединението съгласно заглавието.Example 57B 6- [2- (Methylthio) phenyl] -2-naphthalenecarbonitrile A solution of 2-bromothioanisole (0.147 ml), 1.10 mmol), Pd (OAc) 2 (24 mg, 0.11 mmol) and 1, 1 G bis (diphenylphosphinoferocene) (120 mg, 0.22 mmol) in DMF (5 ml) was stirred for 10 min, treated with the compound of Example 57A (260 mg, 1.32 mmol) and Cs 2 CO 3 (1.07 g, 3.3 mmol), heated at 85 ° C for 6 h, cooled to room temperature and chromatographed on silica gel with 10% ethyl acetate / hexane to give 155 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231 (M + NH 4 ) + .

Пример 57СExample 57C

6-[2-(Метилтио)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)6- [2- (Methylthio) phenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 57В и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 57B and the method of Example 55D.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,32 (s, ЗН), 2,40 (s,3H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,82 (dd, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,03 (br s, 2H), 9,56 (br s, 2H).* H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7 , 82 (dd, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.55 (s. 1H), 9.03 (br s, 2H), 9.56 (br s, 2H).

MS (DC1/NH3) m/e 293 (M+H)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 293 (M + H) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 130 Анализ: изчислено за Ci8Hi7N2S.CH3SO3H: С 58,18; Н 5,18; N 7,12; Намерено: С 57,97; Н 5,31; N 6,97.- 130 Analysis: Calculated for C 18 H 7 N 7 S.CH 3 SO 3 H: C 58.18; H, 5.18; N, 7.12; Found: C, 57.97; H, 5.31; N, 6.97.

Пример 58Example 58

6-[2-(2-Тиометоксоксиетил)фенил]нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)6- [2- (2-Thiomethoxyoxyethyl) phenyl] naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate)

Пример 58АExample 58A

2-(2-Бромоетил)бромобензен2- (2-Bromoethyl) bromobenzene

Разтвор от 2-бромофенетилов алкохол (5,05 g, 25,1 mmol) и пиридин (3,65 ml, 45,2 mmol) в ацетонитрил (60 ml) се обработва с Ph3PBr2 (13,8 g, 32,65 mmol), разбърква се при 0°С в продължение на 2 h, разрежда се с хексан и се филтрира през слой от силикагел с 25 % диетилов етер/хексан като се получават 6,0 g от съединението съгласно заглавието.A solution of 2-bromophenethyl alcohol (5.05 g, 25.1 mmol) and pyridine (3.65 ml, 45.2 mmol) in acetonitrile (60 ml) was treated with Ph 3 PBr 2 (13.8 g, 32 , 65 mmol), stirred at 0 ° C for 2 h, diluted with hexane and filtered through a pad of silica gel with 25% diethyl ether / hexane to give 6.0 g of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 263 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 263 (M + H) + .

Пример 58ВExample 58B

2-(2-Тиометоксиетил)бромобензен2- (2-Thiomethoxyethyl) bromobenzene

Разтвор на съединението от пример 58А (990 mg, 3,75 mmol) и натриев тиометоксид (290 mg, 4,12 mmol) в DMF (5 ml) се нагрява при 90°С в продължение на 5 h, охлажда се и се хроматографира на силикагел с 1% етилацетат/хексан като се получават 646 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 58A (990 mg, 3.75 mmol) and sodium thiomethoxide (290 mg, 4.12 mmol) in DMF (5 ml) was heated at 90 ° C for 5 h, cooled and chromatographed of silica gel with 1% ethyl acetate / hexane to give 646 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 231, 233 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 231, 233 (M + H) + .

Пример 58СExample 58C

6-[2-(2-Тиометоксиетил)фенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 58В (300 mg, 1,30 mmol), пример 57А (260 mg, 1,32 mmol) и метода описана в пример 57В.6- [2- (2-Thiomethoxyethyl) phenyl] -2-naphthalenecarbonitrile The title compound was obtained from the compound of Example 58B (300 mg, 1.30 mmol), Example 57A (260 mg, 1.32 mmol) and the method described in Example 57B.

MS (DCI/NH3) m/e 321 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 321 (M + NH 4 ) + .

Пример 58DExample 58D

1365/99-ГП1365/99-GP

- 131 -- 131 -

6- [2-(Тиометоксоксиметил)фенил]нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)6- [2- (Thiomethoxymethyl) phenyl] naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 58С и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 58C and the method of Example 55D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,78 (s, ЗН), 2,31 (s, ЗН), 2,55 (m, 2Н), 2,85 (m, 2Н), 7,30-7,48 (m, 4Н), 7,66 (dd, 1Н),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1.78 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 7. 30-7.48 (m, 4H), 7.66 (dd, 1H),

7,85 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,55 (s,lH), 9,01 (br s, 2H), 9,43 (br s, 2H);7.85 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.01 (br s, 2H), 9.43 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 321 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 321 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C20H2oN2S2.l,35CH3S03H: C 56,96; H 5,69; NAnalysis calculated for C 20 H 2 oN 2 S 2 .l, 35CH3S03H: C 56,96; H, 5.69; N

6,22. Намерено: C 57,08; H 5,49; N 6,14.6.22. Found: C, 57.08; H, 5.49; N, 6.14.

Пример 59Example 59

7- Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)7- Methoxy-8- (3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Пример 59АExample 59A

7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- (3-furanyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53В, фуран-3-борна киселина (873 mg,The title compound was obtained from the compound of Example 53B, furan-3-boric acid (873 mg,

7,80 mmol) и метода от пример 57В.7.80 mmol) and the method of Example 57B.

MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 267 (M + NH 4 ) + .

Пример 59ВExample 59B

7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)7-Methoxy-8- (3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 58С и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 58C and the method of Example 55D.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,34 (s, ЗН), 3,91 (s, 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 3.91 (s,

ЗН), 6,76 (s, 2Н), 7,62 (dd, 1Н), 7,74 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96 (s,3H), 6.76 (s, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.96 (s,

1H), 8,12 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,96 (br s, 2H), 9,35 (br s, 2H);1H), 8.12 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.96 (br s, 2H), 9.35 (br s, 2H);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 132 MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)\- 132 MS (DCI / NH 3) m / e 267 (M + H) +

Анализ: изчислено за С1бН14Н2О2.СНз8ОзН: С 55,77; Н 5,00; N 7,63. Намерено: С 55,73; Н 4,61; N 7,48.Analysis: Calculated for C 1 H H 4 H 2 O 2 .CH 3 8 O 3 H: C 55.77; H, 5.00; N, 7.63. Found: C, 55.73; H, 4.61; N, 7.48.

Пример 60Example 60

7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)7-Methoxy-8- (2-benzofuranyl) naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate)

Пример 60АExample 60A

7-Метокси-8-(2-бензофуранил)-2-нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- (2-benzofuranyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53В (166 mg, 0,50 mmol), бензофуран-2борна киселина (113 mg, 0,70 mmol) и метода от пример 57В.The title compound was obtained from the compound of Example 53B (166 mg, 0.50 mmol), benzofuran-2 boronic acid (113 mg, 0.70 mmol) and the method of Example 57B.

MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 317 (M + NH 4 ) + .

Пример 60В 7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат)Example 60B 7-Methoxy-8- (2-benzofuranyl) naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 60А (72 mg, 0,240 mmol) и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 60A (72 mg, 0.240 mmol) and the method of Example 55D.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,30 (s, ЗН), 3,98 (s, ЗН), 7,24 (s, IH), 7,36 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (m, IH), 7,84 (d, IH), 8,21 (d, IH), 8,30 (d, IH), 8,32 (s, IH), 8,88 (br s, 2H), 9,39 (br s, 2H); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2.30 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7 , 67 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.32 (s. 1H), 8.88 (br s, 2H), 9.39 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 317 (M + H) + .

Анализ изчислено за C2oHi6N202. 1,3 CH3SO3H: C 57,98; H 4,84; N 6,35. Намерено: C 57,79; H 4,78; N 6,22.Analysis calculated for C 2 oHi 6 N 2 0 2 . 1.3 CH3SO3H: C, 57.98; H, 4.84; N, 6.35. Found: C, 57.79; H, 4.78; N, 6.22.

Пример 61 (Е)-8-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)Example 61 (E) -8- [2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Пример 61АExample 61A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 133 (Е)-8- [2-( 1,3-Бензодиоксол-5 -ил)етенил] -2нафталенкарбонитрил- 133 (E) -8- [2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 53В (75 mg, 0,243 mmol), PdCl2 (dppf) (20 mg, 0,024 mmol), 3,4-метилендиоксистирен (43 mg, 0,291 mmol) и диизопропилетиламин (0,170 ml, 0,97 mmol) в Nметилпиролидинон (2 ml) се разбърква при 90°C в продължение на 18 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира на силикагел с 20 % етилацетат/хексан като се получават 46 mg от съединението съгласно заглавието.The compound of Example 53B (75 mg, 0.243 mmol), PdCl 2 (dppf) (20 mg, 0.024 mmol), 3,4-methylenedioxystyrene (43 mg, 0.291 mmol) and diisopropylethylamine (0.170 ml, 0.97 mmol) in Nmethylpyrrolidinone (2 ml) was stirred at 90 ° C for 18 h, cooled to room temperature and chromatographed on silica gel with 20% ethyl acetate / hexane to give 46 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 347 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 347 (M + NH 4 ) + .

Пример 61В (Е)-8-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)Example 61B (E) -8- [2- (1,3-Benzodioxol-5-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 61А (43 mg, 0131 mmol) и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 61A (43 mg, 0131 mmol) and the method of Example 55D.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,32 (s, ЗН), 4,01 (s, ЗН), 6,07 (s, 2Н), 6,96 (d, 2Н), 7,10 (d, 2Н), 7,32 (d, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 7,56 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,96 (br s, 2H), 9,44 (br s, 2H); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2.32 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.07 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7 , 10 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.72 (d. 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.96 (br s, 2H), 9 , 44 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 347 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 347 (M + H) + .

Анализ: изчислено за С21Н18Н2Оз.1,1СНз8ОзН: С 58,72; Н 4,99; N 6,20. Намерено: С 58,77; Н 5,07; N 5,99.Analysis calculated for C 2 1N18N 2 Oz.1,1SNz8OzN: C, 58.72; H, 4.99; N, 6.20. Found: C, 58.77; H, 5.07; N, 5.99.

Пример 62 (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)Example 62 (±) -7-Methoxy-8- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Пример 62А (±)-7-Метокси-8-[3 -хидрокси-1 -(хидроксиметил)-1 пропенил]-2-нафталенкарбонитрилExample 62A (±) -7-Methoxy-8- [3-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -1-propenyl] -2-naphthalenecarbonitrile

1365/99-ГП1365/99-GP

- 134 Разтвор на съединението от пример 53В (3,09 g, 10 mmol), PdCl2 (120 mg, 1 mmol), цис-2-бутен-1,4-диол (1,23 ml, 15 mmol) и NaHCO3 (1,01 g, 12 mmol) в N-метилпиролидинон (10 ml) се разбърква при 130°C в продължение на 1 h, охлажда се до стайна температура и се хроматографира на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получават 2,19 g от съединението съгласно заглавието във вид на смес от диастереомери.134 A solution of the compound of Example 53B (3.09 g, 10 mmol), PdCl 2 (120 mg, 1 mmol), cis-2-butene-1,4-diol (1.23 ml, 15 mmol) and NaHCO 3 (1.01 g, 12 mmol) in N-methylpyrrolidinone (10 ml) was stirred at 130 ° C for 1 h, cooled to room temperature and chromatographed on silica gel with 30% ethyl acetate / hexane to give 2 , 19 g of the title compound as a mixture of diastereomers.

MS (DCI/NH3) m/e 269 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 269 (M + H) + .

Пример 62В (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбонитрилExample 62B (±) -7-Methoxy-8- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 62А (140 mg, 0,52 mmol) в метиленхлорид (3 ml) при 0°С се обработва с триетилсилан (0,166 ml, 1,04 mmol) и BF3.OEt2 (0,096 ml, 0,78 mmol), разбърква се 4 h при стайна температура и се хроматографира на силикагел с 25 % етилацетат/хексан като се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието.The compound of Example 62A (140 mg, 0.52 mmol) in methylene chloride (3 ml) at 0 ° C was treated with triethylsilane (0.166 ml, 1.04 mmol) and BF 3 .OEt 2 (0.096 ml, 0.78 mmol) ), stirred for 4 h at room temperature and chromatographed on silica gel with 25% ethyl acetate / hexane to give 100 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 271 (M + NH 4 ) + .

Пример 62С (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро)-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат)Example 62C (±) -7-Methoxy-8- (tetrahydro) -3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 62В (96 mg, 0,379 mmol) и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 62B (96 mg, 0.379 mmol) and the method of Example 55D.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (m, 1Η), 2,33 (m,* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20 (m, 1Η), 2.33 (m,

1H), 2,39 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,90-4,03 (m, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,70 (s,1H), 2.39 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.42 (m, 1H) ), 7.64 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.70 (s,

1H), 9,01 (br s, 2H), 9,41 (br s, 2H).1H), 9.01 (br s, 2H), 9.41 (br s, 2H).

MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 271 (M + H) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 135 Анализ: изчислено за Ci6Hi8N2O2. 1,2 CH3SO3H: С 53,57; Н 5,96; N 7,26. Намерено: С 53,67; Н 5,78; N 6,72.135 Analysis: calculated for Ci 6 Hi 8 N 2 O 2 . 1.2 CH3SO3H: C, 53.57; H, 5.96; N, 7.26. Found: C, 53.67; H, 5.78; N, 6.72.

Пример 63Example 63

6-[[4-(2-Аминоетил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6 - [[4- (2-Aminoethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 63АExample 63A

6-(Триметилсилилетинил)-2-нафталенкарбонитрил6- (trimethylsilylethynyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 28В и триметилсилилацетилен се подлагат на условията описани в пример 42С като се получава съединението съгласно заглавието.The compound of Example 28B and trimethylsilylacetylene were subjected to the conditions described in Example 42C to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 267 (M + NH 4 ) + .

Пример 63ВExample 63B

6-Етинил-2-нафталенкарбонитрил6-Ethynyl-2-naphthalenecarbonitrile

Смес от съединението от пример 63 А (0,4 g, 1,6 mmol) и К2СО3 (0,4 g, 3,2 mmol) в метанол (16 ml) се разбърква 18 h при стайна температура, концентрира се, обработва се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се промива с 0,5 N НС1 и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява като се получава съединението съгласно заглавието.A mixture of the compound of Example 63 A (0.4 g, 1.6 mmol) and K 2 CO 3 (0.4 g, 3.2 mmol) in methanol (16 ml) was stirred for 18 h at room temperature, concentrated. , treated with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with 0.5 N HCl and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 195 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 195 (M + NH 4 ) + .

Пример 63СExample 63C

4-Бромо-(М-трет-бутоксикарбонил)фенетиламин4-Bromo- (M-tert-butoxycarbonyl) phenethylamine

4-Бромофенетиламин и ди-трет-бутилдикарбонат се подлагат на условията описани в Synthesis, 48, 1986, като се получава съединението съгласно заглавието.4-Bromophenethylamine and di-tert-butyldicarbonate were subjected to the conditions described in Synthesis, 48, 1986, to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 319 (M + NH 4 ) + .

Пример 63DExample 63D

6-[[4-(2-К-трет-Бутоксикарбониламиноетил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбонитрил6 - [[4- (2-K-tert-Butoxycarbonylaminoethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarbonitrile

1365/99-ГП1365/99-GP

- 136 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 63В и С от метода описана в пример 57В, при което се получава съединението съгласно заглавието.- 136 The title compound was prepared from the compound of Example 63B and C by the method described in Example 57B to give the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 414 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 414 (M + NH 4 ) + .

Пример 63ЕExample 63E

6- [[4-(2-Аминоетил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- [[4- (2-Aminoethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава с пример 63 D и процедурата от пример 5В.The title compound was prepared with Example 63 D and the procedure of Example 5B.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (t, 2Η), 3,09 (m, 2Н), 7,36 (d, 2Н), 7,60 (d, 2Н), 7,76 (d, 1Н), 7,76 (dd, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.90 (t, 2Η), 3.09 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). 7.76 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.87 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (d , 1H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.45 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 314 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 314 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C21H19N3.2TFA.H2O: C 53,67; Η 4,14; N 7,15. Намерено: С 53,37; Н 3,93; N 7,17.Analysis calculated for C21H19N3.2TFA.H2O: C, 53.67; Η 4.14; N, 7.15. Found: C, 53.37; H, 3.93; N, 7.17.

Пример 64Example 64

7- Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7- Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (oxy)] - 2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 64АExample 64A

7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (oxy)] - 2 naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 4А (125 mg, 0,627 mmol) и 2хлоропиримидин (143 mg, 1,25 mmol) се подлагат на процедурата описана в пример 6А като се получават 101 mg от съединението съгласно заглавието.The compound of Example 4A (125 mg, 0.627 mmol) and 2chloropyrimidine (143 mg, 1.25 mmol) were subjected to the procedure described in Example 6A to give 101 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 278 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 278 (M + H) + .

Пример 64ВExample 64B

1365/99-ГП1365/99-GP

- 137 7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)- 137 7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (oxy)] - 2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 64А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 64A and the method of Example 1B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, ЗН), 3,83 (s, ЗН), 7,18 (t, 1Н), 7,70 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 9,07 (br s, 2H) 9,45 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.51 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.18 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H). 7.80 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 9.07 (br s, 2H) 9.45 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 295 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 295 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C2oHi6N404.l,33TFA: C 40,48; H 2,60; N 8,35. Намерено: C 40,25 ; H 2,94 ; N 8,92.Analysis calculated for C 2 oHi 6 N 4 0 4 .l, 33TFA: C 40,48; H, 2.60; N, 8.35. Found: C, 40.25; H, 2.94; N, 8.92.

Пример 65Example 65

7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- [2-thiazoyl (oxy)] naphthalene-2carboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 65АExample 65A

7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]-2-нафталенкарбонитрил Смес от съединението от пример 4А (250 mg, 1,25 mmol), 2-бромотиазол (225 ml, 2,50 mmol) и CsF (209 mg, 1,38 mmol) в DMSO (4 ml) при 120°C се разбърква в течение на 4 дни, охлажда се и се хроматографира на силикагел с 30 % етилацетат/хексан като се получават 162 mg от съединението съгласно заглавието.7-Methoxy-8- [2-thiazoyl (oxy)] - 2-naphthalenecarbonitrile A mixture of the compound of Example 4A (250 mg, 1.25 mmol), 2-bromothiazole (225 ml, 2.50 mmol) and CsF (209 mg, 1.38 mmol) in DMSO (4 ml) at 120 ° C was stirred for 4 days, cooled and chromatographed on silica gel with 30% ethyl acetate / hexane to give 162 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 283 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 283 (M + H) + .

Пример 65ВExample 65B

7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- [2-thiazoyl (oxy) naphthalene-2carboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 65А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 65A and the method of Example 1B.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,98 (s, ЗН), 7,25 (m, 2Н),* H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 3H), 7.25 (m, 2H),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 138 7,73 (dd, 1Н), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) ,8,35, 9,09 (br s 2H), (s, 1H), 9,48 (bs 2H).- 138 7.73 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.35, 9.09 (br with 2H) , (s, 1H), 9.48 (bs 2H).

MS (DCI/NH3) m/e 300 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 300 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci5Hi3N3O2S.TFA: C 49,40; Η 3,41; N 10,70. Намерено: С 49,10; Н 3,40; N 10,69.Analysis calculated for Ci Hi 5 3 N 3 O 2 S.TFA: C 49,40; Η 3.41; N, 10.70. Found: C, 49.10; H, 3.40; N, 10.69.

Пример 66Example 66

7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (4-nitrophenoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 66АExample 66A

7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- (4-nitrophenoxy) -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 4А (125 mg, 0,627 mmol), 1,4динитробензен (143 mg, 1,25 mmol) и метода описана в пример 65А, като се получават 227 mg от съединението от заглавието.The title compound was obtained from the compound of Example 4A (125 mg, 0.627 mmol), 1,4dinitrobenzene (143 mg, 1.25 mmol) and the method described in Example 65A to give 227 mg of the title compound.

MS (DCl/NH,) m/e 338 (M+NH4)+.MS (DCl / NH,) m / e 338 (M + NH 4) +.

Пример 66ВExample 66B

7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (4-nitrophenoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 66А н метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 66A and the method of Example 55D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,25 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (br s, 2H), 8.94 (br s, 2H), 8.25 (m, 4H), 8.15 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 (s, 3H);

MS (DCI/NH3) m/e 338 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 338 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C18H15N3O4.1,75CH3SO3H: C 46,93;Analysis calculated for C18H15N3O4.1.75CH 3 SO 3 H: C 46.93;

H 4,39; N 8,31. Намерено: C 47,17; H 4,32; N 8,12.H, 4.39; N, 8.31. Found: C, 47.17; H, 4.32; N, 8.12.

Пример 67Example 67

7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8-pentafluorophenoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 139 Пример 67А- 139 Example 67A

7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8-pentafluorophenoxy-2naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 4А (100 mg, 0,50 mmol) и хексафлуоробензен (115 ml, 1,00 mmol) се подлагат на процедурата описана в пример 65 А като се получават 150 mg от съединението съгласно заглавието.The compound of Example 4A (100 mg, 0.50 mmol) and hexafluorobenzene (115 ml, 1.00 mmol) were subjected to the procedure described in Example 65 A to give 150 mg of the title compound.

MS (DCl/NHs) m/e 383 (M+NH4)+.MS (DCl / NHs) m / e 383 (M + NH 4) +.

Пример 67ВExample 67B

7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8-pentafluorophenoxy-2naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 67А и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 67A and the method of Example 55D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, ЗН), 3,82 (s, ЗН), 7,87 (dd, 1Н), 7,88 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,04 (br s, 2H), 9,47 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.87 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8 , 02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.04 (br s, 2H), 9.47 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 383 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 383 (M + H) + .

Анализ: изчислено за С^Ни^РбОгЛ^СНзвОзН: С 46,67; Н 3,19; N 5,68. Намерено: С 46,55; Н 3,00; N 5,58.Analysis: Calculated for C 16 H 14 F 3 N 4 O 4 CH 2 NO 3: C, 46.67; H, 3.19; N, 5.68. Found: C, 46.55; H, 3.00; N, 5.58.

Пример 68Example 68

7-Метокси-8-[Н-2-фениламино)]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- [N-2-phenylamino)] - 2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 68АExample 68A

7-Метокси-8-[М-2-фенил(амино)]-2нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- [N-2-phenyl (amino)] - 2 naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 25А (309 mg, 1,00 mmol), анилин (0,109 ml, 1,2 mmol), NaOtBu (115 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) и dppf (17 mg, 0,03 mmol) в толуен (5 ml) се разбърква 3 h при 100°C, охлажда се и се хроматографираA solution of the compound of Example 25A (309 mg, 1.00 mmol), aniline (0.109 ml, 1.2 mmol), NaOtBu (115 mg, 1.2 mmol), Pd 2 (dba) 3 (10 mg, 0, 01 mmol) and dppf (17 mg, 0.03 mmol) in toluene (5 ml) were stirred for 3 h at 100 ° C, cooled and chromatographed

1365/99-ГП1365/99-GP

- 140 на силикагел с 10% етилацетат/хексан като се получават 175 mg от съединението съгласно заглавието.- 140 of silica gel with 10% ethyl acetate / hexane to give 175 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 275 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 275 (M + H) + .

Пример 68ВExample 68B

7-Метокси-8-(М-2-фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (N-2-phenylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 68А и метода от пример 55D.The title compound was obtained from the compound of Example 68A and the method of Example 55D.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,95 (s, ЗН), 5,92 (bs, IH), 6,61 (d, 2H), 6,94 (t, IH), 7,16 (dd, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,88 (d, IH), 8,13 (d, IH), 9,08 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H); ! H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.95 (s, 3H), 5.92 (bs, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 7 , 16 (dd, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.13 (d. 1H), 9.08 (bs, 2H), 9.31 (bs, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 292 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C18H17N3O.TFA: C 59,26; Η 4,48; N 10,37. Намерено: С 59,20; Н 4,32; N 10,15.Analysis calculated for C18H17N3O.TFA: C 59.26; Η 4.48; N, 10.37. Found: C, 59.20; H, 4.32; N, 10.15.

Пример 69Example 69

Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-К’бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -benzylurea, mono (trifluoroacetate)

Пример 69АExample 69A

М-(6-Циано-2-нафталенил)-М'-бензилкарбамидN- (6-Cyano-2-naphthalenyl) -N'-benzylurea

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40 А, бензиламин и метода от пример 40В.The title compound was obtained from the compound of Example 40 A, benzylamine and the method of Example 40B.

MS (DCI/NH3) m/e 302 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 302 (M + H) + .

Пример 69ВExample 69B

М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -Mbenzylurea, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 69А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 69A and the method of Example 40D.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 141 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (d, 2H), 6,91 (t,- 141 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.35 (d, 2H), 6.91 (t,

1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,92 (br s, 2H), 9,13 (s, 1H),1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.96 (d, 1H) ), 8.22 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.92 (br s, 2H), 9.13 (s, 1H),

9,32 (br s, 2H)9.32 (br s, 2H)

MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 319 (M + NH 4 ) + .

Анализ: изчислено за Ci9Hi8N4O.TFA: C 50,57; H 4,24; N 15,72. Намерено: C 50,34; H 4,15; N 15,54.Analysis calculated for Ci 9 Hi8N 4 O.TFA: C 50,57; H, 4.24; N, 15.72. Found: C, 50.34; H, 4.15; N, 15.54.

Пример 70Example 70

М-(6-Аминоиминометил)-2-нафталенил)-ЬГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl) -BGmethylurea, mono (trifluoroacetate)

Пример 70АExample 70A

М-(6-Циано-2-нафталенил)-М'-метилкарбамидN- (6-Cyano-2-naphthalenyl) -N'-methylurea

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А (221,2 mg, 1,00 mmol) и метиламин (2,3 ml, 2,34 mmol) в THF (10 ml) съгласно метода от пример 40В.The title compound was obtained from the compound of Example 40A (221.2 mg, 1.00 mmol) and methylamine (2.3 ml, 2.34 mmol) in THF (10 ml) according to the method of Example 40B.

MS (DCI/NH3) m/e 226 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 226 (M + H) + .

Пример 70ВExample 70B

Ь1-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'метилкарбамид, моно(трифлуороацетат)B1- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'methylurea, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 70А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 70A and the method of Example 40D.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,69 (d,3H), 6,32 (q, 1H),* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.69 (d, 3H), 6.32 (q, 1H),

7,60 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,19 (d, 1H),7.60 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.19 (d, 1H),

8,49 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,15 (br s, 4H);8.49 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.15 (br s, 4H);

MS (DCI/NH3) m/e 243 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 243 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci3Hi4N4O.TFA: C 50,57; H 4,24; NAnalysis calculated for Ci Hi 3 4 N 4 O.TFA: C 50,57; H, 4.24; N

15,72. Намерено: C 50,34; H 4,15; N 15,54.15,72. Found: C, 50.34; H, 4.15; N, 15.54.

Пример 71Example 71

1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'1365/99-ГПN- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'1365 / 99-GP

- 142 изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат)- 142 isopropylurea, mono (trifluoroacetate)

Пример 71АExample 71A

М-(6-Циано-2-нафталенил)-1\Г-изопропилкарбамидN- (6-Cyano-2-naphthalenyl) -1 N-isopropylurea

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, изопропиламин и метода от пример 40В.The title compound was obtained from the compound of Example 40A, isopropylamine and the method of Example 40B.

MS (DCI/NH3) m/e 254 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 254 (M + H) + .

Пример 71В 1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)- N’изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат)Example 71B N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) - N'isopropylurea, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 71А и метода от пример 5В.The title compound was obtained from the compound of Example 71A and the method of Example 5B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,13 (d, 6H), 3,76-3,84 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,3 (br s, 2H), 9,0 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, 6H), 3.76-3.84 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H). 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8. 85 (s, 1H), 9.3 (br s, 2H), 9.0 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 271 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C15H18N4O.TFA: C 53,12; Η 4,98; N 14,58. Намерено: С 15,13; Н 4,84; N 14,50.Analysis calculated for C15H18N4O.TFA: C 53.12; Η 4.98; N, 14.58. Found: C, 15.13; H, 4.84; N, 14.50.

Пример 72Example 72

М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГ-фенил-ЬГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -1H-phenyl-LHmethylurea, mono (trifluoroacetate)

Пример 72АExample 72A

М-(6-Циано-2-нафталенил)-Ь1'-фенил-Ь1'-метилкарбамидN- (6-Cyano-2-naphthalenyl) -L1'-phenyl-L1'-methylurea

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, И-метил-Н-фениламин и метода от пример 40В.The title compound was obtained from the compound of Example 40A, N-methyl-N-phenylamine and the method of Example 40B.

MS (DCI/NH3) m/e 302 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 302 (M + H) + .

Пример 72ВExample 72B

1365/99-ГП1365/99-GP

- 143 Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’-фенил-ЪГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат)- 143 N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'-phenyl-N-methylmethylurea, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 72А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 72A and the method of Example 40D.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,33 (s, ЗН), 7,25-7,47 (m, 5Н), 7,71-7,77 (m, 2Н), 7,95 (два припокриващи се дублети, 2Н), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (s, 3H), 7.25-7.47 (m, 5H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7. 95 (two overlapping doublets, 2H),

8,16 (d, 1Н), 8,35 (d, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 8,96 (br s, 2Н), 9,34 (br s, 2Н);8.16 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.96 (br s, 2H), 9.34 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 319 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C20H17N4O.TFA: С 58,33; Н 4,43; N 11,96. Намерено: С 58,38; Н 4,69; N 11,82.Analysis calculated for C20H17N4O.TFA: C, 58.33; H, 4.43; N, 11.96. Found: C, 58.38; H, 4.69; N, 11.82.

Пример 73Example 73

6-Аминонафтален-2-карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6-Aminonaphthalene-2-carboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 73АExample 73A

6-Фенилкарбамоил-2-нафталенкарбонитрил6-Phenylcarbamoyl-2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, фенол и метода от пример 40В.The title compound was obtained from the compound of Example 40A, phenol and the method of Example 40B.

MS (DCI/NH3) m/e 289 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 289 (M + H) + .

Пример 73 ВExample 73 C.

6-Аминонафтален-2-карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6-Aminonaphthalene-2-carboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 73 А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 73 A and the method of Example 40D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,01 (br s, 2H), 6,86 (d,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.01 (br s, 2H), 6.86 (d,

1H), 7,06 (dd, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,74 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H);1H), 7.06 (dd, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.74 (br s. 2H), 9.16 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 196 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 196 (M + H) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 144 Анализ: изчислено за Ci2Hi0N3.TFA: С 52,18; Н 4,04; N 14,04.Намерено: С 51,92; Н 3,87; N 13,80.- 144 Analysis: Calculated for Ci 2 Hi 0 N 3 .TFA: C 52.18; H, 4.04; N, 14.04. Found: C, 51.92; H, 3.87; N, 13.80.

Пример 74Example 74

М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГциклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N-cyclohexylurea, mono (trifluoroacetate)

Пример 74АExample 74A

М-(6-Циано-2-нафталенил)-К'-циклохексилкарбамидN- (6-Cyano-2-naphthalenyl) -N'-cyclohexylurea

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, циклохексиламин и метода от пример 40В.The title compound was obtained from the compound of Example 40A, cyclohexylamine and the method of Example 40B.

MS (DC1/NH3) m/e 294 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 294 (M + H) + .

Пример 74ВExample 74B

М-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'циклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'cyclohexylurea, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 74А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 74A and the method of Example 40D.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,14-1,39 (m, 5H), 1,54-&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.39 (m, 5H), 1.54-

1,58 (m, 1H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,81-1,86 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 9,28 (br s, 2H);1.58 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 1H), 6. 36 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.18 (d, 1H) ), 8.35 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 9.28 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 311 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 311 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9H2iN4O.TFA: C 56,60; H 5,46; N 13,20. Намерено: C 56,61; H 5,72; N 13,03.Analysis calculated for Ci9H 2 iN 4 O.TFA: C 56,60; H, 5.46; N, 13.20. Found: C, 56.61; H, 5.72; N, 13.03.

Пример 75Example 75

Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-Н’бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'benzyloxycarbamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 75АExample 75A

М-(6-Циано-2-нафталенил)-ЬГ-бензилоксикарбамидN- (6-Cyano-2-naphthalenyl) -1H-benzyloxycarbamide

1365/99-ГП1365/99-GP

- 145 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, О-бензилхидроксиламин и метода от пример 40В.145 The title compound was obtained from the compound of Example 40A, O-benzylhydroxylamine and the method of Example 40B.

MS (DCI/NH3) m/e 318 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 318 (M + H) + .

Пример 75 ВExample 75 C.

Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат)N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -Mbenzyloxycarbamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 75 А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 75 A and the method of Example 40D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,87 (s, 2Η), 7,25-7,42 (m,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.87 (s, 2Η), 7.25-7.42 (m,

ЗН), 7,48-7,51 (m, 2Н), 7,75 (dd, 1Н) 7,97 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,97 (br s, 2H), 9,21 (s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 9,77 (s, 1H);3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H) 7.97 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.38 (d, 1H) , 8.97 (br s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.35 (br s, 2H), 9.77 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 335 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C19H18N4O2.TFA: C 56,25; Η 4,27; Ν 12,49. Намерено: С 56,26; Η 4,39; Ν 12,30.Analysis calculated for C 19 H 18 N 4 O 2. TFA: C 56.25; Η 4,27; Ν 12,49. Found: C, 56.26; Η 4.39; Ν 12.30.

Пример 76Example 76

1,1-Диметилетил [4-[[(6-аминоминометил-2нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [4 - [[(6-aminomethyl-2-naphthalenyl) amino] carbonyl] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 76АExample 76A

6-Амино-2-нафталенкарбонитрил6-Amino-2-naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 40В (6,5 g) се обработва със сярна киселина (45 ml), разбърква се 30 min, затопля се до стайна температура в продължение на 20 min, излива се върху лед, разрежда се с вода до приблизително 500 ml, охлажда се до 0'С и се обработва с 50 % воден натриев хидроксид, така че температурата да не превишава 35’С. Светлото твърдо вещество, което се утаява се филтрира, промива се с вода до pH 7, суши сеThe compound of Example 40B (6.5 g) was treated with sulfuric acid (45 ml), stirred for 30 min, warmed to room temperature for 20 min, poured onto ice, diluted with water to approximately 500 ml. it is cooled to 0 ° C and treated with 50% aqueous sodium hydroxide so that the temperature does not exceed 35 ° C. The light precipitated solid was filtered off, washed with water to pH 7, dried

1365/99-ГП1365/99-GP

- 146 под вакуум и се пречиства на силикагел с 20% етилацетат/хексан като се получават 3,3 g от съединението съгласно заглавието. MS (DCI/NH3) m/e 169 (М+Н)+.146 under vacuum and purified on silica gel with 20% ethyl acetate / hexane to give 3.3 g of the title compound. MS (DCI / NH 3) m / e 169 (M + H) + .

Пример 76ВExample 76B

1,1-Диметилетил [4-[[(6-циано-2-нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [4 - [[(6-cyano-2-naphthalenyl) amino] carbonyl] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 76А, 4-М-Вос-аминометилбензоена киселина и метода от пример 35В, с метиленхлорид вместо THF.The title compound was prepared from the compound of Example 76A, 4-N-Boc-aminomethylbenzoic acid and the method of Example 35B, with methylene chloride instead of THF.

MS (DCI/NH3) m/e 417 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 417 (M + H) + .

Пример 76СExample 76C

1,1-Диметилетил [4-[[(6-аминоиминометил-2- нафтал е нил )ами но ] карбон ил ] ф ен ил ] карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [4 - [[(6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) amino] carbonyl] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 76В и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 76B and the method of Example 40D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 9Η), 4,22 (d, 2Н), 7,42 (d, 2Н), 7,49 (t, 1Н), 7,79 (dd, 1H), 7,95-8,00 (m, 3H), 8,09 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, 1H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30 (s, 9Η), 4.22 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7 , 79 (dd, 1H), 7.95-8.00 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9. 18 (br s, 4H), 10.58 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 434 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 434 (M + H) + .

Анализ: изчисл. за C24H27N5O3.TFA: C 59,56; Η 5,00; N 10,29. Намерено: С 58,55; Н 4,85, N 10,41.Analysis: Calc. for C24H27N5O3.TFA: C 59.56; Η 5.00; N, 10.29. Found: C, 58.55; H, 4.85; N, 10.41.

Пример 77Example 77

М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат)N- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -4 (aminomethyl) benzamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 77АExample 77A

М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат)N- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -4 (aminomethyl) benzamide, mono (trifluoroacetate)

Разтвор на съединението от пример 76В (35 mg, 0,07A solution of the compound of Example 76B (35 mg, 0.07

1365/99-ГП1365/99-GP

- 147 mmol) в 1:1 TFA/метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след това се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода (12 ml), филтрира се през 0,45 μ филтър и се концентрира. Твърдото вещество се суспендира в диетилов етер и се филтрира като се получават 27 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.147 mmol) in 1: 1 TFA / methylene chloride was stirred at room temperature for 1 h, then concentrated. The residue was dissolved in water (12 ml), filtered through a 0.45 μ filter and concentrated. The solid was suspended in diethyl ether and filtered to give 27 mg of the title compound as a white solid.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,17 (q, 2Η), 7,65 (d, 2Н), 7,80 (dd, IH), 7,99 (dd, IH), 8,06-8,12 (m, 4H), 8,30 (br s, 2H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (q, 2Η), 7.65 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8. 06-8.12 (m, 4H), 8.30 (br s, 2H),

8,44 (d, IH), 8,64 (d,lH), 9,13 (br s, 2H), 9,40 (br s, 2H), 10,70 (s, IH);8.44 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.13 (br s, 2H), 9.40 (br s, 2H), 10.70 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 319 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9Hi8N4O.2,25TFA.0,5H2O: C 48,34; H 3,67; N 9,59. Намерено: C 48,45; H 3,74; N 9,45.Analysis calculated for C 19 H 18 N 4 O.2.25TFA.0.5H 2 O: C 48.34; H, 3.67; N, 9.59. Found: C, 48.45; H, 3.74; N, 9.45.

Пример 78Example 78

Етил [6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)Ethyl [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 78АExample 78A

Етил (6-циано-2-нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат)Ethyl (6-cyano-2-naphthalenyl) carbamate, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40А, етанол и метода от пример 40В.The title compound was obtained from the compound of Example 40A, ethanol and the method of Example 40B.

MS (DCI/NH3) m/e 241 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 241 (M + H) + .

Пример 78ВExample 78B

Етил [6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)Ethyl [6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 78А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 78A and the method of Example 40D.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,29 (*, ЗН), 4,19 (q,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (*, 3H), 4.19 (q,

2Н), 7,69 (dd, IH), 7,76 (dd, IH), 8,1 (d, 2H), 8,23 (d, IH), 8,38 (d,2H), 7.69 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.38 (d, 2H).

1365/99-ГП1365/99-GP

- 148 IH), 9,03 (br s, 2H), 9,33 (br s, 2H), 10,11 (s, IH);148 IH), 9.03 (br s, 2H), 9.33 (br s, 2H), 10.11 (s, 1H);

MS (DCI/NH3) m/e 258 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 258 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C14H15N3O2.TFA: C 51,76; Η 4,34;Analysis calculated for C14H15N3O2.TFA: C 51.76; Η 4.34;

N 11,32. Намерено: С 51,32; Н 4,15; N 10,93.N, 11.32. Found: C, 51.32; H, 4.15; N, 10.93.

Пример 79Example 79

1.1- Диметилетил [4-[[[6-аминоиминометил-2нафталенил)амино]карбонил]амино]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1.1- Dimethylethyl [4 - [[[6-aminoiminomethyl-2 naphthalenyl) amino] carbonyl] amino] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 79АExample 79A

1.1- Диметил [4-[[[(6-циано-2нафталенил]амино]карбонил]амино]фенил]карбамат1.1- Dimethyl [4 - [[[((6-cyano-2naphthalenyl) amino] carbonyl] amino] phenyl] carbamate

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 40В, 4-(Н-трет-бутоксикарбониламино)аминобенезен и метода от пример 40С.The title compound was obtained from the compound of Example 40B, 4- (N-tert-butoxycarbonylamino) aminobenzene and the method of Example 40C.

MS (DCI/NH3) m/e 403 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 403 (M + H) + .

Пример 79ВExample 79B

1.1- Диметилетил [4-[[[6-аминоиминометил)-2нафталенил)амино]карбонил]амино]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1.1- Dimethylethyl [4 - [[[6-aminoiminomethyl) -2 naphthalenyl) amino] carbonyl] amino] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 79А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 79A and the method of Example 40D.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1,22 (s, 9Η), 7,38 (s, 4Н), 7,62 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 8,00 (d, 2H), 8,27 (d, IH), 8,77 (s, IH), 8,90 (br s, 2H), 9,16 (s, IH), 9,20 (s, IH), 9,33 (br s, 2H); ! H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 1.22 (s, 9Η), 7.38 (s, 4H), 7.62 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8. 00 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.90 (br s, 2H), 9.16 (s, 1H), 9.20 (s. 1H), 9.33 (br s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 420 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 420 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C23H25N5O3.2TFA: C 56,28; Η 4,91;Analysis calculated for C23H25N5O3.2TFA: C 56.28; Η 4.91;

N 13,13. Намерено: С 56,16; Н 5,07; N 12,44.N, 13.13. Found: C, 56.16; H, 5.07; N, 12.44.

Пример 80 (Е)-6-[2-(Фенилтио)етенил]-2-нафтален1365/99-ГПExample 80 (E) -6- [2- (Phenylthio) ethenyl] -2-naphthalene1365 / 99-GP

- 149 карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)- 149 carboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 80А (Е)-6-[2-(Фенилтио)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 55В, фенилвинилсулфид и метода от пример 57ВExample 80A (E) -6- [2- (Phenylthio) ethenyl] -2-naphthalenecarbonitrile The title compound was obtained from the compound of Example 55B, phenylvinyl sulfide and the method of Example 57B

MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 305 (M + NH 4 ) + .

Пример 80В (Е)-6-[2-(Фенилтио)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 80B (E) -6- [2- (Phenylthio) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 80А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 80A and the method of Example 1B.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 6,91 (d, 1Η), 7,52-7,33 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,98-8,89 (m, 1H), 8,08-8,80 (m, 3H), 8,44 (m, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);* H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (d, 1Η), 7.52-7.33 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.75-7. 83 (m, 1H), 7.98-8.89 (m, 1H), 8.08-8.80 (m, 3H), 8.44 (m, 1H), 9.03 (s, 2H) , 9.40 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 305 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci9Hi6N2S.l,lTFA: C 59,55; HAnalysis calculated for Ci 9 Hi6N 2 Sl, lTFA: C 59,55; H

4,03; N 6,57.Намерено: C 59,53; H 4,12; N 6,60.4.03; N, 6.57. Found: C, 59.53; H, 4.12; N, 6.60.

Пример 81 (Е)-6-[2-[2-Фуранил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид моно(трифлуороацетат)Example 81 (E) -6- [2- [2-Furanyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide mono (trifluoroacetate)

Пример 81АExample 81A

2-Винилфуран2-Vinylfuran

Разтвор от метил(трифенилфосфониев)бромид (26,78 g, mmol) в толуен (80 ml) се обработва с бутиллитий в хексан (27,5 ml, 68,75 mmol), след това фурфурал (6 g, 62,5 mmol), разбърква се 0,5 h и се дестилира при 69-72°С като се получава съединението съгласно заглавието като бистра безцветна течност с известно онечистване с толуен.A solution of methyl (triphenylphosphonium) bromide (26.78 g, mmol) in toluene (80 ml) was treated with butyllithium in hexane (27.5 ml, 68.75 mmol), then furfural (6 g, 62.5 mmol) ), stirred for 0.5 h and distilled at 69-72 ° C to give the title compound as a clear colorless liquid with known toluene impurity.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 150 MS (DCI/NH3) m/e 83 (M+H)+.- 150 MS (DCI / NH 3) m / e 83 (M + H) + .

Пример 81В (Е)-6-[2-(2-Фуранил)етенил]-2-нафталенкарбонитрил Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 55В и 81А и метода от пример 57В.Example 81B (E) -6- [2- (2-Furanyl) ethenyl] -2-naphthalenecarbonitrile The title compound was prepared from the compound of Example 55B and 81A and the method of Example 57B.

MS (DCI/NH3) m/e 263 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 263 (M + NH 4 ) + .

Пример 81С (Е)-6-[2-(2-Фуранил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид моно(трифлуороацетат)Example 81C (E) -6- [2- (2-Furanyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 81В и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 81B and the method of Example 1B.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,61 (dd, ΙΗ), 6,66 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,14-7,97 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,42 (s, 2H)1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.61 (dd, ΙΗ), 6.66 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.38 (d, 1H). 7.77 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.14-7.97 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 9 , 42 (s, 2H)

MS (DCI/NH3) m/e 263 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 263 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci7H13N2O.l,2TFA: C 58,49; HAnalysis calculated for Ci7H 13 N 2 Ol, 2TFA: C 58,49; H

3,85; N 7,04. Намерено: C 58,45; H 3,78; N 7,36.3.85; N, 7.04. Found: C, 58.45; H, 3.78; N, 7.36.

Пример 82 (E)-6-[2-(l Н-имидазол-1-ил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 82 (E) -6- [2- (1H-imidazol-1-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 82А (Е)-6-[2-( 1 Н-Имидазол-1 -ил)етенил]-2-нафталенкарбонитрилExample 82A (E) -6- [2- (1H-Imidazol-1-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението се получава от съединението от примерThe compound is prepared from the compound of example

5В, 1-винилимидазол и метода от пример 42С.5B, 1-vinylimidazole and the method of Example 42C.

MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 263 (M + NH 4 ) + .

Пример 82В (Е)-6-[2-(1Н-Имидазол-1-ил)етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 82B (E) -6- [2- (1H-Imidazol-1-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 151 Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 82В и метода от пример 40D.151 The title compound is obtained from the compound of Example 82B and the method of Example 40D.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,44 (s, 2Η), 9,14 (s, 2Н), 8,15 (d, 1Н), 8,17-8,05 (m, 4H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+.&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 2Η), 9.14 (s, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.17-8.05 (m, 4H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, 1H). MS (DCI / NH 3 ) m / z 263 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci6Hi3N4.2,7TFA: C 45,28; H 2,97; N 9,91. Намерено: C 45,33; H 3,52; N 9,79.Analysis calculated for Ci 6 Hi3N 4 .2,7TFA: C 45,28; H, 2.97; N, 9.91. Found: C, 45.33; H, 3.52; N, 9.79.

Пример 83 (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид, моно(трифлуороацетат)Example 83 (E) -4- [2- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzenesulfonamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 83АExample 83A

4-Винилсулфонамид4-Vinylsulfonamide

Разтвор от тионилхлорид (7,5 ml) и 4-трет-бутилкатахол (45 mg, 0,3 mmol) в DMF (9 ml) при 0°С се обработва с натриева сол на 4-винилбензенсулфонова киселина (3 g, 14,6 mmol), разбърква се в продължение на 6 h, съхранява се при -10°С в течение на 3 дни, излива се в ледена вода и се екстрахира с бензен. Органичният слой се промива с вода, суши се (Na2SO4), филтрира се и се концентрира като се получава 4-винилсулфонил хлорид като бистро, безцветно масло. Част от хлорида (1 g, 4,95 mmol) се разтваря в THF (10 ml), охлажда се до 0°С, обработва се на капки с концентриран амониев хидроксид докато престане отделянето на газ и се екстрахира с етилацетат.Обединените екстракти се сушат (Na2SO4), и се концентрират като се получават 707 mg от съединението съгласно заглавието като бледожълто твърдо вещество.A solution of thionyl chloride (7.5 ml) and 4-tert-butyl catechol (45 mg, 0.3 mmol) in DMF (9 ml) at 0 ° C was treated with 4-vinylbenzenesulfonic acid sodium salt (3 g, 14, 6 mmol), stirred for 6 h, stored at -10 ° C for 3 days, poured into ice water and extracted with benzene. The organic layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give 4-vinylsulfonyl chloride as a clear, colorless oil. Part of the chloride (1 g, 4.95 mmol) was dissolved in THF (10 ml), cooled to 0 ° C, treated with concentrated ammonium hydroxide dropwise until gas evolution ceased and extracted with ethyl acetate. dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated to give 707 mg of the title compound as a pale yellow solid.

MS (DCI/NH3) m/e 201 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 201 (M + NH 4 ) + .

Пример 83ВExample 83B

1365/99-ГП1365/99-GP

- 152 (Е)-4-[2-(6-циано-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид152 (E) -4- [2- (6-cyano-2-naphthalenyl) ethenyl] benzenesulfonamide

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 55В, пример 83А и метода от пример 57В.The title compound was obtained from the compound of Example 55B, Example 83A and the method of Example 57B.

MS (DCI/NH3 m/e 352 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 m / e 352 (M + NH 4 ) + .

Пример 83С (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензенсулфонамид, моно(трифлуороацетат)Example 83C (E) -4- [2- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzenesulfonamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 83В и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 83B and the method of Example 40D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,43 (s, 2Η), 9,05 (s, 2Н), 8,46 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H), 8,16-7,95 (m, 3H), 7,86 (s, 2H), 7,847,67 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,4-7,36 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,4-7,36 (m, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2Η), 9.05 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8. 16-7.95 (m, 3H), 7.86 (s, 2H), 7.847.67 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.4-7.36 (m, 2H) , 7.62 (d, 1H), 7.4-7.36 (m, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 352 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 352 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci<>Hi7N3O2S.l,5 C2F3O2H:Analysis calculated for Ci <> Hi 7 N3O 2 Sl, 5 C2F3O2H:

C 50,84; H 3,59; N 8,11. Намерено: C 50,83; H 3,89; N 7,88.C, 50.84; H, 3.59; N, 8.11. Found: C, 50.83; H, 3.89; N, 7.88.

Пример 84 (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат)Example 84 (E) -4- [2- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid, mono (trifluoroacetate)

Пример 84А (Е)-4-[2-(6-Циано-2-нафталенил)етенил]бензоена киселинаExample 84A (E) -4- [2- (6-Cyano-2-naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 5 5В, 4-винилбензоена киселина и метода от пример 57ВThe title compound was obtained from the compound of Example 5 5B, 4-vinylbenzoic acid and the method of Example 57B

MS (DCI/NH3) m/e 300 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / e 300 (M + H) + .

Пример 84ВExample 84B

1365/99-ГП1365/99-GP

- 153 (Е)-4-[2-(6-аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензоена киселина, моно(трифлуороацетат)153 (E) -4- [2- (6-aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzoic acid, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 84А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 84A and the method of Example 40D.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,62-7,58 (m, 2Η), 7,90 (d, 2Н), 7,98 (d, 1Н), 8,12-8,04 (m, ЗН), 8,20 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,07 (br s, 2H), 9,35 (br s, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.58 (m, 2Η), 7.90 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.12-8, 04 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.07 (br s, 2H), 9.35 (br s, 2H).

MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 317 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C20Hi6N2O2.TFA: C 61,40; H 3,98; N 6,51. Намерено: C 61,10; H 3,63; N 6,45.Analysis calculated for C 20 Hi 6 N 2 O 2 .TFA: C 61,40; H, 3.98; N, 6.51. Found: C, 61.10; H, 3.63; N, 6.45.

Пример 85Example 85

4-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат)4- [7- (Aminoiminomethyl) -2-methoxy-1-naphthalenyl] dihydro-2 (3H) -furanone, mono (trifluoroacetate)

Пример 85АExample 85A

4-(7-Циано-2-метокси-1-нафталенил)дихидро-2(ЗН)фуранон4- (7-Cyano-2-methoxy-1-naphthalenyl) dihydro-2 (3H) furanone

Съединението от пример 62А (269 mg, 1,00 mmol) и пиридиниев хлорохромат (360 mg, 1,67 mmol) в метиленхлорид (15 ml) се разбъркват при стайна температура 24 h, филтрират се през Celit® и се концентрират. Остатъкът се хроматографира на силикагел с 20% етилацетат/хексан като се получават 170 mg от съединението съгласно заглавието.The compound of Example 62A (269 mg, 1.00 mmol) and pyridinium chlorochromate (360 mg, 1.67 mmol) in methylene chloride (15 ml) were stirred at room temperature for 24 h, filtered through Celit® and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with 20% ethyl acetate / hexane to give 170 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 285 (M + NH 4 ) + .

Пример 85ВExample 85B

4-(7-( Аминоиминометил)-2-метокси-1нафталенил]дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат)4- (7- (Aminoiminomethyl) -2-methoxy-1naphthalenyl] dihydro-2 (3H) -furanone, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 85А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 85A and the method of Example 40D.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 154 lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,96-2,75 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 8,85 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,43 (s, 2H);- 154 l H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.96-2.75 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.66 ( t, 1H), 8.85 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.12 (d, 1H). 8.67 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.43 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 285 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci6Hi6N2O3.l,lTFA: C 53,72; H 4,24; N 6,91. Намерено: C 53,75; H 4,26; N 6,94.Analysis calculated for Ci6Hi6N 2 O 3 .l, lTFA: C 53,72; H, 4.24; N, 6.91. Found: C, 53.75; H, 4.26; N, 6.94.

Пример 86Example 86

7-Метокси-8-( 1 -ацетил-1 Н-пиразол ил )-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (1-acetyl-1H-pyrazol yl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 86АExample 86A

7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- (1-acetyl-1H-pyrazolyl) -2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 53F (90 mg, 0,361 mmol) в THF (2 ml) се обработва с 0,5 М разтвор от калиев бис(триметилсилил)амид в толуен (0,866 ml, 0,433 mmol), разбърква се 5 min, обработва се с ацетилхлорид (38 ml, 0,542 mmol), разбърква се 10 min и се концентрира. Суровият продукт се j хроматографира на силикагел с 25 % етилацетат/хексан като се j получават 67 mg от съединението съгласно заглавието.A solution of the compound of Example 53F (90 mg, 0.361 mmol) in THF (2 ml) was treated with a 0.5 M solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene (0.866 ml, 0.433 mmol), stirred for 5 min, treated was taken up with acetyl chloride (38 ml, 0.542 mmol), stirred for 10 min and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel with 25% ethyl acetate / hexane to give 67 mg of the title compound.

j MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+NH4)+.j MS (DCI / NH 3) m / e 309 (M + NH 4 ) + .

Пример 86BExample 86B

7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (1-acetyl-1H-pyrazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 86А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 86A and the method of Example 40D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, ЗН), 7,59 (d, 1Н), 7,92 (s, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 9,34 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.89 (s, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.06 (d, 1H), 8 , 12 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.34 (s, 2H);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 155 MS (DCI/NH3) m/e 309 (M+H)+.- 155 MS (DCI / NH 3) m / e 309 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci7Hi6N4O2.1,9TFA: С 47,59; Н 3,44; N 10,67. Намерено: С 54,03; Н 4,06; N 13,26.Analysis calculated for Ci7Hi6N 4 O2.1,9TFA: C 47.59; H, 3.44; N, 10.67. Found: C, 54.03; H, 4.06; N, 13.26.

Пример 87Example 87

7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- [1- (methylsulfonyl) -1H-4-pyrazolyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 87АExample 87A

7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- [1- (methylsulfonyl) -1H-4-pyrazolyl] -2-naphthalenecarbonitrile

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 53F (190 mg, 0,762 mmol), метансулфонил хлорид (0,088 ml, 1,14 mmol) и метода от пример 86А като се получават 122 mg от съединението съгласно заглавието.The title compound was obtained from the compound of Example 53F (190 mg, 0.762 mmol), methanesulfonyl chloride (0.088 ml, 1.14 mmol) and the method of Example 86A to give 122 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 345 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 345 (M + NH 4 ) + .

Пример 87В 7-Метокси-8-[ 1 -(метилсулфонил)-1 Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 87B 7-Methoxy-8- [1- (methylsulfonyl) -1H-4-pyrazolyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 87А и метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 87A and the method of Example 40D.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 (s, ЗН), 3,98 (s, ЗН), 7,64 (dd, 1Н), 7,78 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8 , 15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.97 (s. 2H), 9.40 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 345 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 345 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci6HieN4O3S.l,4TFA: C 44,75; H 3,47; N 11,09. Намерено: C 44,59; H 3,86; N 11,38.Analysis calculated for Ci6Hi e N 4 O 3 Sl, 4TFA: C 44,75; H, 3.47; N, 11.09. Found: C, 44.59; H, 3.86; N, 11.38.

Пример 88 (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензамид, моно(трифлуороацетат)Example 88 (E) -4- [2- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 88АExample 88A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 156 (Е)-4-[2-(6-Циано-2-нафталенил)етенил]бензамид- 156 (E) -4- [2- (6-Cyano-2-naphthalenyl) ethenyl] benzamide

Съединението от пример 85А (160 mg, 0,54 mmol) в тионилхлорид (4 ml) се кипи под обратен хладник 0,5 h, охлажда се до 0°С, обработва се с концентриран воден амоняк докато престане отделянето на газ, разрежда се с етилацетат, нагрява се да се разтворят останалите твърди вещества, промива се с вода, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 100 mg от съединението съгласно заглавието като оранжева твърдо вещество.The compound of Example 85A (160 mg, 0.54 mmol) in thionyl chloride (4 ml) was refluxed for 0.5 h, cooled to 0 ° C, treated with concentrated aqueous ammonia until gas evolution ceased, diluted. with ethyl acetate, it was heated to dissolve the remaining solids, washed with water, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give 100 mg of the title compound as an orange solid.

MS (DCI/NH3) m/e 316 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 316 (M + NH 4 ) + .

Пример 88В (Е)-4-[2-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)етенил]бензамид, моно(трифлуороацетат)Example 88B (E) -4- [2- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) ethenyl] benzamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 88А и метода от пример 1В.The title compound was obtained from the compound of Example 88A and the method of Example 1B.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,34 (br, 1Η), 7,51 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,96 (br, 1H), 8,09 (q, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,01 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (br, 1Η), 7.51 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7 , 82 (m, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.96 (br, 1H), 8.09 (q, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.43 (s. 1H), 9.01 (s, 2H), 9.40 (s, 2H);

MS (DCI/NH3) m/e 316 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 316 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C2oHi7N30.1,lTFA: C 60,09; H 4,11; N 9,44. Намерено: C 60,22; H 4,13; N 8,79.Analysis calculated for C2oHi7N 3 0.1, lTFA: C 60,09; H, 4.11; N, 9.44. Found: C, 60.22; H, 4.13; N, 8.79.

Пример 89Example 89

6-[2-(4-Аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- [2- (4-Aminophenyl) ethoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 89АExample 89A

6-[2-(4-Аминофенил)етокси]2-нафталенкарбонитрил6- [2- (4-Aminophenyl) ethoxy] 2-naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 4А (300 mg), Cs2CO3 (1,2 g), 4-аминофенетилбромид (470 mg) и тетрабутиламониев йодид (10 mg) в DMF (5 ml) се разбърква 18 h при стайнаA solution of the compound of Example 4A (300 mg), Cs 2 CO 3 (1.2 g), 4-aminophenethyl bromide (470 mg) and tetrabutylammonium iodide (10 mg) in DMF (5 ml) was stirred for 18 h at room temperature.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 157 температура, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4) и се концентрира като се получават 200 mg от съединението съгласно заглавието като тъмно кафява масло.- 157 temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 200 mg of the title compound as a dark brown oil.

MS (DCI/NH3) m/e 306 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 306 (M + NH 4 ) + .

Пример 89ВExample 89B

6- [2-(4-Аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- [2- (4-Aminophenyl) ethoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 89А съгласно метода от пример 5В.The title compound was obtained from the compound of Example 89A according to the method of Example 5B.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 3,15 (t, 2Η), 3,6 (bs, ЗН), ! H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (t, 2Η), 3.6 (bs, 3H),

4,35 (t, 2Н), 6,93 (d, 2Н), 7,24 (d, 2Н), 7,38 (dd, IH), 7,55 (d, IH),4.35 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H),

7,78 (dd, IH), 7,98 (dd, IH), 8,21 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,21 (bs, 2H),7.78 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.21 (bs, 2H),

9,39 (bs, 2H)9.39 (bs, 2H)

MS m/e 306 (M+H)+.MS m / e 306 (M + H) &lt; + & gt ; .

Анализ: изчислено за C19H19N3O.2TFA: C 51,79; Η 3,97; N 7,88; Намерено: С 50,99; Н 4,68; N 7,59.Analysis calculated for C 19 H 19 N 3 O 2 TFA: C 51.79; Η 3.97; N, 7.88; Found: C, 50.99; H, 4.68; N, 7.59.

Пример 90Example 90

Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)Methyl [3-methoxy-6- (aminoiminomethyl) -4 naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 90АExample 90A

7- Метокси-2-трифлуорометансулфонилокси нафтален7- Methoxy-2-trifluoromethanesulfonyloxy naphthalene

Разтвор от 7-метокси-2-нафтол (3,24 g, 18 mmol) в DMF (20 ml) и метиленхлорид (20 ml) се обработва с N-фенил трифлуорометансулфонимид (6,6 g, 18 mmol) и триетиламин (5,2 ml, 37 mmol), разбърква се 20 h при стайна температура, разрежда се с СН2С12 (100 ml), промива се последователно с дестилирана вода, 20 % КОН и разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) иA solution of 7-methoxy-2-naphthol (3.24 g, 18 mmol) in DMF (20 ml) and methylene chloride (20 ml) was treated with N-phenyl trifluoromethanesulfonamide (6.6 g, 18 mmol) and triethylamine (5 , 2 ml, 37 mmol), stirred for 20 h at room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 (100 ml), washed sequentially with distilled water, 20% KOH and sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ) and

1365/99-ГП1365/99-GP

- 158 се концентрира, при което се получава съединението съгласно заглавието като бистро масло.158 is concentrated to give the title compound as a clear oil.

MS (DCI/NH3) m/e 272 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 272 (M + NH 4 ) + .

Пример 90ВExample 90B

7-метокси-2-нафталенкарбонитрил7-methoxy-2-naphthalenecarbonitrile

Съединението от пример 90А (12 mmol), цинков цианид (12 mmol), Pd(OAc)2 (0,3 mmol) и трифенилфосфин (1,2 mmol) в DMF (40 ml) се нагряват 6 h при 85°С, разреждат се с етилацетат (200 ml), промиват се с наситен NaHCO3, разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4) и се концентрират до тъмен масловиден остатък. Пречистване на остатъка на силикагел с 1:1 хексан:метиленхлорид, след това СН2С12 води до 1,8 g от съединението съгласно заглавието като бяло, твърдо вещество.The compound of Example 90A (12 mmol), zinc cyanide (12 mmol), Pd (OAc) 2 (0.3 mmol) and triphenylphosphine (1.2 mmol) in DMF (40 ml) were heated at 85 ° C for 6 h. were diluted with ethyl acetate (200 ml), washed with saturated NaHCO 3 , brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated to a dark oily residue. Purification of the silica gel residue by 1: 1 hexane: methylene chloride, then CH 2 Cl 2 gave 1.8 g of the title compound as a white solid.

MS (DCI/NH3) m/e 201 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 201 (M + NH 4 ) + .

Пример 90С 7-Метокси-8-нитро-2-нафталенкарбонитрил Съединението от пример 90В (3 g, 16,4 mmol) в оцетен анхидрид (30 ml) при 0°С се обработва с димяща азотна киселина (1,2 ml) и получената гъста суспензия се разрежда с вода (20 ml), разбърква се 20 min, след това се филтрира и се суши във вакуум като се получават 3,69 g от съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.Example 90C 7-Methoxy-8-nitro-2-naphthalenecarbonitrile The compound of Example 90B (3 g, 16.4 mmol) in acetic anhydride (30 ml) at 0 ° C was treated with fuming nitric acid (1.2 ml) and the resulting slurry was diluted with water (20 ml), stirred for 20 min, then filtered and dried in vacuo to give 3.69 g of the title compound as a yellow solid.

MS (DCI/NH3) m/e 246 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 246 (M + NH 4 ) + .

Пример 90DExample 90D

7-Метокси-8-амино-2-нафтонитрил7-Methoxy-8-amino-2-naphtonitrile

Съединението от пример 90С (3,69 g, 16,1 mmol) и 10% Pd/C (0,4 g) в етилацетат (100 ml) се разбъркват под атмосфера от водород, при стайна атмосфера, в продължение на 2 h, филтрират се и се концентрират като се получават 3 g от съединениетоThe compound of Example 90C (3.69 g, 16.1 mmol) and 10% Pd / C (0.4 g) in ethyl acetate (100 ml) were stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 h, filtered and concentrated to give 3 g of the compound

1365/99-ГП1365/99-GP

- 159 съгласно заглавието като жълто, тъврдо вещество.- 159 under the title as yellow, solid.

MS (DCI/NH3) m/e 217 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / e 217 (M + NH 4 ) + .

Пример 90ЕExample 90E

Метил [3-метокси-6-циано-4-нафталенил]карбаматMethyl [3-methoxy-6-cyano-4-naphthalenyl] carbamate

Съединението от пример 90D (81 mg, 0,41 mmol) в диоксан (7 ml) и 10% NaOH (15 ml) се обработват с метилхлороформиат (112 mg, 0,98 mmol), разбърква се 2 h, разрежда се с етилацетат, промива се с вода, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 105 mg от съединенито съгласно заглавието.The compound of Example 90D (81 mg, 0.41 mmol) in dioxane (7 ml) and 10% NaOH (15 ml) was treated with methyl chloroformate (112 mg, 0.98 mmol), stirred for 2 h, diluted with ethyl acetate. , washed with water, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give 105 mg of the title compound.

MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+NH3)+.MS (DCI / NH 3) m / e 274 (M + NH 3 ) + .

Пример 90FExample 90F

Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)Methyl [3-methoxy-6- (aminoiminomethyl) -4 naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава от съединението от пример 90Е съгласно метода от пример 40D.The title compound was obtained from the compound of Example 90E according to the method of Example 40D.

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,48 (s, 2Η), 8,99 (s, 2Н), 8,93 (br, 1Н), 8,34 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 2Η), 8.99 (s, 2H), 8.93 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8 , 12 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H);

MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+H)+.MS (DCI / NH 3) m / e 274 (M + H) + .

Анализ: изчислено за С14Н15НзО3.1,8ТРА: С 44,07; Η 3,53; N 8,74. Намерено: С 44,14; Η 3,20; N 8,53.Analysis calculated for C 1 -C 4 N15NzO 3 .1,8TRA: C, 44.07; Η 3,53; N, 8.74. Found: C, 44.14; Η 3.20; N, 8.53.

Пример 91Example 91

7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (amino)] - 2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 91АExample 91A

7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбонитрил7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (amino)] - 2 naphthalenecarbonitrile

Разтвор на съединението от пример 90D (230 mg, 1,2A solution of the compound of Example 90D (230 mg, 1.2

1365/99-ГП1365/99-GP

- 160 mmol), 2-хлоропиримидин (280 mg, 2 mmol), натриев третбутоксид (120 mg, 1,2 mmol), Pd(dba)3.CHCl3 и dppf в толуен (5 ml) се нагряват в затворена епруветка, в продължение на 18 h, при 100°С, разрежда се с етилацетат (100 ml), промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получават 100 mg кафяво масло.160 mmol), 2-chloropyrimidine (280 mg, 2 mmol), sodium tert-butoxide (120 mg, 1.2 mmol), Pd (dba) 3 .CHCl 3 and dppf in toluene (5 ml) were heated in a closed tube, The mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml) for 18 h, washed with sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give 100 mg of a brown oil.

MS (DC1/NH3) m/e 294 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 294 (M + NH 4 ) + .

Пример 91ВExample 91B

7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (amino)] - 2 naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Съединението съгласно заглавието се получава по начин аналогичен на този от пример 40D.The title compound was prepared in a manner analogous to that of Example 40D.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-di) δ 9,43 (s, 2Η), 9,11 (s, 2Н), 8,46 (s, 1Н), 8,16 (br, ЗН), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d,lH), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d,lH), 4,08 (d, 2H); ! H-NMR (300 MHz, DMSO-di) δ 9.43 (s, 2Η), 9.11 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (br, 3H), 8. 15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, 1H) ), 4.08 (d, 2H);

MS (DC1/NH3) m/e 294 (M+H)+.MS (DCI / NH 3 ) m / e 294 (M + H) + .

Анализ: изчислено за Ci6Hi5N5O.3,8TFA: C 39,01; H 2,61; N 9,64. Намерено: C 39,01; H 3,06; N 9,63.Analysis calculated for Ci 6 Hi5N 5 O.3,8TFA: C 39,01; H, 2.61; N, 9.64. Found: C, 39.01; H, 3.06; N, 9.63.

Пример 92Example 92

6-(Аминоиминометил)-М-[4-(хидроксиметил)фенил]-2нафталенкарбоксамнд, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 92АExample 92A

4-Амино-бензилокси-трет-бутилдиметилсилилов етер4-Amino-benzyloxy-tert-butyldimethylsilyl ether

Разтвор от 4-аминобензилов алкохол (1 g, 8,1 mmol) в DMF (20 ml) се обработва с имидазол (0,54 g, 8,1 mmol) и третбутилдиметилсилилхлорид (1,22 g, 8,12 mmol), разбърква се една нощ при стайна температура, разрежда се с етилацетат (100 ml), промива се с 1N Н3РО4, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 10% NaCI, суши се с натриев сулфат и сеA solution of 4-aminobenzyl alcohol (1 g, 8.1 mmol) in DMF (20 ml) was treated with imidazole (0.54 g, 8.1 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (1.22 g, 8.12 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with 1N H 3 PO 4 , saturated sodium bicarbonate solution and 10% NaCl, dried with sodium sulfate and dried.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 161 концентрира до масло, което се пречиства на силикагел с 3:1 хексан:етилацетат като се получават 0,5 g бистро масло.161 was concentrated to an oil which was purified on silica gel with 3: 1 hexane: ethyl acetate to give 0.5 g of a clear oil.

MS m/e 238 (М+Н)+.MS m / e 238 (M + H) + .

Пример 92ВExample 92B

Пример 92А (0,3, 1,1 mmol) и 6-карбокси-2нафтонитрил, пример 8Е (0,2 g, 1 mmol) се обработват както е описано в пример 95С като се получават 100 mg от желаното съединение.Example 92A (0.3, 1.1 mmol) and 6-carboxy-2naphtonitrile, Example 8E (0.2 g, 1 mmol) were treated as described in Example 95C to give 100 mg of the desired compound.

MS m/e 434 (M+NH4)+.MS m / e 434 (M + NH 4 ) + .

Пример 92СExample 92C

Разтвор на съединението от пример 92В в 1М тетрабутиламониев флуорид разтворен в THF (2 ml) се разбърква 1 h при стайна температура, реакцията се спира с 10%-ен разтвор на NH4C1 (50 ml) и се разрежда с етилацетат (100 ml). Слоевете се разделят и органичният слой се промива с 10% NaCI, суши се (MgSO4) и се концентрира като се получава светлокафяво масло, което се стрива с метиленхлорид и се филтрира като се получава 0,1 g от желаното съединение като бяло твърдо вещество.A solution of the compound of Example 92B in 1M tetrabutylammonium fluoride dissolved in THF (2 ml) was stirred for 1 h at room temperature, quenched with 10% NH 4 C1 solution (50 ml) and diluted with ethyl acetate (100 ml ). The layers were separated and the organic layer was washed with 10% NaCl, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give a light brown oil, which was triturated with methylene chloride and filtered to give 0.1 g of the desired compound as a white solid. .

MS m/e 320 (M+NH4)+.MS m / e 320 (M + NH 4 ) + .

Пример 92D 6-(Аминоиминометил)-М-[4-(хидроксиметил)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)Example 92D 6- (Aminoiminomethyl) -N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Съединението от пример 92С (0,1 g, 0,33 mmol) се обработва и пречиства съгласно метода от пример 95D като се получават 15 mg от желаното съединение. MS m/z 320 (М+Н)+ ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 9,45 (bs, 4H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,92, (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,20 (s, 2H);The compound of Example 92C (0.1 g, 0.33 mmol) was treated and purified according to the method of Example 95D to give 15 mg of the desired compound. MS m / z 320 (M + H) + 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.45 (bs, 4H), 8.75 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.92, (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.20 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C19H17N3O2.TFA: C 58,20; Η 4,19;Analysis calculated for C 19 H 17 N 3 O 2. TFA: C 58.20; Η 4.19;

1365/99-ГП1365/99-GP

- 162 N 9,70. Намерено: С 57,80; Н 3,91; N 9,35.- 162 N 9.70. Found: C, 57.80; H, 3.91; N, 9.35.

Пример 93Example 93

6-(4-Аминофенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)6- (4-Aminophenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 93 АExample 93 A

6-Циано-2-нафтален борна киселина (0,3 g, 1,64 mmol), 4-йодоанилин (0,36 g, 1,64 mmol), паладий[1,1'-бис(дифенилфосфино)фероцен]дихлорид (0,13 g, 0,164 mmol) и CsF (0,75 g,6-Cyano-2-naphthalene boronic acid (0.3 g, 1.64 mmol), 4-iodoaniline (0.36 g, 1.64 mmol), palladium [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloride (0.13 g, 0.164 mmol) and CsF (0.75 g,

4,92 mmol) се смесват заедно в DMF (8 ml), нагрява се 20 h при 80°С. Сместа се разрежда с етилацетат (100 ml) промива се с 1N Н3РО4, наситен NaHCO3, 10 % NaCl, суши се над безводен натриев сулфат. Сушителят се филтрира, разтворителят се отстранява под вакуум като остава кафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства на силикагел, като се елуира с 3:1 хексан.'етилацетат. Фракциите отговарящи на желаното съединение се концентрират под вакуум като остава жълто твърдо вещество. 0,2 g, 75 %.4.92 mmol) were combined together in DMF (8 ml), heated at 80 ° C for 20 h. The mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with 1 N H 3 PO 4 , saturated NaHCO 3 , 10% NaCl, dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant is filtered off, the solvent is removed in vacuo to leave a brown solid. The solid was purified on silica gel eluting with 3: 1 hexane. Ethyl acetate. The fractions corresponding to the desired compound were concentrated in vacuo to leave a yellow solid. 0.2 g, 75%.

MS (M+NH4)+: 262.MS (M + NH 4) +: 262.

Пример 93ВExample 93B

6-(4-Аминофенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)6- (4-Aminophenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава от съединението получено в пример 93 А (0,1 g, 0,41 mmol) като се използва метода описан в пример 94D. Добив 35 mg, 53%. MS (М+Н)+ 262.The desired compound was obtained from the compound obtained in Example 93 A (0.1 g, 0.41 mmol) using the method described in Example 94D. Yield 35 mg, 53%. MS (M + H) + 262.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,45 (bs, 2H), 9,35 (bs,&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (bs, 2H), 9.35 (bs,

2H), 8,45 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,99 (dd,2H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H).

1H), 7,79 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,80 (bs, 3H)1H), 7.79 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.80 (bs, 3H).

Анализ: изчислено за C21H17N3O6F6: C 51,54, Η 3,50, NAnalysis calculated for C21H17N3O6F6: C 51.54, Η 3.50, N

8,59. Намерено: С 51,95; Н 3,84.8.59. Found: C, 51.95; H, 3.84.

Пример 95Example 95

1365/99-ГП1365/99-GP

- 163 Метилов 2-[4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбонил]амино]фенокси]ацетат, моно(трифлуороацетат)- 163 Methyl 2- [4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino] phenoxy] acetate, mono (trifluoroacetate)

Пример 95 АExample 95A

4-Ацетамидофенол (5 g, 33 mmol) се разтваря в THF (100 ml) обработва се със цезиев карбонат (10,25 g, 33 mmol) и метилбромоацетат (3,4 ml, 36 mmol) и се разбърква 24 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода (100 ml) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml) промива се с IN Н3РО4 (20 ml), наситен NaHCO3 (20 ml), 10% NaCI (20 ml) и се суши над безводен Na2SO4. Сушителят се филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум като остава желаното съединение като бяло твърдо вещество, 6,8 g, (92%). MS (M+NH4)+: 241.4-Acetamidophenol (5 g, 33 mmol) was dissolved in THF (100 ml), treated with cesium carbonate (10.25 g, 33 mmol) and methyl bromoacetate (3.4 ml, 36 mmol) and stirred for 24 h at room temperature. temperature. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with 1N H 3 PO 4 (20 ml), saturated NaHCO 3 (20 ml), 10% NaCl (20 ml) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . The desiccant was filtered and the solvent removed in vacuo, leaving the desired compound as a white solid, 6.8 g, (92%). MS (M + NH 4) +: 241.

Пример 95ВExample 95B

Продуктът получен в пример 95 А се обработва с 2N НС1 (75 ml) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Бистрата смес се охлажда до стайна температура, след това се концентрира под вакуум до бяло твърдо вещество, което е желаното съединение. 6 g, 92 %. MS (M+NH4)+ : 198.The product of Example 95 A was treated with 2N HCl (75 ml) and refluxed for 3 h. The clear mixture was cooled to room temperature, then concentrated in vacuo to a white solid, which was the desired compound. 6 g, 92%. MS (M + NH 4 ) &lt; + &gt; : 198.

Пример 95СExample 95C

6-Карбокси-2-нафтонитрил (0,1 g, 51 mmol) се разтваря в DMF (5 ml) охлаждан на ледена баня до 5°С. Към хомогенната смес се прибавя диизопропилетиламин (0,18 ml, 1,05 mmol) и О-(7азабензотриазол-1 -ил)-^^№,№-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HATU). Получената суспензия се разбърква при 5°C 45 min. Към тази суспензия се прибавя продуктът получен в пример 95 В (0,12 g, 56 mmol) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. На следващия ден, реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 ml) промива се с 1N Н3РО4 (20 ml),6-Carboxy-2-naphtonitrile (0.1 g, 51 mmol) was dissolved in DMF (5 ml) cooled in an ice bath to 5 ° C. To the homogeneous mixture was added diisopropylethylamine (0.18 ml, 1.05 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) - N, N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU). The resulting suspension was stirred at 5 ° C for 45 min. The product obtained in Example 95 B (0.12 g, 56 mmol) was added to this suspension and the mixture was stirred overnight at room temperature. The next day, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with 1N H 3 PO 4 (20 ml),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 164 наситен NaHCO3 (20 ml), 10 % NaCl, суши се над безводен Na2SO4 филтрира се и разтворителя се отстранява под вакуум като се получава желаното съединение като кафяво твърдо вешество. 0,28 g, 65%. MS (M+NH4)+: 378.164 saturated NaHCO 3 (20 ml), 10% NaCl, dried over anhydrous Na 2 SO 4 was filtered and the solvent removed in vacuo to give the desired compound as a brown solid. 0.28 g, 65%. MS (M + NH 4 ) &lt; + &gt; : 378.

Пример 95DExample 95D

Метилов 2-[4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]карбонил]амино]фенокси]ацетат, моно(трифлуороацетат)Methyl 2- [4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] carbonyl] amino] phenoxy] acetate, mono (trifluoroacetate)

Веществото получено в пример 95С (0,28 g, 78 mmol) се разтваря в метанол наситен с HCI (g) (30 ml) разбърква се 18 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с 2М 1ЯН3/метанол (20 ml). Този разтвор се нагрява под обратен хладник 6 Ь, охлажда се, разтворителят се отстранява под вакуум и оставащото кафяво твърдо вещество се пречиства чрез HPLC с обърнати фази. Желаното съединение се получава чрез лиофилизация. 19,3 mg, 20 %. MS (М+Н)+: 378.The substance obtained in Example 95C (0.28 g, 78 mmol) was dissolved in methanol saturated with HCl (g) (30 ml), stirred for 18 h at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue treated with 2M 1 H 3 / methanol (20 ml). This solution was heated under reflux 6 b, cooled, the solvent removed in vacuo, and the remaining brown solid was purified by reversed phase HPLC. The desired compound is obtained by lyophilization. 19.3 mg, 20%. MS (M + H) + : 378.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 6, 98 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). ! H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8. 15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 6, 98 (d, 2H) ), 4.80 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).

Анализ: изчислено за C23H2iN3O6F3 : C 56,10; H 4,3; N 8,53. Намерено: C 55,80; H 3,93; N 8,33.Analysis: Calculated for C 2 3 H 2 N 3 O 6 F 3 : C 56.10; H, 4.3; N, 8.53. Found: C, 55.80; H, 3.93; N, 8.33.

Пример 96 (Е)-6-[2-[(3-хидроксиметил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 96 (E) -6- [2 - [(3-hydroxymethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 96 АExample 96 A

Горното съединение се получава от 3-йодобензилов алкохол като се използва метода от пример 41 А.The above compound was prepared from 3-iodobenzyl alcohol using the method of Example 41 A.

MS (DC1/NH3) m/z (M+NH3)+ 303.MS (DCI / NH 3 ) m / z (M + NH 3 ) + 303.

Пример 96BExample 96B

1365/99-ГП1365/99-GP

- 165 (Е)-6- [2- [(3 -хи дроксимети л )фени л] етенил] -2 нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)- 165 (E) -6- [2- [(3-hydroxymethyl) phenyl] ethenyl] -2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 96А като се използва метода от пример 40D.The above compound was prepared from the compound of Example 96A using the method of Example 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 303 .MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 303.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,18 (br, 4H), 8,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13-8,04 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 5,27 (t, 1H), 4,55 (d, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br, 4H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 3H) ), 7.81 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.27 (t, 1H), 4.55 (d, 2H);

Анализ: изчислено за C22H19N2O3F3.3/IOTFA: C 60,64; Η 4,35; N 6,28. Намерено:С 60,53; Η 4,87; N 6,57.Analysis calculated for C22H19N2O3F3.3 / IOTFA: C, 60.64; Η 4.35; N, 6.28. Found: C, 60.53; Η 4.87; N, 6.57.

Пример 97Example 97

6-(2-Фенил-1 -цикл опропил )-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (2-Phenyl-1-cyclopropyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 97АExample 97A

Меден(1)хлорид (43 mg, 0,4 mmol), цинк на прах (26 mg, 0,4 mmol) се суспендират в 1 ml диоксан за 18 h. Съединението от пример 41В (60 mg, 02 mmol) се прибавя и се разбърква и се нагрява при 95°C в продължение на 20 h. Реакционната смес се концентрира върху силикагел и се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел като се получава желаното съединение.Copper (1) chloride (43 mg, 0.4 mmol), zinc powder (26 mg, 0.4 mmol) were suspended in 1 ml of dioxane for 18 h. The compound of Example 41B (60 mg, 02 mmol) was added and stirred and heated at 95 ° C for 20 h. The reaction mixture was concentrated on silica gel and purified by silica gel column chromatography to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 287.MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 287.

Пример 97ВExample 97B

6-(2-Фенил-1-циклопропил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (2-Phenyl-1-cyclopropyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 1 съгласно метода от пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 1 according to the method of Example 1B.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 287.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 287.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 166 XH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,41 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,58 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,61 (t, 2H);- 166 X H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.83 (d, 2H) , 7.62 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25-7.17 (m , 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.61 (t, 2H);

Анализ: изчислено за C22H19N2O2F3I/IOTFA: C 65,00; Η 4,70; N 6,84. Намерено: С 65,22; Н 5,23; N 5,10.Analysis calculated for C22H19N2O2F3I / IOTFA: C, 65.00; Η 4.70; N, 6.84. Found: C, 65.22; H, 5.23; N, 5.10.

Пример 98 (Е)-6-[2-[4-(Аминометил)фенил]етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 98 (E) -6- [2- [4- (Aminomethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 98АExample 98A

Желаното съединение се получава като се използва етен под 500 atm налягане по начин аналогичен на този от пример 41 А.The desired compound was prepared using ethene under 500 atm pressure in a manner analogous to that of Example 41 A.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 197.MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 197.

Пример 98ВExample 98B

4-(Аминометил)йодобензен хидрохлорид (1 g, 3,7 mmol) и Вос анхидрид (1,22 g, 5,6 mmol) се смесват с 10 % NaOH (15 ml), етилацетат (20 ml) и се разбърква 2 h. Органичния слой се промива с 5 %-ен натриев бикарбонат (2х 10 ml), суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира като се получават 1,22 g от желаното съединение.4- (Aminomethyl) iodo-benzene hydrochloride (1 g, 3.7 mmol) and Boc anhydride (1.22 g, 5.6 mmol) were combined with 10% NaOH (15 ml), ethyl acetate (20 ml) and stirred 2 h. The organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate (2x 10 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to give 1.22 g of the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 351 .MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 351.

Пример 98СExample 98C

Желаното съединение се получава като се използва съединението от примери 98А и 98В по начин аналогичен на пример 41АThe desired compound was prepared using the compound of Examples 98A and 98B in a manner analogous to Example 41A

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 402 .MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 402.

Пример 98D (Е)-6-[2-[4-(Аминометил)фенил]етенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 98D (E) -6- [2- [4- (Aminomethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 167 Горният продукт се получава по начин аналогичен на този от пример 40D с прибавяне на трифлуороцетна киселина в метиленхлорид^ за да се отстрани Вос групата.- 167 The above product was prepared in a manner analogous to that of Example 40D by the addition of trifluoroacetic acid in methylene chloride to remove the Boc group.

MS (DCl/NH,) m/z (M+NH3)+ 302 .MS (DCl / NH,) m / z (M + NH 3) + 302.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d,) δ 9,43 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,16 (br, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,08 (d, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d,) δ 9.43 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (br, 3H). 8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d , 1H), 4.08 (d, 2H);

Анализ: изчислено за: C24H21N3O4F6 2/5 TFA: C 50,46;Analysis calculated for C24H21N3O4F6 2/5 TFA: C, 50.46;

H 3,63; N 6,99. Намерено: C 50,37; H 3,86; N 7,05.H, 3.63; N, 6.99. Found: C, 50.37; H, 3.86; N, 7.05.

Пример 99Example 99

Метил [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1 нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)Methyl [7- (aminoiminomethyl) -2-methoxy-1 naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава като се използва веществото получено в пример 90D и като се използват процедурите описани в пример 91А и 40D.The desired compound was prepared using the substance obtained in Example 90D and using the procedures described in Example 91A and 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 306 .MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 306.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,33 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35-7,20 (m, 5H), 4,52 (s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 2H), 8.98 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7. 60 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 4.52 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C21H20N3O3F3 13/5 TFA: C 44,03; H 3,19; N 5,89. Намерено: C 43,97; H 3,55; N 6,10.Analysis calculated for C21H20N3O3F3 13/5 TFA: C 44.03; H, 3.19; N, 5.89. Found: C, 43.97; H, 3.55; N, 6.10.

Пример 100Example 100

7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава като се използва веществото получено както е описано в пример 90D и като се използва метода описан в пример 91А и пример 40D.The desired compound was prepared using the substance prepared as described in Example 90D and using the method described in Example 91A and Example 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 322 .MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 322.

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,35 (s, 2H), 8,90 (s,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 2H), 8.90 (s,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 168 2Н), 8,34 (s, 1Н), 8,11 (d, 1Н), 7,90 (d, 1Н), 7,72 (d, 1Н), 7,60 (dd, 1Н), 7,47 (s, 2Н), 6,70 (d, 2Н), 6,49 (d, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 3,64 (s, ЗН);- 168 2H), 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 3H);

Анализ: изчислено за C21H20N3O4F3 1/10 TFA: С 56,90; Н 4,53; N 9,38. Ньмерено: С 56,88; Н 4,41; 9,43.Analysis calculated for C21H20N3O4F3 1/10 TFA: C, 56.90; H, 4.53; N, 9.38. Found: C, 56.88; H, 4.41; 9,43.

Пример 101Example 101

7-Метокси-8-[(фенилметил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8 - [(phenylmethyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 101АExample 101A

4-Бромостирен (4,8 g, 26,2 mmol) се разтваря в 100 ml THF и се охлажда до -78°С. На капки се прибавя бутиллитий (2,5 М в хексан, 28,8 mmol) и се разбърква 5 min. На капки се прибавя йод в THF докато се получи траен оранжев/червен цвят. Прибавя се концентриран воден разтвор на амониев хлорид (20 ml) и реакционната смес се затопля до стайна температура, разрежда се с етер, промива се с 10 %-ен разтвор на NajSjOs (1 х 50 ml) и разтвор на натриев хлорид (1 х 50 ml),суши се (магнезиев сулфат) и се концентрира като се получава желаното съединение.4-Bromostyrene (4.8 g, 26.2 mmol) was dissolved in 100 ml of THF and cooled to -78 ° C. Butyl lithium (2.5 M in hexane, 28.8 mmol) was added dropwise and stirred for 5 min. Iodine is added dropwise to THF until a lasting orange / red color is obtained. Concentrated aqueous ammonium chloride solution (20 ml) was added and the reaction mixture was warmed to room temperature, diluted with ether, washed with 10% NaSjOs solution (1 x 50 ml) and sodium chloride solution (1 x 50 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 122 .MS (DCI / NH 3) m / z 122.

Пример 10 IB Продуктът от 104А (2,35 g, 10,2 mmol), 1,6 ml 60%-ен разтвор на N-метилморфилин-М-оксид/вода, 3,75 ml ацетон, 0,1 ml вода се разбъркват 1 h. Прибавят се 20 ml разтвор на осмиев тетроксид/трет-бутанол (0,02 mmol/ml) и се разбърква при 0°С в продължение на 20 h. Реакционната смес се концентрира върху силикагел и се пречиства чрез хроматография на силикагел, при което се получава желаното съединение.Example 10 IB The product of 104A (2.35 g, 10.2 mmol), 1.6 ml of a 60% solution of N-methylmorphylin-N-oxide / water, 3.75 ml of acetone, 0.1 ml of water was obtained. stirred for 1 h. 20 ml of a solution of osmium tetroxide / tert-butanol (0.02 mmol / ml) were added and stirred at 0 ° C for 20 h. The reaction mixture was concentrated on silica gel and purified by chromatography on silica gel to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 282 .MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 282.

Пример 101СExample 101C

1365/99-ГП1365/99-GP

- 169 Желаното съединение от пример 104В се свързва като се използва метода 41 A. MS (DC1/NH3) m/z (M+NH3)+ 333- 169 The desired compound of Example 104B was coupled using the method 41 A. MS (DC1 / NH 3) m / z (M + NH 3) + 333

Пример 10IDExample 10ID

7-Метокси-8-[(фенилметил)амино]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8 - [(phenylmethyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 104С като се използва метода описан в пример 40D.The above compound was prepared from the compound of Example 104C using the method described in Example 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 333 .MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 333.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,42 (s, 2Η), 9,12 (s, 2Н), 8,45 (s, IH), 8,15-8,05 (m, 4H), 7,81 (dd, IH), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,56 (t, IH), 3,45 (d, 2H);&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 2Η), 9.12 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 3. 45 (d, 2H);

Анализ: изчислено за C23H21N2O4F3 2/5 TFA: C 58,19; H 4,39; N 5,71.Намерено: C 58,17; H 4,41; N 5,87.Analysis calculated for C23H21N2O4F3 2/5 TFA: C 58.19; H, 4.39; N, 5.71. Found: C, 58.17; H, 4.41; N, 5.87.

Пример 102 7-Метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 102 7-Methoxy-8- (phenylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 102АExample 102A

Трет-бутилкарбамат (3,62 g, 15,7 mmol) се разтваря в 63 ml пропанол. Прибавят се 118 ml разтвор NaOH/вода (0,4N), третбутилхипохлорит (5,5 ml, 47,8 mmol) и (DHQD)2PHAL (612 mg, 0,61 mmol) в 50 ml пропанол и се разбърква 10 min. Прибавят се продуктът от пример 2 (3,62 g, 15,7 mmol) и K2OSO4.2 вода (211 mg, 0,63 mmol) и се разбърква 24 h. Реакционната смес се концентрира и се прекристализира из етанол/хексан като се получава желаното съединение.Tert-butylcarbamate (3.62 g, 15.7 mmol) was dissolved in 63 ml of propanol. 118 ml of NaOH / water solution (0.4N), tert-butyl hypochlorite (5.5 ml, 47.8 mmol) and (DHQD) 2 PHAL (612 mg, 0.61 mmol) in 50 ml propanol were added and stirred for 10 min. . The product of Example 2 (3.62 g, 15.7 mmol) and K2OSO4.2 water (211 mg, 0.63 mmol) were added and stirred for 24 h. The reaction mixture was concentrated and recrystallized from ethanol / hexane to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 381.MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 381.

Пример 102ВExample 102B

Горното съединение се получава от съединението от пример 102, като се използва методът описан в пример 41АThe above compound was prepared from the compound of Example 102 using the method described in Example 41A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 170 MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 415.- 170 MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 415.

Пример 102СExample 102C

7-Метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (phenylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 102В като се използва методът описан в пример 94D.The above compound was prepared from the compound of Example 102B using the method described in Example 94D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 264.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 264.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 9,42 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,33 (br, 3H), 8,16-8,03 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 5,49 (br, 1H), 4,28 (br, 1H), 3,62 (m, 2H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (br, 3H), 8 , 16-8.03 (m, 4H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.49 (br, 1H), 4. 28 (br, 1H), 3.62 (m, 2H).

Анализ: изчислено за C25H23N3O5F6.5TFA: C 37,30; Η 2,51; Ν 3,74. Намерено: С 37,06; Η 3,12; Ν 4,42.Analysis calculated for C25H23N3O5F6.5TFA: C, 37.30; Η 2.51; Ν 3.74. Found: C, 37.06; Η 3.12; Ν 4.42.

Пример 103Example 103

7-Метокси-8-[(4-метоксифенил)амино]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8 - [(4-methoxyphenyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 103АExample 103A

4-Бромобензалдехид (600 mg, 3,24 mmol), 16,2 ml диметиламин в THF (32,4 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (1,24 g, 5,8 mmol) се суспендират в дихлороетан (10 ml). Реакционната смес се концентрира, разрежда се с вода, подкислява се до pH = 2 и се екстрахира с етер (3 х, 20 ml). Водният разтвор се алкализира с NaOH/вода до pH = 12 и се екстрахира с метиленхлорид (Зх, 30 ml), подкислява се с HCl/метанол и се концентрира като се получава желаното съединение.4-Bromobenzaldehyde (600 mg, 3.24 mmol), 16.2 ml of dimethylamine in THF (32.4 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.24 g, 5.8 mmol) were suspended in dichloroethane (10 ml). The reaction mixture was concentrated, diluted with water, acidified to pH = 2 and extracted with ether (3 x, 20 ml). The aqueous solution was basified with NaOH / water to pH = 12 and extracted with methylene chloride (3x, 30 ml), acidified with HCl / methanol and concentrated to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z (М)+ 214 .MS (DCI / NH 3) m / z (M) + 214.

Пример 103ВExample 103B

Горното съединение се получава от съединението от пример 107А като се използва методът от пример 41 А.The above compound was prepared from the compound of Example 107A using the method of Example 41 A.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 313.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 313.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 171 Пример 103С- 171 Example 103C

7-Метокси-8-[(4-метоксифенил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8 - [(4-methoxyphenyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 103, като се използва методът от пример 40D.The above compound was prepared from the compound of Example 103 using the method of Example 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 294.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 294.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,43 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,18-8,06 (m, 4H), 7,84 (d, 4H), 7,60 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,05 (s, 6H); ! H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 4H) ), 7.84 (d, 4H), 7.60 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.05 (s, 6H);

Анализ: изчислено за C26H25N3O4F6 7/5 TFA: C 48,46; H 3,73; N 5,91. Намерено: C 48,36; H 4,25; N 6,19.Analysis calculated for C26H25N3O4F6 7/5 TFA: C, 48.46; H, 3.73; N, 5.91. Found: C, 48.36; H, 4.25; N, 6.19.

Пример 104 (Е)-6-[2-[4-(1,2-Дихидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 104 (E) -6- [2- [4- (1,2-Dihydroxyethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 104АExample 104A

Горното съединение се получава от 4-бромобензилов алкохол и съединението получено в пример 98А като се използва методът от пример 41 А.The above compound was prepared from 4-bromobenzyl alcohol and the compound obtained in Example 98A using the method of Example 41 A.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 303.MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 303.

Пример 104В (Е)-6-[2-[4-(1,2-Дихидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 104B (E) -6- [2- [4- (1,2-Dihydroxyethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 104А, като се използва методът от пример 40D.The above compound was prepared from the compound of Example 104A using the method of Example 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 303.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 303.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,00 (br, 4H), 8,44 (s, 1H), 8,15-8,01 (m, 4H), 7,81 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,21 (br, 1H), 4,53 (s, 2H); ! H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9.00 (br, 4H), 8.44 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H) ), 7.64 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.21 (br, 1H), 4.53 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C22H19N2O3F3 4/5 TFA: C 55,84; HAnalysis calculated for C22H19N2O3F3 4/5 TFA: C, 55.84; H

1365/99-ГП1365/99-GP

- 172 3,93; N 5,52; Намерено: С 55,60; Н 3,93; N 6,41.- 172 3.93; N, 5.52; Found: C, 55.60; H, 3.93; N, 6.41.

Пример 105 (Е)-6-[2-[4-(1К-Амино-2-хидроксиетил)фенил]етенил]2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 105 (E) -6- [2- [4- (1R-Amino-2-hydroxyethyl) phenyl] ethenyl] 2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 105АExample 105A

Като се използва метода описан в пример 121 А, и като се замести N-ВОС-р-йдофенилаланин (ВАСНЕМ Biosciece Inc.) вместо 4-йодоаннлин, се получава желаното съединение.Using the method described in Example 121 A, and substituting N-BOC-β-iodophenylalanine (BACEMEM Biosciece Inc.) instead of 4-iodoanlin, the desired compound was obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 458 (M + NH 4 ) + .

!H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,35 (s, 9H), 2,90 (t, 1H), ! H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 2.90 (t, 1H),

3,09 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,56 (d, 2H),3.09 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.56 (d, 2H),

7,78 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (s, 1H),7.78 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (s, 1H),

8.62 (s, 1H).8.62 (s, 1H).

Пример 105BExample 105B

Като се използва продуктът получан в пример 105А и метода описан в пример 40D се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 105A and the method described in Example 40D, the desired compound is obtained.

MS (ESI) m/z 458 (M+NH3)+ .MS (ESI) m / z 458 (M + NH 3 ) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,35 (s, 9H), 2,90 (dd, 1H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.35 (s, 9H), 2.90 (dd, 1H),

3,10 (dd, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),3.10 (dd, 1H), 4.13 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.55 (d, 2H),

7,78 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,30 (s, 1H),7.78 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.30 (s, 1H),

8,50 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,42 (s, 2H).8.50 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.42 (s, 2H).

Пример 105C (Е)-6-[2-[4-(1К-Амино-2-хидроксиетил)фенил]етенил]2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 105C (E) -6- [2- [4- (1R-Amino-2-hydroxyethyl) phenyl] ethenyl] 2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример 105В и метода описан в пример 124D се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 105B and the method described in Example 124D, the desired compound is obtained.

MS (ESI) m/z 358 (М+Н)+ ;MS (ESI) m / z 358 (M + H) + ;

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,02 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.02 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H),

3.63 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),3.63 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (d, 1H),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 173 -- 173 -

8,15 (d, 1Н), 8,19 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,41 (s, 2H),8.15 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.41 (s, 2H),

9,80 (s, 2H);9.80 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C24H2oF3N304.H20: C 58,90; H 4,53; N 8,59. Намерено: C 58,75; H 4,22; N 8,28.Analysis calculated for C 24 H 2 OF 3 N 3 O 4 .H 2 O: C 58.90; H, 4.53; N, 8.59. Found: C, 58.75; H, 4.22; N, 8.28.

Пример 106Example 106

7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 106АExample 106A

Натриев борохидрид (0,22 g, 5,8 mmol) се прибавя към суспензия от (4-бромобензоил)метанол (2,5 g, 11,6 mmol, Maybridge Chem.Co) и 25 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква под обратен хладник в продължение на 1 h. След охлаждане до стайна температура етанолът се изпарява под вакуум и към остатъка се прибавя вода. Сместа се екстрахира с СН2С12. Екстрактите се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум като се получава желаното съединение.Sodium borohydride (0.22 g, 5.8 mmol) was added to a suspension of (4-bromobenzoyl) methanol (2.5 g, 11.6 mmol, Maybridge Chem.Co) and 25 ml absolute ethanol. The reaction mixture was stirred at reflux for 1 h. After cooling to room temperature, the ethanol was evaporated in vacuo and water was added to the residue. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 . The extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 234/236 (M+NH4)+ ;MS (DCI / NH 3) m / z 234/236 (M + NH 4 ) + ;

^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,10 (t, 1H), 2,62 (d, 1H),1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.10 (t, 1H), 2.62 (d, 1H),

3,63 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).3.63 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).

Пример 106BExample 106B

Като се използва продуктът получен в пример 106А и метода описан в пример А-226218-А, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 106A and the method described in Example A-226218-A, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 331 (M+NH4)+ ;MS (DCI / NH 3) m / z 331 (M + NH 4 ) + ;

^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,45 (t, 1H), 4,59 (q, 1H),1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.45 (t, 1H), 4.59 (q, 1H),

4,76 (t, 1H), 5,36 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H),4.76 (t, 1H), 5.36 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H),

7,85 (dd, 1H), 8,10 (d 1H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).7.85 (dd, 1H), 8.10 (d 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

Пример 106CExample 106C

1365/99-ГП1365/99-GP

- 174 7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)- 174 7-Methoxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример 106В и метода описан в пример 40D, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 106B and the method described in Example 40D, the desired compound is obtained.

MS (ESI) m/z 331 (М+Н)+;MS (ESI) m / z 331 (M + H) + ;

XH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,45 (t, 1H), 4,59 (q, 1H), X H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.45 (t, 1H), 4.59 (q, 1H),

4,78 (t, 1H), 5,38 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),4.78 (t, 1H), 5.38 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (dd) , 1H), 8.12 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),

9.20 (s, 2H), 9,43 (s, 2H);9.20 (s, 2H), 9.43 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C23H19F3N2O4.H2O: C 59,74; Η 4,58; Ν 6,06; Намерено: С 59,95; Η 4,17; Ν 6,13.Analysis calculated for C23H19F3N2O4.H2O: C 59.74; Η 4,58; Ν 6.06; Found: C, 59.95; Η 4.17; Ν 6.13.

Пример 107 (Е)-6-[2-[[4-(Диметиламино)метил]фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 107 (E) -6- [2 - [[4- (Dimethylamino) methyl] phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 107АExample 107A

Като се използва метода описан в пример 121А и като се използва 3-бензилоксибромобензен (Chem.Ber. 124 (1), 163, 1991) вместо 4-йодоанилин, се получава желаното съединение.Using the method described in Example 121A and using 3-benzyloxybromobenzene (Chem.Ber. 124 (1), 163, 1991) instead of 4-iodoaniline, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+NH4)+;MS (DCI / NH 3) m / z 377 (M + NH 4 ) + ;

*H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,11 (s, 2H), 7,02 (d, 1H),1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 5.11 (s, 2H), 7.02 (d, 1H),

7.20 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, 3H), 7,89 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).7.20 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.89 (t, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).

Пример 107B (Е)-6-[2-[[4-(Диметиламино)метил]фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 107B (E) -6- [2 - [[4- (Dimethylamino) methyl] phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример 108В и метода описан в пример 40D се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 108B and the method described in Example 40D, the desired compound is obtained.

MS (ESI) m/z 377 (М+Н)+ ;MS (ESI) m / z 377 (M + H) + ;

1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 5,18 (s, 2H), 7,12 (dd, 1H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 5.18 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 175 -- 175 -

7,22 (d, 1Н), 7,28 (m, 1H), 7,40 (t, 3H), 7,45 (t, 3H), 7,79 (dd, 1H),7.22 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (t, 3H), 7.45 (t, 3H), 7.79 (dd, 1H),

7,85 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,30 (s, 1H);7.85 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.30 (s) , 1H);

Анализ: изчислено за C28H21F3N2O3.H2O: C 67,94; Η 4,38; N 5,66. Намерено: С 67,80; Н 4,48; N 5,43.Analysis calculated for C28H21F3N2O3.H2O: C 67.94; Η 4.38; N, 5.66. Found: C, 67.80; H, 4.48; N, 5.43.

Пример 108 (Е)-6-[2-[4-(хидроксиметил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 108 (E) -6- [2- [4- (hydroxymethyl) phenyl] ethenyl] -2naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът от пример 108А и метода от пример 94D се получава желаното съединение.Using the product of Example 108A and the method of Example 94D, the desired compound is obtained.

MS (ESI) m/z 287 (М+Н)+;MS (ESI) m / z 287 (M + H) + ;

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,89 (m, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.89 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.78 ( dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H),

8,17 ( d,!H), 8,32 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,40 (s, 5H);8.17 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.40 (s, 5H);

Анализ: изчислено за C2iHi5F3N2O3.0,5 H2O: C 61,62; Η 3,94; N 6,84. Намерено: С 61,29; Н 3,81; N 6,59.Analysis calculated for C2iHi5F 3 N 2 O3.0,5 H 2 O: C 61,62; Η 3.94; N, 6.84. Found: C, 61.29; H, 3.81; N, 6.59.

Пример 109Example 109

4-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]етинил]-Ефенилаланин, моно(трифлуороацетат)4 - [[6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] -phenylalanine, mono (trifluoroacetate)

Пример 109АExample 109A

Към разтвор от продукта от пример 8D (2,13 g, 10,08 mmol) и LiBH4 (121 mg, 5,55 mmol) в THF (5 ml) се прибавя толуен (2 ml) и THF се кипи като се използва дестилационен апарат с къс път, в течение на няколко часа. След това реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 2 h, охлажда се, реакцията се спира с IM НС1 и се екстрахира 2х с етилацетат. Екстрактите се промиват с вода и с разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира на SiO2 като се използва 50% етилацетат/ мшшмTo a solution of the product of Example 8D (2.13 g, 10.08 mmol) and LiBH 4 (121 mg, 5.55 mmol) in THF (5 ml) was added toluene (2 ml) and the THF was boiled using distillation apparatus with a short journey for several hours. The reaction mixture was then heated at 70 ° C for 2 h, cooled, quenched with IM HCl and extracted 2x with ethyl acetate. The extracts were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was chromatographed on SiO 2 using 50% ethyl acetate / ml

NN

1365/99-ГП1365/99-GP

- 176 хексан за елуент и се получават 1,12 g (61%) от желаното съединение.176 hexane as eluent to give 1.12 g (61%) of the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 201(M+NH4)+ ;MS (DCI / NH 3) m / z 201 (M + NH 4 ) + ;

^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, IH), 7,90 (m, 3H),1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.22 (s, 1H), 7.90 (m, 3H),

7,61 (m, 2H), 4,92 (d, 2H), 1,84 (t, IH).7.61 (m, 2H), 4.92 (d, 2H), 1.84 (t, 1H).

Пример 109BExample 109B

Към продукта от пример 109А (2,12 g, 11,57 mmol) и LiBr (1,11 g, 12,73 mmol) в DMF (100 ml) се прибавя PBr3 (1,21 ml, 12,73 mmol) при 0°C и реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 1 h. След това реакцията се спира с буфер с pH 7 и реакционната смес се екстрахира 3 х с диетилов етер/хексан. Екстрактът се промива 2 х с вода и 2 х с разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира като се получават 2,72 g (96 %) от желаното съединение.To the product of Example 109A (2.12 g, 11.57 mmol) and LiBr (1.11 g, 12.73 mmol) in DMF (100 ml) was added PBr 3 (1.21 ml, 12.73 mmol). at 0 ° C and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction was then quenched with pH 7 buffer and the reaction mixture extracted 3 x with diethyl ether / hexane. The extract was washed 2 x with water and 2 x with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to give 2.72 g (96%) of the desired compound.

MS (DC1 (NH3)) m/z 185 (Μ+ΝΗ4-Βγ)+;MS (DC1 (NH 3)) m / z 185 (Μ + ΝΗ 4 -Βγ) +;

lH-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, IH), 7,92 (s, IH), 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),

7,90 (s, 2H), 7,62 (dd, 2H), 4,64 (s, 2H).7.90 (s, 2H), 7.62 (dd, 2H), 4.64 (s, 2H).

Пример 109CExample 109C

Към разтвор от NaH (60% в минерално масло, 44 mg, 1,1 mmol) в DMF (5 ml) се прибавя 4-етилфенол (122 mg, 1,0 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 min. След това се прибавя продуктът от пример 109В (270 mg, 1,1 mmol) и реакционната смес се разбърква 10 min. Суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент хексан и се получават 220 mg (77%) от желаното съединение.To a solution of NaH (60% in mineral oil, 44 mg, 1.1 mmol) in DMF (5 ml) was added 4-ethylphenol (122 mg, 1.0 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. 20 min. The product of Example 109B (270 mg, 1.1 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred for 10 min. The crude reaction mixture was chromatographed on silica gel using eluent hexane to give 220 mg (77%) of the desired compound.

MS (DC1 (NH3)) m/z 305 (M+NH4)+ ;MS (DCI (NH 3 )) m / z 305 (M + NH 4 ) + ;

lH-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, IH), 7,95 (s, IH), 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),

7,93 (s, IH), 7,91 (s, IH), 7,66 (dd, IH), 7,61 (dd IH), 7,15 (d, 2H),7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.61 (dd 1H), 7.15 (d, 2H),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 177 -- 177 -

6,94 (d, 2Н), 5,22 (d, 2Н), 2,60 (q, 2Н), 1,21 (t, ЗН).6.94 (d, 2H), 5.22 (d, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).

Пример 109DExample 109D

4- [ [6-( Аминоиминометил)-2-нафталенил]етинил] -Lфенилаланин, моно(трифлуороацета)4- [[6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] -L-phenylalanine, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава от съединението от пример 109С и метода от пример 55D.The desired compound is obtained from the compound of Example 109C and the method of Example 55D.

MS (DCI/NH3) m/z 305(М+Н)+ ;MS (DCI / NH 3) m / z 305 (M + H) + ;

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (t, ЗН), 2,14 (s, ЗН), 2,56 (q, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,15 (m, 3H), 8,48 (s, 1H), 9,01 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.56 (q, 2H), 5.30 (s, 2H). 6.98 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.48 (s , 1H), 9.01 (br s, 2H), 9.62 (br s, 2H);

Анализ: изчислено за C2oH2oN20.1,4 CH4SO3: C 58,56; H 5,88; N 6,38. Намерено: C 58,55; H 5,56; N 6,39.Analysis calculated for C2oH2oN 2 0.1,4 CH4SO3: C 58,56; H, 5.88; N, 6.38. Found: C, 58.55; H, 5.56; N, 6.39.

Пример 111Example 111

6-(3-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (3-Formylphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 11 ΙΑExample 11 ΙΑ

Продуктът от пример 28В (334 mg, 1,11 mmol), паладиев ацетат (25 mg, 0,11 mmol), dppf (123 mg, 0,22 mmol) се разтваря в обезгазен DMF (5 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1/2 h. Прибавят се цезиев карбонат (902 mg, 2,8 mmol) и 2-формилфенилборна киселина (251 mg, 1,27 mmol) и се разбърква под азот при 80°С 1 h , излива се в буфер с pH 7, екстрахира се с диетилов етер (Зх, 20 ml) и се суши. Желаното съединение се пречиства чрез хроматография, като се елуира с 10% етилацетат/хексан.The product of Example 28B (334 mg, 1.11 mmol), palladium acetate (25 mg, 0.11 mmol), dppf (123 mg, 0.22 mmol) was dissolved in degassed DMF (5 ml) and stirred at room temperature. temperature for 1/2 h. Cesium carbonate (902 mg, 2.8 mmol) and 2-formylphenylboronic acid (251 mg, 1.27 mmol) were added and stirred under nitrogen at 80 ° C for 1 h, poured into buffer with pH 7, extracted with diethyl ether (3x, 20 ml) and dried. The desired compound was purified by chromatography eluting with 10% ethyl acetate / hexane.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 275.MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 275.

Пример 11 IBExample 11 IB

6-(3-Формилфенил)-2-нафталенкарбоксимидамид,6- (3-Formylphenyl) -2-naphthalenecarboximidamide,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 178 моно(трифлуороацетат)- 178 mono (trifluoroacetate)

Горният продукт се получава по начин аналогичен на този от пример 1В.The above product was prepared in a manner analogous to that of Example 1B.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 274 ;MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 274;

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s,lH), 9,47 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28-8,23 (m, 3H), 8,12 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8 , 52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28-8.23 (m, 3H), 8.12 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7, 87 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H);

Анализ: изчислено за C20H15N2O3F3 2/5 TFA: C 59,28; H 3,70; N 6,34. Намерено: C 59,36; H 3,89; N 7,21.Analysis calculated for C20H15N2O3F3 2/5 TFA: C, 59.28; H, 3.70; N, 6.34. Found: C, 59.36; H, 3.89; N, 7.21.

Пример 112 (Е)-6-[2-(1,2,3,4-Тетрахидро-6-изохинолинил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 112 (E) -6- [2- (1,2,3,4-Tetrahydro-6-isoquinolinyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 112АExample 112A

Горното съединение се получава от съединението от пример 127 като се използва методът описан в пример 41 А.The above compound was prepared from the compound of Example 127 using the method described in Example 41 A.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 411.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 411.

Пример 112В (Е)-6-[2-(1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)Example 112B (E) -6- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-isoquinolinyl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава по метода описан в пример 40D.The desired compound was prepared by the method described in Example 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 328;MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 328;

*H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,36 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 9,10 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (t, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 3,11 (br, 2H), 2,16 (br, 2H), 1,78 (br, 2H).* H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 2H), 9.25 (s, 2H), 9.10 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 7 , 99 (t, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.43 (s. 1H), 3.11 (br, 2H), 2.16 (br, 2H), 1.78 (br, 2H).

Анализ: изчислено за C26H23N3O4F6 3/5 TFA: C 52,31; H 3,81; N 6,72. Намерено: C 52,13; H 4,42; N 7,23.Analysis calculated for C 2 F 6 6H23N3O 4 3/5 TFA: C 52,31; H, 3.81; N, 6.72. Found: C, 52.13; H, 4.42; N, 7.23.

Пример 113Example 113

1365/99-ГП1365/99-GP

- 179 (Е)-6-[2-[3-(2-Хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)- 179 (E) -6- [2- [3- (2-Hydroxyethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 113 АExample 113 A

Горното съединение се получава от 2-бромо-З(хидроксиетил)алкохол и съединението получено в пример 98А, като се използва методът описан в пример 41 А.The above compound was prepared from 2-bromo-3 (hydroxyethyl) alcohol and the compound obtained in Example 98A using the method described in Example 41 A.

MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 317.MS (DCI / NH 3) m / z (M + NH 3 ) + 317.

Пример 113В (Е)-6-[2-[3-(2-хидроксиетил)фенил]етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 113B (E) -6- [2- [3- (2-hydroxyethyl) phenyl] ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 113А като се използва методът описан в пример 40D.The above compound was prepared from the compound of Example 113A using the method described in Example 40D.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 317;MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 317;

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,9 (br, 4H), 8,46 (s, 1H),* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.9 (br, 4H), 8.46 (s, 1H),

8,17 (s, 1H), 8,13-8,03 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,78 (t, 2H);8.17 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.49 (s, 2H), 7 , 33 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.78 (t, 2H);

Анализ: изчислено за C23H21N2O3F3 3/10 TFA: C 61,41; H 4,66; N 6,09. Намерено: C 64,18; H 4,92; N 6,61.Analysis calculated for C23H21N2O3F3 3/10 TFA: C, 61.41; H, 4.66; N, 6.09. Found: C, 64.18; H, 4.92; N, 6.61.

Пример 114Example 114

6-( Аминоиминометил )-4-(3 -фуранил)-М-[4(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- [4 (trifluoromethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 114АExample 114A

Продуктът от пример 152В (100 mg, 0,36 mmol), 4(трифлуорометил)анилин (86 mg, 0,53 mmol) и DMAP (5 mg, 0,04 mmol) се разтварят в THF (5 ml) и се разбърква 24 h. Реакционната смес се концентрира на силикагел и се пречиства чрез хроматография (Biotage Flash 40) като се използваThe product of Example 152B (100 mg, 0.36 mmol), 4 (trifluoromethyl) aniline (86 mg, 0.53 mmol) and DMAP (5 mg, 0.04 mmol) were dissolved in THF (5 ml) and stirred. 24 h. The reaction mixture was concentrated on silica gel and purified by chromatography (Biotage Flash 40) using

1365/99-ГП1365/99-GP

- 180 етилацетат/хексан.- 180 ethyl acetate / hexane.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 406.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 406.

Пример 114ВExample 114B

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-[4(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- [4 (trifluoromethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 114А, като се използва метода описан в пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 114A using the method described in Example 1B.

MS (Cl) m/z (М+Н)+ 424;MS (Cl) m / z (M + H) + 424;

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43-8,35 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,98 (t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,14 (m, 1H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8 , 62 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.98 (t, 1H), 7. 92 (dd, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.14 (m, 1H);

Анализ: изчислено за C25H17N3O4F6 1/10 TFA: C 55,37; H 3,15; N 7,70. Намерено: C 55,44; H 3,15; N 7,31.Analysis calculated for C25H17N3O4F6 1/10 TFA: C 55.37; H, 3.15; N, 7.70. Found: C, 55.44; H, 3.15; N, 7.31.

Пример 115Example 115

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(4-пиридинил)2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (4-pyridinyl) 2-naphthalenecarboximidamide, dihydrochloride

Пример 115АExample 115A

Горният продукт се получава по начина от пример 114А. MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 340.The above product was prepared as in Example 114A. MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 340.

Пример 115ВExample 115B

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(4-пиридинил)2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (4-pyridinyl) 2-naphthalenecarboximidamide, dihydrochloride

Горното съединение се получава от съединението от пример 115А като се използва метода описан в пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 115A using the method described in Example 1B.

MS (АР/С1) m/z (М+Н)+ 357;MS (AP / Cl) m / z (M + H) + 357;

lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 9,69 (s, 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 9.69 (s,

2H), 9,40 (s, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,81 (d, 2H), 8,65 (s, 1H) 8,58-8,562H), 9.40 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (d, 2H), 8.65 (s, 1H) 8.58-8.56

1365/99-ГП1365/99-GP

- 181 (m, 2Н), 8,49 (s, 1Н), 8,42 (d, 1Н), 8,30 (m, 1H), 7,97 -7,95 (m, 2H), 7,27 (s, 1H);- 181 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.97 -7.95 (m, 2H), 7, 27 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C21H18N4O2CI2 37/10 HCI: C 44,65; H 3,88 N 9,92. Намерено: C 44,72; H 3,70; N 9,51.Analysis calculated for C21H18N4O2CI2 37/10 HCl: C 44.65; H, 3.88; N, 9.92. Found: C, 44.72; H, 3.70; N, 9.51.

Пример 116Example 116

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (1H-pyrazol-3yl) -2-naphthalenecarboximidamide, dihydrochloride

Пример 116АExample 116A

Горният продукт се получава по метода от пример 114А. MS (ESI) m/z (М+Н)+ 329.The above product was prepared by the method of Example 114A. MS (ESI) m / z (M + H) + 329.

Пример 116В 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)- М-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксимидамнд, дихидрохлоридExample 116B 6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) - N- (1H-pyrazol-3yl) -2-naphthalenecarboximidine, dihydrochloride

Горното съединение се получава от съединението от пример 116А като се използва методът описан в пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 116A using the method described in Example 1B.

MS (Cl) m/z (М-Н)+ 344;MS (Cl) m / z (M-H) + 344;

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 9,52 (s,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 9.52 (s,

2H), 9,10 (s, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,24 (s,2H), 9.10 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.24 (s.

1H), 7,96-7,88 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,69 (m, 1H);1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.69 (m, 1H);

Анализ: изчислено за C19H17N5O2CI2 9/10 HCI: C 50,63;Analysis calculated for C 19 H 17 N 5 O 2 Cl 2 9/10 HCl: C 50.63;

H 4,00; N 15,54; Намерено: C 51,05; H 4,62; N 14,26.H, 4.00; N, 15.54; Found: C, 51.05; H, 4.62; N, 14.26.

Пример 117Example 117

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(3-пиридинил)2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -L1- (3-pyridinyl) 2-naphthalenecarboximidamide, dihydrochloride

Пример 117АExample 117A

Горният продукт се получава по начина от пример 114А. MS (ESI) m/z (М+Н)+ 340.The above product was prepared as in Example 114A. MS (ESI) m / z (M + H) + 340.

Пример 117ВExample 117B

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-№-(3-пиридинил)1365/99-ГП6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (3-pyridinyl) 1365/99-GP

- 182 2-нафталенкарбоксимидамид, дихидрохлорид182 182 2-Naphthalenecarboximidamide, dihydrochloride

Горното съединение се получава от съединението от пример 117В като се използва методът описан в пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 117B using the method described in Example 1B.

MS (Cl) m/z (М+Н)+ 357;MS (Cl) m / z (M + H) + 357;

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,90 (s, 1H), 9,59 (s, 2H), 9,26 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42-8,26 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,17 (s, 1H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.59 (s, 2H), 9.26 (s, 2H), 9.03 (s, 2H), 8. 74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42-8.26 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H) , 7.47-7.43 (m, 2H), 7.17 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C2iHi8N4O2C12 55/10 HCI: C 40,00 H 3,76 N 8,89. Намерено: C 40,09; H 3,78; N 8,44.Analysis: Calculated for C 2 H 8 N 4 O 2 C 12 55/10 HCl: C 40.00 H 3.76 N 8.89. Found: C, 40.09; H, 3.78; N, 8.44.

Пример 118Example 118

6-(Аминоиминометил)-М-(2,3-дихидро-1Н-инден-5-ил)2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).6- (Aminoiminomethyl) -N- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) 2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate).

Пример 118АExample 118A

Към разтвор от съединението получено в пример 8Е (303 mg, 1,4 mmol) в THF (30 ml) и пропиленоксид (15 ml) се прибавят две капки Et3N последван от 5-аминоинден (300 mg, 2,2 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез прекристализация из етер като се получават 226 mg (56 %) от продукта като бяло, твърдо вещество.To a solution of the compound obtained in Example 8E (303 mg, 1.4 mmol) in THF (30 ml) and propylene oxide (15 ml) were added two drops of Et 3 N followed by 5-aminoindene (300 mg, 2.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the product was purified by recrystallization from ether to give 226 mg (56%) of the product as a white solid.

MS (Cl+) m/z 313 (М+1)+.MS (Cl + ) m / z 313 (M + 1) + .

Пример 118ВExample 118B

6-(Аминоиминометил)-М-(2,3-дихидро-1Н-инден-5-ил)2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) 2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Към съединението получено в пример 118А (205 mg, 0,66 mmol) в THF (20 ml), при стайна температура, се прибавят бутиллитий (1 ml, 1 mmol) последван от хлоротриметилсилан (180 μΐ, 1,5 mmol). След 10 min сместа се зарежда с допълнителноTo the compound obtained in Example 118A (205 mg, 0.66 mmol) in THF (20 ml) at room temperature was added butyl lithium (1 ml, 1 mmol) followed by chlorotrimethylsilane (180 μΐ, 1.5 mmol). After 10 min, the mixture was charged with additional

1365/99-ГП1365/99-GP

- 183 количество бутиллитий (3 ml, 3 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя разтвор от 4N НС1 в диоксан, разбърква се един час и след това се прибавя вода и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез течна хроматография, при средно налягане, с обърнати фази Ci8 с метанол-вода и 0,1 % TFA като елуент. Получава се продуктът като TFA сол с 0,25 % вода, във вид на бяло твърдо вещество (51 mg, 17%).- 183 amounts of butyllithium (3 ml, 3 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. A solution of 4N HCl in dioxane was added to the reaction mixture, stirred for one hour, then water was added and evaporated. The product was purified by medium pressure liquid chromatography, reversed phase Ci 8 with methanol-water and 0.1% TFA as eluent. The product was obtained as a TFA salt with 0.25% water as a white solid (51 mg, 17%).

MS (ESI) m/z 330 (M+l)+ ;MS (ESI) m / z 330 (M + 1) + ;

‘H-NMR (DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,21 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,20 (Abq, J=9,0 Hz, 2H), 7,90 (dd, Ji=9Hz, J2= 1,5Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (dd, Jj=8,0Hz, J2=l,5Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,lHz, 1H), 2,91-2,82 (m, 4H), 2,04 (квинтет, J= 7,3Hz, 2H);1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (Abq, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90 (dd, Ji = 9Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (dd, Jj = 8.0Hz, J 2 = 1.5Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8, 1Hz , 1H), 2.91-2.82 (m, 4H), 2.04 (quintet, J = 7.3Hz, 2H);

Анализ: изчислено за C2iHi9N3O.TFA.0,25H2O C: 61,67; H 4,61; N 9,38. Намерено: C 61,63; H 4,43; N 9,25.Analysis calculated for C 2 iHi9N3O.TFA.0,25H 2 OC: 61,67; H, 4.61; N, 9.38. Found: C, 61.63; H, 4.43; N, 9.25.

Пример 119Example 119

Метилов 5-[7-[(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси] пентаноат, моно(трифлуороацетат)Methyl 5- [7 - [(aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoate, mono (trifluoroacetate)

Пример 119АExample 119A

7-Хидрокси-2-цианофтален 7-Метокси-2-цианофтален (2,79 g, 5,23 mmol) и тетрабутиламониев йодид (17 mg, 0,157 mmol) се обединяват в смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml). Полученият разтвор се прибавя към бързо разбърквана, охлаждана (лед/вода) суспензия от алуминиев трийодид (6,21 g, 15,23 mmol) в смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml) под инертна атмосфера. След прибавянето, получената суспензия се нагрява 2,5 h под обратен хладник. Нагряването се отстранява и след охлаждане7-Hydroxy-2-cyanophthalene 7-Methoxy-2-cyanophthalene (2.79 g, 5.23 mmol) and tetrabutylammonium iodide (17 mg, 0.157 mmol) were combined in a mixture of benzene (35 ml) and cyclohexane (17, 5 ml). The resulting solution was added to a rapidly stirred, cooled (ice / water) suspension of aluminum triiodide (6.21 g, 15.23 mmol) in a mixture of benzene (35 ml) and cyclohexane (17.5 ml) under an inert atmosphere. After the addition, the resulting suspension was heated at reflux for 2.5 h. The heat is removed after cooling

1365/99-ГП1365/99-GP

- 184 почти до стайна температура, реакционната смес се охлажда на ледена баня и реакцията се спира чрез прибавяне на вода (100 ml). Получената смес се разрежда допълнително с 2М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 80 ml). Обединените органични слоеве се сушат и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря в минимално количество горещ етилацетат, разрежда се с хексан до точката на замътване и се оставя в хладилник за 2 h. Желаното съединение се събира чрез филтриране (1,99 g, 77%).At almost room temperature, the reaction mixture was cooled in an ice bath and quenched by the addition of water (100 ml). The resulting mixture was further diluted with 2M aqueous sodium thiosulfate solution (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 80 ml). The combined organic layers were dried and evaporated. The resulting solid was dissolved in a minimum amount of hot ethyl acetate, diluted with hexane to the point of turbidity and refrigerated for 2 h. The desired compound was collected by filtration (1.99 g, 77%).

MS (DCI/NH3) m/z 187 (M+NH4)+ .MS (DCI / NH 3) m / z 187 (M + NH 4 ) + .

Пример 119BExample 119B

Продуктът получен в пример 119А се обработва с 5бромовалерат по аналогичен начин на описания в пример 119А.The product obtained in Example 119A was treated with 5bromovalerate in a similar manner to that described in Example 119A.

MS (DC1 (NH3)) m/z 301 (M+NH4)+.MS (DCI (NH 3 )) m / z 301 (M + NH 4 ) + .

Пример 119СExample 119C

Метилов 5 - [7- [(аминоиминометил)-2нафталенилокси] пентаноат, моно(трифлуороацетат) Полученото съединение в пример 119В (380 mg, 1,3412 mmol) се обработва по аналогичен начин на описания в пример 94D като се получава желаното съединение (369 mg, 73%)Methyl 5 - [7- [(aminoiminomethyl) -2-naphthalenyloxy] pentanoate, mono (trifluoroacetate) The compound obtained in Example 119B (380 mg, 1.3412 mmol) was treated in a similar manner to that described in Example 94D to give the desired compound (369 mg, 73%)

MS (DC1 (NH3)) m/z 301 (M+H)+ ;MS (DCI (NH 3 )) m / z 301 (M + H) + ;

^-NMR (DMSO-de) δ 1,785 (m, 4H), 2,425 (t, 2H), 3,600 (s, 3H), 4,150 (t, 2H), 7,380 (dd, IH), 7,460 (d, IH), 7,640 (dd, IH), 7,980 (d, IH), 8,070 (d, IH), 8,322 (d, IH), 9,230 (v br s, 3H);1 H-NMR (DMSO-de) δ 1.785 (m, 4H), 2.425 (t, 2H), 3.600 (s, 3H), 4.150 (t, 2H), 7.380 (dd, 1H), 7.460 (d, 1H) , 7,640 (dd, 1H), 7,980 (d, 1H), 8,070 (d, 1H), 8,322 (d, 1H), 9,230 (in br s, 3H);

Анализ: изчислено за C17H20N2O3.C2HO2F3; C 55,07; Η 5,11; N 6,76. Намерено: С 54,96; Н 5,22; N 6,66.Analysis calculated for C17H20N2O3.C2HO2F3; C, 55.07; Η 5.11; N, 6.76. Found: C, 54.96; H, 5.22; N, 6.66.

Пример 120 (Е)-3-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил)2-пропенамид, моно(трифлуороацетат)Example 120 (E) -3- [7- (Aminoiminomethyl) -2-methoxy-1-naphthalenyl) 2-propenamide, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 185 Пример 120 А- 185 Example 120 A

Продуктът получен в пример 53В и акриламид се подлагат на условията описани в пример 41 А, при което се получава желаното съединение.The product obtained in Example 53B and acrylamide were subjected to the conditions described in Example 41 A to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 253 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 253 (M + H) + .

Пример 120В (Е)-3-[-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил)-2пропенамид, моно(трифлуороацетат)Example 120B (E) -3 - [- (Aminoiminomethyl) -2-methoxy-1-naphthalenyl) -2-propenamide, mono (trifluoroacetate)

Продуктът получен в пример 120А се подлага на условията описани в пример 94D и се получава желаното съединение.The product obtained in Example 120A was subjected to the conditions described in Example 94D and the desired compound was obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 270 (М+Н)+ ;MS (DCI / NH 3) m / z 270 (M + H) + ;

’H-NMR (DMSO) δ 4,02 (s, ЗН), 6,90 (d, 1Н), 7,22 (s,1 H-NMR (DMSO) δ 4.02 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.22 (s,

1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,50 (s, 2H);1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.15 (d, 1H). ), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.50 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C17H16F3N3O4.H2O: C 50,88; Η 4,52; N 10,47. Намерено: С 50,89; Н 4,32; N 10,43.Analysis calculated for C17H16F3N3O4.H2O: C, 50.88; Η 4,52; N, 10.47. Found: C, 50.89; H, 4.32; N, 10.43.

Пример 121Example 121

6-[(4-Аминофенил)етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)6 - [(4-Aminophenyl) ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 121АExample 121A

Смес от продукта получен в пример 63В (130 mg, 0,73 mmol), 4-йодоанилин (173 mg, 0,79 mmol), дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (25 mg, 0,0325 mmol), меден(1)йодид (2,7 mg, 0,0186 mmol), DMF (0,65 ml) и триетиламин (1,95 ml) се обезгазява c N2 и се разбърква при 75-80°С в продължение на 1,5 h. Сместа се охлажда до стайна температура, разрежда се с СН2С12, промива се с вода, суши се (MgSO4), филтрира се и се изпарява под вакуум като се получава масло, което се пречиства чрез флашA mixture of the product obtained in Example 63B (130 mg, 0.73 mmol), 4-iodoaniline (173 mg, 0.79 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (25 mg, 0.0325 mmol), copper ( 1) Iodide (2.7 mg, 0.0186 mmol), DMF (0.65 ml) and triethylamine (1.95 ml) were degassed with N 2 and stirred at 75-80 ° C for 1.5 h. The mixture was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 , washed with water, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated in vacuo to give an oil which was purified by flash

1365/99-ГП1365/99-GP

- 186 хроматография, като се елуира с 3:1 хексан:етилацетат и се получава желаното съединение.186 chromatography eluting with 3: 1 hexane: ethyl acetate to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 269 (М+Н)+ .MS (DCI / NH 3) m / z 269 (M + H) + .

Пример 121ВExample 121B

6-[(4-Аминофенил)етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)6 - [(4-Aminophenyl) ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример 121А и метода описан в пример 40D, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 121A and the method described in Example 40D, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 286 (М+Н)+ .MS (DCI / NH 3) m / z 286 (M + H) + .

^-NMR (DMSO) δ 6,80 (d, 2Η), 7,29 (d, 2Н), 7,70 (dd,1 H-NMR (DMSO) δ 6.80 (d, 2Η), 7.29 (d, 2H), 7.70 (dd,

1Н), 7,85 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,45 (s,1H), 7.85 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).

1H), 9,09 (s, 2H), 9,42 (s, 2H).1H), 9.09 (s, 2H), 9.42 (s, 2H).

Анализ: изчислено за C23Hi7F6N3O4.0,25H2O: С 53,34; НAnalysis calculated for C 2 H 17 F 6 N 3 O 4 .0.25H 2 O: C, 53.34; N.

3,41; N 8,11.Намерено: С 53,45; Н 3,70, N 7,76.3.41; N, 8.11. Found: C, 53.45; H, 3.70; N, 7.76.

Пример 122Example 122

1,1-диметилетил [2-[3-[[6-(аминоиминометил)-2- нафталенил]етинил]-6-метоксифенил]етил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-dimethylethyl [2- [3 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] -6-methoxyphenyl] ethyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 122АExample 122A

Като се използва 5-бромо-2-метоксифенетиламин хидробромид (Transworld) и метода описан в пример 63С, се получава желаното съединение.Using 5-bromo-2-methoxyphenethylamine hydrobromide (Transworld) and the method described in Example 63C, the desired compound was obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 330 (М+Н)+ .MS (DCI / NH 3) m / z 330 (M + H) + .

Пример 122ВExample 122B

Като се използва метода от пример 121А и като се замести продуктът получен в пример 122А вместо 4-йодоанилин се получава желаното съединениеUsing the method of Example 121A and substituting the product obtained in Example 122A instead of 4-iodoaniline to give the desired compound

MS (ESI) m/z 427 (М+Н)+ .MS (ESI) m / z 427 (M + H) + .

Пример 122СExample 122C

1365/99-ГП1365/99-GP

- 187 1,1-Диметилетил [2-[3-[[6-(аминоиминометил-2нафталенил]етинил]-6-метоксифенил]етил]карбамат, моно(трифлуороацетат)- 187 1,1-Dimethylethyl [2- [3 - [[6- (aminoiminomethyl-2naphthalenyl] ethynyl] -6-methoxyphenyl] ethyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример А226638-В и метода описано в пример 40D, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example A226638-B and the method described in Example 40D, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 444 (М+Н)+ ;MS (DCI / NH 3) m / z 444 (M + H) + ;

!H-NMR (DMSO) δ 1,38 (s, 9Η), 2,70 (t, 2Н), 3,15 (q, ! H-NMR (DMSO) δ 1.38 (s, 9Η), 2.70 (t, 2H), 3.15 (q,

2Н), 3,85 (s, ЗН), 6,89 (t, 1Н), 7,04 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (dd,2H), 3.85 (s, 3H), 6.89 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (dd, 2H).

1H), 7,75 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 9,42 (s, 2H);1H), 7.75 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8. 48 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 9.42 (s, 2H);

Анализ: изчислено за С29НзоГзНз05.0,25Н20; С 61,97; Н 5,47; N 7,48. Намерено; С 61,81; Н 5,14; N 7,21.Analysis calculated for S29NzoGzNz0 5 .0,25N20; C, 61.97; H, 5.47; N, 7.48. Found; C, 61.81; H, 5.14; N, 7.21.

Пример 123Example 123

1,1-Диметилетил [[4-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]етинил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [[4 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] phenyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 123АExample 123A

Като се използва 4-бромобензиламин и метода описан в пример 63С, се получава желаното съединение.Using 4-bromobenzylamine and the method described in Example 63C, the desired compound was obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+NH4)+ .MS (DCI / NH 3) m / z 303 (M + NH 4 ) + .

Пример 123ВExample 123B

Като се използва метода описан в пример 121А и като се замести продуктът получен в пример 123 вместо 4-йодоанилин, се получава желаното съединение.Using the method described in Example 121A and replacing the product obtained in Example 123 instead of 4-iodoaniline, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+NH4)+ .MS (DCI / NH 3) m / z 400 (M + NH 4 ) + .

Пример 123СExample 123C

1,1-Диметилетил [[4-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]етинил]фенил]метил]карбамат,1,1-Dimethylethyl [[4 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] ethynyl] phenyl] methyl] carbamate,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 188 - моно(трифлуороацетат)- 188 - mono (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример 123 В и метода описан в пример 40D се получава желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 400 (М+Н)+ ;Using the product obtained in Example 123 B and the method described in Example 40D, the desired compound is obtained. MS (DCI / NH 3) m / z 400 (M + H) + ;

lH-NMR (DMSO) δ 1,40 (s, 9Η), 4,18 (d, 2Н), 7,34 (d, 2Н), 7,45 (t, IH), 7,58 (d, 2H), 7,78 (dd, IH), 7,86 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,31 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,10-9,42 (s, 4H); 1 H-NMR (DMSO) δ 1.40 (s, 9Η), 4.18 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.58 (d, 1H). 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8. 50 (s, 1H), 9.10-9.42 (s, 4H);

Анализ: изчислено за C27H26F3N3O4: C 63,15; Η 5,10; N 8,18. Намерено: С 62,95; Н 4,97; N 8,09.Analysis calculated for C27H26F3N3O4: C, 63.15; Η 5,10; N, 8.18. Found: C, 62.95; H, 4.97; N, 8.09.

Пример 124Example 124

6-[[4-(Аминометил)фенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат) Трифлуорооцетна киселина (0,73 ml) се прибавя на капки към суспензия от продукта получен в пример 123С (80 mg, 0,2 mmol) и 1,5 ml CH2CI2. Реакционната смес се разбърква 0,25 h при стайна температура, след това се изпарява до сухо под вакуум. Прибавя се толуен и се изпарява няколко пъти докато се получи жълтокафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматография с обърнати фази, при елуиране с метанол/0,1 % водна TFA и се получава желаното съединение.6 - [[4- (Aminomethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate) trifluoroacetic acid (0.73 ml) was added dropwise to a suspension of the product obtained in Example 123C (80 mg, 0.2 mmol) and 1.5 ml CH2Cl2. The reaction mixture was stirred for 0.25 h at room temperature, then evaporated to dryness in vacuo. Toluene was added and evaporated several times to give a tan solid, which was purified by reverse phase chromatography eluting with methanol / 0.1% aqueous TFA to give the desired compound.

MS (АРС1) m/z 300 (М+Н)+ ;MS (APCI) m / z 300 (M + H) + ;

JH-NMR (DMSO) δ 4,10 (s, 2Η), 7,55 (d, 2Н), 7,70 (d, 2Н), 7,79 (dd, IH), 7,89 (dd, IH), 8,16 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,20 (s, 2H), 8,36 (s, IH), 8,53 (s, IH), 9,20 (s, 2H), 9,44 (s, 2H); 1 H-NMR (DMSO) δ 4.10 (s, 2Η), 7.55 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H). 1H), 8.16 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9. 20 (s, 2H), 9.44 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C24H19F6N3O4: C 54,66; Η 3,63; N 7,97. Намерено:С 54,42; Η 3,57; N 7,76.Analysis calculated for C24H19F6N3O4: C, 54.66; Η 3.63; N, 7.97. Found: C, 54.42; Η 3.57; N, 7.76.

Пример 125Example 125

6-[[3-(2-Аминоетил)-4-метоксифенил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)6 - [[3- (2-Aminoethyl) -4-methoxyphenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 189 Като се използва продуктът получен в пример 122С и метода описан в пример 124, се получава желаното съединение.189 Using the product obtained in Example 122C and the method described in Example 124, the desired compound is obtained.

MS (ESI) m/z 344 (М+Н)+ ;MS (ESI) m / z 344 (M + H) + ;

‘H-NMR (DMSO) δ 2,90 (t, 2Η), 3,06 (t, 2Н), 3,88 (s, ЗН),1 H-NMR (DMSO) δ 2.90 (t, 2Η), 3.06 (t, 2H), 3.88 (s, 3H),

7,11 (d, 1Н), 7,44 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,82 (s, 2H),7.11 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.82 (s, 2H),

7,88 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),7.88 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),

9,20 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);9.20 (s, 2H), 9.45 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C26H23F6N3O5.0,5 H2O: C 53,80; Η 4,17; Ν 7,24. Намерено; С 53,89; Η 4,31; Ν 6,83.Analysis calculated for C26H 2 3F 6 N 3 O5.0,5 H 2 O: C 53,80; Η 4.17; Ν 7.24. Found; C, 53.89; Η 4.31; Ν 6,83.

Пример 126Example 126

6-[[4-(Хидроксиметил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6 - [[4- (Hydroxymethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 126АExample 126A

Като се използва метода описан в пример 121А и като се използва 4-бромобензилов алкохол вместо 4-йодоанилин, се получава желаното съединение.Using the method described in Example 121A and using 4-bromobenzyl alcohol instead of 4-iodoaniline, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+NH4)+ ;MS (DCI / NH 3) m / z 301 (M + NH 4 ) + ;

Пример 126ВExample 126B

6-[[4-(Хидроксиметил)фенил]етинил]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6 - [[4- (Hydroxymethyl) phenyl] ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пимер 126А и метода описан в пример 94В, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 126A and the method described in Example 94B, the desired compound was obtained.

MS (ESI) m/z 301 (М+Н)+ ;MS (ESI) m / z 301 (M + H) + ;

^-NMR (DMSO) δ 4,58 (d, 2H), 5,32 (t, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,14 (s,2H), 9,46 (s, 2H);1 H-NMR (DMSO) δ 4.58 (d, 2H), 5.32 (t, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H) ), 7.86 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.46 (s, 2H);

Анализ: изчислено за СггНпРзМгОз.О^НгО: С 62,41; Н 4,29; N 6,62. Намерено: С 62,56; Н 4,13; N 6,65.Analysis: Calculated for C 21 H 25 F 3 N 2 O 3 O 2 H 2 O: C 62.41; H, 4.29; N, 6.62. Found: C, 62.56; H, 4.13; N, 6.65.

Пример 127Example 127

1365/99-ГП1365/99-GP

- 190 6-((1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил]етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)- 190 6 - ((1,2,3,4-tetrahydro-6-isoquinolinyl] ethynyl] -2naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 127АExample 127A

Разтвор от борен трибромид (1,2 ml, 12,5 mmol) и 12,5 ml СН2С12 се прибавя на капки към разтвор с -78°С от 6метокситетрахидроизохинолин (1,0 g, 5,0 mol, Org. Synth. 67, 60, 1988) и 38 ml CH2C12. Реакционната смес се разбърква 1 h при -78°С, 1 h при 0°С и 0,25 h при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до -78°С и на капки се прибавят 20 ml метанол. Разтворът се разбърква 1 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се суши под вакуум като се получава желаното съединение.A solution of boron tribromide (1.2 ml, 12.5 mmol) and 12.5 ml CH 2 Cl 2 was added dropwise to a solution of -78 ° C from 6 methoxytetrahydroisoquinoline (1.0 g, 5.0 mol, Org. Synth. 67, 60, 1988) and 38 ml of CH 2 Cl 2 . The reaction mixture was stirred for 1 h at -78 ° C, 1 h at 0 ° C and 0.25 h at room temperature. The reaction mixture was cooled to -78 ° C and 20 ml of methanol were added dropwise. The solution was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dried in vacuo to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 150 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 150 (M + H) + .

Пример 127ВExample 127B

Продуктът получен в пример 127А (1,15 g, 5,0 mmol) се подлага на условията описани в пример 63С. Порция от 2,1 g от това вещество се разбърква под обратен хладник в продължение наThe product obtained in Example 127A (1.15 g, 5.0 mmol) was subjected to the conditions described in Example 63C. A portion of 2.1 g of this substance was stirred at reflux for

1,5 h с 60 ml метанол и 9 ml 10% водна NaOH. След охлаждане до стайна температура, метънолът се изпарява под вакуум. Прибавя се вода и разтворът се подкислява с 6N НС1. Сместа се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), филтрира се и разтворителят се изпарява под вакуум като се получава желаното съединение.1.5 h with 60 ml methanol and 9 ml 10% aqueous NaOH. After cooling to room temperature, the methanol was evaporated in vacuo. Water was added and the solution acidified with 6N HCl. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium chloride solution, dried (MgSO 4 ), filtered and the solvent was evaporated in vacuo to give the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 267 (M + NH 4 ) + .

Пример 127СExample 127C

Като се използва продуктът от пример 127В и метода описан в пример 28В, се получава желаното съединение.Using the product of Example 127B and the method described in Example 28B, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 399 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 399 (M + NH 4 ) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 191 -- 191 -

Пример 127DExample 127D

Като се използва метода описан в пример 121А и като се използва продуктът получен в пример 127С вместо 4йодоанилин, се получава желаното съединение.Using the method described in Example 121A and using the product obtained in Example 127C instead of 4 iodoaniline, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 426 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 426 (M + NH 4 ) + .

Пример 127БExample 127B

Като се използва продуктът получен в пример 127D и метода описан в пример 40D, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 127D and the method described in Example 40D, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 426 (М+Н)+;MS (DCI / NH 3) m / z 426 (M + H) + ;

^-NMR (DMSO) δ 1,45 (s, 9Η), 2,82 (t, 2Н), 3,59 (t, 2Н),1 H-NMR (DMSO) δ 1.45 (s, 9Η), 2.82 (t, 2H), 3.59 (t, 2H),

4,58 (s, 2Н), 7,29 (d, 1Н), 7,42 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H),4.58 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H),

8,15 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,20 (s, 2H),8.15 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.20 (s, 2H),

9,45 (s, 2H).9.45 (s, 2H).

Пример 127FExample 127F

6-[(1,2,3,4-тетрахидро-6-изохинолинил)етинил]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)6 - [(1,2,3,4-tetrahydro-6-isoquinolinyl) ethynyl] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример 127Е и метода описан в пример 124D, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 127E and the method described in Example 124D, the desired compound is obtained.

MS (ESI) m/z 326 (М+Н)+ ;MS (ESI) m / z 326 (M + H) + ;

^-NMR (DMSO-d6) δ 3,03 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 9,48 (s, 2H);1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 3.03 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.46 ( d, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.35 (s, 1H). 8.52 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.31 (s, 2H), 9.48 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C26H2iF6N3O4: C 56,42; H 3,82; NAnalysis calculated for C26H2iF 6 N 3 O 4: C 56,42; H, 3.82; N

7,59. Намерено: C 56,31; H 3,81; N 7,42.7.59. Found: C, 56.31; H, 3.81; N, 7.42.

Пример 129Example 129

5-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат)5 - [[6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid, mono (trifluoroacetate)

Пример 129 АExample 129 A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 192 Съединението получено в пример 119А (250 mg, 1,477 mmol) се обработва с метилов 5-бромовалерат по начин аналогичен на описания в пример 119В, като се получава желаното съединение (394 mg, 94 %).192 The compound obtained in Example 119A (250 mg, 1.477 mmol) was treated with methyl 5-bromovalerate in a manner analogous to that described in Example 119B to give the desired compound (394 mg, 94%).

MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 301 (M + NH 4 ) + .

Пример 129BExample 129B

5-((6-( Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат)5 - ((6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid, mono (trifluoroacetate)

Съединението получено в пример 129А (262 mg, 0,8723 mmol) се обработва по начин аналогичен на описания в пример 94D като се получава естерния амидинов продукт. Продуктът (140 mg, 0,542 mmol) се разтваря в метанол (11 ml). Към него се прибавя разтвор на литиев хидроксид (68,2 mg, 1,626 mmol) във вода (3 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура под инертна атмосфера в продължение на 18 h. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография с обърната фази като се получава желаното съединение (184 mg, 74%).The compound obtained in Example 129A (262 mg, 0.8723 mmol) was treated in a manner analogous to that described in Example 94D to give the ester amidine product. The product (140 mg, 0.542 mmol) was dissolved in methanol (11 ml). A solution of lithium hydroxide (68.2 mg, 1.626 mmol) in water (3 ml) was added thereto and the resulting mixture was stirred at room temperature under inert atmosphere for 18 h. The reaction mixture was evaporated and the residue purified by reverse phase chromatography to give the desired compound (184 mg, 74%).

MS (DC1 (NH3)) m/z 287 (M+H)+ ;MS (DCI (NH 3 )) m / z 287 (M + H) + ;

’H-NMR (DMSO-d6) δ 1,711 (m, 2H), 1,817 (m, 2H), 2,320 (t, 2H), 4,144 (t, 2H), 7,377 (dd, 1H), 7,472 (d, 1H),7,632 (dd, 1H), 7,980 (d, 1H), 8,081 (d, 1H), 8,329 (s, 1H), 9,100 (br s, 2H), 9,390 (br s, 2H), 12,100 (br s, 1H);1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.711 (m, 2H), 1.817 (m, 2H), 2.320 (t, 2H), 4.144 (t, 2H), 7.377 (dd, 1H), 7.472 (d. 1H), 7.632 (dd, 1H), 7.980 (d, 1H), 8.081 (d, 1H), 8.329 (s, 1H), 9.100 (br s, 2H), 9.390 (br s, 2H), 12.100 (br s, 1H);

Анализ: изчислено за C]6Hi8N2C>3. (C2HO2F3).1,15H2OAnalysis calculated for C] 6Hi 8 N 2 C> 3. (C 2 HO 2 F 3 ) .1.15H 2 O

0,65: C 51,22; Η 4,80; N 6,53. Намерено: С 51,30; Н 5,07; N 6,12.0.65: C 51.22; Η 4.80; N, 6.53. Found: C, 51.30; H, 5.07; N, 6.12.

Пример 131Example 131

7-Метокси-8-(3-оксо-1 -циклопентен-1 -ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (3-oxo-1-cyclopenten-1-yl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 131АExample 131A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 193 Веществото получено както е описано в пример 25 А (0,5 g , 1,5 mmol) и З-трибутилстанил-2-циклопентенон получен както е описано от Labourde et al., Tet Letters 31,(13), 1837-1840 (1990) се свързват c помощта на паладиев катализатор както е описано в метода на Stile et al., JACS 109, 5478-5486 (1987) като след флаш хроматография с 3:1 хексан/етилацетат се получава бяло, твърдо вещество. 300 mg, 72 %.193 The substance prepared as described in Example 25 A (0.5 g, 1.5 mmol) and 3-tributylstanyl-2-cyclopentenone prepared as described by Labourde et al., Tet Letters 31, (13), 1837- 1840 (1990) were coupled using a palladium catalyst as described in the method of Stile et al., JACS 109, 5478-5486 (1987) to give a white solid after flash chromatography with 3: 1 hexane / ethyl acetate. 300 mg, 72%.

MS (DCI/NH3) 281 (M+NH4).MS (DCI / NH 3) 281 (M + NH 4 ).

Пример 13 IB 7-Метокси-8-(3-оксо-1-циклопентен-1-ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 13 IB 7-Methoxy-8- (3-oxo-1-cyclopenten-1-yl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Веществото получено по-горе (130 mg, 4 mmol) се получава съгласно Н28/пиридиновия метод описан в пример 40D. Желаното съединение се получава като белезникаво, твърдо вещество след хроматография с обърната фаза. 52 mg, 45 %.The substance obtained above (130 mg, 4 mmol) was prepared according to the H 2 8 / pyridine method described in Example 40D. The desired compound is obtained as an off-white solid after reverse phase chromatography. 52 mg, 45%.

MS (DCI/NH3): М+Н+ 281.MS (DCI / NH 3): M + H + 281.

lH-NMR (DMSO-dg) δ 9,45 (bs, 2Η), 9,12 (bs, 2Н, 8,25 - 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 9.45 (bs, 2Η), 9.12 (bs, 2H, 8.25 -

8,32 (m, 2Н), 8,20 (dd, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 2H);8.32 (m, 2H), 8.20 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.05 (s , 3H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m, 2H);

Анализ: изчислено за Ci9Hi7N2O4F3.l,75 TFA: C 57,87; H 4,35; N 7,10. Намерено: C 51,37; H 4,21; N 7,14.Analysis calculated for Ci9Hi7N 2 O4F 3 .l, 75 TFA: C 57,87; H, 4.35; N, 7.10. Found: C, 51.37; H, 4.21; N, 7.14.

Пример 132Example 132

6-(Аминоиминометил)-М-(4-метилфенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (4-methylphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 132А р-Толуидин (0,11 g, 1 mmol) и цианоестерът получен в пример 8Е (0,2 g, 1 mmol) се свързват съгласно метода описан в пример 8G, като се получава белезникаво, твърдо вещество, като желаното съединение (0,16 g, 56%).Example 132A p-Toluidine (0.11 g, 1 mmol) and the cyanoester obtained in Example 8E (0.2 g, 1 mmol) were combined according to the method described in Example 8G to give an off-white solid, as the desired compound ( 0.16 g, 56%).

1365/99-ГП1365/99-GP

- 194 MS (ESI+,-): 287 (М+); 285 (М-).- 194 MS (ESI +, -): 287 (M +); 285 (M-).

Пример 132ВExample 132B

6-(Аминоиминометил)-М-(4-метилфенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (4-methylphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно метода описан в пример 6В и се пречиства както е описано в пример 1В, като се получава бяло твърдо вещество (35 mg, 35%).The desired compound was prepared according to the method described in Example 6B and purified as described in Example 1B to give a white solid (35 mg, 35%).

MS(ESI+): 304 (М+).MS (ESI +): 304 (M +).

^-NMR (DMSO-d6) δ :10,55 (s, IH), 9,45 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 8,65 (s, IH), 8,58 (s, IH); 8,32 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,19 (dd, IH); 7,96 (dd, IH), 7,75 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 2,35 (s, 3H);1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.55 (s, 1H), 9.45 (bs, 2H), 9.15 (bs, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H); 7.96 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 2.35 (s, 3H);

Анализ: изчислено за C21H18N3O3F3: C 60,43; Η 4,35; N 10,07. Намерено; С 59,94; Н 4,06; N 9,80.Analysis calculated for C21H18N3O3F3: C, 60.43; Η 4.35; N, 10.07. Found; C, 59.94; H, 4.06; N, 9.80.

Пример 133Example 133

Метилов 4-[[[7-(аминоиминометил)-1-(2пиримидиниламино)-2-нафталенил]оксо] метил] бензоат, моно(трифлуороацетат)Methyl 4 - [[[7- (aminoiminomethyl) -1- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenyl] oxo] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate)

Пример 133АExample 133A

Веществото описано в пример 91А се обработва с AICI3 съгласно методът описан в пример 119А и се алкилира с 4карбометоксибензилбромид съгласно метода описан в пример 109В, като се получава желаното съединение като бяло, твърдо вещество. 100 mg, 83 %.The substance described in Example 91A was treated with AICI3 according to the method described in Example 119A and alkylated with 4carbomethoxybenzyl bromide according to the method described in Example 109B to give the desired compound as a white solid. 100 mg, 83%.

MS (ESI +, -): 411 (М+); 409 (М-).MS (ESI +, -): 411 (M +); 409 (M-).

Пример 133ВExample 133B

Метилов 4-[[[7-(аминоиминометил)-1-(2пиримидиниламино)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат)Methyl 4 - [[[7- (aminoiminomethyl) -1- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно методаThe desired compound is prepared according to the method

1365/99-ГП1365/99-GP

- 195 описан в пример 40D и се пречиства съгласно метода описан в пример 119В, като се получава светложълто, твърдо вещество (49 mg, 50%).195 was described in Example 40D and purified according to the method described in Example 119B to give a pale yellow solid (49 mg, 50%).

MS(ESI +, -): 428 (М+); 426 (М-).MS (ESI +, -): 428 (M +); 426 (M-).

lH-NMR (DMSO-de) δ : 9,45 (bs, 2H); 9,15 (s, 1Н), 8,97 (bs, 2H), 8,45 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (d, 2H); 7,76 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); 1 H-NMR (DMSO-d e ) δ: 9.45 (bs, 2H); 9.15 (s, 1H), 8.97 (bs, 2H), 8.45 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d , 1H), 7.95 (d, 2H); 7.76 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.85 (s , 3H);

Анализ: изчислено за C26H22N5O5F3): C 57,67; Η 4,10; Ν 12,93. Намерено: С 55,34; Η 3,88; Ν 12,05.Analysis calculated for C26H22N5O5F3): C, 57.67; Η 4.10; Ν 12,93. Found: C, 55.34; Η 3.88; Ν 12.05.

Пример 134Example 134

4-[[[7-(Аминоиминометил)-1-(2-пиримидиниламин)-2нафталенил]окси] метил] бензоена киселина, моно(трифлуороацетат)4 - [[[7- (Aminoiminomethyl) -1- (2-pyrimidinylamine) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoic acid, mono (trifluoroacetate)

Веществото получено в пример 134 (40 mg) се разтваря в 1:1 THF/вода.Към бистрия разтвор се прибавя LiOH-вода (9 mg), полученият бистър разтвор се разбърква 18 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира като се получава жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в дестилирана вода, подкислява се до pH 2 с 3N НС1 и се разбърква 2 h при стайна температура. Желаното съединение се изолира чрез филтриране, суши се под вакуум и е жълто, твърдо вещество. Добив: 39 mg (46%).The substance obtained in Example 134 (40 mg) was dissolved in 1: 1 THF / water. LiOH-water (9 mg) was added to the clear solution, the resulting clear solution was stirred for 18 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated to give a yellow solid. The solid was dissolved in distilled water, acidified to pH 2 with 3N HCl and stirred for 2 h at room temperature. The desired compound is isolated by filtration, dried in vacuo and is a yellow solid. Yield: 39 mg (46%).

MS(APCl): (М+Н)+ 414.MS (APCl): (M + H) + 414.

^-NMR (DMSO-d6) δ : 9,45 (bs, 2Η), 9,15 (s, 1Н), 8,97 (bs,1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.45 (bs, 2Η), 9.15 (s, 1H), 8.97 (bs,

2H), 8,45 (dd, 1H); 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,95 (d,2H), 8.45 (dd, 1H); 8.38 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (d,

2H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,39 (s,2H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.39 (s,

2H);2H);

Анализ: изчислено за C25H20N5O5F3CI.3H2O: C 48,67; ΗAnalysis calculated for C25H20N5O5F3CI.3H2O: C, 48.67; Η

1365/99-ГП1365/99-GP

- 196 4,25; N 11,35. Намерено: С 49,64; Н 4,44; N 11,69.- 196 4.25; N, 11.35. Found: C, 49.64; H, 4.44; N, 11.69.

Пример 135Example 135

1,1-Диметилетил [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [[4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] amino] carbonyl] phenyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 135АExample 135A

Веществото получено в пример 8В се прибавя към студена (0°С) сярна киселина (45 ml). В течение на 1 min, при 0°С, започват да се образуват мехурчета. Оставят се да барботират при 0°С в продължение на 30 min и след това бавно се затопля до стайна температура. Оставя се 20 min при стайна температура, след това се излива в лед и се разрежда с вода (до приблизително 500 ml). Суспензията се поставя на ледена баня и внимателно се добавя разтвор на 50%-ен воден натриев хидроксид, така, че температурата да не надвишава 35°C. Светложълтото твърдо вещество се филтрира, след това се промива с вода, докато промивната вода стане неутрална спрямо pH хартия (7,0). Продуктът се суши под вакуум. Продуктът се пречиства на колона от силикагел като се използва 20% етилацетат 80% хексан като елуент и се получават 3,3 g (67%) светложълто твърдо вещество.The substance obtained in Example 8B was added to cold (0 ° C) sulfuric acid (45 ml). Bubbles begin to form at 0 ° C for 1 min. They were bubbled at 0 ° C for 30 min and then slowly warmed to room temperature. It is left at room temperature for 20 minutes, then poured into ice and diluted with water (to approximately 500 ml). The suspension is placed in an ice bath and a solution of 50% aqueous sodium hydroxide is carefully added so that the temperature does not exceed 35 ° C. The light yellow solid was filtered off, then washed with water until the wash water was pH-neutral (7.0). The product is dried in vacuo. The product was purified on a silica gel column using 20% ethyl acetate 80% hexane as eluent to give 3.3 g (67%) of a light yellow solid.

MS m/z 169 (M+l)+.MS m / z 169 (M + 1) + .

Пример 135ВExample 135B

Към разтвор на съединението от пример 135А(135 mg, 0,8 mmol), 4-М-Вос-аминометилбензоена киселина (404 mg, 1,6 mmol) и EDC1 (307 mg, 1,6 mmol) в метиленхлорид (25 ml), при стайна температура, се прибавя DMAP (3 mg) и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (60 ml) след това се промива с 2% водна солна киселина (2х 30 ml), вода (20 ml), 0,5 М воден натриев хидроксид (2х 50 ml) и разтвор наTo a solution of the compound of Example 135A (135 mg, 0.8 mmol), 4-N-Boc-aminomethylbenzoic acid (404 mg, 1.6 mmol) and EDC1 (307 mg, 1.6 mmol) in methylene chloride (25 ml ), at room temperature, DMAP (3 mg) was added and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (60 ml) then washed with 2% aqueous hydrochloric acid (2x 30 ml), water (20 ml), 0.5 M aqueous sodium hydroxide (2x 50 ml) and brine.

MiWe do

1365/99-ГП1365/99-GP

- 197 натриев хлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез колона от силикагел като се използва градиент от 25% до 60% етилацетат в хексан като елуент. Добив 175 mg (54 %) бял прах.- 197 Sodium chloride. The organic phase was dried over magnesium sulfate and evaporated. The product was purified by a silica gel column using a gradient of 25% to 60% ethyl acetate in hexane as eluent. Yield 175 mg (54%) of white powder.

Пример 135СExample 135C

1,1-Диметилетил [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]фенил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [[4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] amino] carbonyl] phenyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Реакцията се извършва по същия начин както е описано в пример 40D. Добив 110 mg (64 %).The reaction was carried out in the same manner as described in Example 40D. Yield 110 mg (64%).

MS m/z 408 (М+1/.425 (М+18)+.MS m / z 408 (M + 1 / .425 (M + 18) + .

Ή-NMR δ : 3,30 (s, 9Η), 4,22 (d, 2Н, J=7,l Hz), 7,42 (d, 2H, J =8,5 Hz), 7,49 (t, 1H, J=7,l Hz), 7,79 (dd, 1H, Jj=8,2 Hz, J2=2,0 Hz), 7,95-8,00 (m, 3H), 8,09 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, lHr J=2,0 Hz), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, 1H);Ή-NMR δ: 3.30 (s, 9Η), 4.22 (d, 2H, J = 7, 1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.49 ( t, 1H, J = 7, 1 Hz), 7.79 (dd, 1H, Jj = 8.2 Hz, J 2 = 2.0 Hz), 7.95-8.00 (m, 3H), 8 , 09 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.42 (s, 1H), 8.63 (d, 1H r J = 2.0 Hz), 9.18 (br s, 4H). 10.58 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C26H27F3N4O5: C 58,55; Η 4,85; N 10,41. Намерено: С 58,64; Н 5,11; N 10,52.Analysis calculated for C26H27F3N4O5: C, 58.55; Η 4.85; N, 10.41. Found: C, 58.64; H, 5.11; N, 10.52.

Пример 136Example 136

М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил)бензамид, моно(трифлуороацетат)N- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl) benzamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано в пример 135;The desired compound was prepared as described in Example 135;

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ :10,67 (s, 1Η), 9,25 (br s, 4H), 8,65 (d, J=l,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J=l,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,03-7,97 (m, 3H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H).Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.67 (s, 1Η), 9.25 (br s, 4H), 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8 , 43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.03-7.97 (m, 3H), 7.81-7. 78 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H).

MS(ESI/NH3): m/z 290 (M+H)+.MS (ESI / NH 3 ): m / z 290 (M + H) + .

Анализ: изчислено за C18H15N3O.CF3COOH: C 59,55; ΗAnalysis calculated for C18H15N3O.CF3COOH: C 59.55; Η

4,00; F 14,13; N 10,42. Намерено: C 50,47; Η 3,88; F, 14,42; N4.00; F 14.13; N, 10.42. Found: C, 50.47; Η 3.88; F, 14.42; N

10,39.10,39.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 198 Пример 137- 198 Example 137

1,1-Диметилетил [[4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]циклохексил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [[4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2 naphthalenyl] amino] carbonyl] cyclohexyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Пример 137АExample 137A

Към разтвора на 6-амино-2-нафталенкарбонитрил получен в пример 73 (100 mg, 0,6 mmol) в метиленхлорид (35 ml) при стайна температура, се прибавя 1-карбокси-4-(Восаминометил)циклохексан (280 mg, 1,1 mmol) последван от 1-етил-To the solution of 6-amino-2-naphthalenecarbonitrile obtained in Example 73 (100 mg, 0.6 mmol) in methylene chloride (35 ml) at room temperature was added 1-carboxy-4- (Vosaminomethyl) cyclohexane (280 mg, 1 , 1 mmol) followed by 1-ethyl-

3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (EDAC, 225 mg, 1,2 mmol). След 5 min към реакционната смес се прибавя DMAP (20 mg, каталитично). Реакционната смес се разбърква при стайна температурав продължение на 72 h. Реакционната смес се разрежда с 7:3 етилацетат:хексан, след това се филтрира през силикагел и се промива със същата смес от разтворители.3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDAC, 225 mg, 1.2 mmol). After 5 minutes DMAP (20 mg, catalytic) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 h. The reaction mixture was diluted with 7: 3 ethyl acetate: hexane, then filtered through silica gel and washed with the same solvent mixture.

Органичният разтворител се промива с водна киселина (2 % НС1, 2х 50 ml), вода и водна основа (10% NaOH, 50 ml). Разтворителят се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Кристализация из етер/хексан води до получаване на продукта като бяло твърдо вещество. Добив 166 mg (68 %).The organic solvent was washed with aqueous acid (2% HCl, 2x 50 ml), water and aqueous base (10% NaOH, 50 ml). The solvent was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. Crystallization from ether / hexane afforded the product as a white solid. Yield 166 mg (68%).

MS(DC1/NH3): m/z 408 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ): m / z 408 (M + H) + .

Пример 137ВExample 137B

1,1-Диметилетил [[4-[[[6-( аминоиминометил)-2нафталенил]амино]карбонил]циклохексил]метил]карбамат, моно(трифлуороацетат)1,1-Dimethylethyl [[4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2 naphthalenyl] amino] carbonyl] cyclohexyl] methyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Разтвор на субстрата (пример 137А) в Pyr:Et3N (10:1, 20 ml) се барботира с H2S 5 min. Разбърква се една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя етилацетат (100 ml) последван от 1% водна KHSO4 (60 ml) и се разделя;A substrate solution (Example 137A) in Pyr: Et 3 N (10: 1, 20 ml) was bubbled with H 2 S for 5 min. Stir overnight at room temperature. Ethyl acetate (100 ml) was added to the reaction mixture followed by 1% aqueous KHSO 4 (60 ml) and partitioned;

1365/99-ГП1365/99-GP

- 199 органичният слой се промива с вода (2х 50 ml) натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Към суспензия от полученото твърдо вещество в ацетон (25 ml) се прибавя Mel (1,0 ml). Разбърква се при 50°С 2 h, всичко се разтваря. Разтворителят се изпарява до съвсем сухо и се прибавят метанол (30 ml) и амониев ацетат (150 mg). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Пречиства се чрез MPLC Ci8 обърнати фази. След изпаряване се прибавя толуен и се изпарява (2х 40 ml). Полученото масло се обработва с метанол и етер и продуктът се утаява като бяло, твърдо вещество (72 mg, 43 %).- 199 The organic layer was washed with water (2x 50 ml) sodium bicarbonate and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. To a suspension of the resulting solid in acetone (25 ml) was added Mel (1.0 ml). Stirred at 50 ° C for 2 h, all dissolved. The solvent was evaporated to dryness and methanol (30 ml) and ammonium acetate (150 mg) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. It is purified by MPLC C18 inverted phases. After evaporation, toluene was added and evaporated (2x 40 ml). The resulting oil was treated with methanol and ether and the product precipitated as a white solid (72 mg, 43%).

MS(ESI/NH3): m/z 425 (М+Н)+.MS (ESI / NH 3 ): m / z 425 (M + H) + .

^-NMR (DMSO-de) δ :10,24 (s, 1H), 9,05 (br s, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 2H), 6,93-6,91 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,96-0,91 (m, 4H);1 H-NMR (DMSO-de) δ: 10.24 (s, 1H), 9.05 (br s, 4H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz) , 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.39 (s , 9H), 0.96-0.91 (m, 4H);

Анализ: изчисл за C24H32N4O3.CF3COOH: C 57,98; Η 6,18; N 10,40. Намерено: с 57,63; Н 6,24; N 10,21.Analysis: Calculated for C24H32N4O3.CF3COOH: C 57.98; Η 6,18; N, 10.40. Found: 57.63; H, 6.24; N, 10.21.

Пример 138Example 138

Н-[6-(Аминоиминометил)-2-нафгаленил]-14'-(4аминофенил)карбамид, бис(трифлуороацетат)N- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -14 '- (4aminophenyl) urea, bis (trifluoroacetate)

Пример 138АExample 138A

Към разтвор на съединението получено в пример 40В (194,2 mg, 1 mmol) в диоксан (10 ml) при стайна температура се прибавя 4-фенилендиамин моно Вос (416,5 mg, 2 mmol). Продуктът започва да се утаява в рамките на минути. След един час към реакционната смес се прибавя етер (5 ml) и белият твърд продукт се филтрира и промива с етер като се получават 350 mg (87 %).To a solution of the compound obtained in Example 40B (194.2 mg, 1 mmol) in dioxane (10 ml) at room temperature was added 4-phenylenediamine mono Boc (416.5 mg, 2 mmol). The product begins to settle within minutes. After one hour, ether (5 ml) was added to the reaction mixture and the white solid filtered and washed with ether to give 350 mg (87%).

1365/99-ГП1365/99-GP

- 200 MS(DC1/NH3): m/z 403 (M+H)+.- 200 MS (DCI / NH 3 ): m / z 403 (M + H) + .

Пример 138ВExample 138B

Разтвор на съответния нитрил получен в пример 138А (105 mg, 0,36 mmol) в Pyr:Et3N (10:1,20 ml) се барботира с H2S в продължение на 5 min и се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 ml) промива се с водна 0,25 N HCI (25 ml) последвана от вода (2х 50 ml), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Към разтвор от полученото твърдо вещество в ацетон (25 ml) се прибавя Mel (1,0 ml) и се разбърква при 50°С 30 min много силно. Наблюдава се утайка. Прибавя се етер и жълтата утайка се филтрира. Към жълтото твърдо вещество се прибавя метанол (10 ml) и амониев ацетат (150 mg) и се разбърква при стайна температура една нощ. Пречиства се както е описано в пример 1В. Добив на бяло, твърдо вещество 69 mg.A solution of the corresponding nitrile obtained in Example 138A (105 mg, 0.36 mmol) in Pyr: Et 3 N (10: 1.20 ml) was bubbled with H 2 S for 5 min and stirred at room temperature overnight. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with aqueous 0.25 N HCl (25 ml) followed by water (2x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution, and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. To a solution of the resulting solid in acetone (25 ml) was added Mel (1.0 ml) and stirred at 50 ° C for 30 min very vigorously. Sediment is observed. Ether was added and the yellow precipitate was filtered off. Methanol (10 ml) and ammonium acetate (150 mg) were added to the yellow solid and stirred at room temperature overnight. Purify as described in Example 1B. Yield white, solid 69 mg.

MS(DC1/NH3): m/z 420 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ): m / z 420 (M + H) + .

Пример 138СExample 138C

Ь1-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-М’-(4аминофенил)карбамид, бис(трифлуороацетат)B1- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -N '- (4aminophenyl) urea, bis (trifluoroacetate)

Защитеният с Вос субстрат (пример 138В) се разтваря в метиленхлорид:ТЕА 1:1 (25 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум, прибавя се толуен и се изпарява отново. Прибавя се вода и малко ацетонитрил, филтрира се и се лиофилизира. 36 mg бяло, твърдо вещество.The Boc-protected substrate (Example 138B) was dissolved in methylene chloride: TEA 1: 1 (25 ml) and stirred at room temperature for 1 h. The solvent was evaporated in vacuo, toluene was added and evaporated again. Water and a little acetonitrile were added, filtered and lyophilized. 36 mg white, solid.

MS(ESI/NH3): m/z 320 (М+Н)+.MS (ESI / NH 3 ): m / z 320 (M + H) + .

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 9,26 (br s, 2H), 9,21 (br s, 1H), 8,85 (br s, 2H), 8,31 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=l,7 Ηζ,ΙΗ),* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.26 (br s, 2H), 9.21 (br s, 1H), 8.85 (br s, 2H), 8.31 (d , J = l, 7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = l, 7 Ηζ, ΙΗ),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 201 7,95-7,91 (m, 2Н), 7,68 (dd, Ji=6,6 Hz, J2=2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, Ji=9,2 Hz, J2=l,4 Ηζ,ΙΗ), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 2H);- 201 7.95-7.91 (m, 2H), 7.68 (dd, Ji = 6.6 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, Ji = 9.2 Hz, J 2 = 1, 4 Ηζ, ΙΗ), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H);

Анализ: изчислено за Ci8Hi7N5O.2CF3COOH.H2O:Analysis calculated for C 18 H 17 N 5 O.2CF 3 COOH.H 2 O:

C 46,73; H 3,74; N 12,39. Намерено: C 47,03; H 3,55; N 12,36. Пример 139 М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4-4(аминометил)циклохексанкарбоксамид, бис(трифлуороацетат) Разтвор от субстрата получен в пример 137 като TFA сол (45 mg) в метиленхлорид:TFА 1:1 (20 ml) се разбърква при стайна температура в течение на 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум, прибавя се толуен и се изпорява (20 ml х 2). Разтваря се във вода, филтрира се през фрита 45 μ, и се лиофилизира. 35 mg, бялотвърдо вещство, като бис TFA сол.C, 46.73; H, 3.74; N, 12.39. Found: C, 47.03; H, 3.55; N, 12.36. Example 139 N- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -4-4 (aminomethyl) cyclohexanecarboxamide, bis (trifluoroacetate) Substrate solution obtained in Example 137 as TFA salt (45 mg) in methylene chloride: TFA 1: 1 ( 20 ml) was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was evaporated in vacuo, toluene was added and evaporated (20 ml x 2). It is dissolved in water, filtered through a 45 μl frit, and lyophilized. 35 mg, a white solid, such as the bis TFA salt.

MS(ESI/NH3): m/z 325 (М+Н)+.MS (ESI / NH 3 ): m / z 325 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ :10,31 (s, ΙΗ), 9,31 (br s, 2H), 9,10 (br s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 2,71 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 1,96-1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 10.31 (s, ΙΗ), 9.31 (br s, 2H), 9.10 (br s, 2H), 8.49 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 2.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H) ), 2.4-24.36 (m, 1H), 1.96-

1,85 (m, 4H), 1,61-1,42 (m, 3H), 1,09-1,02 (m, 2H);1.85 (m, 4H), 1.61-1.42 (m, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H);

Анализ: изчислено за Ci9H24N4O.2.CF3COOH: C 50,00; H 4,74; N 10,14. Намерено: C 49,95; H 4,70; N 09,96.Analysis calculated for C 19 H 24 N 4 O.2. CF 3 COOH: C 50.00; H, 4.74; N, 10.14. Found: C, 49.95; H, 4.70; N, 09.96.

Пример 140Example 140

ЬН6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-М’-[(4аминометил)фенил]карбамид, бис(трифлуороацетат)LH6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -N '- [(4aminomethyl) phenyl] urea, bis (trifluoroacetate)

Пример 140АExample 140A

Към разтвор на изоцианата получен в пример 40В (140 mg, 0,72 mmol) в диоксан (8,0 ml) при стайна температура, се прибавя 4-Н-Вос-аминометилбензоена киселина (320 mg, 1,44 mmol) и се разбърква в продължение на 1 h. Продуктът се утаяваTo a solution of the isocyanate obtained in Example 40B (140 mg, 0.72 mmol) in dioxane (8.0 ml) at room temperature, 4-H-Boc-aminomethylbenzoic acid (320 mg, 1.44 mmol) was added and stirred for 1 h. The product precipitates

1365/99-ГП1365/99-GP

- 202 през време на реакцията. Сместа се разрежда с етер (15 ml), филтрира се и се промива с етер като се получават 215 mg (72 %) бяло твърдо вещество.- 202 during the reaction. The mixture was diluted with ether (15 ml), filtered and washed with ether to give 215 mg (72%) of a white solid.

MS(DC1/NH3): m/z 417 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ): m / z 417 (M + H) + .

Пример 140ВExample 140B

Разтвор на нитрила (пример 140А) (198 mg, 0,47 mmol) в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се обработва с H2S в продължение на 5 min, разбърква се при стайна температура 18 h и се концентрира. Полученото твърдо вещество се разтваря в ацетон (15 ml), обработва се с йодометан (0,8 ml, 12,8 mmol),разбърква се 2 h, разрежда се с етер (10 ml), филтрира се, промива се с етер и се суши под вакуум. Полученото твърдо вещество се разтваря в метанол (4 ml) и се прибавя NH4OAc (200 mg, 2,6 mmol) при стайна температура една нощ. Продуктът се пречиства съгласно метода описан в пример 1В като се получават 112 mg (54 %) от съответния амидин.A solution of nitrile (Example 140A) (198 mg, 0.47 mmol) in 10: 1 pyridine: triethylamine (10 ml) was treated with H 2 S for 5 min, stirred at room temperature for 18 h and concentrated. The resulting solid was dissolved in acetone (15 ml), treated with iodomethane (0.8 ml, 12.8 mmol), stirred for 2 h, diluted with ether (10 ml), filtered, washed with ether and dried in vacuo. The resulting solid was dissolved in methanol (4 ml) and NH 4 OAc (200 mg, 2.6 mmol) was added at room temperature overnight. The product was purified according to the method described in Example 1B to give 112 mg (54%) of the corresponding amidine.

MS(DC1/NH3): m/z 434 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ): m / z 434 (M + H) + .

Пример 140СExample 140C

М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-ЬГ-[(4аминометил)фенил]карбамид, бис(трифлуороацетат)N- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -1H - [(4aminomethyl) phenyl] urea, bis (trifluoroacetate)

Разтвор на субстрата (пример 140В) в метиленхлорид: TFA 1:1 (20 ml) се разбърква при стайна температура 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум, прибавя се толуен и се изпарява (20 ml х 2). Разтваря се във вода, филтрира се на фрита 0,45 μ и се лиофилизира. Получава се 38,1 mg бяло твърдо вещество.Substrate solution (Example 140B) in methylene chloride: TFA 1: 1 (20 ml) was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was evaporated in vacuo, toluene was added and evaporated (20 ml x 2). Dissolve in water, filter at 0.45 μm and freeze-dried. 38.1 mg of a white solid is obtained.

MS(ESI/NH3): m/z 334 (М+Н)+.MS (ESI / NH 3 ): m / z 334 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :9,68 (s, IH), 9,45 (s, IH), 9,35 (br s, 2H), 9,08 (br s, 2H), 8,40 (d, J=l,7 Hz, IH), 8,31 (d, 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 9.68 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.35 (br s, 2H), 9.08 (br s, 2H) ), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (d,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 203 J=l,8 Hz, 1H), 8,10 (br s, 3H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,76 (dd, Jj=8,8 Hz, J2=l,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, Ji=8,8 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,98 (br s, 2H);- 203 J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (br s, 3H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, Jj = 8.8 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, Ji = 8.8 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7 , 39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (br s, 2H);

Анализ: изчислено за Ci9Hi9N5Oi.2.CF3COOH.H2O: C 47,67; H 4,00; F 19,67; N 12,09. Намерено: C 47,33; H 3,70; F 19,59; N 11,71.Analysis calculated for C 19 H 19 N 5 O 2. CF 3 COOH.H 2 O: C 47.67; H, 4.00; F 19.67; N, 12.09. Found: C, 47.33; H, 3.70; F 19.59; N, 11.71.

Пример 141Example 141

Метилов [7-(аминоиминометил)-3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1-нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат)Methyl [7- (aminoiminomethyl) -3 - [[[[4- (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -1-naphthalenyl] carbamate, bis (trifluoroacetate)

Пример 141АExample 141A

Към разтвор на естера получен както е описано в пример 26 (747 mg, 2,63 mmol) в диоксан (10 ml) се прибавя ацетон (1 ml) и излишък от натриев хидроксид (1N във вода, 10 ml). След 1 h към сместа се прибавя вода (40 ml) и етилацетат (85 ml) след това се подкислява с 10 % водна НС1. Бтилацетатният слой се отделя, промива се с вода (2 х 20 ml) след това с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Продуктът се изолира като светло жълто твърдо вещество.To a solution of the ester obtained as described in Example 26 (747 mg, 2.63 mmol) in dioxane (10 ml) was added acetone (1 ml) and excess sodium hydroxide (1N in water, 10 ml). After 1 h, water (40 ml) was added to the mixture and ethyl acetate (85 ml) was then acidified with 10% aqueous HCl. The benzyl acetate layer was separated, washed with water (2 x 20 ml) then with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The product was isolated as a pale yellow solid.

MS: m/z 271 (M+l)+.MS: m / z 271 (M + 1) + .

Пример 141ВExample 141B

Към суспензия от производно на нафтоена киселина, получено в пример 141А (270 mg, 1,1 mmol) в метиленхлорид (8,0 ml) се прибавя диизопропилетиламин (DIEA, 485 μΐ, 2,8 mmol) последван от О-(азабензотриазол-1-ил)-М,М,М'М'-тетраметилурониевхексафлуорофосфат (HATU, 527 mg, 1,39 mmol). След 10 min се прибавя 4-М-Вос-аминометиланилин (370 mg, 1,7 mmol). След 1 h се прибавя етилацетат (120 ml) и органичният слой сеTo a suspension of the naphthoic acid derivative obtained in Example 141A (270 mg, 1.1 mmol) in methylene chloride (8.0 ml) was added diisopropylethylamine (DIEA, 485 μΐ, 2.8 mmol) followed by O- (azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N'-N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU, 527 mg, 1.39 mmol). After 10 min, 4-N-Boc-aminomethylaniline (370 mg, 1.7 mmol) was added. After 1 h, ethyl acetate (120 ml) was added and the organic layer was added

1365/99-ГП1365/99-GP

- 204 промива с 5 % водна лимонена киселина (50 ml), вода (2х 40 ml) и разтвор на натриев хлорид (50 ml). Суши се над магнезиев сулфат, филтрира се през малко количество силикагел и се изпарява. Пречистване на силикагел при елуиране с етилацетат в хексан. Към продукта след концентрирането се прибавя етилацетат и етер и се филтрира като се получават 350,0 mg (70%) жълто твърдо вещество. MS: m/z 447(М+1)+.- 204 washes with 5% aqueous citric acid (50 ml), water (2x 40 ml) and sodium chloride solution (50 ml). It is dried over magnesium sulfate, filtered through a small amount of silica gel and evaporated. Purification of silica gel eluting with ethyl acetate in hexane. Ethyl acetate and ether were added to the product after concentration and filtered to give 350.0 mg (70%) of a yellow solid. MS: m / z 447 (M + 1) &lt; + & gt ; .

Пример 141СExample 141C

Към суспензия от наф.производно (пример 141 В) (300 mg, 0,67 mmol) в етилацетат (20 ml) се прибавят 120 mg паладиев катализатор, след това се разбърква при стайна температур, под водород, при атмосферно налягане и се разбърква 1 h. Суровото вещество се довежда до средващия етап без по-нататъшно пречистване или анализ.To a suspension of the petroleum derivative (Example 141 B) (300 mg, 0.67 mmol) in ethyl acetate (20 ml) was added 120 mg of palladium catalyst, then stirred at room temperature, under hydrogen, at atmospheric pressure and stirred. 1 h. The crude material is brought to the intermediate step without further purification or analysis.

Към разтвор от суровият амин в диоксан (25 ml) и 10% воден разтвор на натриев карбонат (2,5 ml) се прибавя метил хлороформиат (1,0 ml, голям излишък). След два часа реакцията се спира с метанол, след това се разрежда с етилацетат (80 ml) и вода (50 ml). Етилацетатният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Продуктът се отделя на колона от силикагел, като за елуент се използва градиент от етилацетат в хексан (от 5 до 30 % етилацетат в хексан). Добив 140 mg белезникаво твърдо вещество. MS m/z 492 (М+18)+.Methyl chloroformate (1.0 ml, large excess) was added to a solution of the crude amine in dioxane (25 ml) and 10% aqueous sodium carbonate solution (2.5 ml). The reaction was quenched with methanol for two hours, then diluted with ethyl acetate (80 ml) and water (50 ml). The ethyl acetate layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The product was separated on a silica gel column using a gradient of ethyl acetate in hexane (5 to 30% ethyl acetate in hexane) as the eluent. Yield 140 mg of an off-white solid. MS m / z 492 (M + 18) + .

Пример 141DExample 141D

Желаното съединение се получава както е описано в пример 26. MS m/z 492 (M+l)+.The desired compound was prepared as described in Example 26. MS m / z 492 (M + 1) + .

Пример 141ЕExample 141E

Метил [7-(аминоиминометил)-3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1 -нафталенил ]карбамат,Methyl [7- (aminoiminomethyl) -3 - [[[4- (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -1-naphthalenyl] carbamate,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 205 бис(трифлуороацетат)- 205 bis (trifluoroacetate)

Разтвор от субстрата (пример 141D) в смес от метилен хлорид: TFA 4:1 (20 ml) се разбърква 15 min при стайна температура. Разтворителят се концентрира под вакуум и се разделя чрез RP С18 MPLC. Добив 21 mg белезникаво твърдо вещество. MS m/z 392 (М+18)+.A solution of the substrate (Example 141D) in a mixture of methylene chloride: TFA 4: 1 (20 ml) was stirred for 15 min at room temperature. The solvent was concentrated in vacuo and partitioned by RP C18 MPLC. Yield 21 mg of an off-white solid. MS m / z 392 (M + 18) + .

*H-NMR (DMSO) δ 3,783 (s, ЗН), 4,03 (q, 2Н, J=5,5 Hz),* H-NMR (DMSO) δ 3.783 (s, 3H), 4.03 (q, 2H, J = 5.5 Hz),

7,47 (d, J=8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J=8,8 Hz),7.47 (d, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.8 Hz),

8,15 (широк s, 2H), 8,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,29 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), 9,90 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).8.15 (broad s, 2H), 8.31 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.47 (s, 2H), 9.90 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C25H25F6N5O8 (основна молекула + 2TFA+ 1Н2О): С 47,04; Н 3,70; N 10,52. Намерено: С 47,10; Н 3,95; N 10,99.Analysis calculated for C 2 5H25F 6 N5O 8 (main molecule + 2TFA + 1H 2 O): C, 47.04; H, 3.70; N, 10.52. Found: C, 47.10; H, 3.95; N, 10.99.

Пример 142Example 142

6-(Аминоиминометил)-М-(4-етилфенил)-2нафталенкарбоксамид, ацетатна сол6- (Aminoiminomethyl) -N- (4-ethylphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, acetate salt

Пример 142АExample 142A

Реакцията се провежда по същия метод както е описано в пример 141 В. Добив 374 mg (61 %) бял прах.The reaction was carried out by the same method as described in Example 141 B. Yield 374 mg (61%) of white powder.

MS (DCI/NH3): m/z 301 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3): m / z 301 (M + NH 4 ) + .

Пример 142ВExample 142B

6-(Аминоиминометил)-И-(4-етилфенил)-2нафталенкарбоксамид, ацетатна сол6- (Aminoiminomethyl) -N- (4-ethylphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, acetate salt

Реакцията се провежда по същия начин както е описано за нафтиловия аналог получен в пример 141D, 313 mg. Твърдото вещество, което се утаява в последния етап се филтрира и се промива с етер като се получават 71 mg (18 %) бяло твърдо вещество, като ацетатна сол.The reaction was carried out in the same manner as described for the naphthyl analogue obtained in Example 141D, 313 mg. The solid which precipitated in the last step was filtered and washed with ether to give 71 mg (18%) of a white solid as an acetate salt.

MS (ECI) m/z 301 (М+Н)+.MS (ECI) m / z 301 (M + H) + .

1365/99-ГП1365/99-GP

- 206 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3H),- 206 N-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H),

2,60 (q, J=7,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2H),2.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H),

7,94 ( dd, Ji=8,8 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 8,08-8,23 (m, 3H), 8,47 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,43 (b s, 1H);7.94 (dd, Ji = 8.8 Hz, J 2 = 1.7 Hz, 1H), 8.08-8.23 (m, 3H), 8.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.43 (bs, 1H);

Анализ: изчислено за C2oHi9N3O.AcOH.O,5 H2O: C 68,38; Η 6,26; N 10,87. Намерено: С 68,56; Н 6,21; N 10,67.Analysis calculated for C 2 oHi9N 3 O.AcOH.O, 5 H 2 O: C 68,38; Η 6.26; N, 10.87. Found: C, 68.56; H, 6.21; N, 10.67.

Пример 143Example 143

6-(Аминоиминометил)-М-(2-нафталенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (2-naphthalenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 143АExample 143A

Към разтвор от киселинния хлорид получен както е описано в пример 8В (341 mg, 1,6 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя разтвор на 2-аминонафтален (249 mg, 1,74 mmol) в метиленхлорид (10 ml) и пропиленоксид (12 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибав етер и продуктът се филтрира, промива се с етер и хексан и се суши под вакуум. Добив 440 mg (86 %). MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+NH4)+.To a solution of the acid chloride prepared as described in Example 8B (341 mg, 1.6 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added a solution of 2-aminophthalene (249 mg, 1.74 mmol) in methylene chloride (10 ml) and propylene oxide (12 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Ether was added to the reaction mixture and the product was filtered, washed with ether and hexane and dried in vacuo. Yield 440 mg (86%). MS (DCI / NH 3) m / z 340 (M + NH 4 ) + .

Пример 143BExample 143B

6-( Аминоиминометил)-М-(2-нафталенил )-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (2-naphthalenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано в пример 141В. Добив на бяло, твърдо вещество 40 mg (10 %).The desired compound was prepared as described in Example 141B. Yield of a white solid 40 mg (10%).

MS (ESI) m/z 340 (M+H)+.MS (ESI) m / z 340 (M + H) + .

’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 7,43-7,55 (m, 2H), 7,867,96 (m, 5H), 8,20-8,28 (m, 2H), 8,08-8,23 (m, 3H), 8,34 (d, J=8,8 Hz,&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.43-7.55 (m, 2H), 7.867.96 (m, 5H), 8.20-8.28 (m, 2H), 8.08 -8.23 (m, 3H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz,

1H), 8,50 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,57 (d, J=l,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,33 (br s, 4H), 10,75 (s, 1H);1H), 8.50 (d, J = 1, 7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1, 3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.33 (br s , 4H), 10.75 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C22Hi7N3O.TFA.0,25H2O: C 62,95;Analysis calculated for C 22 Hi7N 3 O.TFA.0,25H 2 O: C 62,95;

1365/99-ГП1365/99-GP

- 207 Η 4,07; N 9,18. Намерено: С 63,09; Н 3,72; N 8,99.- 207 Η 4.07; N, 9.18. Found: C, 63.09; H, 3.72; N, 8.99.

Пример 144Example 144

6-(5-Фенил-2-оксазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (5-Phenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 144АExample 144A

Към суспензия от фенацинамин хидрохлорид (Aldrich) (415 mg, 2,42 mmol) в смес от метиленхлорид (50 ml) и пропилея оксид (15 ml) при стайна температура, се прибавя разтвор от 2нитрил-6-киселиненхлорид (560 mg, 2,6 mmol) в метиленхлорид (30 ml) последван от DMF (3,0 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя етер (15 ml) и продуктът се филтрира и се промива с хексан като се получават 555 mg (73 %) бяло, твърдо вещество. MS (DC1/NH3) m/z 315 (М+Н)+.To a suspension of phenacinamine hydrochloride (Aldrich) (415 mg, 2.42 mmol) in a mixture of methylene chloride (50 ml) and propylene oxide (15 ml) at room temperature was added a solution of 2nitrile-6-acid chloride (560 mg, 2 , 6 mmol) in methylene chloride (30 ml) followed by DMF (3.0 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Ether (15 ml) was added to the reaction mixture and the product was filtered and washed with hexane to give 555 mg (73%) of a white solid. MS (DCI / NH 3 ) m / z 315 (M + H) + .

Пример 144ВExample 144B

Суспензия от субстрата (пример 144А) (354 mg, 1,12 mmol) във фосфорен оксихлорид (3,5 ml) се кипи в продължение на 1,5 h. Реакционната смес се излива върху лед и към сместа се прибавя етилацетат (80 ml) и воден разтвор от 10% калиев карбонат (100 ml). Органичният слой се отделя, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Прибавя се етер и се филтрира. 249 mg (75 %).A suspension of the substrate (Example 144A) (354 mg, 1.12 mmol) in phosphorus oxychloride (3.5 ml) was refluxed for 1.5 h. The reaction mixture was poured onto ice and ethyl acetate (80 ml) and aqueous 10% potassium carbonate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was separated, washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. Ether was added and filtered. 249 mg (75%).

MS (DCI/NH3) m/z 297 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 297 (M + H) + .

Пример 144СExample 144C

6-(5-Фенил-2-оксазолил)-2-нафталенкарбокимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (5-Phenyl-2-oxazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Към разтвор от субстрата от пример 144В (132 mg, 0,44 mmol) в THF (20 ml), при стайна температура, се прибавя разтвор на IN LiHMDS в хексан (1,5 ml, 1,5 mmol) и се разбърква еднаTo a solution of the substrate of Example 144B (132 mg, 0.44 mmol) in THF (20 ml), at room temperature, was added a solution of 1 N LiHMDS in hexane (1.5 ml, 1.5 mmol) and stirred one

1365/99-ГП1365/99-GP

- 208 нощ. Реакцията се спира с 4 N HCI (1 ml). Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография с обърната фаза. Добив 58 mg бяло, твърдо вещество, 41 %.- 208 nights. The reaction was quenched with 4 N HCl (1 ml). The solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by reverse phase chromatography. Yield 58 mg white, solid, 41%.

MS (ESI/NH3) m/z 314 (М+Н)+.MS (ESI / NH 3) m / z 314 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO-de) 9,50 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 9.50 (s, 2H), 9.19 (s, 2H),

8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,38-8,26 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H);8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H);

Анализ: изчислено за C2oHi5N30.1,15CF3COOH: C 60,26; H 3,66; N 9,45; F 14,75. Намерено: C 60,11; H 3,81; N 9,20; F 14,81.Analysis calculated for C 2 oHi5N 3 0.1,15CF3COOH: C 60,26; H, 3.66; N, 9.45; F, 14.75. Found: C, 60.11; H, 3.81; N, 9.20; F 14.81.

Пример 145Example 145

6-(5-Фенил-2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (5-Phenyl-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 145АExample 145A

Суспензия от субстрата получен в пример 144А (340 mg,The substrate suspension obtained in Example 144A (340 mg,

1,1 mmol) и реактив на Lawesson (600 mg, 1,48 mmol) се нагрява до 85°C в продължение на 48 h. Разтворителят се изпарява до сухо и продуктът се изолира чрез колона от силикагел като се използва 10% етилацета в хексан за елуент. Добив 200,0 mg (59 %) жълто твърдо вещество.1.1 mmol) and Lawesson's reagent (600 mg, 1.48 mmol) was heated to 85 ° C for 48 h. The solvent was evaporated to dryness and the product was isolated by silica gel column using 10% ethyl acetate in hexane as eluent. Yield 200.0 mg (59%) of a yellow solid.

MS (DCI/NH3) m/z 313 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 313 (M + H) + .

Пример 145ВExample 145B

6-(5-Фенил-2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (5-Phenyl-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Към разтвор от субстрата, пример 145 А (180 mg, 0,58 mmol) в THF (20 ml) при стайна температура, се прибавя разтвор от IN LiMDS в хексан (2,0 ml, 2,0 mmol) и се разбърква една нощ.To a solution of the substrate, Example 145 A (180 mg, 0.58 mmol) in THF (20 ml) at room temperature, was added a solution of IN LiMDS in hexane (2.0 ml, 2.0 mmol) and stirred one night.

Реакцията се спира с 4 N НС1 в диоксан (1 ml). След 10 min се прибавят няколко капки вода и се разбърква допълнително още 30 min. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът сеThe reaction was quenched with 4 N HCl in dioxane (1 ml). After 10 min, a few drops of water were added and stirred for an additional 30 min. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was taken up

1365/99-ГП1365/99-GP

- 209 пречиства чрез MPLCRPC18. Добив 36 mg (19%) бяло, твърдо вещество.- 209 purified by MPLCRPC18. Yield 36 mg (19%) of a white solid.

MS (ESI/NH3) m/z 330 (М+Н)+.MS (ESI / NH 3) m / z 330 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 2H), 9,14 (s,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 2H), 9.14 (s,

2H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35-8,22 (m, 3H), 7,90-2H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35-8.22 (m, 3H), 7.90-

7,78 (m, 3H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 1H);7.78 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H);

Анализ: изчислено за C20H15N3S.CF3COOH.H2O: C 57,26; Η 3,93; N 9,11. Намерено: С 56,83; Н 3,55; N 8,79.Analysis calculated for C20H15N3S.CF3COOH.H2O: C, 57.26; Η 3.93; N, 9.11. Found: C, 56.83; H, 3.55; N, 8.79.

Пример 146Example 146

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(2-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (2-pyridinyl) 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride

Горният продукт се получава по метода от пример 114А. MS (ESI) m/z (М+Н)+ 340.The above product was prepared by the method of Example 114A. MS (ESI) m / z (M + H) + 340.

Пример 146ВExample 146B

6-( Аминоиминометил )-4-(3 -фуранил )-N-(2-пиридини л)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (2-pyridinyl) 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride

Горното съединение се получава от съединението от пример 146А, като се използва методът описан в пример 145В.The above compound was prepared from the compound of Example 146A using the method described in Example 145B.

MS (Cl) m/z 357 (М+Н)+.MS (Cl) m / z 357 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 9,56 (s, 2H), 9,17 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,45-8,24 (m, 5H), 7,96-1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.27 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8 , 63 (s, 1H), 8.45-8.24 (m, 5H), 7.96-

7,89 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (s, 1H);7.89 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C21H18N4O2CI2 19/10 HCI: C 54,33; H 4,75; N 12,07. Намерено: C 54,89; H 5,28; N 9,81.Analysis calculated for C21H18N4O2CI2 19/10 HCl: C 54.33; H, 4.75; N, 12.07. Found: C, 54.89; H, 5.28; N, 9.81.

Пример 147Example 147

6-(AMHHOHMHHOMeTWi)-N-( 1,2,3,4-тетрахидро-6хинолинил)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (AMHHOHMHHOMeTWi) -N- (1,2,3,4-tetrahydro-6quinolinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 147АExample 147A

Реакцията се провежда по точно същия начин както еThe reaction is carried out in exactly the same way as it is

1365/99-ГП1365/99-GP

- 210 описано в пример 118А, като се използва 6-аминохинолин като се получава продукт с добив 72 %. Масспектър (С1+) 324 (М+1)+.210 described in Example 118A using 6-aminoquinoline to give 72% yield. Mass spectrum (C1 +) 324 (M + 1) + .

Пример 147ВExample 147B

Реакцията се извършва по точно същия начин както е описано за пример 118В, като се получава продукта с добив 45 % (белезникаво твърдо вещество).The reaction was carried out in the same manner as described for example 118B to give the product in 45% yield (off-white solid).

MS (ESI+) m/z 341 (M+l)+.MS (ESI +) m / z 341 (M + 1) + .

Пример 147СExample 147C

6- (Аминоиминометил)-М-(1,2,3,4-тетрахидро-6хинолинил)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydro-6quinolinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Към суспензия от субстрата, пример 147В (261 mg, 0,6 mmol) в обезгазен метанол (15 ml) се прибавя платинов оксид (10 mg, каталитично количество). Реакционната смес се зарежда с водород под атмосферно налягане и се разбърква силно една нощ.На следващия ден разтворът се филтрира през целит, за да се отстрани катализаторът и продуктът се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане с обърната фаза С18 силикагел, като се използва за елуент метонол (+0,1 % TFA) и вода (+0,1 TFA). Добив 122 mg бяло, твърдо вещество, бис TFA сол. MS (ESI +) m/z 345 (M+l)+.To a suspension of the substrate, Example 147B (261 mg, 0.6 mmol) in degassed methanol (15 ml) was added platinum oxide (10 mg, catalytic amount). The reaction mixture was charged with hydrogen under atmospheric pressure and stirred vigorously overnight. The next day, the solution was filtered through celite to remove the catalyst and the product was purified by reverse-phase liquid chromatography on C18 silica gel, using eluent methanol (+ 0.1% TFA) and water (+ 0.1 TFA). Yield 122 mg white, solid, bis TFA salt. MS (ESI +) m / z 345 (M + 1) + .

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,51 (s, 1H), 9,65 (s, 2H),'H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 10,51 (s, 1H), 9,65 (s, 2H),

9,50 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,12 (Abq, J=9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,28 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H);9.50 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (Abq, J = 9.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1. 92-1.86 (m, 2H);

Анализ: изчислено за C2iH20N4O+2,25TFA+0,25H2O: CAnalysis calculated for C 2 iH 20 N4O + 2,25TFA + 0,25H 2 O: C

50,59 (50,46); H 3,79 (3,79); N 9,25 (9,25); F 21,18 (20,83).50.59 (50.46); H, 3.79 (3.79); N, 9.25 (9.25); F 21.18 (20.83).

Пример 148Example 148

7- Метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафтален1365/99-ГП7- Methoxy-8- (pyrazinyloxy) -2-naphthalene1365 / 99-GP

- 211 - карбоксимидамид, диметансулфонат- 211 - carboximidamide, dimethansulfonate

Пример 148АExample 148A

Продуктът от пример 4А (125 mg, 0,627 mmol) се смесва с хлоропиразин (112 ml, 1,25 mmol) и Cs2CO3 (409 mg, 1,25 mmol) в N-метилпиролидинон (4 ml) и реакционната смес се разбърква при 130°С в продължение на 1 h. Реакционната смес се охлажда и суровата смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 40% етилацетат/хексан и се получават 75 mg (43 %) от желаното съединение.The product of Example 4A (125 mg, 0.627 mmol) was combined with chloropyrazine (112 ml, 1.25 mmol) and Cs 2 CO 3 (409 mg, 1.25 mmol) in N-methylpyrrolidinone (4 ml) and the reaction mixture was combined. stirred at 130 ° C for 1 h. The reaction mixture was cooled and the crude mixture was chromatographed on silica gel using 40% ethyl acetate / hexane as eluent to give 75 mg (43%) of the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 278(М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 278 (M + H) + .

Пример 148ВExample 148B

7-Метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, диметансулфонат7-Methoxy-8- (pyrazinyloxy) -2-naphthalenecarboximidamide, dimethanesulfonate

Продуктът от пример 148А (70 mg, 0,252 mmol) се подлага на метода описан в пример 1 В, като се получава желаното съединение (106 mg, 71 %, т.т. 155°С).The product of Example 148A (70 mg, 0.252 mmol) was subjected to the method described in Example 1B to give the desired compound (106 mg, 71%, mp 155 ° C).

MS (DCI/NH3) m/z 295 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 295 (M + H) + .

Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,42 (br s, 2H), 9,04 (br s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,38 (d, J=3 Hz, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,21 (d, J=9 Hz, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 1H), 7,82 (d, J=9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=9,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.42 (br s, 2H), 9.04 (br s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3 Hz. 1H), 8.36 (m, 1H), 9.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7 , 82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);

Анализ: изчислено за C18H22N4S2O8.1,1CH4SO3: C 38,74; H 4,49; N 9,46. Намерено: C 38,68; H 4,53; N 9,34.Analysis calculated for C18H22N4S2O8.1,1CH4SO 3: C 38,74; H, 4.49; N, 9.46. Found: C, 38.68; H, 4.53; N, 9.34.

Пример 149Example 149

7-Метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат7-Methoxy-8- (phenylthio) -2-naphthalenecarboximidamide, methanesulfonate

Пример 149АExample 149A

Към разтвор от натриев хидрид (48 mg, 60%, 1,2 mmol) в НМРА (2 ml) се прибавя PhSH (0,133 ml, 1,3 mmol) иTo a solution of sodium hydride (48 mg, 60%, 1.2 mmol) in NMPA (2 ml) was added PhSH (0.133 ml, 1.3 mmol) and

1365/99-ГП1365/99-GP

- 212 реакционната смес се разбърква 5 min. Към сместа се прибавя продуктът от пример 53В (309 mg, 1 mmol) и реакционната смес се нагрява на 100°С в продължение на 3 h. Суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 20% етилацетат/хексан. Продуктът се смесва с етилацетат (10 ml) и метанол (10 ml) и се обработва с 2 М разтвор на TMSCHN2 (10 ml). Реакционната смес се разбърква 60 min и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 15 % етилацетат/хексан и се получават 115 mg (39%) от желаното съединение.212 the reaction mixture was stirred for 5 min. The product of Example 53B (309 mg, 1 mmol) was added to the mixture and the reaction mixture was heated to 100 ° C for 3 h. The crude reaction mixture was chromatographed on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane as eluent. The product was combined with ethyl acetate (10 ml) and methanol (10 ml) and treated with a 2 M solution of TMSCHN 2 (10 ml). The reaction mixture was stirred for 60 min and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using 15% ethyl acetate / hexane as eluant to give 115 mg (39%) of the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 309 (M + NH 4 ) + .

Пример 149В 7-Метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонатExample 149B 7-Methoxy-8- (phenylthio) -2-naphthalenecarboximidamide, methanesulfonate

Желаното съединение се получава от съединението от пример 149А и метода от пример 55D.The desired compound is obtained from the compound of Example 149A and the method of Example 55D.

MS (DCI/NH3) m/z 309 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 309 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, ЗН), 3,96 (s, ЗН), 6,96 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 9,46 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.33 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7 , 20 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.23 (d. 1H), 8.81 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.46 (br s, 2H);

Анализ: изчисленоза CisHi6N2OS.l,15 CH4SO3: C 54,91; H 4,96; N 6,69. Намерено: C 54,70; H 5,15; N 6,58.Analysis: Calculated for C 13 H 16 N 2 OS, 1, 15 CH 4 SO 3 : C 54.91; H, 4.96; N, 6.69. Found: C, 54.70; H, 5.15; N, 6.58.

Пример 150Example 150

7-Метокси-8-(пиразиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7-Methoxy-8- (pyrazinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава от продукта получен в пример 90D като се използва методът описан в пример 91 А, след това се превръща в амидин както е описано в пример 40D.The desired compound was prepared from the product obtained in Example 90D using the method described in Example 91 A, then converted to amidine as described in Example 40D.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 213 MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)+.- 213 MS (DCI / NH 3) m / z 294 (M + H) + .

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,40(d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (d, 1H). 8.14 (d, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (dd , 1H), 3.90 (s, 3H);

Анализ: изчислено за C2oHi7N505F6l/2TFA: C 43,79; Η 3,07; N 12,20. Намерено: С 43,81; Н 3,22; N 12,24.Analysis calculated for C 2 oHi7N 5 0 5 F 6 l / 2TFA: C 43,79; Η 3.07; N, 12.20. Found: C, 43.81; H, 3.22; N, 12.24.

Пример 152Example 152

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 152АExample 152A

Към разтвор от продукта от пример 8D (5,50 g, 26,04 mmol) в СН2С12 (125 ml) се прибавя дибромометилхидантоин (4,47 g, 15,62 mmol) и трифлуорометансулфонова киселина (2,51 ml, 28,41 mmol) и реакционната смес се разбърква при 23°С на тъмно, в продължение на 18 h. Сместа се излива във воден разтвор на NaHSO3, разтворът се алкализира с натриев карбонат и се екстрахира три пъти с етилацетат и екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Продуктът се прекристализира из етанол/етилацетат като се получават 5,80 g (77 %) от желаното съединение.To a solution of the product of Example 8D (5.50 g, 26.04 mmol) in CH 2 Cl 2 (125 ml) was added dibromomethylhydantoin (4.47 g, 15.62 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid (2.51 ml, 28.41 mmol) and the reaction mixture was stirred at 23 ° C in the dark for 18 h. The mixture was poured into aqueous NaHSO 3 solution, the solution was made basic with sodium carbonate and extracted three times with ethyl acetate and the extracts were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The product was recrystallized from ethanol / ethyl acetate to give 5.80 g (77%) of the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 307 (M + NH 4 ) + .

Пример 152ВExample 152B

Към разтвор на продукта от пример 152А (1,40 g, 4,826 mmol) в THF (40 ml), вода (10 ml) и метанол (10 ml) се прибавя LiOH-вода (405 mg, 9,65 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 h. Сместа се излива в 1 М HCL и се екстрахира три пъти с етилацетат, екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, като се получават 1,23 g (92 %) от желаното съединение.To a solution of the product of Example 152A (1.40 g, 4.826 mmol) in THF (40 ml), water (10 ml) and methanol (10 ml) was added LiOH-water (405 mg, 9.65 mmol) and the reaction the mixture was stirred for 18 h. The mixture was poured into 1 M HCL and extracted three times with ethyl acetate, the extracts were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated to give 1.23 g (92%) of the desired compound.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 214 MS (DCI (NH3)) m/z 295 (M+NH4)+.- 214 MS (DCI (NH 3 )) m / z 295 (M + NH 4 ) + .

Пример 152CExample 152C

Към разтвор от продукта от пример 152 В (440 mg, 1,60 mmol), в толуен (25 ml) се прибавя оксалилхлорид (0,140 ml, 1,6 mmol) и реакционната смес се разбърква при 80°С в продължение на 18 h. Толуенът се кипи докато спре отделянето на НС1 и реакционната смес след това се охлажда. Прибавя се анилин (1 ml, 11 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 10 min и се излива в IM НС1. Разтворът се екстрахира с 3 х етилацетат и екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, като се получава 560 mg (99 %) от желаното съединение.To a solution of the product of Example 152B (440 mg, 1.60 mmol), oxalyl chloride (0.140 ml, 1.6 mmol) was added in toluene (25 ml) and the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 18 h. . The toluene was refluxed until HCl evolution ceased and the reaction mixture was then cooled. Aniline (1 ml, 11 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 10 min and poured into IM HCl. The solution was extracted with 3 x ethyl acetate, and the extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give 560 mg (99%) of the desired compound.

MS (DC1/NH3) m/z 370 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 370 (M + NH 4 ) + .

Пример 152DExample 152D

Желаното съединение се получава от съединението от пример 152С (408 mg, 1,16 mmol), фуран-3-борна киселина (182 mg, 1,62 mmol) и метода от пример 57В , като се получават 220 mg (56 %) от желаното съединение.The desired compound was obtained from the compound of Example 152C (408 mg, 1.16 mmol), furan-3-boric acid (182 mg, 1.62 mmol) and the method of Example 57B to give 220 mg (56%) of the desired compound.

MS (DC1/NH3) m/z 356 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 356 (M + NH 4 ) + .

Пример 152EExample 152E

6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Н-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Желаното съединение се получава от съединението от пример 152D и метода от пример 40D.The desired compound is obtained from the compound of Example 152D and the method of Example 40D.

MS (DC1/NH3) m/z 356 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 356 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (m, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,91 (d, IH), 7,99 (dd, IH), 8,19 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,41 (d, IH), 8,62 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,15 (br s, 2H), 9,55 (br s, 2H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15 (m, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7 , 99 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H). 1H), 9.15 (br s, 2H), 9.55 (br s, 2H);

1365/99-ГП1365/99-GP

- 215 Анализ: изчислено за С22Н17НзО2.2,75 HCI: С 57,99; Н 4,37; N 9,22. Намерено: С 57,85; Н 4,84; N 9,44.215 Analysis: Calculated for C 22 H 17 H 2 O 2 2.75 HCl: C 57.99; H, 4.37; N, 9.22. Found: C, 57.85; H, 4.84; N, 9.44.

Пример 153Example 153

6-( Аминоиминометил )-4- [ 1 -(метилсулфонил)-1Нпиразол-4-ил]-К-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [1- (methylsulfonyl) -1Hpyrazol-4-yl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 153АExample 153A

Желаното съединение се получава от продукта от пример 53D и продукта от пример 152А по метода от пример 47А.The desired compound is obtained from the product of Example 53D and the product of Example 152A by the method of Example 47A.

MS (DCI/NH3) m/z 408 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 408 (M + H) + .

Пример 153ВExample 153B

Желанато съединение се получава от продукта от пример 153 А, по метода от пример 53F.The desired compound is obtained from the product of Example 153 A, by the method of Example 53F.

MS (DCI/NH3) m/z 278 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 278 (M + H) + .

Пример 153СExample 153C

Желаното съединение се получава от продукта от пример 153В, по метода от пример 87А (86А).The desired compound was obtained from the product of Example 153B by the method of Example 87A (86A).

MS (DCI/NH3) m/z 373 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 373 (M + NH 4 ) + .

Пример 153DExample 153D

Желаното съединение се получава от продукта от пример 153С, по методите от примери 152В и 152С.The desired compound was obtained from the product of Example 153C according to the methods of Examples 152B and 152C.

MS (DCI/NH3) m/z 356 (M-SO2Me+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 356 (M-SO 2 Me + NH 4 ) + .

Пример 153ЕExample 153E

-( Аминоиминометил )-4- [ [ 1 -(метилсулфонил)- 1Нпиразол]-4-ил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид- (Aminoiminomethyl) -4 - [[1- (methylsulfonyl) -1Hpyrazol] -4-yl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Желаното съединение се получава от съединението от пример 153D и метода от пример 40D.The desired compound is obtained from the compound of Example 153D and the method of Example 40D.

MS (DCI/NH3) няма ^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,99 (s, ЗН), 7,14 (t, 2Н),MS (DCI / NH 3) δ N-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3.99 (s, 3H), 7.14 (t, 2H),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 216 -- 216 -

7,40 (t,2H),7,84 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,65 (br s, 2H), 9,33 (br s,2H), 9,61 (br s, 2H), 10,58 (s, 1H):7.40 (t, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.35 (m , 2H), 8.65 (br s, 2H), 9.33 (br s, 2H), 9.61 (br s, 2H), 10.58 (s, 1H):

Анализ: изчислено за C22Hi9N5SO3.2,75 HCI: C 49,51; H 4,11; N 13,12. Намерено: C 49,44; H 3,83; N 12,09.Analysis: Calculated for C 2 2 H 19 N 5 SO 3 .2.75 HCl: C 49.51; H, 4.11; N, 13.12. Found: C, 49.44; H, 3.83; N, 12.09.

Пример 154Example 154

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-(фуранил)]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methylthio) -3- (furanyl)] - phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 154АExample 154A

Към разтвор на 2-триметилсилил-З-бромофуран (4,17 g, 19,03 mmol) в THF (40 ml) при -78°С се прибавя 1,5 М разтвор на LDA (12,7 ml, 19,03 mmol) и реакционната смес се разбърква 1 h при -78°С. След това се прибавя метилдисулфид (1,89 ml, 20,93 mmol) и реакционната смес се оставя за една нощ да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен, воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира три пъти с диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира на силикагел като за елуент се използва хексан и се получават 3,02 g (60 %) от желаното съединение.To a solution of 2-trimethylsilyl-3-bromofuran (4.17 g, 19.03 mmol) in THF (40 ml) at -78 ° C was added a 1.5 M solution of LDA (12.7 ml, 19.03 mmol) and the reaction mixture was stirred for 1 h at -78 ° C. Methyl disulfide (1.89 ml, 20.93 mmol) was then added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH 4 Cl and extracted three times with diethyl ether. The combined extracts were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using hexane as eluant to give 3.02 g (60%) of the desired compound.

MS (DC1/NH3) m/z 265, 267 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 265, 267 (M + H) + .

Пример 154ВExample 154B

Разтвор на продукта от пример 154А (2,68 g, 10,1 mmol) и 1М разтвор на TBAF (20,2 ml) в THF (20 ml) се разбъркват в продължение на 30 min. Реакционната смес се концентрира и желаното съединение се хроматографира на силикагел като се използва за елуент хексан, при което се получават 1,39 g (71 %) 2мстилтио-4-бромофуран. Това вещество се прилага направо в следващия етап. Към разтвор от този продукт (7 mmol) в THF (25 ml) при - 78°С се прибавя 2,5 М разтвор от BuLi (2,8 ml, 7 mmol) иA solution of the product of Example 154A (2.68 g, 10.1 mmol) and a 1M solution of TBAF (20.2 ml) in THF (20 ml) were stirred for 30 min. The reaction mixture was concentrated and the desired compound was chromatographed on silica gel using hexane as the eluent to give 1.39 g (71%) of 2-methylthio-4-bromofuran. This substance is administered directly in the next step. To a solution of this product (7 mmol) in THF (25 ml) at - 78 ° C was added a 2.5 M solution of BuLi (2.8 ml, 7 mmol) and

1365/99-ГП1365/99-GP

- 217 реакционната смес се разбърква в продължение на 5 min. След това се прибавят Bu3SnCl (1,90 ml, 7 mmol), реакционната смес се разбърква 30 min и след това се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се излива в наситен воден NH4C1 разтвор и се екстрахира трикратно с диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира на силикагел като за елуент се използва хексан и се получават 1,24 g (30 %) от желаното съединение.217 The reaction mixture was stirred for 5 min. Then Bu 3 SnCl (1.90 ml, 7 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 30 min and then allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH 4 Cl solution and extracted three times with diethyl ether. The combined extracts were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was chromatographed on silica gel using hexane as eluant to give 1.24 g (30%) of the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 404 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 404 (M + H) + .

Пример 154СExample 154C

Разтвор на продукта от пример 154В (920 mg, 2,28 mmol), продуктът от пример 152А (662 mg, 2,28 mmol) и PdCl2(PPh3)2 (161 mg, 0,23 mmol) в CH3CN (15 ml) се разбърква 18 h при 80°C. Реакционната смес се кондензира и суровият продукт се хроматографира на силикагел като се използва за елуент 20% етилацетат/хексан и се получават 671 mg (91%) от желаното съединение. MS (DC1/NH3) m/z 324 (М+Н)+.A solution of the product of Example 154B (920 mg, 2.28 mmol), the product of Example 152A (662 mg, 2.28 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (161 mg, 0.23 mmol) in CH 3 CN (15 ml) was stirred for 18 h at 80 ° C. The reaction mixture was condensed and the crude product was chromatographed on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane as eluent to give 671 mg (91%) of the desired compound. MS (DCI / NH 3 ) m / z 324 (M + H) + .

Пример 154DExample 154D

Желаното съединение се получава от продукта от пример 154С по метода от пример 152В.The desired compound is obtained from the product of Example 154C by the method of Example 152B.

MS (DC1/NH3) m/z 310 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 310 (M + H) + .

Пример 154ЕExample 154E

Желаното съединение се получава от продукта от пример 154D по метода от пример 152С.The desired compound is obtained from the product of Example 154D by the method of Example 152C.

MS (DC1/NH3) m/z 402 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 402 (M + NH 4 ) + .

Пример 154F 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-(фуранил)]-Ь1фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлоридExample 154F 6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methylthio) -3- (furanyl)] - Lphenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

1365/99-ГП1365/99-GP

- 218 Желаното съединение се получава от съединението от пример 154Е и метода от пример 144С.218 The desired compound was obtained from the compound of Example 154E and the method of Example 144C.

MS (DCI/NH3) m/z 402 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 402 (M + H) + .

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, ЗН), 7,15 (t, Ш), 7,24 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.54 (s, 3H), 7.15 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (t, 2H). 7.84 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H),

8,39 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,35 (br s, 4H),8.39 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.35 (br s, 4H).

10,61 (s, 1H);10.61 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C23Hi9N3SO2.2,25 HCI: C 57,14; H 4,43; N 8,69. Намерено: C 57,13; H 4,21; N 8,56.Analysis calculated for C 23 H 19 N 3 SO 2 .2.25 HCl: C 57.14; H, 4.43; N, 8.69. Found: C, 57.13; H, 4.21; N, 8.56.

Пример 155Example 155

Метил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]метилкарбамат, моно(трифлуороацетат)Methyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] methylcarbamate, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив 40 mg (42 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z: 258 (М+Н)+.The desired compound was prepared according to the method described in Examples 12 and 13. Yield 40 mg (42%) of a white solid. MS m / z: 258 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,28 (s, ЗН), 3,82 (br, ЗН),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.28 (s, 3H), 3.82 (br, 3H),

7.66 (dd, 1H, Ji=7,5 Hz, J2= 1,4 Hz), 7,78 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H, Ji=8,8 Hz, J2=2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, 8,1 Hz), 8,24 (d, 1H, 8,8 Hz), 8,30 (s, 1H), 9,09 (s, 2H), 9,52 (s, 2H);7.66 (dd, 1H, Ji = 7.5 Hz, J 2 = 1.4 Hz), 7.78 (m, 1H), 8.89 (dd, 1H, Ji = 8.8 Hz, J 2 = 2 , 0 Hz), 8.05 (d, 1H, 8.1 Hz), 8.24 (d, 1H, 8.8 Hz), 8.30 (s, 1H), 9.09 (s, 2H) , 9.52 (s, 2H);

Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O2.l,25 C2F3O2H.0,25H2O: C 49,02; H 4,18; N 10,39. Намерено: C 48,81; H 3,91; N 10,15.Analysis calculated for Ci 4 Hi 5 N3O 2 .l, 25 C 2 F 3 O 2 H.0,25H 2 O: C 49,02; H, 4.18; N, 10.39. Found: C, 48.81; H, 3.91; N, 10.15.

Пример 156Example 156

Пропил [7-(аминоиминометил)- 1-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат)Propyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив: 52 mg (46 %) бяло твърдо вещество. MS m/z : 272 (М+Н)+.The desired compound was prepared according to the method described in Examples 12 and 13. Yield: 52 mg (46%) of a white solid. MS m / z: 272 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 0,97 (t, ЗН, Ji=J2=7,l Hz), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.97 (t, 3H, Ji = J 2 = 7, 1 Hz),

1.67 (секстет 2H, J=7,1 Hz), 4,19 (t, 3H, Ji=J2=6,8 Hz), 7,71 (d, 1H,1.67 (sextet 2H, J = 7.1 Hz), 4.19 (t, 3H, Ji = J 2 = 6.8 Hz), 7.71 (d, 1H,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 219 -- 219 -

8,5 Hz), 7,83 (m, ЗН), 8,14 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,67 (s, 1H), 9,22 (br, 3H), 9,63 (s, 1H);8.5 Hz), 7.83 (m, 3H), 8.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.22 (br, 3H), 9 , 63 (s, 1H);

Анализ: изчислено за Ci5H17N3O2.0,25 C2F3O2H.0,75 H2O: C 49,18; H 4,66; N 9,83. Намерено: C 49,27; H 4,87; N 10,2.Analysis: calculated for Ci 5 H 17 N 3 O 2 .0,25 C 2 F 3 O 2 H.0,75 H 2 O: C 49.18; H, 4.66; N, 9.83. Found: C, 49.27; H, 4.87; N, 10.2.

Пример 157Example 157

Н-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-М'метилкарбамид, моно(трифлуороацетат)N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -N'methylurea, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив 36 mg (54 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 243 (М+Н)+.The desired compound was prepared according to the method described in Examples 12 and 13. Yield 36 mg (54%) of a white solid. MS m / z 243 (M + H) + .

!H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,80 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (dd, Jj=8,9 Hz, J2=2,l Hz) 8,08 (dd, 7,4 Hz, J=l,3 Hz), 8,17 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,62 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), ! H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (dd, Jj = 8.9 Hz, J 2 = 2, 1 Hz) 8.08 (dd, 7.4 Hz, J = 1, 3 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.62 (s, 1H ), 8.72 (s, 1H), 9.07 (s, 2H),

9,47 (s, 2H), (s, 2H);9.47 (s, 2H), (s, 2H);

Анализ: изчислено за Ci3Hi4N4O.l,5 C2F3O2H.0,5H2O: C 45,50; H 3,94; N 13,27. Намерено: C 45,22; H 3,86; N 13,12.Analysis calculated for Ci Hi 3 4 N 4 Ol, 5 C 2 F 3 O 2 H.0,5H 2 O: C 45,50; H, 3.94; N, 13.27. Found: C, 45.22; H, 3.86; N, 13.12.

Пример 158Example 158

Етил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил)карбамат, моно(трифлуороацетат)Ethyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) carbamate, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив: 70 mg (76 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 258 (М+Н)+.The desired compound was prepared according to the method described in Examples 12 and 13. Yield: 70 mg (76%) of a white solid. MS m / z 258 (M + H) + .

’H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,30 (t, ЗН, Ji=J2=7,4 Hz),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.30 (t, 3H, Ji = J 2 = 7.4 Hz),

4,20 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,80 (m, 4H), 8,15 (d, 8,5 Hz), 8,68 (s, 1H),4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.80 (m, 4H), 8.15 (d, 8.5 Hz), 8.68 (s, 1H),

9,13 (s, 2H), 9,38 (s, 2H), 9,66 (s, 1H);9.13 (s, 2H), 9.38 (s, 2H), 9.66 (s, 1H);

Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O2.1,5 C2F3O2H: C 47,67; H 3,88; N 9,81. Намерено: C 47,97; H 3,85; N 9,78.Analysis calculated for Ci 4 Hi 5 N 3 O 2 .1,5 C 2 F 3 O 2 H: C 47,67; H, 3.88; N, 9.81. Found: C, 47.97; H, 3.85; N, 9.78.

Пример 159Example 159

1Ч-[7-(Аминоиминометил)-1 -нафталенил )пропанамид,N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) propanamide,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 220 моно(трифлуороацетат)- 220 mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно методите описани в примери 12 и 13. Добив 20 mg (23 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 242 (М+Н)+.The desired compound was prepared according to the methods described in Examples 12 and 13. Yield 20 mg (23%) of a white solid. MS m / z 242 (M + H) + .

XH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,18 (t, ЗН, 7,4 Hz), 3,38 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H, ^=8,4 Hz, J2=l,9 Hz), 7,87 (d,lH,8,5 Hz), 8,58 (s, 1H), 9,02 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), 9,97 (s, 1H). X H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.18 (t, 3H, 7.4 Hz), 3.38 (m, 2H), 7.89 (m, 3H), 7.81 (dd, 1H) , = 8.4 Hz, J 2 = 1, 9 Hz), 7.87 (d, 1H, 8.5 Hz), 8.58 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 9 , 47 (s, 2H), 9.97 (s, 1H).

Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O.l,15 C2F3O2H.0,25 H2O: C 51,94; H 4,45; N 11,15; Намерено: C 52,02; H 4,24; N 10,76.Analysis calculated for Ci 4 Hi 5 N 3 Ol, 15 C 2 F 3 O 2 H.0,25 H 2 O: C 51,94; H, 4.45; N, 11.15; Found: C, 52.02; H, 4.24; N, 10.76.

Пример 160Example 160

М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил)-2метоксиацетамид, моно(трифлуороацетат)N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl) -2-methoxyacetamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно метода описан в примери 12 и 13. Добив: 30 mg (30 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 258 (М+Н)+.The desired compound was prepared according to the method described in Examples 12 and 13. Yield: 30 mg (30%) of a white solid. MS m / z 258 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,49 (s, ЗН), 4,18 (s, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.49 (s, 3H), 4.18 (s, 2H),

7,80 (m, ЗН), 7,93 (d, 1H, 7,7 Hz), 8,47 (d, 1H, 8,5 Hz), 9,10 (s, 2H),7.80 (m, 3H), 7.93 (d, 1H, 7.7 Hz), 8.47 (d, 1H, 8.5 Hz), 9.10 (s, 2H),

9,46 (s, 2H), 9,99 (s, 2H);9.46 (s, 2H), 9.99 (s, 2H);

Анализ: изчислено за Ci4Hi5N3O2.lC2F3O2H.l,25H2O: C 48,80; H 4,73; N 10,67. Намерено: C 48,53; H 4,34; N 10,54;Analysis calculated for Ci4Hi 5 N 3 O 2 .lC 2 F 3 O 2 Hl, 25H 2 O: C 48,80; H, 4.73; N, 10.67. Found: C, 48.53; H, 4.34; N, 10.54;

*H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,16 (s, 3H), 4,85 (s, 2H),* H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.16 (s, 3H), 4.85 (s, 2H),

7,82 (m, 4H), 8,18 (d, 1H, J=8,18 Hz), 8,55 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 9,44 (s, 2H), 10,24 (s, 1H);7.82 (m, 4H), 8.18 (d, 1H, J = 8.18 Hz), 8.55 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 9.44 (s, 2H) ), 10.24 (s, 1H);

Анализ: изчислено за Ci5H15N3O3.lC2F3O2H.lH2O: CAnalysis: calculated for Ci 5 H 15 N 3 O 3 .lC 2 F 3 O 2 H.lH 2 O: C

48,93; H 4,35; N 10,07. Намерено: C 48,82; H 4,27; N 10,00.48.93; H, 4.35; N, 10.07. Found: C, 48.82; H, 4.27; N, 10.00.

Пример 161Example 161

N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамид, моно(трифлуороацетат)N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] urea, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно методитеThe desired compound was prepared according to methods

1365/99-ГП1365/99-GP

- 221 описани в примери 12 и 13. Добив 35 mg (54%) жълтеникаво твърдо вещество.- 221 described in Examples 12 and 13. Yield 35 mg (54%) of a yellowish solid.

MS m/z 229 (М+Н)+.MS m / z 229 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,22 (s, 2H), 7,65 (m, 2H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.22 (s, 2H), 7.65 (m, 2H),

7,77 (dd, Ji=8,8 Hz, J2=l,5 Hz), 8,57 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 9,49 (br 2H).7.77 (dd, Ji = 8.8 Hz, J 2 = 1.5 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 9 , 49 (No 2H).

Анализ: изчислено за: Ci2H12N4O.1C2F3O2H.0,75 H2O: C 40,90; Η 3,33; N 11,95. Намерено: С 40,95; Н 3,64; N 12,31.Analysis calculated for: Ci 2 H 12 N 4 O.1C 2 F 3 O 2 H.0,75 H 2 O: C 40,90; Η 3.33; N, 11.95. Found: C, 40.95; H, 3.64; N, 12.31.

Пример 162Example 162

Ν-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]-2хидроксиацетамид, моно(трифлуороацетат)N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -2-hydroxyacetamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно методите описани в примери 12 и 13. Добив: 24 mg (37 %) бяло, твърдо вещество. MS m/z 244 (М+Н)+.The desired compound was prepared according to the methods described in Examples 12 and 13. Yield: 24 mg (37%) of a white solid. MS m / z 244 (M + H) + .

*H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,18 (s, 2H), 5,82 (br 1H),* H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.18 (s, 2H), 5.82 (br 1H),

7,67 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,42 (s, 2H),7.67 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.42 (s, 2H).

9,89 (s, 1H);9.89 (s, 1H);

Анализ: изчислено за Ci3Hi3N3O2.lC2F3O2H.0,75H2O: C 48,59; H 4,21; N 11,33. Намерено: C 48,64; H 3,89; N 11,25.Analysis calculated for Ci3Hi 3 N3O 2 .lC 2 F 3 O 2 H.0,75H 2 O: C 48,59; H, 4.21; N, 11.33. Found: C, 48.64; H, 3.89; N, 11.25.

Пример 163Example 163

8-(2-Пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)8- (2-Pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава съгласно методите описани в примери 91А и 13. Добив 28 mg (28 %) бледо-жълто твърдо вещество.The desired compound was prepared according to the methods described in Examples 91A and 13. Yield 28 mg (28%) of a pale yellow solid.

MS m/z 264 (М+Н)+.MS m / z 264 (M + H) + .

^-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 6,90 (t, 1H, Ji=J2=4,7 Hz),1 H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 6.90 (t, 1H, Ji = J 2 = 4.7 Hz),

7,69 (d, J=7,8 Hz), 7,80 (1H, J=8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, Ji=8,4 Hz, J2=2,l Hz), 8,08 (1H, dd, Jj=7,4 Hz, J2=0,6 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,57.69 (d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, dd, Ji = 8.4 Hz, J 2 = 2, 1 Hz ), 8.08 (1H, dd, Jj = 7.4 Hz, J 2 = 0.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 222 Hz),8,49 (d, 2H), 8,75 (1H, d, J=l,7 Hz), 9,06 (s, 2H), 9,37 (s, 2H),9,60 (s, 1H);222 Hz), 8.49 (d, 2H), 8.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.06 (s, 2H), 9.37 (s, 2H), 9. 60 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C15Hi3N5.2.25C2F3O2H.0,25H2O: C 44,67; H 4,283,03; N 13,36. Намерено: C 44,49; H 2,80; N 13,40.Analysis calculated for C 1 5Hi3N5.2.25C 2 F3O2H.0,25H 2 O: C 44,67; H, 4,283.03; N, 13.36. Found: C, 44.49; H, 2.80; N, 13.40.

Пример 164Example 164

8-Амино-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)8-Amino-2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

През разтвор от суров 8-амино-2-нитрилнафтален получен както е описано в пример 10, при стайна температура, в 10:1 пиридин:триетиламин (10 ml) се барботира сяроводород в продължение на 5 min и се разбърква една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя вода (50 ml) и продуктът се екстрахира с етилацетат (Зх 30 ml). Обединеният органичен разтворител се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява. Полученото жълто вещество се смесва с ацетон (30 ml), след това се прибавя метилйодид (2 ml). Реакционната смес се кипи 1 h, след това се изпарява до сухо. Към полученото жълто вещество в метанол (25 ml) се прибавя амониев ацетат (100 mg) и се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и продуктът се пречиства чрез хроматография с обърнатия фаза, като се използва за елуент 0,1% TFA/вода и 0,1 % TFA/метанол.A solution of crude 8-amino-2-nitrile naphthalene prepared as described in Example 10, at room temperature, in 10: 1 pyridine: triethylamine (10 ml) was bubbled with hydrogen sulfide for 5 min and stirred overnight at room temperature. . Water (50 ml) was added to the reaction mixture and the product was extracted with ethyl acetate (3x 30 ml). The combined organic solvent was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting yellow substance was mixed with acetone (30 ml) then methyl iodide (2 ml) was added. The reaction mixture was refluxed for 1 h, then evaporated to dryness. To the yellow material obtained in methanol (25 ml) was added ammonium acetate (100 mg) and stirred at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo and the product was purified by reversed phase chromatography using 0.1% TFA / water and 0.1% TFA / methanol as eluent.

MS m/z 186 (М+Н)+.MS m / z 186 (M + H) + .

’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 5,14 (br, ЗН), 6,80 (dd, 1H, Ji=7,8 Hz, J2=l Hz), 7,17 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, Ji=J2=7,8 Hz), 7,70 (dd, 1H, J^8,9 Hz, J2=2,l Hz), 7,91 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,65 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 9,23 (s, 2H);1 H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 5.14 (br, 3H), 6.80 (dd, 1H, Ji = 7.8 Hz, J 2 = 1 Hz), 7.17 (d, 1H. J = 7.8 Hz), 7.40 (dd, 1H, Ji = J 2 = 7.8 Hz), 7.70 (dd, 1H, J ^ 8.9 Hz, J 2 = 2, 1 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.23 (s. 2H);

Анализ: изчислено за СпНцНз.2,5 С2РзО2Н.0,75Н2О: С 39,72; Н 3,13; N 8,69. Намерено: С 40,01; Н 3,19; N 8,88.Analysis calculated for C 2 SpNtsNz.2,5 IB 2 N.0,75N 2 O: C, 39.72; H, 3.13; N, 8.69. Found: C, 40.01; H, 3.19; N, 8.88.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 223 Пример 165- 223 Example 165

6-(Аминоиминометил)-М-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [4- (aminomethyl) phenyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, tris (trifluoroacetate)

Пример 165АExample 165A

Към суспензия от 2-нитрил-6-метилестер нафтален пример 8D (5,0 g, 23 mmol) в концентрирана сярна киселина (50 ml) при -5°С се прибавя твърд калиев нитрат. Цветът на реакционната смес постепенно се променя до тъмно-кафяв. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min и се излива в лед-вода. Утайката се събира и се промива с вода. Суровият продукт се прекристализира из етилацетат и етанол. Добив 4,3 g (68 %) бледо жълт прах.To a suspension of 2-nitrile-6-methyl ester naphthalene 8D (5.0 g, 23 mmol) in concentrated sulfuric acid (50 ml) at -5 ° C was added solid potassium nitrate. The color of the reaction mixture gradually changed to dark brown. The reaction mixture was stirred for 15 min and poured into ice-water. The precipitate was collected and washed with water. The crude product was recrystallized from ethyl acetate and ethanol. Yield 4.3 g (68%) of a pale yellow powder.

Пример 165ВExample 165B

Към разтвор от 2-нитрил-6-метилестер-8-нитронафтален, пример 165А (3,5 g, 13,6 mmol) в смес от THF (100 ml) и етилацетат (120 ml) се прибавя 10 % Pd/C (350 mg). Реакционната смес се поставя под водород, при атмосферно налягане (балон) и се разбърква 3,5 h при стайна температура. Сместа се филтрира през целит и силикагел, промива се с етилацетат и се изпарява. Полученото твърдо вещество се промива с етер (20 ml). Добив 2,20 g (71 %) жълт прах.To a solution of 2-nitrile-6-methyl ester-8-nitronaphthalene, Example 165A (3.5 g, 13.6 mmol) in a mixture of THF (100 ml) and ethyl acetate (120 ml) was added 10% Pd / C ( 350 mg). The reaction mixture was placed under hydrogen at atmospheric pressure (balloon) and stirred for 3.5 h at room temperature. The mixture was filtered through celite and silica gel, washed with ethyl acetate and evaporated. The resulting solid was washed with ether (20 ml). Yield 2.20 g (71%) of a yellow powder.

Пример 165СExample 165C

Смес съдържаща 2-нитрил-6-метилестер-8-аминонафтален, пример 165В (2,8 g, 12,3 mmol), BINAP (116 mg, 0,186 mmol), Pd2(DBA)3 (64 mg, 0,061 mmol), NaO-t-Bu (1,667 g, 17,6 mmol), 2-бромопиримидин (2,363 g, 14,9 mmol) и толуен (80 ml) в сушена в сушилня колба, под азот, се разбърква 10 min при стайна температура. Реакционната смес се нагрява на 80°С в продължениеMixture containing 2-nitrile-6-methyl ester-8-aminonaphthalene, Example 165B (2.8 g, 12.3 mmol), BINAP (116 mg, 0.186 mmol), Pd 2 (DBA) 3 (64 mg, 0.061 mmol) , NaO-t-Bu (1.667 g, 17.6 mmol), 2-bromopyrimidine (2.363 g, 14.9 mmol) and toluene (80 ml) in a drying oven under nitrogen were stirred for 10 min at room temperature. . The reaction mixture was heated at 80 ° C for 1 hour

1365/99-ГП1365/99-GP

- 224 на 1 h.B края на реакцията (TLC, хексан+етилацетат.4:1), се прибавят 9200 ml разтвор на натриев хлорид. Сместа се екстрахира с СН2С12 (4х 250 ml). Разтворителят се изпарява. Добив 3,5 g (93 %) бледожълт прах.- 224 at 1 hB end of reaction (TLC, hexane + ethyl acetate 4: 1), 9200 ml of sodium chloride solution were added. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (4x 250 ml). The solvent was evaporated. Yield 3.5 g (93%) of a pale yellow powder.

Пример 165DExample 165D

Към суспензия от 2-нитрил-6-метилестер-8-М-(2пиримидин)нафтален, пример 165С (5,2 g, 17,1 mmol) в етанол (150 ml) се прибавя калиев карбонат (3,54 g, 33,3 mmol) във вода (200 ml). Получената суспензия се нагрява при 120°С в продължение на 2 h, в това време суспензията се превръща в бистър разтвор. Сместа се охлажда, след това се подкислява с 2N НС1. Получената утайка се събира чрез филтриране като се получават 4,5 g (90 %) бледо-жьлт прах. Не се изисква допълнително пречистване за следващия етап.To a suspension of 2-nitrile-6-methyl ester-8-N- (2-pyrimidine) naphthalene, Example 165C (5.2 g, 17.1 mmol) in ethanol (150 ml) was added potassium carbonate (3.54 g, 33 , 3 mmol) in water (200 ml). The resulting suspension was heated at 120 ° C for 2 h, during which time the suspension turned into a clear solution. The mixture was cooled, then acidified with 2N HCl. The resulting precipitate was collected by filtration to give 4.5 g (90%) of a pale yellow powder. No further purification is required for the next step.

Пример 165ЕExample 165E

Към студен (0°С) разтвор от 2-нитрил-8-М-(2пиримидин)-6-карбоксилна киселина-нафтален пример 165D (5,0 g, 17,2 mmol) в DMF (150 ml) се прибавя DIE А (7,6 ml, 42,6 mmol) и О-(7-азабензотриазол-1 -ил )-N,N,N',N'-TeTpaMeTHHypoHHeB хексафлуорофосфат (9,8 g, 25,7 mmol) последван от третбутоксикарбониламино-4-аминометиланилин (5,74 g, 20 mmol). Получената реакционна смес се разбърква в продължение на около 1 h. Реакцията се спира с вода (200 ml) и получената утайка се събира чрез филтриране като се получават 3,26 g (38 %) бледожълт прах.To a cold (0 ° C) solution of 2-nitrile-8-N- (2-pyrimidine) -6-carboxylic acid-naphthalene Example 165D (5.0 g, 17.2 mmol) in DMF (150 ml) was added DIE A (7.6 ml, 42.6 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-TeTpaMeTHHypoHHeB hexafluorophosphate (9.8 g, 25.7 mmol) followed by tert-butoxycarbonylamino -4-Aminomethylaniline (5.74 g, 20 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for about 1 hour. The reaction was quenched with water (200 ml) and the resulting precipitate was collected by filtration to give 3.26 g (38%) of a pale yellow powder.

Пример 165FExample 165F

Към разтвор на субстрата, пример 165Е (3,0 g, 6,07 mmol) в пиридин (150 ml) се прибавя триетиламин (9 ml). В продължение на 10 min се пропуска сероводород и полученатаTo a solution of the substrate, Example 165E (3.0 g, 6.07 mmol) in pyridine (150 ml) was added triethylamine (9 ml). Hydrogen sulphide and the resulting hydrogen sulfide were passed for 10 min

1365/99-ГП1365/99-GP

- 225 смес се разбърква при стайна температура 48 h. Към реакционната смес се прибавят 100 ml вода и утайката се събира чрез филтриране. Добив (3,0 g, 93 %) жълто, твърдо вещество.- 225 the mixture was stirred at room temperature for 48 h. 100 ml of water were added to the reaction mixture and the precipitate was collected by filtration. Yield (3.0 g, 93%) of a yellow solid.

Пример 165GExample 165G

Към разтвор на тиоамида, пример 165F в ацетон (200 ml) се прибавя Mel (6 ml) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява до сухо като се получаватTo a solution of thioamide, Example 165F in acetone (200 ml) was added Mel (6 ml) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was evaporated to dryness as a result

1.2 g (78 %) жълто твърдо вещество.1.2 g (78%) of a yellow solid.

Пример 165НExample 165H

6-(Аминоиминометил)-М-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [4- (aminomethyl) phenyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, tris (trifluoroacetate)

Към разтвора на имидатния естер, пример 165G (1,5 g,To the solution of the imidate ester, Example 165G (1.5 g,

2.2 mmol) в метанол (50 ml) се прибавя амониев ацетат (0,5 g, 6,4 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се обработва с етер (3 х 25 ml) и етерът се отдекантира. Остатъкът се разтваря в смес 10:1:1 ацетонитрил:вода:оцетна киселина (50 ml). След прибавяне на етер (100 ml), Вос-защитеният продукт се утаява като ацетатна сол и се събира чрез филтриране. Към твърдото вещество се прибавя 1:1 TFA: метиленхлорид (50 ml) съдържащ тиоанизол (0,5 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. Продуктът се пречиства чрез Ci8 хроматография с обърната фаза като се използва за елуент вода:метанол с 0,1 % TFA. Добив след лиофилизация 0,5 g (54 %) бледо жълто твърдо вещество.2.2 mmol) in methanol (50 ml) was added ammonium acetate (0.5 g, 6.4 mmol) and stirred at room temperature overnight. After evaporation of the solvent, the residue was treated with ether (3 x 25 ml) and the ether decanted. The residue was dissolved in a 10: 1: 1 mixture of acetonitrile: water: acetic acid (50 ml). After the addition of ether (100 ml), the Boc-protected product was precipitated as acetate salt and collected by filtration. To the solid was added 1: 1 TFA: methylene chloride (50 ml) containing thioanisole (0.5 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The product was purified by Ci 8 reversed phase chromatography using as eluent water: methanol with 0,1% TFA. Yield after lyophilization 0.5 g (54%) of a pale yellow solid.

MS m/z 412 (М+Н)+.MS m / z 412 (M + H) + .

XH-NMR (DMSO, 300 MHz):4,02 (q, 2H, J=5,8), 6,94 (dd, X H-NMR (DMSO, 300 MHz): 4.02 (q, 2H, J = 5.8), 6.94 (dd,

1H, Ji=J2=4,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,84 (d, 2H,J=8,4 Hz), 7,92 (dd, 1H, h=8,5 Hz, J2=l,7 Hz), 8,13 (br, 3H), 8,30 (d, 1H, J=8,9 Hz),1H, Ji = J 2 = 4.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.92 (dd , 1H, h = 8.5 Hz, J 2 = 1.7 Hz), 8.13 (br, 3H), 8.30 (d, 1H, J = 8.9 Hz),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 226 -- 226 -

8,41 (s, IH), 8,52 (d, 2H), 8,55 (s, IH), 8,81 (s, IH), 9,19 (s, 2H),8.41 (s, 1H), 8.52 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.19 (s, 2H),

9,43 (s, 2H), 9,75 (s, IH), 10,62 (s, IH);9.43 (s, 2H), 9.75 (s, 1H), 10.62 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C23H2iN7O.2,5 C2F3O2H.1H2O: C 43,49; H 3,22; N 11,83. Намерено: C 43,54; H 3,34; N 11,69.Analysis: Calculated for C 2 3H 2 and N 7 O.2,5 C 2 F 3 O 2 H.1H 2 O: C 43.49; H, 3.22; N, 11.83. Found: C, 43.54; H, 3.34; N, 11.69.

Пример 166Example 166

6-(Аминоиминометил)-К-фенил-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Използва се същият метод както е описан в примери 165, като се използва анилин вместо 4-аминобензиламин.The same method as described in Examples 165 was used using aniline instead of 4-aminobenzylamine.

MS m/z 383 (М+Н)+.MS m / z 383 (M + H) + .

‘H-NMR (DMSO, 300 MHz): 6,93-6,96 (m, IH), 7,14 (dd, IH, Ji=7,3 Hz, J2=7,4 Hz), 7,40 (dd, 2H, Ji=J2=7,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,91 (d, IH, J=8,9 Hz), 8,30 (d, IH, J=9,0 Hz), 8,41 (s, IH), 8,52-8,54 (m, 3H), 8,80 (s, IH), 9,16 (s, 2H), 9,45 (s, 2H), 9,78 (s, IH), 10,55 (s, IH);'H-NMR (DMSO, 300 MHz): 6,93-6,96 (m, IH ), 7,14 (dd, IH, Ji = 7,3 Hz, J 2 = 7,4 Hz), 7 40 (dd, 2H, Ji = J 2 = 7.3 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8, 1 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8 , 30 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.52-8.54 (m, 3H), 8.80 (s, 1H), 9.16 ( s, 2H), 9.45 (s, 2H), 9.78 (s, 1H), 10.55 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C22Hi8N6O.2C2F3O2H.0,25 H2O: C 50,78; H 3,28; N 13,31.Намерено: C 50,85; H 3,28; N 13,31.Analysis calculated for C 22 H 18 N 6 O 2 C 2 F 3 O 2 H.0,25 H 2 O: C 50.78; H, 3.28; N, 13.31. Found: C, 50.85; H, 3.28; N, 13.31.

Пример 167Example 167

М-[(4-(Аминометил)фенил]-6-[амино(хидроксиимино)метил]-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)N - [(4- (Aminomethyl) phenyl] -6- [amino (hydroxyimino) methyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Към суспензия от съединението получено в пример 165Е (0,20 g, 0,40 mmol) в метанол (40 ml) и вода (20 ml) се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (112 mg, 1,75 mmol) и натриев карбонат (85 mg, 0,80 mmol), реакционната смес се разбърква 48 h при стайна температура, ТСХ показва че няма реакция. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява, утайката се събира чрез филтриране, получават се 1,2Hydroxylamine hydrochloride (112 mg, 1.75 mmol) and sodium carbonate (85 mg) were added to a suspension of the compound obtained in Example 165E (0.20 g, 0.40 mmol) in methanol (40 ml) and water (20 ml). (0.80 mmol), the reaction mixture was stirred for 48 h at room temperature, TLC indicated no reaction. The reaction mixture was refluxed for 10 h and most of the solvent was removed, the precipitate was collected by filtration to give 1.2

1365/99-ГП1365/99-GP

- 227 g бледо жълто вещество. Твърдото вещество се разтваря в 1:1 TFA+CH2C12 (30 ml) и се разбърква 24 h при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се зарежда на колона с обърната фаза R 18. Фракцията се лиофилизира като се полечава бледо жълт прах (80 mg, 66%).- 227 g pale yellow substance. The solid was dissolved in 1: 1 TFA + CH 2 C1 2 (30 ml) and stirred at room temperature for 24 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was charged on a reversed phase R 18 column. The fraction was lyophilized to give a pale yellow powder (80 mg, 66%).

MS m/z 428 (М+Н)+.MS m / z 428 (M + H) + .

’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4,02 (q, 2H, J=6,l Hz), 6,92 (dd, 1H, Ji=J2=5,1 Hz), 7,46 (d, 2H, 8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,88 (d, 1H, 9 Hz), 8,12 (br, 3H), 8,22 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,40 (s, 1H),1 H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4.02 (q, 2H, J = 6, 1 Hz), 6.92 (dd, 1H, Ji = J 2 = 5.1 Hz), 7.46 ( d, 2H, 8.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, 1H, 9 Hz), 8.12 (br, 3H), 8.22 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.40 (s, 1H),

8,48 (s, 1H), 8,51 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,64 (s, 1H), 9,74 (s, 2H), 10,61 (s, 2H);8.48 (s, 1H), 8.51 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.64 (s, 1H), 9.74 (s, 2H), 10.61 (s, 2H) );

Анализ: изчислено за C23H2iN7O2.2,9 C2F3O2H.1,25H2O: C 44,31; Η 3,41; N 12,56; F 21,17. Намерено: C 44,08; Η 3,30; N 12,50; F 21,25.Analysis: calculated for C 23 H 2 iN 7 O 2 .2,9 C 2 F 3 O 2 H.1,25H 2 O: C 44.31; Η 3.41; N, 12.56; F 21.17. Found: C, 44.08; Η 3.30; N, 12.50; F 21.25.

Пример 168Example 168

6-(Аминоиминометил)^-[4-(хидроксиметил)фенил]-4(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) N - [4- (hydroxymethyl) phenyl] -4 (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано в пример 165, като се използва 4-аминобензилов алкохол вместо 4аминобензиламин. MS m/z 413 (М+Н)+.The desired compound was prepared as described in Example 165 using 4-aminobenzyl alcohol instead of 4aminobenzylamine. MS m / z 413 (M + H) + .

’H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4,48 (s, 2Η), 6,94 (dd, 1Н, 2H, J=8,8 Hz), Ji=J2=4,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,90 (dd, 1H, Ji=8,5 Hz, J2=l,7 Hz), 8,28 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,54 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,55 (dd, 1H, J=l,3 Hz), 8,80 (s, 1H), 9,08 (s, 2H),1 H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 4.48 (s, 2Η), 6.94 (dd, 1H, 2H, J = 8.8 Hz), Ji = J 2 = 4.8 Hz), 7 , 32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.90 (dd, 1H, Ji = 8.5 Hz, J 2 = 1.7 Hz), 8.28 (d, 2H, J = 8 , 8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.55 (dd, 1H, J = 1.3 Hz), 8.80 ( s, 1H), 9.08 (s, 2H),

9,43 (s, 2H), 9,73 (s, 1H), 10,48 (s, 1H);9.43 (s, 2H), 9.73 (s, 1H), 10.48 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C23H2oN602: C 49,06; H 3,83; NAnalysis calculated for C 23 H 2 O N 6 O 2 : C 49.06; H, 3.83; N

12,81; F 16,50. Намерено: C 48,74; H 3,86; N 12,63; F 16,54.12.81; F 16.50. Found: C, 48.74; H, 3.86; N, 12.63; F 16.54.

Пример 170Example 170

1365/99-ГП1365/99-GP

- 228 Метил [3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил ]карбамат, бис(трифлуороацетат)- 228 Methyl [3 - [[[[4- (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -7 [4-amino (hydroxyimino) methyl] -1-naphthalenyl] carbamate, bis (trifluoroacetate)

Пример 170АExample 170A

Към суспензия от нитрила, пример 141D (213 mg, 0,45 mmol) и хидроксиламин хидрохлорид (338 mg, 4,86 mmol) в метанол (40 ml), вода (5 ml) се прибавя калиев карбонат (538 mg, 3,9 mmol) и се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява и полученото твърдо вещество се промива с етер и хексан, като се получава продуктът като бяло, твърдо вещество 153 mg (62 %).To a suspension of nitrile, Example 141D (213 mg, 0.45 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (338 mg, 4.86 mmol) in methanol (40 ml), water (5 ml) was added potassium carbonate (538 mg, 3, 9 mmol) and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the resulting solid was washed with ether and hexane to give the product as a white solid 153 mg (62%).

MS (ECI) m/z 508 (M+H)+.MS (ECI) m / z 508 (M + H) + .

Пример 170ВExample 170B

Метил [3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат)Methyl [3 - [[[4- (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -7 [4-amino (hydroxyimino) methyl] -1-naphthalenyl] carbamate, bis (trifluoroacetate)

Към Вос-защитения субстрат, пример 170А се прибавят 3 ml 4N НС1 в диоксан и се разбърква 20 min при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум и продуктът се разделя чрез MPLC на колона с С-18 обърната фаза като се използва за елуент метанол-вода-0,1 % TFA. Добив на бяло, твърдо вещество 117 mg (79 %).To the Boc-protected substrate of Example 170A was added 3 ml of 4N HCl in dioxane and stirred for 20 min at room temperature. The solvent was evaporated in vacuo and the product was separated by MPLC on a C-18 reversed phase column using methanol-water-0.1% TFA as eluent. Yield of white solid 117 mg (79%).

MS(ECI) m/z 408 (М+Н)+.MS (ECI) m / z 408 (M + H) + .

^-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,77 (s, ЗН), 4,03 (s, 2H), 4,01 (q, J=5,9, 2H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,90 (dd, Ji= 8,5 Hz, J2=l,4 Hz, 1H), 8,09-8,15 (m, 4H), 8,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,80 (s,lH),1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 3.77 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.01 (q, J = 5.9, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (dd, Ji = 8.5 Hz, J 2 = 1.4 Hz, 1H), 8.09-8.15 (m, 4H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H). 8.56 (s, 1H), 9.80 (s, 1H),

10,62 (s, 1H);10.62 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C2iH2iN5O4.2,5TFA.0,5H2O: CAnalysis calculated for C 2 H 12 N 5 O4.2.5TFA.0.5H 2 O: C

1365/99-ГП1365/99-GP

- 229 44,52; Η 3,52; F 20,31; N 9,98. Намерено: C 44,78; Η 3,57; F 19,82; N 9,87.- 229 44.52; Η 3.52; F 20.31; N, 9.98. Found: C, 44.78; Η 3.57; F, 19.82; N, 9.87.

Пример 171Example 171

6-[Амино(хидроксиимино)метил]-М-фенил-2нафталенкарбоксамид6- [Amino (hydroxyimino) methyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide

Съединението съгласно заглавието се получава както е описано от Judkins et al., Synthetic Communications 26 (23), 43514367 (1996). Съединението получено в пример 55С (0,1 g, 36 mmol) се разтваря в 10:1 смес от толуен:метанол към която се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (3,6 mmol) и калиев трет-бутоксид (3,6 mmol).Получената суспензия се нагрява под обратен хладник 17 h, охлажда се, разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разтваря в дестилирана вода (30 ml) екстрахира се с етилацетат (2 х 100 ml). Обединението органични екстракти се промиват с 10% NaCI (50 ml), сушат се над безводен натриев сулфат. Пробата се филтрира през сушител и разтворителят се отстранява под вакуум като остава бяло, твърдо вещество (65 mg). Веществото се пречиства чрез хроматография с обърната фаза при средно налягане, както е описано в пример 1. Съединението съгласно заглавието се получава като бяло, твърдо вещество (45 mg).The title compound was prepared as described by Judkins et al., Synthetic Communications 26 (23), 43514367 (1996). The compound obtained in Example 55C (0.1 g, 36 mmol) was dissolved in a 10: 1 mixture of toluene: methanol to which was added hydroxylamine hydrochloride (3.6 mmol) and potassium tert-butoxide (3.6 mmol). the suspension was refluxed for 17 h, cooled, and the solvents removed in vacuo. The residue was dissolved in distilled water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The combined organic extracts were washed with 10% NaCl (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate. The sample was filtered through a desiccant and the solvent removed in vacuo to leave a white solid (65 mg). The substance was purified by reverse-phase chromatography at medium pressure as described in Example 1. The title compound was obtained as a white solid (45 mg).

MS m/z 306 (М+Н)+.MS m / z 306 (M + H) + .

’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,51 (s, 1H), 9,32 (s, OH), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,25 (bs, 2H).1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 10.51 (s, 1H), 9.32 (s, OH), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). 8.34 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.40 (dd , 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.25 (bs, 2H).

Атализ: изчислено за C20H16N3O4F3: C 57,28; Η 3,85; N 10,02; Намерено: С 56,89; Н 3,65; N 9,90.Calcd for C20H16N3O4F3: C, 57.28; Η 3.85; N, 10.02; Found: C, 56.89; H, 3.65; N, 9.90.

Пример 174Example 174

1365/99-ГП1365/99-GP

- 230 -- 230 -

8-(2-Пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлруороацетат)8- (2-Pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 174АExample 174A

Към разтвор от продукта от 11D (168 mg, 1,00 mmol) в 5 ml толуен се прибавя 2-бромопиридин (0,105 т, 1,1 mmol), NaOtBu (135 mg, 1,4 mmol), Pd2dba3 (92 mg, 0,1 mmol) и Р(о-толил)3 (122 mg, 0,4 mmol) и реакционната смес се разбърква 24 h при 100°С. Реакцинната смес се охлажда и суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като за елуент се използва 50% етилацетат/хексан и се получават 80 mg (33 %) от желаното съединение.To a solution of the product 11D (168 mg, 1.00 mmol) in 5 ml of toluene was added 2-bromopyridine (0.105 m, 1.1 mmol), NaOtBu (135 mg, 1.4 mmol), Pd 2 dba 3 ( 92 mg, 0.1 mmol) and P (o-tolyl) 3 (122 mg, 0.4 mmol) and the reaction mixture was stirred for 24 h at 100 ° C. The reaction mixture was cooled and the crude reaction mixture was chromatographed on silica gel using 50% ethyl acetate / hexane as eluant to give 80 mg (33%) of the desired compound.

MS(DC1/NH3) m/z 246 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 246 (M + H) + .

Пример 174ВExample 174B

8-(2-Пиридиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)8- (2-Pyridinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Продуктът от пример 174А (121 mg, 0,493 mmol) се разтваря в THF (2 ml) и се прибавя 0,543 ml 1М разтвор от LiN (TMS)2 в THF. Реакционната смес се разбърква 5 min и се прибавя TMSC1 (0,069 ml, 0,543 mmol). След разбъркване 30 min, се прибавят още 1,09 ml 1М разтвор на LiN (TMS)2. Реакционната смес се разбърква 18 h и се прибавят 10 ml 2М воден разтвор на НС1. Реакционната смес се разбърква още 24 h и се алкализира с наситен воден разтвор на натриев карбонат. Сместа се екстрахира 3 пъти с етилацетат и екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровиат продукт се пречиства чрез HPLC с обърната фаза като се получава желаното съединение (21 mg, 7 %): т.т. 137-147°С.The product of Example 174A (121 mg, 0.493 mmol) was dissolved in THF (2 ml) and 0.543 ml of a 1M solution of LiN (TMS) 2 in THF was added. The reaction mixture was stirred for 5 min and TMSCl (0.069 ml, 0.543 mmol) was added. After stirring for 30 min, an additional 1.09 ml of 1M LiN (TMS) 2 solution was added. The reaction mixture was stirred for 18 h and 10 ml of 2M aqueous HCl was added. The reaction mixture was stirred for a further 24 h and basified with saturated aqueous sodium carbonate solution. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate and the extracts were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was purified by reversed phase HPLC to give the desired compound (21 mg, 7%): m.p. Mp 137-147 ° C.

MS (DC1(NH3)) m/z 263 (М+Н)+.MS (DCI (NH 3 )) m / z 263 (M + H) + .

^-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9,98 (br s, 1H), 9,46 (br s,1 H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 9.98 (br s, 1H), 9.46 (br s,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 231 2H), 9,27 (br s, 2H), 8,74 (s, IH), 8,21 (d, J=9 Hz, IH), 8,11 (d, J=6 Hz, IH), 8,02 (d, J=9 Hz, IH), 7,81-7,95 (m, 3H), 7,75 (dd, J=9,9 Hz, IH), 7,16 (m, IH), 6,95 (m, IH), 2,55 (s, 3H);- 231 2H), 9.27 (br s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H) ), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 9.9 Hz, 1H), 7.16 (m , 1H), 6.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H);

Анализ: изчислено за C16H14N4.3.IC2HF3O2: C 43,30; Η 2,80; N 9,10. Намерено: С 43,14; Н 3,04; N 9,90.Analysis calculated for C16H14N4.3.IC2HF3O2: C, 43.30; Η 2,80; N, 9.10. Found: C, 43.14; H, 3.04; N, 9.90.

Пример 176Example 176

6-[4-[(Хидроксиметил)фенил]метокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат6- [4 - [(Hydroxymethyl) phenyl] methoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, methanesulfonate

Пример 176АExample 176A

Към разтвор от NaH (60 % в минерално масло, 1,17 g, 29,3 mmol) bTHF (50 ml) се прибавя 4-бромобензилов алкохол (5,22 g, 27,9 mmol) в THF (50 ml) и реакционната смес се разбърква 20 min при стайна температура. След това се прибавя рметоксибензилхлорид (4,07 ml, 30 mmol) и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 2 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира 3 пъти с диетилов етер, екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровата реакционна смес се хроматографира на силикагел като се използва за елуент хексан и се получават 7,39 g (86%) от желаното съединение.To a solution of NaH (60% in mineral oil, 1.17 g, 29.3 mmol) bTHF (50 ml) was added 4-bromobenzyl alcohol (5.22 g, 27.9 mmol) in THF (50 ml) and the reaction mixture was stirred for 20 min at room temperature. Then rmethoxybenzyl chloride (4.07 ml, 30 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 h. The mixture was poured into water and extracted 3 times with diethyl ether, the extracts were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude reaction mixture was chromatographed on silica gel using eluent hexane to give 7.39 g (86%) of the desired compound.

MS(DC1/NH3) m/z 326 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 326 (M + NH 4 ) + .

JH-NMR ( 300 MHz, CDCI3) δ 7,47 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.47 (d, 2H), 7.28 (d, 2H),

7,23 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,48 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).7.23 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.48 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

Пример 176BExample 176B

Към разтвор от продукта от пример 176А (6,80 g, 22,13 mmol) в THF (100 ml) и хексан (20 ml) при -100°С се прибавят 2,5To a solution of the product of Example 176A (6.80 g, 22.13 mmol) in THF (100 ml) and hexane (20 ml) at -100 ° C was added 2.5

М разтвор на BuLi (8,85 ml, 22,13 mmol) и реакционната смес се разбърква 2 min. След това се прибавя DMF (3,43 ml, 44,3 mmol) и реакционната смес се затопля до стайна температура. Сместа сеM solution of BuLi (8.85 ml, 22.13 mmol) and the reaction mixture was stirred for 2 min. DMF (3.43 ml, 44.3 mmol) was then added and the reaction was warmed to room temperature. It blends

1365/99-ГП1365/99-GP

- 232 - излива във вода и се екстрахира 3 пъти с диетилов етер, екстрактите се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровата реакционна смес се разтваря в метанол (100 ml) и на части се прибавя NaBH4 (1,0 g,232 - poured into water and extracted 3 times with diethyl ether, the extracts were washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude reaction mixture was dissolved in methanol (100 ml) and NaBH 4 (1.0 g,

26,2 mmol). Прибавят се няколко капки вода и сместа се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел като се използва 20 % етилацетат/хексан за елуент и се получават 3,32 g (58 % ) от желаното съединение.26.2 mmol). A few drops of water were added and the mixture was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel using 20% ethyl acetate / hexane as eluent to give 3.32 g (58%) of the desired compound.

MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 276 (M + NH 4 ) + .

!H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7,38 (s, 4H), 7,29 (d, 2H), ! H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 7.38 (s, 4H), 7.29 (d, 2H),

6,90 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H),6.90 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).

1,62 (s, 1H).1.62 (s, 1H).

Пример 176CExample 176C

Към разтвор на продукта от пример 176В (193 mg, 0,747 mmol), продуктът от пример 28А (139 mg, 0,822 mmol) и Ph3P (216 mg, 0,822 mmo,) в THF (10 ml) при 0°C се прибавя диетилазодикарбоксилат (0,129 ml, 0,822 mmol) и реакционната смес се разбърква 90 min при стайна температура. Суровата реакционна смес се концентрира и остатъкът се хроматографира на силикагел, като се използва за елуент 10% етилацетат/хексан и се получават 225 mg (74 %) от желаното съединение.To a solution of the product of Example 176B (193 mg, 0.747 mmol), the product of Example 28A (139 mg, 0.822 mmol) and Ph 3 P (216 mg, 0.822 mmol,) in THF (10 ml) was added at 0 ° C. diethylazodicarboxylate (0.129 ml, 0.822 mmol) and the reaction mixture was stirred for 90 min at room temperature. The crude reaction mixture was concentrated and the residue chromatographed on silica gel using 10% ethyl acetate / hexane as eluent to give 225 mg (74%) of the desired compound.

MS(DC1/NH3) m/z 427 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 427 (M + NH 4 ) + .

^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, 1H),

7,77 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,02-7,15 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).7.77 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.02-7.15 (m, 4H), 6 , 90 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

Пример 176DExample 176D

Към разтвор от продукта от пример 176С (220 mg, 0,537 mmol) в СН2С12 (40 ml) и вода (7 ml) се прибавя DDQ (244 mg,To a solution of the product of Example 176C (220 mg, 0.537 mmol) in CH 2 Cl 2 (40 ml) and water (7 ml) was added DDQ (244 mg,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 233 1,07 mmol) и реакционната смес се разбърква 90 min. Суровата реакционна смес се разтваря в СН2С12, промива се 2 пъти с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел като за елуент се използва 50% етилацетат/хексан и се получават 89 mg (57 %) от желаното съединение.233 1.07 mmol) and the reaction mixture was stirred for 90 min. The crude reaction mixture was dissolved in CH 2 Cl 2 , washed twice with aqueous sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel using 50% ethyl acetate / hexane as eluant to give 89 mg (57%) of the desired compound.

MS(DC1/NH3) m/z 307 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 307 (M + NH 4 ) + .

^-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, 1H),1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.81 (d, 1H),

7,77 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H),7.77 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H),

7,21 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 1,63 (br s, 1H).7.21 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 1.63 (br s, 1H).

Пример 176E 6-[4-[(Хидроксиметил)фенил]метокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонатExample 176E 6- [4 - [(Hydroxymethyl) phenyl] methoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, methanesulfonate

Желаното съединение се получава от съединението от пример 176D и метода от пример 55D.The desired compound is obtained from the compound of Example 176D and the method of Example 55D.

MS (DC1/NH3) m/z 307 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 307 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, ЗН), 4,52 (s,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (s, 3H), 4.52 (s,

2H), 5,25 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,89 (br s, 2H), 9,34 (br s, 2H);2H), 5.25 (s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7. 79 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.89 (br s, 2H), 9.34 (br s , 2H);

Анализ: изчислено за Ci9H18N2O2.1,15 CH4SO3: C 58,06; H 5,46; N 6,72; Намерено: C 58,24; H 5,62; N 6,59.Analysis calculated for C 19 H 18 N 2 O 2.1.15 CH 4 SO 3 : C 58.06; H, 5.46; N, 6.72; Found: C, 58.24; H, 5.62; N, 6.59.

Пример 177Example 177

М-Хидрокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)N-Hydroxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава от нитрила описан в пример 163 и като се използва метода описан в пример 167. Добив като бял прах: 50 mg.The desired compound was obtained from the nitrile described in Example 163 and using the method described in Example 167. Yield as a white powder: 50 mg.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 234 MS m/z 280 (M+H)+.- 234 MS m / z 280 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,90 (dd, 1H, Ji=J2=5,2 Hz),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.90 (dd, 1H, Ji = J 2 = 5.2 Hz),

7,45 (m, 3H), 8,0 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,49 (d, J=5,3 Hz) 8,61 (s, 1H), 9,58 (s, 1H);7.45 (m, 3H), 8.0 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (d, J = 5) , 3 Hz) 8.61 (s, 1H), 9.58 (s, 1H);

Анализ: изчислено за Ci5Hi3N5O.2,0 C2F3O2H.0,5 H2O: C 44,20; H 3,12; N 13,56. Намерено:С 44,24; H 2,94; N 13,49.Analysis: Calculated for Ci 5 Hi 3 N 5 O.2,0 C 2 F 3 O 2 H.0,5 H 2 O: C 44.20; H, 3.12; N, 13.56. Found: C, 44.24; H, 2.94; N, 13.49.

Пример 179Example 179

6-(2-Пиридинилетинил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)6- (2-Pyridinylethynyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 179АExample 179A

Като се използва продуктът получен в пример 28 В, 2етинилпиридин (Lancaster Chemical Corp.) и метода описан в пимер 121 А, се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 28 B, 2 ethynylpyridine (Lancaster Chemical Corp.) and the method described in Example 121 A, the desired compound is obtained.

MS (DCI/NH3) m/z 255 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 255 (M + H) + .

Пример 179ВExample 179B

Като се използва продуктът получен в пример 179А и метода описан в пример 94D се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 179A and the method described in Example 94D, the desired compound is obtained.

MS (DC1) m/z 272 (М+Н)+.MS (DCI) m / z 272 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,45-7,50 (m, 1H), 7,72 (d,1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.45-7.50 (m, 1H), 7.72 (d,

1H), 7,82 (dd, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 9,25 (s, 2H), 9,49 (s, 2H);1H), 7.82 (dd, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.42 (s, 1H) ), 8.54 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 9.25 (s, 2H), 9.49 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C20Hi4F3N3O2.0,25H2O: C 61,62; H 3,75; N 10,78. Намерено: C 61,72; H 3,64; N 10,66.Analysis calculated for C 20 Hi 4 F 3 N 3 O 2 .0,25H 2 O: C 61,62; H, 3.75; N, 10.78. Found: C, 61.72; H, 3.64; N, 10.66.

Пример 180Example 180

6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(тетрахидро-3фуранил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 180 АExample 180 A

Желаното съединение се получава от продукта от пример 152 по метода от пример 62А.The desired compound is obtained from the product of Example 152 by the method of Example 62A.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 235 MS (DCI/NH3) m/z 340 (M-H2O)+.- 235 MS (DCI / NH 3) m / z 340 (MH 2 O) + .

Пример 180ВExample 180B

Желаното съединение се получава от продукта от пример 180А по метода от пример 62В.The desired compound is obtained from the product of Example 180A by the method of Example 62B.

MS (DCI/NH3) m/z 343 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 343 (M + H) + .

Пример 180СExample 180C

Желаното съединение се получава от съединението от пример 180В и метода от пример 55D.The desired compound is obtained from the compound of Example 180B and the method of Example 55D.

MS (DCI/NH3) m/z 360 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 360 (M + H) + .

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,94 (ddd, IH), 4,08 (ddd, 1H), 4,26 (dddd, 1H),Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.94 (ddd, 1H), 4 , 08 (ddd, 1H), 4.26 (dddd, 1H),

4,39 (dd, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,25 (br s, 2H),4.39 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.08 (s , 1H), 8.32 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.25 (br s, 2H),

9,61 (br s, 2H);9.61 (br s, 2H);

Анализ: изчислено за С22Н2^зО2.2,6НС1: C 58,18; H 5,24; N 9,25. Намерено: C 58,21; H 4,91; N 9,13.Analysis: Calculated for C 22 H 2 N 3 O 2 .2.6CHCl: C 58.18; H, 5.24; N, 9.25. Found: C, 58.21; H, 4.91; N, 9.13.

Пример 181Example 181

6-[Амино(хидроксиимино)метил]-№фенил-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид6- [Amino (hydroxyimino) methyl] -No-phenyl-4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide

Получено по начин подобен на описания в пример 177 като се използва веществото получено в пример 166.Prepared in a manner similar to that described in Example 177 using the substance obtained in Example 166.

MS m/z 399 (М+Н)+.MS m / z 399 (M + H) + .

Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,88 (dd, 1Η, 4,7 Hz), 7,11 (dd, 1H, Ji=J2=7,5 Hz), 7,37 (dd, 2H, Ji=J2=7,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,94 (dd, 1H, Jj=8,5 Hz, J2=l,4 Hz), 8,04 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, J=14 Hz), 8,74 (d, 2H, J=4,7 Hz), 8,52 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 2H), 10,41 (s, 1H);Ή-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.88 (dd, 1Η, 4.7 Hz), 7.11 (dd, 1H, Ji = J 2 = 7.5 Hz), 7.37 (dd, 2H , Ji = J 2 = 7.5 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.94 (dd, 1H, Jj = 8.5 Hz, J 2 = l, 4 Hz ), 8.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H, J = 14 Hz), 8.74 (d, 2H, J) = 4.7 Hz), 8.52 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.85 (s, 2H), 10.41 (s, 1H);

Анализ: изчислено за: C22H18N6O2.0,4H2O; C 65,14; HAnalysis calculated for: C 22 H 18 N 6 O 2 .0,4H 2 O; C, 65.14; H

4,67; N 20,72. Намерено: C 65,57; H 4,45; N 20,18.4.67; N, 20.72. Found: C, 65.57; H, 4.45; N, 20.18.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 236 Пример 182- 236 Example 182

Метилов 4-[[[7-амино(хидроксиимино)метил]-2нафталенил]окси]метил]бензоатMethyl 4 - [[[7-amino (hydroxyimino) methyl] -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate

Продуктът получен в пример 21 ЗА (110 mg, 0,347 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (26,5 mg, 0,381 mmol), триетиламин (53 μΐ, 0,381 mmol) и Ν,Ν-диметилформамид (12 ml) се смесват в четири инчова стъклена епруветка издържаща налягане. Епруветката се запечатва и се нагрява 24 h на 80°С. Епруветката се охлажда до стайна температура и се прибавят допълнителни количства хидроксиламин хидрохлорид (48,1 mg, 0,693 mmol) и триетиламин (96,6 μΐ, 0,693 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (2 ml). Епруветката се запечатва отново и се нагрява 24 h на 80°C. Прибавянето както по-горе се повтаря още веднъж, епруветката се запечатва отново и се нагрява 72 h на 80°С. Реакционната смес се концентрира до сух остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (60 g) като се елуира с 15 % ацетон в метиленхлорид като се получава желаното съединение като бяло, твърдо вещество (43 mg, 50 % на база възстановения изходен материал).The product obtained in Example 21 3A (110 mg, 0.347 mmol), hydroxylamine hydrochloride (26.5 mg, 0.381 mmol), triethylamine (53 μΐ, 0.381 mmol) and N, N-dimethylformamide (12 ml) were mixed in four inch glass. pressure-resistant test tube. The tube was sealed and heated at 80 ° C for 24 h. The tube was cooled to room temperature and additional amounts of hydroxylamine hydrochloride (48.1 mg, 0.693 mmol) and triethylamine (96.6 μΐ, 0.693 mmol) in Ν, dimethylformamide (2 ml) were added. The tube was re-sealed and heated at 80 ° C for 24 h. The addition as above was repeated once more, the tube was resealed and heated for 72 h at 80 ° C. The reaction mixture was concentrated to a dry residue, which was purified by silica gel column chromatography (60 g) eluting with 15% acetone in methylene chloride to give the desired compound as a white solid (43 mg, 50% based on the recovered starting material ).

MS (DCI/NH3) m/z 351 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 351 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,860 (s, ЗН), 5,349 (s, 2H), 5,860 (s, 2H), 7,280 (dd, 1H), 7,381 (d, 1H), 7,660 (d, 2H), 7,688 (dd, 1H), 7,805 (d, 1H), 7,850 (d, 1H), 8,010 (d, 2H), 8,070 (s, 1H), 9,724 (s, 1H); 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,860 (s, 3H), 5,349 (s, 2H), 5,860 (s, 2H), 7,280 (dd, 1H), 7,381 (d, 1H), 7,660 (d, 2H), 7.688 (dd, 1H), 7.805 (d, 1H), 7.850 (d, 1H), 8.010 (d, 2H), 8.070 (s, 1H), 9.724 (s, 1H);

Анализ: изчислено за C2oHi8N204.0,15 H2O: C 68,04; ΗAnalysis calculated for C 2 oHi 8 N 2 0 4 .0,15 H 2 O: C 68,04; Η

5,22; N 7,93. Намерено: С 68,06; Н 5,05; N 7,87.5,22; N, 7.93. Found: C, 68.06; H, 5.05; N, 7.87.

Пример 184Example 184

Н-[4-(Аминокарбонил)фенил]-6-(аминоиминометил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)N- [4- (Aminocarbonyl) phenyl] -6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 237 Пример 184А- 237 Example 184A

Към суспензия от продукта получен в пример 8А (300 mg, 1,39 mmol) и 5 ml дихлорометан се прибавят на капки, при 0°С, разтвор от 4-аминобензамид (207 mg, 1,52 mmol), триетиламин (0,44 ml, 3,2 mmol) и 10 ml дихлорометан. Реакционната смес се разбърква в продължение на 0,5 h при 0°С и 18 h при стайна температура. Прибавя се излишък от етер с разбъркване и полученото твърдо вещество се филтрира, промива се с 1 N НС1, вода, и се суши под вакуум, при което се получава желаното съединение.To a suspension of the product obtained in Example 8A (300 mg, 1.39 mmol) and 5 ml of dichloromethane were added dropwise at 0 ° C a solution of 4-aminobenzamide (207 mg, 1.52 mmol), triethylamine (0, 44 ml, 3.2 mmol) and 10 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 0 ° C and 18 h at room temperature. Excess ether with stirring was added and the resulting solid was filtered, washed with 1 N HCl, water, and dried in vacuo to give the desired compound.

MS (DC1) m/z 333 (M+NH3)+.MS (DCI) m / z 333 (M + NH 3 ) + .

Пример 184В ]М-[4-(Аминокарбонил)фенил]-6-(аминоиминометил)“2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)Example 184B] N- [4- (Aminocarbonyl) phenyl] -6- (aminoiminomethyl) 2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Като се използва продуктът получен в пример 184А и метода описан в пример 4С се получава желаното съединение.Using the product obtained in Example 184A and the method described in Example 4C, the desired compound is obtained.

MS (DC1) m/z 333 (М+Н)+.MS (DCI) m / z 333 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,76 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 9.51 (s, 2H),

9,14 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,16 (dd, 1H, J=8,46, 1,11 Hz), 7,91 (m, 6H), 7,31 (s, 1H);9.14 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.26 (d, 1H) , J = 8.8 Hz), 8.16 (dd, 1H, J = 8.46, 1.11 Hz), 7.91 (m, 6H), 7.31 (s, 1H);

Анализ: изчислено за СгоНпР^дОдЛ^НгО: C 53,28; H 4,26; N 11,83. Намерено: C, 53,47; H 3,86; N 11,96.Analysis calculated for C20H25F3N3O4H2O2: C, 53.28; H, 4.26; N, 11.83. Found: C, 53.47; H, 3.86; N, 11.96.

Пример 185Example 185

Метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси] ацетат, моно(трифлуороацетат)Methyl 2 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetate, mono (trifluoroacetate)

Пример 185АExample 185A

7-Метокси-2-цианонафтален (2,79 g, 5,23 mmol) и тетрабутиламониев йодид (17 mg, 0,157 mmol) се обединяват в7-Methoxy-2-cyanonaphthalene (2.79 g, 5.23 mmol) and tetrabutylammonium iodide (17 mg, 0.157 mmol) were combined in

1300/УУ-1 111300 / UU-1 11

- 238 смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml). Към получения разтвор се прибавя бързо, с разбъркване, охладена (лед/вода) суспензия от алуминиев трийодид (6,21 g, 15,23 mmol) в смес от бензен (35 ml) и циклохексан (17,5 ml) под инертна атмосфера. След прибавянето, получената суспензия се нагрява под обратен хладник в продължение на 2,5 h. Нагряването се отстранява и след охлаждане почти до стайна температура, реакционната смес се изстудява на ледена баня и реакцията се спира чрез прибавяне на вода (100 ml). Получената смес се разрежда допълнително с 2М воден разтвор на натриев тиосулфат (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 80 ml). Обединението органични слоеве се сушат и се изпаряват. Полученото твърдо вещество се разтваря в минимално количество горещ етилацетат, разрежда се на горещо с хексан до точката на замътване и се поставя в хладилник за 2 h. Желаното съединение се събира чрез филтриране (1,99 g, 77 %).- 238 mixture of benzene (35 ml) and cyclohexane (17.5 ml). To the resulting solution was added rapidly, with stirring, a cooled (ice / water) suspension of aluminum triiodide (6.21 g, 15.23 mmol) in a mixture of benzene (35 ml) and cyclohexane (17.5 ml) under an inert atmosphere . After the addition, the resulting suspension was refluxed for 2.5 h. The heating was removed and, after cooling to near room temperature, the reaction mixture was cooled in an ice bath and quenched by the addition of water (100 ml). The resulting mixture was further diluted with 2M aqueous sodium thiosulfate solution (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 80 ml). The combined organic layers were dried and evaporated. The resulting solid was dissolved in a minimum amount of hot ethyl acetate, diluted hot with hexane to the point of turbidity, and refrigerated for 2 h. The desired compound was collected by filtration (1.99 g, 77%).

MS (DCI/NH3) m/z 187 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 187 (M + NH 4 ) + .

Пример 185B Продуктът получен в пример 185А (217 mg, 1,283 mmol) се смесва с цезиев карбонат (460 mg, 1,411 mmol) и тетрабутиламониев йодид (каталитично количество) в DMF (7 ml). Към сместа се прибавя трет-бутилбромоацетат (193 μΐ, 1,283 mmol) и получената смес се разбърква 2 h под инертна атмосфера. Реакционната смес се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Обединените органични слоеве се сушат и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография като се получава желаното съединение като масло (332 mg, 91 %);Example 185B The product of Example 185A (217 mg, 1.283 mmol) was mixed with cesium carbonate (460 mg, 1.411 mmol) and tetrabutylammonium iodide (catalytic amount) in DMF (7 ml). Tert-butyl bromoacetate (193 μтат, 1.283 mmol) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred for 2 hours under an inert atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic layers were dried and evaporated. The residue was purified by column chromatography to give the desired compound as an oil (332 mg, 91%);

MS (DCI/NH3) m/z 284 (М+Н)+, 301 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 284 (M + H) + , 301 (M + NH 4 ) + .

Пример 185СExample 185C

Метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]1365/99-ГПMethyl 2 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] 1365/99-GP

- 239 окси] ацетат, моно(трифлуороацетат)- 239 oxy] acetate, mono (trifluoroacetate)

Продуктът от пример 185В (323 mg, 1,140 mmol) се разтваря в безводен метанол (32 ml) под инертна атмосфера и се охлажда до 0°С. През разтвора се барботира безводен хлороводород, докато се насити. Реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и се насища отново с безводен хлороводород. След разбъркване допълнително 20 min при 0°С, разтворът се насища за последен път с безводен хлороводород и се разбърква 18 h, докато се затопля до стайна температура. Реакционната смес се изпарява до твърд остатък и се суши 2 h под висок вакуум. Твърдото вещество се суспендира в метанол (64 ml), прибавя се амониев ацетат (220 mg, 2,850 mmol) и сместа се нагрява 2 h под обратен хладник. Реакционната смес се изпарява и се пречиства чрез хроматография с обърната фаза като се получава желаното съединение (265 mg, 90 %).The product of Example 185B (323 mg, 1.140 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (32 ml) under an inert atmosphere and cooled to 0 ° C. Anhydrous hydrogen chloride was bubbled through the solution until saturated. The reaction mixture was stirred for 15 min at 0 ° C and re-saturated with anhydrous hydrogen chloride. After stirring for an additional 20 min at 0 ° C, the solution was last saturated with anhydrous hydrogen chloride and stirred for 18 h until warmed to room temperature. The reaction mixture was evaporated to a solid and dried under high vacuum for 2 h. The solid was suspended in methanol (64 ml), ammonium acetate (220 mg, 2.850 mmol) was added and the mixture was refluxed for 2 h. The reaction mixture was evaporated and purified by reverse phase chromatography to give the desired compound (265 mg, 90%).

MS (DCI/NH3) m/z 259 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 259 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,735 (s, ЗН), 4,995 (s,2H), 7,430 (dd, 1H), 7,458 (s, 1H), 7,669 (dd, 1H), 8,025 (d, 1H), 8,095 (d, 1H), 8,325 (d, 1H), 9,090 (br s, 1H), 9,410 (br s, 1H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.735 (s, 3H), 4.995 (s, 2H), 7.430 (dd, 1H), 7.458 (s, 1H), 7.669 (dd, 1H), 8.025 ( d, 1H), 8.095 (d, 1H), 8.325 (d, 1H), 9.090 (br s, 1H), 9.410 (br s, 1H);

Анализ: изчислено за СнНиМгОз^СгНОгРз) 1,5; С 51,16; Н 4,01; N 7,41. Намерено: С 51,35; Н 3,98; N 7,48.Analysis: Calculated for CH3NH2O3 (C2HNO2R3) 1.5; C, 51.16; H, 4.01; N, 7.41. Found: C, 51.35; H, 3.98; N, 7.48.

Пример 186Example 186

6-(Аминоиминометил)-М-(2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -N- (2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 186АExample 186A

Горният продукт се получава по метода от пример 8А, като се използва 2-аминотиазол.The above product was prepared by the method of Example 8A using 2-aminothiazole.

MS (АРС1) m/z 280 (М+Н)+.MS (APCI) m / z 280 (M + H) + .

Пример 186ВExample 186B

1365/99-ГП1365/99-GP

- 240 6-(Аминоиминометил)-1\Г-(2-тиазолил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид- 240 6- (Aminoiminomethyl) -1 N- (2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Горното съединение се получава от съединението от пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 1B.

MS (АРС1) m/z 297 (М+Н)+.MS (APCI) m / z 297 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 9,59 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32-8,22 (m, 4H), 7,93 (dd, J=l,8, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J=3,3 Hz, 1H);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 9.59 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8 , 59 (s, 1H), 8.32-8.22 (m, 4H), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3 , 3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H);

Анализ: изчислено за C15H13N4OCIS 2/5 HCI: C 52,03; H 3,89; N 16,18. Намерено; C 52,01; H 3,88; N 16,12.Analysis calculated for C15H13N4OCIS 2/5 HCl: C 52.03; H, 3.89; N, 16.18. Found; C, 52.01; H, 3.88; N, 16.12.

Пример 187Example 187

6-(Аминоиминометил)-1М-(6-метокси-3-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -1 N- (6-methoxy-3-pyridinyl) -2 naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 187АExample 187A

Горният продукт се получава по метода от пример 8А, като се използва 5-амино-2-метоксипиридин.The above product was prepared by the method of Example 8A using 5-amino-2-methoxypyridine.

MS (АРС1) m/z 304 (М+Н)+.MS (APCI) m / z 304 (M + H) + .

Пример 187ВExample 187B

6-(Аминоиминометил)-М-(6-метокси-3-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -N- (6-methoxy-3-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Горното съединение се получава както е описано в пример IB (144D).The above compound was prepared as described in Example IB (144D).

MS (Cl) m/z 321 (М+Н)+.MS (Cl) m / z 321 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H), 9,60 (s,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 9.60 (s,

2H), 9,41 (s, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,30 (d, J=9, 1H), 8,258,12 (m, 4H), 7,93 (dd, J=l,8, 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,0 Hz, 1H),2H), 9.41 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.30 (d, J = 9, 1H), 8,258.12 (m, 4H) ), 7.93 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H),

3,87 (s, 3H);3.87 (s, 3H);

Анализ: изчислено за C20H17N4O4F3.I/2TFA: C 51,47; ΗAnalysis calculated for C20H17N4O4F3.I / 2TFA: C, 51.47; Η

1365/99-ГП1365/99-GP

- 241 3,60; Ν 11,45. Намерено: С 51,39; Н 3,88; N 11,65.- 241 3.60; Ν 11,45. Found: C, 51.39; H, 3.88; N, 11.65.

Пример 188Example 188

6-(Аминоиминометил)-1Ч-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -1H- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 188АExample 188A

Горният продукт се получава по метода от пример 8А като се използва 3,4-метилендиоксианилин.The above product was prepared by the method of Example 8A using 3,4-methylenedioxyaniline.

MS (АРС1) m/z 317 (М+Н)+.MS (APCI) m / z 317 (M + H) + .

Пример 188ВExample 188B

Горното съединение се получава както е описано в пример 1В.The above compound was prepared as described in Example 1B.

MS (Cl) m/z 334 (М+Н)\ XH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H), 8,20 (s,MS (Cl) m / z 334 (M + H) \ X H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H), 8,20 (s,

2H), 9,96 (s, 1H), 7,81-87,63 (m, 3H), 7,31 (dd, J=l,8,8,4Hz, 1H),2H), 9.96 (s, 1H), 7.81-87.63 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 1.8, 8.8.4Hz, 1H),

7,11 (d, J=4,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=4,5, 10,8 Hz), 6,4 (d, J=8,4Hz, 1H), 5,59 (s, 2H);7.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4.5, 10.8 Hz), 6.4 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5 , 59 (s, 2H);

Анализ: изчислено за C21H16N3O3F3 3/5 TFA: C 55,44; HAnalysis calculated for C21H16N3O3F3 3/5 TFA: C, 55.44; H

3,48; N 8,77. Намерено: C 55,44; H 3,52; N 8,85.3.48; N, 8.77. Found: C, 55.44; H, 3.52; N, 8.85.

Пример 189Example 189

6-(Аминоиминометил)-М-(1,2,3,4-тетрахидро-2,4диоксо-5-пиримидинил)-2-нафталенкарбоксамид монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl) -2-naphthalenecarboxamide monohydrochloride

Пример 189АExample 189A

Горното съединение се получава по начина описан в пример 8А като се използва 5-аминоурацил.The above compound was prepared as described in Example 8A using 5-aminuracil.

MS (APCI) m/z (М-Н)+ 305.MS (APCI) m / z (M-H) + 305.

Пример 189ВExample 189B

6-(Аминоиминометил)-М-(1,2,3,4-тетрахидро-2,4диоксо-5-пиримидинил)-2-нафталенкарбоксамид монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl) -2-naphthalenecarboxamide monohydrochloride

Горното съединение се получава както е описано вThe above compound was prepared as described in

1365/99-ГП1365/99-GP

- 242 пример IB. MS (Cl) m/z (M+H)+ 324;- 242 Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 324;

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (s, IH), 10,90 (m, IH), 9,53 (s, 3H), 9,21 (s, 2H), 8,70 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,20 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,13-8,09 (m, 2H), 8,00 (s, IH), 7,88 (dd, J=l,8, 8,4 Hz, IH);1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 10.90 (m, 1H), 9.53 (s, 3H), 9.21 (s, 2H), 8 , 70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8 , 13-8.09 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H);

Анализ: изчислено за C^HuNsCbCl 2/5 HCI: C 51,49; H 3,88; N 18,76. Намерено: C 51,87; H 4,01; N 17,68.Analysis: Calculated for C 22 H 26 N 5 Cl 2 Cl 2/5 HCl: C 51.49; H, 3.88; N, 18.76. Found: C, 51.87; H, 4.01; N, 17.68.

Пример 190Example 190

6-(Аминоиминометил)-М-(3,5-дифлуорофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (3,5-difluorophenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 190АExample 190A

Горното съединение се получава по начина описан в пример 8А като се използва 3,5-дифлуороанилин.The above compound was prepared as described in Example 8A using 3,5-difluoroaniline.

MS (APCI) m/z М-Н)+ 307.MS (APCI) m / z M-H) + 307.

Пример 190ВExample 190B

6-(Аминоиминометил)-Ь[-(3,5-дифлуорофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -L [- (3,5-difluorophenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (+Н)+ 326.The above compound was prepared as described in Example IB. MS (Cl) m / z (+ H) + 326.

‘H-NMR^OO MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, IH), 9,53 (s, 2H), 9,34 (s, 2H), 8,71 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,26 (d, J=8,7 Hz, IH), 8,14 (m, Ш), 7,92 (dd, J=0,9, 8,1 Hz, IH),'H-NMR ^ OO MHz, DMSO-d 6) δ 10,93 (s, IH) , 9,53 (s, 2H), 9,34 (s, 2H), 8,71 (s, IH), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H). 7.92 (dd, J = 0.9, 8.1 Hz, 1H),

7,61 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,04-6,97 (m, IH).7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H).

Анализ: изчислено за C20H14N3O2F5 2/5 TFA: C 54,92; HAnalysis calculated for C20H14N3O2F5 2/5 TFA: C, 54.92; H

3,21; N 9,42. Намерено: C 54,96; H 3,36; N 9,37.3.21; N, 9.42. Found: C, 54.96; H, 3.36; N, 9.37.

Пример 191Example 191

6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-пиразол-3-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 191АExample 191A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 243 -- 243 -

Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва 3-аминопиразол.The above compound was prepared as described in Example 8A using 3-aminopyrazole.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 263.MS (APCI) m / z (M + H) + 263.

Пример 191ВExample 191B

6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-пиразол-3-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 280;The above compound was prepared as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 280;

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 9,55 (s, 2H), 9,37 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,4 Hz, 1H),* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 9.55 (s, 2H), 9.37 (s, 2H), 8.75 (s, 1H). 8.55 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H),

8,12 (s, 2H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,69 (s, 1H);8.12 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.69 (s, 1H);

Анализ: изчислено за: C17H14N5O3F3 7/10 TFA: C 46,53; H 3,12; N 14,70. Намерено: C 46,47; H 3,16; N 14,85.Analysis calculated for C17H14N5O3F3 7/10 TFA: C, 46.53; H, 3.12; N, 14.70. Found: C, 46.47; H, 3.16; N, 14.85.

Пример 192Example 192

6-(Аминоиминометил)-М-(5-метил-3-изоксазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 192АExample 192A

Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва З-амино-5-метилизоксазол.The above compound was prepared as described in Example 8A using 3-amino-5-methylisoxazole.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 278.MS (APCI) m / z (M + H) + 278.

Пример 192ВExample 192B

6-(Аминоиминометил)-М-(5-метил-3-изоксазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 295.The above compound was prepared as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 295.

*H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,62 (s, 1H), 9,52 (s,* H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 9.52 (s,

2H), 9,33 (s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,31-8,16 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).2H), 9.33 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.31-8.16 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H) ), 6.81 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).

Анализ: изчислено за C18H15N4O4F3; C 52,95; Η 3,70; ΝAnalysis calculated for C18H15N4O4F3; C, 52.95; Η 3.70; Ν

1365/99-ГП1365/99-GP

- 244 13,72. Намерено: С 52,73; Н 3,64; N 13,24.- 244 13.72. Found: C, 52.73; H, 3.64; N, 13.24.

Пример 193Example 193

6-(Аминоиминометил)-М-(пиразинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (pyrazinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 193АExample 193A

Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва 2-аминопиразин.М8 (APCI) m/z (М-Н)+ 275.The above compound was prepared as described in Example 8A using 2-aminopyrazine. N 8 (APCI) m / z (M-H) + 275.

Пример 193ВExample 193B

6-(Аминоиминометил)-М-(пиразинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (pyrazinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 292.The above compound was prepared as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 292.

Ή-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,41 (s, 1H), 9,52 (s,Ή-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.41 (s, 1H), 9.52 (s,

I2H), 9,49 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,90 (dd, 1H).I2H), 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H). ), 8.30 (d, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H).

Анализ: изчислено за Ci8Hi4N5O3F3: C 49,36; H 3,16; NAnalysis calculated for Ci 8 Hi4N 5 O 3 F 3: C 49,36; H, 3.16; N

15,15 1/2 TFA. Намерено: C 49,53; H 3,22; N 14,87.15.15 1/2 TFA. Found: C, 49.53; H, 3.22; N, 14.87.

Пример 194Example 194

6-(Аминоиминометил)-14-(6-метил-2-пиридинил)-2I нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -14- (6-methyl-2-pyridinyl) -2I naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

J Пример 194А ί Горното съединение се получава по начин описан в j пример 8А като се използва 2-амино-6-метилпиридин.Example 194A ί The above compound was prepared as described in Example 8A using 2-amino-6-methylpyridine.

' MS (APCI) m/z (М+Н)+ 288.MS (APCI) m / z (M + H) + 288.

II

Пример 194ВExample 194B

6-(Аминоиминометил)-М-(6-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (6-methyl-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава както е описано вThe above compound was prepared as described in

1365/99-ГП1365/99-GP

- 245 пример IB. MS (Cl) m/z (M+H)+ 305.- 245 Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 305.

^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,02 (s, 1H), 9,53 (s,1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.53 (s,

2H), 9,37 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 2,48 (s, 3H).2H), 9.37 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.20 (s, 2H), 8. 07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 2.48 (s, 3H).

Анализ: изчислено за: C20H17N4O3F3: C 48,74; Η 3,33; N 10,20 7/5 TFA. Намерено: C 48,74; Η 3,59; N 10,11.Analysis calculated for C20H17N4O3F3: C, 48.74; Η 3.33; N 10.20 7/5 TFA. Found: C, 48.74; Η 3.59; N, 10.11.

Пример 195Example 195

6-(Аминоиминометил)-М-(3,4,5-триметоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 195АExample 195A

Горното съединение се получава по начин от пример 8 А като се използва 3,4,5-триметоксианилин.The above compound was prepared in the manner of Example 8 A using 3,4,5-trimethoxyaniline.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 363.MS (APCI) m / z (M + H) + 363.

Пример 195В 6-(Аминоиминометил)-М-(3,4,5-триметоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлоридExample 195B 6- (Aminoiminomethyl) -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 380.The above compound was prepared as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 380.

^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,54 (s, 1H), 9,61 (s, 2H), 9,34 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,33-8,15 (m, 3H), 7,91 (dd, 1H), 7,30 (s, 2H), 3,80 (s, 9H).1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.61 (s, 2H), 9.34 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8 , 59 (s, 1H), 8.33-8.15 (m, 3H), 7.91 (dd, 1H), 7.30 (s, 2H), 3.80 (s, 9H).

Анализ: изчислено за C21H22N3O4CI 63/10 HCl: C 39,09; H 4,42; N 6,51. Намерено: C 38,94; H 4,60; N 7,61.Analysis calculated for C 21 H 22 N 3 O 4 Cl 63/10 HCl: C 39.09; H, 4.42; N, 6.51. Found: C, 38.94; H, 4.60; N, 7.61.

Пример 196Example 196

6-(Аминоиминометил)-М-(3-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-methyl-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 196АExample 196A

Като се използва методът от пример 184А и 2-амино-З1365/99-ГПUsing the method of Example 184A and 2-amino-31365/99-GP

- 246 пиколен вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 288 (М+Н)+.- 246 picolene instead of 4-aminobenzamide, the desired compound is obtained. MS (DCI) m / z 288 (M + H) + .

Пример 196В 6-(Аминоиминометил)-М-(3-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)Example 196B 6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-methyl-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът описан в пример 196А, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 305 (М+Н)+.Using the method described in Example 1B and the product described in Example 196A, the desired compound is obtained. MS (DCI) m / z 305 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,85 (s, IH), 9,52 (s, 2H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 9.52 (s, 2H),

9,22 (s, 2H), 8,76 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,35 (dd, IH, J=4,41, 1,10),9.22 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 4.41, 1.10),

8,32 (d, IH, J=8,80), 8,22 (m, 2H), 7,90 (dd, IH, J=8,83, 1,84), 7,80 (dd, IH, J=7,73, 1,11), 7,31 (dd, IH, J=7,72, 4,78), 2,26 (s, IH).8.32 (d, 1H, J = 8.80), 8.22 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 8.83, 1.84), 7.80 (dd, 1H , J = 7.73, 1.11), 7.31 (dd, 1H, J = 7.72, 4.78), 2.26 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C22H]8F6N4O3.0,75 H2O: C 48,40; Η 3,60; N 10,26. Намерено: С 48,81; Н 3,66; N 10,43.Analysis: Calculated for C 2 H 2 8 F 6 N 4 O 3.0.75 H 2 O: C 48.40; Η 3.60; N, 10.26. Found: C, 48.81; H, 3.66; N, 10.43.

Пример 197Example 197

6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-bromo-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 197АExample 197A

Като се използва методът от пример 184А и като се използва 2-амино-5-бромотиазол вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 358 (М+Н)+.Using the method of Example 184A and using 2-amino-5-bromothiazole instead of 4-aminobenzamide, the desired compound is obtained. MS (DCI) m / z 358 (M + H) + .

Пример 197В 6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)Example 197B 6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-bromo-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът получен в пример 197А, се получава желаното съединение. MS (ESI+)m/z 375 (М+Н)+.Using the method described in Example 1B and the product obtained in Example 197A, the desired compound is obtained. MS (ESI +) m / z 375 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10,85 (s, IH), 9,55 (s, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 9.55 (s, 2H),

9,24 (s, 2H), 8,87 (s, IH), 8,57 (d, IH, J=l,69), 8,31 (d, IH, J=8,47),9.24 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 1.69), 8.31 (d, 1H, J = 8.47).

1365/99-ГП1365/99-GP

- 247 8,25 (d, 2Н, J=l,01), 7,92 (dd, 1H), J=8,48, 2,04), 7,71 (s, 1H).247 8.25 (d, 2H, J = 1,01), 7,92 (dd, 1H), J = 8,48, 2.04), 7.71 (s, 1H).

Анализ: изчислено за С^НпВгРзБИдОз. 1,25 Н2О. 0,25Analysis calculated for C25H25N3F3B3O3. 1.25 H 2 O. 0.25

TFA: С 38,90; Н 2,75; N 10,37. Намерено: С 38,97; Н 3,24; N 10,66.TFA: C, 38.90; H, 2.75; N, 10.37. Found: C, 38.97; H, 3.24; N, 10.66.

Пример 198Example 198

6-(Аминоиминометил)-М-(5-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-methyl-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 198АExample 198A

Като се използва методът описан в пример 184А и се използва 2-амино-5-пиколен вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (ESI+) m/z 288 (М+Н)+.Using the method described in Example 184A and using 2-amino-5-picolene instead of 4-aminobenzamide, the desired compound is obtained. MS (ESI +) m / z 288 (M + H) + .

Пример 198ВExample 198B

6-(Аминоиминометил)-Ь1-(5-метил-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -L- (5-methyl-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът получен в пример 198А, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 305 (М+Н)+.Using the method described in Example 1B and the product obtained in Example 198A, the desired compound is obtained. MS (DCI) m / z 305 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,01 (s, 1H), 9,50 (s, 2H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.50 (s, 2H),

9,16 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=9,19), 8,27 (d, 1H, J=l,47), 8,20 (s, 2H), 8,15 (d, 1H, J=8,83), 7,89 (dd, 1H, J=8,46, 1,48), 7,72 (dd, 1H, J=8,46, 1,84), 2,31 (s, 3H).9.16 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 9.19), 8.27 (d, 1H). J = 1.47, 8.20 (s, 2H), 8.15 (d, 1H, J = 8.83), 7.89 (dd, 1H, J = 8.46, 1.48), 7.72 (dd, 1H, J = 8.46, 1.84), 2.31 (s, 3H).

Анализ: изчислено за C20Hi7F3N4O3. 0,25 H2O. 0,2 TFA: C 54,98; H 4,00; N 12,57. Намерено: C 54,99; H 3,59; N 12,43.Analysis calculated for C 20 Hi7F 3 N 4 O3. 0.25 H 2 O. 0.2 TFA: C 54.98; H, 4.00; N, 12.57. Found: C, 54.99; H, 3.59; N, 12.43.

Пример 199Example 199

6-(Аминоиминометил)-]М-(4-метил-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -] N- (4-methyl-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 199АExample 199A

Като се използва методът от пример 184А и като се използва 2-амино-5-метилбензотиазол вместо 4-аминобензамид, се получава желаното съединение. MS (ESI-) m/z 293 (М+Н)’.Using the method of Example 184A and using 2-amino-5-methylbenzothiazole instead of 4-aminobenzamide, the desired compound is obtained. MS (ESI-) m / z 293 (M + H) '.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 248 Пример 199В- 248 Example 199B

6-(Аминоиминометил)-Ь1-(4-метил-2-тиазолил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -L- (4-methyl-2-thiazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Като се използва методът от пример 1В и продуктът получен в пример 199А, се получава желаното съединение.Using the method of Example 1B and the product of Example 199A, the desired compound is obtained.

MS (ESI+) m/z 311 (М+Н)+.MS (ESI +) m / z 311 (M + H) + .

1H=NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,51 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 1 H = NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 2H), 9.25 (s, 2H),

8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J=8,48), 8,25 (d, 1H, J=2,03),8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 8.48), 8.25 (d, 1H, J = 2.03).

7,91 (dd, 1H, J=8,48, 1,70), 6,87 (s, 1H), 2,34 (s, 3H).7.91 (dd, 1H, J = 8.48, 1.70), 6.87 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).

Анализ: изчислено за C18H15F3N4SO3. 0,5 TFA: C 47,40; H 3,25; N 11,64. Намерено: C 47,90; H 3,36; N 11,71.Analysis calculated for C18H15F3N4SO3. 0.5 TFA: C 47.40; H, 3.25; N, 11.64. Found: C, 47.90; H, 3.36; N, 11.71.

Пример 200Example 200

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylthio) -3-furanyl] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 200АExample 200A

Желаното съединение се получава от 2-триметилсилил-The desired compound is obtained from 2-trimethylsilyl-

3-бромофуран и диетилдисулфид по метода от пример 154А.3-bromofuran and diethyldisulfide according to the method of Example 154A.

MS (DCI/NH3) m/z 279,281 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 279.281 (M + H) + .

Пример 200ВExample 200B

Разтвор на продукта от пример 200А (8,60 g, 30,8 mmol) в THF (20 ml) и 1М разтвор на TBAF (61,6 ml) се разбърква в продължение на 24 h. Реакционната смес се кондензира и хроматографира върху SiO2 като се използва хексан като елуент, и се получава 3,32 g (52%) 2-етилтио-4-бромофуран. Желаното съединение се получава от продукта на метода от пример 57А.A solution of the product of Example 200A (8.60 g, 30.8 mmol) in THF (20 ml) and a 1M solution of TBAF (61.6 ml) was stirred for 24 h. The reaction mixture was condensed and chromatographed on SiO 2 using hexane as eluent to give 3.32 g (52%) of 2-ethylthio-4-bromofuran. The desired compound was obtained from the product of the method of Example 57A.

MS (DCI/NH3) m/z 127 (М-В (ОН)2)+.MS (DCI / NH 3) m / z 127 (M-B (OH) 2 ) + .

Пример 200СExample 200C

Желаното съединение се получава от продукта на пример 200В и продукта от пример 152С по метода от пример 57В.The desired compound is obtained from the product of Example 200B and the product of Example 152C by the method of Example 57B.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 249 MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+NH4)+.- 249 MS (DCI / NH 3) m / z 416 (M + NH 4 ) + .

Пример 200DExample 200D

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Нфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylthio) -3-furanyl] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Желаното съединение се получава от пример 200С и метода от пример 144С. MS (DCI/NH3) m/z 416 (М+Н)+.The desired compound was prepared from Example 200C and the method from Example 144C. MS (DCI / NH 3) m / z 416 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (t, ЗН), 2,92 (q, 2H), 7,15 (t, Ш), 7,34 (s, Ш), 7,40 (t, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 9,58 (br s, 2H), 10,61 (s, 1H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.30 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7 , 40 (t, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (s. 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.21 (br s, 2H), 9.58 (br s, 2H), 10.61 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C24H21N3SO2. 1,5 HCI: C 61,31; H 4,82; N 8,94. Намерено: C 61,39; H 4,89; N 9,03.Analysis calculated for C24H21N3SO2. 1.5 HCl: C 61.31; H, 4.82; N, 8.94. Found: C, 61.39; H, 4.89; N, 9.03.

Пример 201Example 201

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (propylthio) -3-furanyl] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 20ΙΑExample 20ΙΑ

Желаното съединение се получава от 2-триметилсилил-The desired compound is obtained from 2-trimethylsilyl-

3-бромофуран и дипропилдисулфид по метода от пример 154А.3-bromofuran and dipropyldisulfide according to the method of Example 154A.

MS (DCI/NH3) m/z 293, 295 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 293, 295 (M + H) + .

Пример 201ВExample 201B

Желаното съединение се получава от продукта от пример 201А по метода от 154В. MS (DCI/NH3) m/z 432 (М+Н)+.The desired compound was obtained from the product of Example 201A by the method of 154B. MS (DCI / NH 3) m / z 432 (M + H) + .

Пример 201СExample 201C

Желаното съединение се получава от продукта от пример 201В и продукта от пример 152С по метода от пример 154С. MS (DCI/NH3) m/z 430 (M+NH4)+.The desired compound is obtained from the product of Example 201B and the product of Example 152C by the method of Example 154C. MS (DCI / NH 3) m / z 430 (M + NH 4 ) + .

Пример 20IDExample 20ID

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-К[фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (propylthio) -3-furanyl] -N [phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

1365/99-ГП1365/99-GP

- 250 Желаното съединение се получава от пример 201С и метода от пример 144С. MS (DCI/NH3) m/z 430 (М+Н)+.250 The desired compound is obtained from Example 201C and the method of Example 144C. MS (DCI / NH 3) m / z 430 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 (t, ЗН), 1,66 (qt, 2H), 2,89 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (t, 3H), 1.66 (qt, 2H), 2.89 (t, 2H), 7.15 (t, 1H). 7.34 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.84 (d, 2H),

7,92 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,22 (br s, 2H), 9,58 (br s, 2H), 10,61 (s, 1H).7.92 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (s , 1H), 9.22 (br s, 2H), 9.58 (br s, 2H), 10.61 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C25H23N3SO2. 1,25 HCI: C 63,20; H 5,14; N 8,84. Намерено: C 63,24; H 5,16; N 8,93.Analysis calculated for C25H23N3SO2. 1.25 HCl: C 63.20; H, 5.14; N, 8.84. Found: C, 63.24; H, 5.16; N, 8.93.

Пример 202Example 202

6-(Аминоиминометил)-М-(6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (6-quinolinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 202АExample 202A

Към разтвор на киселинен хлорид, пример 8В, (331 mg,To acid chloride solution, Example 8B, (331 mg,

1,5 mmol) в THF (15 ml), при стайна температура, се прибавя пропиленоксид (10 ml), DM АР (5 mg), капка триетиламин и накрая 6-аминохинолин (288 mg, 2,0 mmol). След 4 h при стайна температура, се прибавя етилацетат (10 ml) и етер (20 ml) и белезникавият твърд продукт се филтрира. Добив 357 mg (72%).1.5 mmol) in THF (15 ml), at room temperature, was added propylene oxide (10 ml), DM AP (5 mg), a drop of triethylamine and finally 6-aminoquinoline (288 mg, 2.0 mmol). After 4 h at room temperature, ethyl acetate (10 ml) and ether (20 ml) were added and the off-white solid was filtered. Yield 357 mg (72%).

MS (DCI/NH3) m/z 324 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 324 (M + H) + .

Пример 202В 6-(Аминоиминометил)-К-(6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)Example 202B 6- (Aminoiminomethyl) -N- (6-quinolinyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (ESI+) m/z 341 (М+Н)+, (ESP) 339 (M-l)’.The desired compound was prepared as described in Example IB. MS (ESI + ) m / z 341 (M + H) + , (ESP) 339 (M1) '.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,98 (s, 1H), 9,53 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 8,93-8,91 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67 (d, J=l,84 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,37-8,09 (m, 5H), 7,93 (dd, JI =8,5 Hz, J2=l,8 Hz, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H).&Lt; 1 &gt; H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10.98 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 9.25 (s, 2H), 8.93-8.91 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1, 84 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz). 1H), 8.37-8.09 (m, 5H), 7.93 (dd, JI = 8.5 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H ).

Анализ: изчислено за C2iHi6N4O. 2TFA: C 52,83; H 3,19;Analysis: Calculated for C 2 H 16 N 4 O. 2 TFA: C 52.83; H, 3.19;

1365/99-ГП1365/99-GP

- 251 Ν 9,86. Намерено: С 52,62; Н 2,94; N 9,74.- 251 Ν 9.86. Found: C, 52.62; H, 2.94; N, 9.74.

Пример 203Example 203

6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-6-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (1H-indazol-6-yl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 203АExample 203A

Желаното съединение се получава както е описано в пример 202А, като се изпилзва 6-аминоиндазол вместо 6аминохинолин, като се получават 285 mg от желаното съединение.The desired compound was prepared as described in Example 202A, using 6-aminoindazole instead of 6aminoquinoline to give 285 mg of the desired compound.

MS ESI+ 313 (М+1); ESF 311 (М-1).MS ESI + 313 (M + 1); ESF 311 (M-1).

Пример 203В 6-(Аминоиминометил)-Ь1-(1Н-индазол-6-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)Example 203B 6- (Aminoiminomethyl) -1H- (1H-indazol-6-yl) -2 naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Към суспензия от амониев хлорид (140 mg, 2,6 mmol) в толуен (2 ml) при 0°С бавно се прибавя разтвор от 2N триметиламоний в толуен (87 pL, 1,74 mmol). След 5 min реакционната смес бавно се затопля до стайна температура в продължение на 30 min. Към разтвор от алуминиев реагент при стайна температура се прибавя нитрил, пример 203 А от част (а) и реакционната смес се нагрява до 100°С в продължение на 48 h. Реакционната смес се охлажда до определена температура и се излива в суспензия от силициев диоксид в хлороформ и се разбърква в продължение на 1 h. Силициевият диоксид се филтрира, след това се промива с метанол. Разтворителят се концентрира и се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане върху 30 cm х 2 cm С-18 колона (40 микрона, J.T Baker) с UV детекция при 250 пМ в смес от разтворители в градиентна граница от 90%А (0,1% aq TFA)/10%B (метанол) до 10%А/90%В за 160 min при скорост на изтичане 5 mL/min (събират се фракции всеки 2 min в продължение на 100 min), като се получава 42 mg отA solution of 2N trimethylammonium in toluene (87 pL, 1.74 mmol) was slowly added to a suspension of ammonium chloride (140 mg, 2.6 mmol) in toluene (2 ml) at 0 ° C. After 5 min, the reaction mixture was slowly warmed to room temperature for 30 min. To a solution of aluminum reagent at room temperature was added nitrile, Example 203 A of part (a), and the reaction mixture was heated to 100 ° C for 48 h. The reaction mixture was cooled to a certain temperature and poured into a suspension of silica in chloroform and stirred for 1 h. The silica was filtered, then washed with methanol. The solvent was concentrated and purified by medium pressure liquid chromatography on a 30 cm x 2 cm C-18 column (40 microns, JT Baker) with UV detection at 250 nM in a mixture of solvents in a gradient range of 90% A (0.1 % aq TFA) / 10% B (methanol) to 10% A / 90% B for 160 min at a flow rate of 5 mL / min (collect fractions every 2 min for 100 min) to give 42 mg of

1365/99-ГП1365/99-GP

- 252 желаното съединение. MS (ESI+) m/z 330 (М+Н)+, (ESF) 328 (M-l)'.- 252 desired compound. MS (ESI + ) m / z 330 (M + H) + , (ESF) 328 (M1) '.

!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, ΙΗ), 9,47 (m, 4H), 8,65 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,17-8,10 (m, 2H), ! H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, ΙΗ), 9.47 (m, 4H), 8.65 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 8 , 25-8.23 (m, 2H), 8.17-8.10 (m, 2H),

7,94 (s, 1H), 7,86-7,84 (dd, Jl=8,8 Hz, J2=l,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H).7.94 (s, 1H), 7.86-7.84 (dd, Jl = 8.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за Ci9Hi5N5O. 2TFA: C 49,56; H 3,07; N 12,56. Намерено: C 49,68; H 3,10; N 12,47.Analysis: Calculated for C 9 H 5 H 5 N 5 O 2 TFA: C 49.56; H, 3.07; N, 12.56. Found: C, 49.68; H, 3.10; N, 12.47.

Пример 204Example 204

6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (1H-indazol-5-yl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 204АExample 204A

Желаното съединение се получава както е описано в пример 202А, но като се използва 6-аминоиндазол вместо 6аминохинолин, като се получава 326 mg от желаното съединение.The desired compound was prepared as described in Example 202A, but using 6-aminoindazole instead of 6aminoquinoline to give 326 mg of the desired compound.

MS ESI+ 313 (М+1); ESI- 311 (М-1).MS ESI + 313 (M + 1); ESI-311 (M-1).

Пример 204ВExample 204B

6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индазол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (1H-indazol-5-yl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано в пример 203В като се получава 55 mg от желаното съединение.The desired compound was prepared as described in Example 203B to give 55 mg of the desired compound.

MS (ESI+) m/z 330 (М+Н)+. (ESF) 328 (M-l).MS (ESI + ) m / z 330 (M + H) + . (ESF) 328 (Ml).

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,71 (d, J=l,9 Hz, 1H), 8,56 (d, >1,9 Hz, 1H), 8,34-8,17 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (dd, J>8,5 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=l,7 Hz, 1H), 7,56 (d, >8,8 Hz, 1H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 9.15 (s, 2H). 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (d,> 1.9 Hz, 1H), 8.34-8.17 (m, 4H), 8.10 (s. 1H), 7.90 (dd, J> 8.5 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, Jl = 8.9 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 7 , 56 (d,> 8.8 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за C19H15N5O. TFA. 1,75 H2O: C 53,11; Η 4,14; N 14,75. Намерено: С 53,20; Н 3,99; N 14,42.Analysis calculated for C 19 H 15 N 5 O. TFA. 1.75 H 2 O: C 53.11; Η 4.14; N, 14.75. Found: C, 53.20; H, 3.99; N, 14.42.

Пример 205Example 205

6-(Аминоиминометил)-М-(1Н-индол-5-ил)-21365/99-ГП6- (Aminoiminomethyl) -N- (1H-indol-5-yl) -21365 / 99-GP

- 253 нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)- 253 Naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 205АExample 205A

Желаното съединение се получава както е описано в пример 202А, но като се използва 6-аминоиндол вместо 6аминохинолин, като се получават 744 mg от желаното съединение.The desired compound was prepared as described in Example 202A, but using 6-aminoindole instead of 6aminoquinoline to give 744 mg of the desired compound.

MS (ESI)+ 329 (М+1)+ и (ESI)’ 327 (М-1)’.MS (ESI) + 329 (M + 1) + and (ESI) '327 (M-1)'.

Пример 205ВExample 205B

6- (Аминоиминометил)-1М-(1Н-индол-5-ил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -1 N- (1H-indol-5-yl) -2 naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано в пример 203В като се получават 90 mg от желаното съединение.The desired compound was prepared as described in Example 203B to give 90 mg of the desired compound.

MS (ESI+) m/z 329 (М+Н)+, (ESP) 327 (M-l)‘.MS (ESI + ) m / z 329 (M + H) + , (ESP) 327 (M1) '.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,26-8,17 (m, 2H), 8,05 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, Jl=8,4 Hz, J2=l,8 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 3H), 6,45-6,43 (m, 1H).NM-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 8 , 71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 8.05 ( d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, Jl = 8.4 Hz, J2 = 1.8, Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6. 45-6.43 (m, 1H).

Анализ: изчислено за C20H16N4O. TFA: C 59,73; H 3,87; N 12,66. Намерено: C 59,27; H 4,17; N 12,74.Analysis calculated for C20H16N4O. TFA: C, 59.73; H, 3.87; N, 12.66. Found: C, 59.27; H, 4.17; N, 12.74.

Пример 206Example 206

7- [2-(4-Морфолинил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7- [2- (4-Morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 206АExample 206A

Нитрилът се получава както е описано в пример 119А като се използва 2-хлороетилморфолин.Nitrile was prepared as described in Example 119A using 2-chloroethylmorpholine.

MS (DCI (NH3)) m/z 283 (М+Н)+.MS (DCI (NH 3 )) m / z 283 (M + H) + .

Пример 206ВExample 206B

7-[2-(4-Морфолинил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат)7- [2- (4-Morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано вThe desired compound is prepared as described in

1365/99-ГП1365/99-GP

- 254 пример 119В, като белезникаво твърдо вещество (50% добив).254 Example 119B as an off-white solid (50% yield).

MS (DCI (NH3)) m/z 300 (М+Н)+.MS (DCI (NH 3 )) m / z 300 (M + H) + .

lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,500 (br m, 4H), 3,700 (br m, 2H), 3,990 (br m, 4H), 4,490 (br m, 2H), 7,435 (dd, 1H), 7,530 (d, 1H), 7,680 (dd, 1H), 8,035 (d, 1H), 8,100 (d, 1H), 8,345 (d, 1H), 9,165 (br s, 2H), 9,420 (br s, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,500 (br m, 4H), 3,700 (br m, 2H), 3,990 (br m, 4H), 4,490 (br m, 2H), 7,435 (dd, 1H). 1H), 7,530 (d, 1H), 7,680 (dd, 1H), 8,035 (d, 1H), 8,100 (d, 1H), 8,345 (d, 1H), 9,165 (br s, 2H), 9,420 (br s , 2H).

Анализ: изчислено за C17H21N3O2. (С2НО2рз)2,15: С 46,98; Н 4,29; N 7,72. Намерено: С 47,00; Н 4,32; N 7,77.Analysis calculated for C17H21N3O2. (C 2 NO 2 p 3) 2.15: C 46.98; H, 4.29; N, 7.72. Found: C, 47.00; H, 4.32; N, 7.77.

Пример 207Example 207

6-(Аминоиминометил)-Ь1-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -L-phenyl-4- (2-pyrrolidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 207АExample 207A

Желаното съединение се получава от продукта от пример 152А, по метода описан в пример 68А.The desired compound is obtained from the product of Example 152A, by the method described in Example 68A.

MS (DCI/NH3) m/z 281 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 281 (M + H) + .

Пример 207ВExample 207B

Желаното съединение се получава от продукта от пример 207А по метода от пример 152В.The desired compound is obtained from the product of Example 207A by the method of Example 152B.

MS (DCI/NH3) m/z 267 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 267 (M + H) + .

Пример 207СExample 207C

Разтвор на продукта от пример 207В (220 mg, 0,826 mmol), диизопропилетиламин (0,288 ml, 1,65 mmol) и О-(7азабензотриазол-1 -ил-М,М,М',М’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (314 mg, 0,826 mmol) в DMF (10 ml) се разбърква в продължение на 30 min при 0°С. Прибавя се анилин (0,083 ml, 0,909 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на Na2CO3 и се екстрахира с 3 х етилацетат. Обединените екстракти се промиват с вода и воденA solution of the product of Example 207B (220 mg, 0.826 mmol), diisopropylethylamine (0.288 ml, 1.65 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl-N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (314 mg, 0.826 mmol) in DMF (10 ml) was stirred for 30 min at 0 DEG C. Aniline (0.083 ml, 0.909 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. saturated aqueous Na 2 CO 3 solution and extracted with 3 x ethyl acetate The combined extracts were washed with water and aqueous

1365/99-ГП1365/99-GP

- 255 разтвор на натриев хлорид, сушат се върху Na2SO4 и се кондензират. Суровият продукт се прекристализира из етанол/хексан като се получава 212 mg (75%) от желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 342 (М+Н)+.255 Sodium chloride solution, dried over Na 2 SO 4 and condensed. The crude product was recrystallized from ethanol / hexane to give 212 mg (75%) of the desired compound. MS (DCI / NH 3 ) m / z 342 (M + H) + .

Пример 207D 6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)Example 207D 6- (Aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (2-pyrrolidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава от пример 207С и метода от пример IB. MS (DCI/NH3) m/z 359 (М+Н)+.The desired compound was prepared from Example 207C and the method from Example IB. MS (DCI / NH 3) m / z 359 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (t, 4H), 7,13 (t, 1H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.02 (t, 4H), 7.13 (t, 1H),

7,38 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,18 (d, 1H),7.38 (t, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.18 (d, 1H),

8,67 (s, 1H), 9,10 (br s, 2H), 9,43 (br s, 2H), 10,41 (br s, 1H).8.67 (s, 1H), 9.10 (br s, 2H), 9.43 (br s, 2H), 10.41 (br s, 1H).

Анализ: изчислено за C22H22N4O. 1,0 C2HF3O2: C 61,01;Analysis calculated for C22H22N4O. 1.0 C2HF3O2: C, 61.01;

Η 4,91; N 11, 86. Намерено: С 60,47; Н 5,36; N 7,39.Η 4.91; N, 11 86. Found: C, 60.47; H, 5.36; N, 7.39.

Пример 208Example 208

6-(Аминоиминометил)-Т4-(5-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -T4- (5-pyrrolidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 208АExample 208A

Горното съединение се получава по начин описан в пример 8А като се използва 5-аминопиримидин.The above compound was prepared as described in Example 8A using 5-aminopyrimidine.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 275.MS (APCI) m / z (M + H) + 275.

Пример 208ВExample 208B

6-(Аминоиминометил)-М-(5-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-pyrrolidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 292.The above compound was prepared as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 292.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 9,52 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36-8,18 (m, 3H), 7,92 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 9.52 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 9.24 (s, 2H), 8 , 98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36-8.18 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 1.5) , 8.4 Hz, 1H).

1365/99-ГП1365/99-GP

- 256 Анализ: изчислено за Ci8Hi4N5O3F3 7/10 TFA: С 47,97; Н 3,05; N 14,40. Намерено: С 47,78; Н 3,05; N 14,67.- 256 Analysis calculated for Ci 8 Hi4N 5 O 3 F 3 7/10 TFA: C 47.97; H, 3.05; N, 14.40. Found: C, 47.78; H, 3.05; N, 14.67.

Пример 209Example 209

6-(Аминоиминометил)-1Ч-(3-пиридазинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -1H- (3-pyridazinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 209АExample 209A

З-Амино-6-хлоропиридазин (1,05 g, 8,2 mmol) се разтваря в 10 ml метанол с 2 ml амоняк/метанол. Прибавя се паладий/въглен (200 mg, 10%) и се разбърква под 1 atm водород в продължение на 4 h. Реакционната смес се филтрира, концентрира и се използва без по-нататъшно пречистване.3-Amino-6-chloropyridazine (1.05 g, 8.2 mmol) was dissolved in 10 ml methanol with 2 ml ammonia / methanol. Palladium / charcoal (200 mg, 10%) was added and stirred under 1 atm of hydrogen for 4 h. The reaction mixture was filtered, concentrated and used without further purification.

MS (Cl) m/z (М+Н)+ 96.MS (Cl) m / z (M + H) + 96.

Пример 209ВExample 209B

Горното съединение се получава по начин описан в пример 12 като се използва продукт от пример 209А.The above compound was prepared as described in Example 12 using the product of Example 209A.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 275.MS (APCI) m / z (M + H) + 275.

Пример 209СExample 209C

6-(Аминоиминометил)-М-(3-пиридазинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-pyridazinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от пример 209В както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 292.The above compound was prepared from Example 209B as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 292.

JH-NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 11,72 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 9,06 (m, IH), 8,86 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,45 (d, IH), 8,31 (d, IH), 8,23 (s, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,78 (dd, IH). 1 H-NMR (300 MHz, dg-DMSO) δ 11.72 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 9.06 (m, 1H), 8 , 86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H).

Анализ: изчислено за Ci8Hi4N5O3F3 1/2 TFA: C 49,29; H 3,16; N 14,73. Намерено: C 49,56; H 3,23; N 14,73.Analysis calculated for Ci 8 Hi4N 5 O 3 F 3 1/2 TFA: C 49,29; H, 3.16; N, 14.73. Found: C, 49.56; H, 3.23; N, 14.73.

Пример 210Example 210

6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-bromo-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

1365/99-ГП1365/99-GP

- 257 Пример 210А- 257 Example 210A

Като се използва продуктът получен в пример 8Е, 2амино-5-бромопиридин, и методът описан в пример 8G се получава желаното съединение. MS (APCI+) m/z 352 (М+Н)+.Using the product obtained in Example 8E, 2amino-5-bromopyridine, and the method described in Example 8G, the desired compound was obtained. MS (APCI +) m / z 352 (M + H) + .

Пример 210В 6-(Аминоиминометил)-М-(5-бромо-2-пиридинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)Example 210B 6- (Aminoiminomethyl) -N- (5-bromo-2-pyridinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Като се използва методът описан в пример 1В и продуктът получен в пример 210А, се получава желаното съединение. MS (DCI) m/z 369 (М+Н)+.Using the method described in Example 1B and the product obtained in Example 210A, the desired compound is obtained. MS (DCI) m / z 369 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,30 (s, 1H), 9,51 (s, 2H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 9.51 (s, 2H),

9,17 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=2,57), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d,9.17 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 2.57), 8.55 (s, 1H), 8.31 (d.

IH, J=8,45), 8,26 (d, 1H, J=8,82), 8,19-8,24 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H, J=2,57, 9,19), 7,90 (dd, 1H, J=l,83, 8,82).1H, J = 8.45, 8.26 (d, 1H, J = 8.82), 8.19-8.24 (m, 2H), 8.14 (dd, 1H, J = 2.57) , 9.19), 7.90 (dd, 1H, J = 1.83, 8.82).

Анализ: изчислено за С^НиВгЕз^Оз: С 47,22; Н 2,92; NAnalysis calculated for C 25 H 25 Br 2 O 3 O 3: C 47.22; H, 2.92; N

II, 59. Намерено: С 47,60; Н 3,01; N 11,30.II, 59. Found: C, 47.60; H, 3.01; N, 11.30.

Пример 211Example 211

6-(Аминоиминометил)-М-[3-(1-метилетокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [3- (1-methylethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 211АExample 211A

Горното съединение се получава по начин описан в пример 12 като се използва 3-изопропоксианилин.The above compound was prepared as described in Example 12 using 3-isopropoxyaniline.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 331.MS (APCI) m / z (M + H) + 331.

Пример 21 IBExample 21 IB

6-(Аминоиминометил)-1М-[3-(1-метилетокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -1 N- [3- (1-methylethoxy) phenyl] -2 naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от пример 211А като се използва метод IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 348.The above compound was prepared from Example 211A using method IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 348.

lH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,50 (s, 1H), 9,50 (s, 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.50 (s,

1365/99-ГП1365/99-GP

- 258 2Н), 9,22 (s, 2Н), 8,67 (s, 1Н), 8,56 (s, 1Н), 8,31 (d, 1Н), 8,25-8,13 (m, 2Н), 7,90 (dd, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 6,68 (dd, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 1,30 (d, 6Н).- 258 2H), 9.22 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25-8.13 (m , 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4 , 59 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).

Анализ: изчислено за C23H22N3O4F3 1/5 TFA: С 57,96; Н 4,61; N 8,66. Намерено: С 57,99; Н 4,90; N 8,68.Analysis calculated for C23H22N3O4F3 1/5 TFA: C, 57.96; H, 4.61; N, 8.66. Found: C, 57.99; H, 4.90; N, 8.68.

Пример 212Example 212

2-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат)2 - [[6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, mono (trifluoroacetate)

Продуктът от пример 185С (140 mg, 0,542 mmol) се разтваря в метанол (11 ml). Към разтвора се прибавя разтвор на литиев хидроксид (68,2 mg, 1,626 mmol) във вода (3 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура под инертна атмосфера в продължение на 18 h. Реакционната смес се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография с обратна фаза като се получава желаното съединение (102 mg, 52%).The product of Example 185C (140 mg, 0.542 mmol) was dissolved in methanol (11 ml). A solution of lithium hydroxide (68.2 mg, 1.626 mmol) in water (3 ml) was added to the solution and the resulting mixture was stirred at room temperature under inert atmosphere for 18 h. The reaction mixture was evaporated and the residue purified by reverse phase chromatography to give the desired compound (102 mg, 52%).

MS (DCI (NH3)) m/z 245 (M+H)+.MS (DCI (NH 3 )) m / z 245 (M + H) + .

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,875 (s, 2H), 7,420 (s, 1H), 7,435 (dd, 1H), 7,660 (dd, 1H), 8,015 (d, 1H), 8,100 (d, 1H), 8,340 (d, 1H), 9,125 (br s, 1H), 9,420 (br s, 1H).Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.875 (s, 2H), 7.420 (s, 1H), 7.435 (dd, 1H), 7.660 (dd, 1H), 8.015 (d, 1H), 8.100 ( d, 1H), 8.340 (d, 1H), 9.125 (br s, 1H), 9.420 (br s, 1H).

Анализ: изчислено за С1зН12М2О3. (С2Н02Рз)1>3о: С 47,74; Н 3,42; N 7,14. Намерено; С 47,93; Н 3,36; N 7,17.Analysis: calculated for C 13 H 12 M 2 O 3 . (C 2 H 2 O 3 P) 1> 3 o: C 47.74; H, 3.42; N, 7.14. Found; C, 47.93; H, 3.36; N, 7.17.

Пример 213Example 213

Метилов 4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]метил] бензоат, моно(трифлуороацетат)Methyl 4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate)

Пример 213АExample 213A

Полученият продукт в пример 185 А се обработва с метилов 4-(бромометил)бензоат по аналогичен начин на описания в пример 119В. MS (DCI (NH3)) m/z 335 (M+NH4)=.The product obtained in Example 185 A was treated with methyl 4- (bromomethyl) benzoate in a similar manner to that described in Example 119B. MS (DCI (NH 3 )) m / z 335 (M + NH 4 ) = .

Пример 213BExample 213B

1365/99-ГП1365/99-GP

- 259 Метилов 4-[[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат)- 259 Methyl 4 - [[[[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate)

Полученият продукт от пример 21 ЗА (250 mg, 0,788 mmol) се обработва по аналогичен начин както е описано в пример 119С като се получава желаното съединение (130 mg, 79%).The resulting product of Example 21 3A (250 mg, 0.788 mmol) was treated in a similar manner as described in Example 119C to give the desired compound (130 mg, 79%).

MS (DCI (NH3)) m/z 335 (M+H)+.MS (DCI (NH 3 )) m / z 335 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,870 (s, 3H), 5,400 (s, 2H), 7,500 (dd, 1H), 7,540 (d, 1H), 7,619 (dd, 1H), 7,620 (d, 2H), 8,025 (d, 2H), 8,026 (d, 1H), 8,090 (d, 1H), 8,410 (d, 1H), 9,260 (v br s, 3H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3,870 (s, 3H), 5,400 (s, 2H), 7,500 (dd, 1H), 7,540 (d, 1H), 7,619 (dd, 1H), 7,620 ( d, 2H), 8.025 (d, 2H), 8.026 (d, 1H), 8.090 (d, 1H), 8.410 (d, 1H), 9.260 (in br s, 3H).

Анализ: изчислено за Ci4Hi4N2O3. C2HO2F3. H2O 0,70:Analysis calculated for Ci4Hi4N 2 O 3. C 2 HO 2 F 3 . H 2 O 0.70:

C 57,32; H 4,46; N 6,08. Намерено: C 57,33; H 4,70; N 5,95.C, 57.32; H, 4.46; N, 6.08. Found: C, 57.33; H, 4.70; N, 5.95.

Пример 214Example 214

6-( Аминоиминометил)-Ь1-(1Н-имидазолил )-2нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -L1- (1H-imidazolyl) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate)

Пример 214АExample 214A

Като се използва продуктът получен в пример 8Е, 2аминоимидазол, и метода от пример 8G, се получава желаното съединение. MS (ESF) m/z 261 (М+Н)‘.Using the product obtained in Example 8E, 2aminoimidazole, and the method of Example 8G, the desired compound is obtained. MS (ESF) m / z 261 (M + H) +.

Пример 214ВExample 214B

Като се използва метода от пример 1В и продуктът получен в пример 214А, се получава желаното съединение.Using the method of Example 1B and the product obtained in Example 214A, the desired compound is obtained.

MS (ESI+) m/z 280 (М+Н)+.MS (ESI +) m / z 280 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,50 (s, 2H), 9,16 (s, 2H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.50 (s, 2H), 9.16 (s, 2H),

8,78 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,26-8,31 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J=8,46), 7,88 (dd, 1H, J=l,84, 8,83), 6,95 (s, 2H).8.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 8.46), 7.88 ( dd, 1H, J = 1, 84, 8.83), 6.95 (s, 2H).

Анализ: изчислено за Ci7Hi4F3N5O3.0,2 TFA. H2O:Analysis: calculated for Ci 7 Hi 4 F 3 N 5 O 3 .0,2 TFA. H 2 O:

C 48,14; H 3,76; N 16,13. Намерено: C 48,54; H 3,40; N 16,02.C, 48.14; H, 3.76; N, 16.13. Found: C, 48.54; H, 3.40; N, 16.02.

Пример 215Example 215

1365/99-ГП1365/99-GP

- 260 6-[2-[4-(Хидроксиметил)фенил]-1-циклопропил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)260 6- [2- [4- (Hydroxymethyl) phenyl] -1-cyclopropyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 215АExample 215A

Продуктът получен както е описано в пример 104 (210 mg, 0,52 mmol) се разтваря в THF (6 ml) и на капки се прибавя 10 ml диазометан охладен до 0°С, след това се прибавя Pd(OAc)2 (9,8 mg). Наблюдава се енергично отделяне на мехурчета в продължение на 5 min, получената тъмна суспензия се разбърква 20 min, филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум като остава 0,1 g бистро масло. MS (DCI/NH3): m/z (M+NH4 +) 316.The product obtained as described in Example 104 (210 mg, 0.52 mmol) was dissolved in THF (6 ml) and 10 ml of diazomethane cooled to 0 ° C was added dropwise, then Pd (OAc) 2 (9) was added. , 8 mg). Vigorous bubbling was observed for 5 min, the resulting dark suspension was stirred for 20 min, filtered and the solvent removed in vacuo leaving 0.1 g of a clear oil. MS (DCI / NH 3 ): m / z (M + NH 4 + ) 316.

Пример 215В 6-[2-[4-(Хидроксиметил)фенил]-1-циклопропил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат)Example 215B 6- [2- [4- (Hydroxymethyl) phenyl] -1-cyclopropyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава както е описано в пример 1, като се пречиства чрез хроматография с обърната фаза като се получава 19,9 mg бяло твърдо вещество.The desired compound was obtained as described in Example 1, purified by reverse phase chromatography to give 19.9 mg of a white solid.

MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 316.MS (DCI / NH 3) m / z (M + H) + 316.

*H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H).* H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, 2H). 8.03 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 4 , 49 (s, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H).

Анализ: изчислено за C23H21N2O2F3 1 H2O: С 62,10; Н 4,80; N 6,29. Намерено: С 62,00; Н 4,75; N 6,25.Analysis calculated for C23H21N2O2F3 1H 2 O: C, 62.10; H, 4.80; N, 6.29. Found: C, 62.00; H, 4.75; N, 6.25.

Пример 216Example 216

М-(Етоксикарбонил)-6-(2-фенил-1-циклопропил)-2нафталенкарбоксимидамидN- (Ethoxycarbonyl) -6- (2-phenyl-1-cyclopropyl) -2-naphthalenecarboximidamide

Проба от съединението описано в пример 97 (130 mg,A sample of the compound described in Example 97 (130 mg,

0,45 mmol) се разтваря в DMF (3 ml), охлажда се до 0°С и се обработва с триетиламин (0,01 ml) и етилов хлороформиат (0,050.45 mmol) was dissolved in DMF (3 ml), cooled to 0 ° C and treated with triethylamine (0.01 ml) and ethyl chloroformate (0.05

1365/99-ГП1365/99-GP

- 261 ml). Полученият разтвор се разбърква три дни при стайна температура, след това се разрежад с 100 ml етилацетат, промива се с дестилирана вода (20 ml), суши се над безводен натриев сулфат, филтрира и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава бистро масло. Маслото се пречиства чрез силикагелна хроматография като се елуира с 2:1 хексан/ етилацетат, лиофилизира и желаното съединение се изолира като бял прах (55 mg). MS (DCI/NH3) m/z (М+Н)+ 359.- 261 ml). The resulting solution was stirred for three days at room temperature, then diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed with distilled water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo to give a clear oil. The oil was purified by silica gel chromatography eluting with 2: 1 hexane / ethyl acetate, lyophilized and the desired compound isolated as a white powder (55 mg). MS (DCI / NH 3 ) m / z (M + H) + 359.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 2H), 8,46 (s,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 2H), 8.46 (s,

IH), 7,83 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,58 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,35-1H), 7.83 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.35-

7,29 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 2H), 4,1 (q, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,61 (t, 2H), 1,25 (t, 3H).7.29 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.61 (t, 2H), 1.25 (t, 3H).

Анализ: изчислено за C23H22N2O2: C 77,07; Η 6,19; N 7,82. Намерено: С 76,63; Н 6,05; N 7,45.Analysis calculated for C23H22N2O2: C, 77.07; Η 6.19; N, 7.82. Found: C, 76.63; H, 6.05; N, 7.45.

Пример 217Example 217

6-(Аминоиминометил)-М-(2-метил-6-хинолинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (2-methyl-6-quinolinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава по подобен начин на описания в пример 8Е и 144С. MS m/z: 355 (М+Н)+.The desired compound was prepared in a similar manner to that described in Example 8E and 144C. MS m / z: 355 (M + H) + .

*H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 10,95 (s, IH), 9,51 (s, 2H),* H-NMR (DMSO, 300MHz): δ 10.95 (s, 1H), 9.51 (s, 2H),

9,14 (s, 2H), 8,75 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,35 (dd, IH, J1=J2=8,5 Hz), 8,28 (dd, IH, J1=J2=8,5 Hz), 8,19 (dd, Ш, J1=J2=8,8 Hz), 8,15 (dd, IH, J1=J2=8,3 Hz), 8,04 (dd, IH, J1=J2=8,8 Hz), 7,91 (dd, IH, JI =8,4 Hz, J2=8,8 Hz), 7,60 (dd, IH, J1=J2=8,1 Hz), 5,99 (s, 3H).9.14 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J1 = J2 = 8. 5 Hz), 8.28 (dd, 1H, J1 = J2 = 8.5 Hz), 8.19 (dd, 1H, J1 = J2 = 8.8 Hz), 8.15 (dd, 1H, J1 = J2 = 8.3 Hz), 8.04 (dd, 1H, J1 = J2 = 8.8 Hz), 7.91 (dd, 1H, JI = 8.4 Hz, J2 = 8.8 Hz), 7 , 60 (dd, 1H, J1 = J2 = 8.1 Hz), 5.99 (s, 3H).

Анализ: изчислено за Ο22Η18Ν4Ο. 2,25 C2F3O2H. 2H2O:Analysis: calculated for Ο 2 2Η 18 Ν 4 Ο. 2.25 C2F3O2H. 2H 2 O:

C 49,20; Η 3,78; N 8,66; F 19,82. Намерено: C 49,02; Η 3,36; N 8,66.C, 49.20; Η 3.78; N, 8.66; F, 19.82. Found: C, 49.02; Η 3.36; N, 8.66.

Пример 218Example 218

6-(Аминоиминометил)-М-(3-пропоксифенил)-21365/99-ГП6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-propoxyphenyl) -21365 / 99-GP

- 262 - нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)- 262 - Naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 218ΛExample 218Λ

З-Аминофенол (1 g, 7,2 mmol), трифенилфосфин (2,25 g,3-Aminophenol (1 g, 7.2 mmol), triphenylphosphine (2.25 g,

8,6 mmol) и 1-пропанол (0,517 g, 8,6 mmol) се разтварят в 25 ml безводен THF. За период от 1 min, на капки се прибавя диетилазодикарбоксилат (1,5 g, 8,6 mmol). Разтворът се разбърква 15 min и се излива бавно в хексан, при разбъркване. След филтриране през силикагел/целит се получава продукт като вискозно жълто масло. MS (APCI) m/z (М+Н)+ 152.8.6 mmol) and 1-propanol (0.517 g, 8.6 mmol) were dissolved in 25 ml of anhydrous THF. Diethyl azodicarboxylate (1.5 g, 8.6 mmol) was added dropwise over a period of 1 min. The solution was stirred for 15 min and poured slowly into hexane with stirring. Filtration through silica gel / celite gave a product as a viscous yellow oil. MS (APCI) m / z (M + H) + 152.

Пример 218ВExample 218B

Горното съединение се получава по начин описан в пример 12 като се използва продукта от 218 А.The above compound was prepared as described in Example 12 using the product of 218 A.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 331.MS (APCI) m / z (M + H) + 331.

Пример 218СExample 218C

6-(Аминоиминометил)-М-(3-пропоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-propoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от пример 218 както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 348.The above compound was prepared from Example 218 as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 348.

lH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,51 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,52-7,33 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 8.68 (s, 1H). 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.52-7.33 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H),

3,94 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).3.94 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).

Анализ: изчислено за С23Н22^О4Рз 1/20 TFA: С 59,49;Analysis calculated for C 23 H 2 2 O 4 P 3 1/20 TFA: C 59.49;

Η 4,77; N 9,02. Намерено: С 59,43; Н 4,94; N 9,10.Η 4.77; N, 9.02. Found: C, 59.43; H, 4.94; N, 9.10.

Пример 219Example 219

6-(Аминоиминометил)-Ь1-[3-(1-етилпропокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -L1- [3- (1-ethylpropoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 219АExample 219A

Горното съединение се получава по описания в примерThe above compound was prepared as described in the example

1365/99-ГП1365/99-GP

- 263 218А начин като се използва 3-пентанол.- 263 218A method using 3-pentanol.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 180.MS (APCI) m / z (M + H) + 180.

Пример 219ВExample 219B

Горният продукт се получава по описания в пример 12 начин като се използва продукта от пример 219А.The above product was prepared in the manner described in Example 12 using the product of Example 219A.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 359.MS (APCI) m / z (M + H) + 359.

Пример 219СExample 219C

6-(Аминоиминометил)-1М-[3-(1-етилпропокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -1 N- [3- (1-ethylpropoxy) phenyl] -2 naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от пример 219В както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 376.The above compound was prepared from Example 219B as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 376.

^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,47 (s, 1H), 9,49 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,25-8,16 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,18 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 0,93 (t, 6H).1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8 , 55 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7. 38 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.18 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 0.93 (t, 6H) ).

Анализ: изчислено за C25H26N3O4F3: C 61,34; Η 5,35; N 8,58. Намерено: С 61,05; Н 5,42; N 8,22.Analysis calculated for C25H26N3O4F3: C, 61.34; Η 5.35; N, 8.58. Found: C, 61.05; H, 5.42; N, 8.22.

Пример 220Example 220

6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклопентилокси)фенил]2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [3- (cyclopentyloxy) phenyl] 2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 220АExample 220A

Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва циклопентанол.The above compound was prepared as described in Example 218A using cyclopentanol.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 86.MS (APCI) m / z (M + H) + 86.

Пример 220ВExample 220B

Горното съединение се получава по начина описан в пример 12 като се използва продукта от пример 220А.The above compound was prepared as described in Example 12 using the product of Example 220A.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 357.MS (APCI) m / z (M + H) + 357.

Пример 220СExample 220C

1365/99-ГП1365/99-GP

- 264 6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклопентилокси)фенил]2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)- 264 6- (Aminoiminomethyl) -N- [3- (cyclopentyloxy) phenyl] 2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от пример 220В както е описано в пример IB. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 374.The above compound was prepared from Example 220B as described in Example IB. MS (Cl) m / z (M + H) + 374.

lH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,50 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,79 (m, 1H), 1,96-1,08 (m, 8H). 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 8.68 (s, 1H). 8.56 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 7 , 38 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.79 (m, 1H), 1.96-1.08 (m, 8H).

Анализ: изчислено за C25H24N3O4F3 2/5 TFA: C 60,68; H 5,06; N 8,49. Намерено: C 60,68; H 5,33; N 8,65.Analysis calculated for C 25 H 24 N 3 O 4 F 3 2/5 TFA: C 60.68; H, 5.06; N, 8.49. Found: C, 60.68; H, 5.33; N, 8.65.

Пример 221Example 221

6-(Аминоиминометил)-1М-(3-феноксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -1 N- (3-phenoxyphenyl) -2 naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 221АExample 221A

Горното съединение се получава по начин описан в пример 218А като се използва 3-феноксианилин.The above compound was prepared as described in Example 218A using 3-phenoxyaniline.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 365.MS (APCI) m / z (M + H) + 365.

Пример 221ВExample 221B

6-(Аминоиминометил)-М-(3-феноксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-phenoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от продукта от пример 221А както е описано в пример 1В.The above compound was prepared from the product of Example 221A as described in Example 1B.

*H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,61 (s, Ш), 9,50 (s, 2Н), 9,20 (s, 2Н), 8,66 (s, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,30 (d, 1Н), 8,22 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H).1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.66 (s, 1H). 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.64-7 , 57 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H).

Анализ: изчислено за C26H20N3O4F3: C 63,03; H 4,07; NAnalysis calculated for C 26 H 20 N 3 O 4 F 3 : C 63.03; H, 4.07; N

8,48. Намерено: C 62,87; H 4,24; N 8,08.8.48. Found: C, 62.87; H, 4.24; N, 8.08.

Пример 222Example 222

1365/99-ГП1365/99-GP

- 265 6-(Аминоиминометил)-М-[3-(фенилметокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)- 265 6- (Aminoiminomethyl) -N- [3- (phenylmethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 222АExample 222A

Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва-3-бензилоксианилин.The above compound was prepared as described in Example 218A using -3-benzyloxyaniline.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 379.MS (APCI) m / z (M + H) + 379.

Пример 222ВExample 222B

6-(Аминоиминометил)-М-[3-(фенилметокси)фенил]-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [3- (phenylmethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 222А както е описано в пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 222A as described in Example 1B.

MS (Cl) m/z (М+Н)+ 396.MS (Cl) m / z (M + H) + 396.

XH-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,53 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,61-7,27 (m, 8H), 6,80 (dd, 1H), X H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 8.68 (s, 1H). 8.55 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.61-7 , 27 (m, 8H), 6.80 (dd, 1H),

5,13 (s, 2H).5.13 (s, 2H).

Анализ: изчислено за C27H22N3O4F3: C 63,65; Η 4,35; ΝAnalysis calculated for C27H22N3O4F3: C, 63.65; Η 4.35; Ν

8,25. Намерено: С 63,48; Η 4,27; Ν 8,07.8.25. Found: C, 63.48; Η 4,27; Ν 8,07.

Пример 223Example 223

6-( Аминоиминометил)-М-(3-етоксифенил )-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-ethoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 223АExample 223A

Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва 3-етоксианилин.The above compound was prepared as described in Example 218A using 3-ethoxyaniline.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 317.MS (APCI) m / z (M + H) + 317.

Пример 223ВExample 223B

6-(Аминоиминометил)-М-(3-етоксифенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (3-ethoxyphenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението отThe above compound is obtained from the compound of

1365/99-ГП1365/99-GP

- 266 пример 223 А както е описано в пример 1В.- 266 Example 223 A as described in Example 1B.

MS (Cl) m/z (М+Н)+ 334.MS (Cl) m / z (M + H) + 334.

Ή-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,52 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,04 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).Ή-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 9.24 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8 , 55 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7. 38 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.04 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).

Анализ: изчислено за C22H20N3O4F3: C 59,06; Η 4,51; NAnalysis calculated for C22H20N3O4F3: C, 59.06; Η 4,51; N

9,39. Намерено: С 58,69; Н 4,54; N 9,82.9.39. Found: C, 58.69; H, 4.54; N, 9.82.

Пример 224Example 224

6-(Аминоиминометил)-М-(4-нитрофенил )-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (4-nitrophenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 224АExample 224A

Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва 4-нитроанилин.The above compound was prepared as described in Example 218A using 4-nitroaniline.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 318.MS (APCI) m / z (M + H) + 318.

Пример 224ВExample 224B

6-(Аминоиминометил)-М-(4-нитрофенил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- (4-nitrophenyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 224А както е описано в пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 224A as described in Example 1B.

MS (Cl) m/z (М+Н)+ 335.MS (Cl) m / z (M + H) + 335.

Ή-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,15 (s, 1H), 9,55 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36-8,12 (m, 7H).Ή-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 9.55 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8 , 58 (s, 1H), 8.36-8.12 (m, 7H).

Анализ: изчислено за C20H15N4O5F3 1/10 TFA: C 52,54; H 3,29; N 12,10. Намерено: C 53,58; H 3,37; N 12,50.Analysis calculated for C20H15N4O5F3 1/10 TFA: C 52.54; H, 3.29; N, 12.10. Found: C, 53.58; H, 3.37; N, 12.50.

Пример 225Example 225

6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклобутилметокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [3- (cyclobutylmethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Пример 225АExample 225A

1365/99-ГП1365/99-GP

- 267 Горното съединение се получава по начина описан в пример 218А като се използва циклобутилметанол.- 267 The above compound was prepared as described in Example 218A using cyclobutylmethanol.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 177.MS (APCI) m / z (M + H) + 177.

Пример 225ВExample 225B

Горното съединение се получава от съединението от пример 225 А като се използва продуктът от пример 11.The above compound was prepared from the compound of Example 225 A using the product of Example 11.

MS (APCI) m/z (М+Н)+ 357.MS (APCI) m / z (M + H) + 357.

Пример 225СExample 225C

6-(Аминоиминометил)-М-[3-(циклобутилметокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -N- [3- (cyclobutylmethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Горното съединение се получава от съединението от пример 225В както е описано в пример 1В.The above compound was prepared from the compound of Example 225B as described in Example 1B.

MS (Cl) m/z (М+Н)+ 374.MS (Cl) m / z (M + H) + 374.

*H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 10,50 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,51 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,26 (t, IH), 6,72 (dd, IH), 3,95 (d, 2H), 2,11-1,81 (m, 7H).* H-NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8 , 55 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.51 (m, 1H), 7. 38 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.11-1.81 (m, 7H).

Анализ: изчислено за C25H24N3O4F3 7/5 TFA: C 59,09; H 5,22; N 8,27. Намерено: C 59,02; H 5,20; N 8,55.Analysis calculated for C25H24N3O4F3 7/5 TFA: C 59.09; H, 5.22; N, 8.27. Found: C, 59.02; H, 5.20; N, 8.55.

Пример 226Example 226

6-[Амино(етоксикарбонил)имино]-1М-[3-(1метилетокси)фенил]-2-нафталенкарбоксамид6- [Amino (ethoxycarbonyl) imino] -1M- [3- (1methylethoxy) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide

Горното съединение се получава от съединението от пример 211А като се използва метода описан в пример 216. MS (Cl) m/z (М+Н)+ 420.The above compound was prepared from the compound of Example 211A using the method described in Example 216. MS (Cl) m / z (M + H) + 420.

I ^-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,41 (s, IH), 9,24 (br, ! 2H), 8,67 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,12-7,96 (m, 4H), 7,47 (s,lH), 7,36 (m, IH), 7,25 (t, IH), 6,67 (dd, IH), 4,58 (m, IH), 4,11 (q, 2H), 1,30 (m, 9H).1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.24 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H) , 8.12-7.96 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H). 4.58 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 1.30 (m, 9H).

1365/99-ГП1365/99-GP

- 268 Анализ: изчислено за C24H25N3O4 1/4 Н2О: С 67,99; Н 6,06; N 9,91. Намерено: С 67,99; Н 6,07; N 9,64.268 Analysis calculated for C 2 H 25 N 3 O 4 1/4 H 2 O: C, 67.99; H, 6.06; N, 9.91. Found: C, 67.99; H, 6.07; N, 9.64.

Пример 227Example 227

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилсулфонил)-3-фуранил]14-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylsulfonyl) -3-furanyl] 14-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 227АExample 227A

Разтвор на съединението от пример 200С (670 mg, 1,68 mmol) и mCPBA (725 mg, 3,36 mmol) в CH2C12 (25 ml) се разбърква в продължение на lh. Реакционната смес се кондензира и се хроматографира върху SiO2 като се използва 50% етилацетат/ хексан като елуент, като се получава 585 mg (81%) от желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+NH4)+.A solution of the compound of Example 200C (670 mg, 1.68 mmol) and mCPBA (725 mg, 3.36 mmol) in CH 2 Cl 2 (25 ml) was stirred for 1h. The reaction mixture was condensed and chromatographed on SiO 2 using 50% ethyl acetate / hexane as eluent to give 585 mg (81%) of the desired compound. MS (DCI / NH 3) m / z 448 (M + NH 4 ) + .

Пример 227ВExample 227B

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилсулфонил)-3-фуранил]Ь[-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylsulfonyl) -3-furanyl] L [-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Желаното съединение се получава от съединението от пример 227А и по метода от пример 13.The desired compound is obtained from the compound of Example 227A and by the method of Example 13.

MS (DCI/NH3) m/z 448 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 448 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, ЗН), 3,50 (q, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,59 (br s, 2H), 10,61 (s, 1H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.29 (t, 3H), 3.50 (q, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7 , 83 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (s. 1H), 8.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.19 (br s, 2H), 9.59 (br s, 2H), 10.61 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C24H22N3SO4. 1,0 HCI. 1,0 H2O:Analysis calculated for C 24 H 22 N 3 SO 4. 1.0 HCI. 1.0 H 2 O:

C 57,43; Η 4,82; N 8,37. Намерено: С 57,21; Н 5,04; N 8,34.C, 57.43; Η 4.82; N, 8.37. Found: C, 57.21; H, 5.04; N, 8.34.

Пример 228Example 228

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (propylsulfonyl) -3 furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 228АExample 228A

Желаното съединение се получава от съединението отThe desired compound is obtained from the compound of

1365/99-ГП пример 201С по метода описан в пример 227А.1365/99-GP example 201C by the method described in example 227A.

MS (DCI/NH3) m/z 462 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3 ) m / z 462 (M + NH 4 ) + .

Пример 228BExample 228B

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (propylsulfonyl) -3 furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Желаното съединение се получава от съединението от пример 228А и по метода от пример 13.The desired compound is obtained from the compound of Example 228A and by the method of Example 13.

MS (DCI/NH3) m/z 462 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 462 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (t, ЗН), 1,75 (qt, 2H), 3,48 (q, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,28 (br s, 2H), 9,63 (br s, 2H), 10,66 (s, 1H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.03 (t, 3H), 1.75 (qt, 2H), 3.48 (q, 2H), 7.16 (t, 1H), 7 , 41 (t, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.42 (d. 1H), 8.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.28 (br s, 2H), 9.63 (br s, 2H). 10.66 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C25H24N3SO4. 1,0НС1. 1.5 H2O: С 57,20; Н 5,18; N 8,00. Намерено: С 56,86; Н 5,08; N 8,28.Analysis: Calculated for C 2 5H 2 4 N 3 SO 4 . 1,0NS1. 1.5 H 2 O: C, 57.20; H, 5.18; N, 8.00. Found: C, 56.86; H, 5.08; N, 8.28.

Пример 229Example 229

6-(Аминоиминометил)-4-[5-[(метилтио)метил]-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5 - [(methylthio) methyl] -3 furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 229АExample 229A

Към суспензия от 2-триметилсилил-З-бромофуран (10,41 g, 47,5 mmol) в THF (100 ml) при -78°С се прибавя 1,5 М разтвор на LDA (34,8 ml, 52,25 mmol) и реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1 h. След това се прибавя DMF (4,41 ml, 57,0 mmol) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира с 3 х диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се върху Na2SO4 и се концентрират. Суровият продукт се разбърква в метанол (200 ml) и към разбърквания разтвор на части се прибавяTo a suspension of 2-trimethylsilyl-3-bromofuran (10.41 g, 47.5 mmol) in THF (100 ml) at -78 ° C was added a 1.5 M solution of LDA (34.8 ml, 52.25 mmol) and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 h. DMF (4.41 ml, 57.0 mmol) was then added and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with 3 x diethyl ether. The combined extracts were washed with aqueous sodium chloride, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was stirred in methanol (200 ml) and added to the stirred solution of parts.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 270 NaBH4 (1,15 g, 24,0 mmol). След 30 min разтворът се кондензира, разбърква се в pH 7 буфер, екстрахира се с 3 х етилацетат. Обединените екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се кондензират. Суровият продукт се хроматографира върху SiO2 като се използва 30% етилацетат/ хексан като елуент, като се получава добив 5,52 g (47%) от желаното съединение. MS (DCI/NH3) m/z 250 (М+Н)+.270 NaBH 4 (1.15 g, 24.0 mmol). After 30 min, the solution was condensed, stirred in pH 7 buffer, extracted with 3 x ethyl acetate. The combined extracts were washed with sodium chloride solution, dried over Na 2 SO 4 and condensed. The crude product was chromatographed on SiO 2 using 30% ethyl acetate / hexane as eluent to give 5.52 g (47%) of the desired compound. MS (DCI / NH 3 ) m / z 250 (M + H) + .

Пример 229ВExample 229B

Към разтвор на съединението от пример 229А (5,52 g,To a solution of the compound of Example 229A (5.52 g,

22,15 mmol) и LiCl (1,03 g, 24,36 mmol) в DMF (60 ml) при 0°C се прибавя PC13 (2,12 ml, 24,36 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NH4C1 и се екстрахира с Зх диетилов етер/хексан. Обединените екстракти се промиват с 2х вода, 2х воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се кондензират като се получава 4,70 g (79%) от желаното съединение.22.15 mmol) and LiCl (1.03 g, 24.36 mmol) in DMF (60 ml) at 0 ° C was added PC1 3 (2.12 ml, 24.36 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature. temperature for 1 h. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with 3x diethyl ether / hexane. The combined extracts were washed with 2x water, 2x aqueous sodium chloride, dried over Na 2 SO 4 and condensed to give 4.70 g (79%) of the desired compound.

Пример 229СExample 229C

Разтвор на съединението от пример 229В (4,70 g, 17,56 mmol) и MeSNa (1,35 g, 19,3 mmol) в DMF (40 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с Зх диетилов етер. Обединените екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над Na2SO4 и се кондензират. Суровият продукт се хроматографира върху SiO2 като се използва 30% етилацетат/хексан като елуент, като се получава 4,00 g, (82%) от желаното съединение.A solution of the compound of Example 229B (4.70 g, 17.56 mmol) and MeSNa (1.35 g, 19.3 mmol) in DMF (40 ml) was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was poured into saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with 3x diethyl ether. The combined extracts were washed with aqueous sodium chloride solution, dried over Na 2 SO 4 and condensed. The crude product was chromatographed on SiO 2 using 30% ethyl acetate / hexane as eluent to give 4.00 g (82%) of the desired compound.

Пример 229DExample 229D

Желаното съединение се получава от съединението отThe desired compound is obtained from the compound of

1365/99-ГП1365/99-GP

- 271 пример 229С по метода описан в пример 154В.- 271 Example 229C by the method is described in Example 154B.

MS (DCI/NH3) m/z 308 (Bu3Sn+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 308 (Bu 3 Sn + NH 4 ) + .

Пример 229ЕExample 229E

Желаното съединение се получава от съединението от пример D и съединението от пример 152С по метода от пример 154С. MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+NH4)+.The desired compound is obtained from the compound of Example D and the compound of Example 152C by the method of Example 154C. MS (DCI / NH 3 ) m / z 416 (M + NH 4 ) + .

Пример 229FExample 229F

6-(Аминоиминометил)-4-[5-[(метилтио)метил]-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5 - [(methylthio) methyl] -3 furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Желаното съединение се получава от пример 229Е и от съединението от пример 144С. MS (DCI/NH3) m/z 416 (М+Н)+.The desired compound was obtained from Example 229E and from the compound of Example 144C. MS (DCI / NH 3) m / z 416 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,15 (s, ЗН), 3,87 (s, 2H), 7,14 (t, Ш), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (d, Ш), 8,64 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,31 (br s, 2H), 9,61 (br s, 2H), 10,62 (s, 1H).1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7. 84 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (s, 1H) ), 8.69 (s, 1H), 9.31 (br s, 2H), 9.61 (br s, 2H), 10.62 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C24H2iN3SO2. 1,4 HCI: C 61,79; H 4,84; N 9,01. Намерено: C 61,83; H 4,82; N 9,13.Analysis: calculated for C 24 H 2 and N 3 SO 2 . 1.4 HCl: C 61.79; H, 4.84; N, 9.01. Found: C, 61.83; H, 4.82; N, 9.13.

Пример 230Example 230

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]N-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methoxymethyl) -3-furanyl] N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 230АExample 230A

Желаното съединение се получава от 2-триметилсилил-The desired compound is obtained from 2-trimethylsilyl-

3-бромофуран и хлорометилметилов естер по метода от пример 154А.3-bromofuran and chloromethylmethyl ester according to the method of Example 154A.

Пример 230ВExample 230B

Желаното съединение се получава от съединението от пример 230А по метода от пример 154В.The desired compound is obtained from the compound of Example 230A by the method of Example 154B.

MS (DCI/NH3) m/z 308 (Bu3Sn+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 308 (Bu 3 Sn + NH 4 ) + .

Пример 230СExample 230C

1365/99-ГП1365/99-GP

- 272 -- 272 -

Желаното съединение се получава от съединението от пример 230В и съединението от пример 152С по метода от пример 154С. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+NH4)+.The desired compound is obtained from the compound of Example 230B and the compound of Example 152C by the method of Example 154C. MS (DCI / NH 3) m / z 400 (M + NH 4 ) + .

Пример 230DExample 230D

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methoxymethyl) -3-furanyl] N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Желаното съединение се получава от съединението от пример 230С и по метода от пример 144С.The desired compound is obtained from the compound of Example 230C and by the method of Example 144C.

MS (DCI/NH3) m/z 400 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 400 (M + H) + .

!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,38 (s, ЗН), 4,49 (s, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H), 10,68 (s, 1H). ! H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.38 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7 , 40 (t, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.42 (s. 1H), 8.64 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.32 (br s, 2H), 9.62 (br s, 2H), 10.68 (s, 1H).

Анализ: изчислено за С24Н2^3Оз· 2,8 HCI: С 57,48; Η 4,78; N 8,38. Намерено: С 57,40; Н 4,44; N 8,38.Analysis calculated for C 24 H 2 N 3 O 3 · 2.8 HCl: C 57.48; Η 4.78; N, 8.38. Found: C, 57.40; H, 4.44; N, 8.38.

Пример 231Example 231

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид,моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methylsulfonyl) -3 furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Плимер 231АPlimer 231A

Желаното съединение се получава от съединението от пример 152С по метода от пример 227A. MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+NH4)+.The desired compound is obtained from the compound of Example 152C by the method of Example 227A. MS (DCI / NH 3) m / z 434 (M + NH 4 ) + .

Пример 23IBExample 23IB

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид,моно(трифлуороацетат)6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methylsulfonyl) -3 furanyl] -1H-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate)

Желаното съединение се получава от съединението от пример 231А и по метода от пример 13.The desired compound is obtained from the compound of Example 231A and by the method of Example 13.

MS (DCI/NH3) m/z 434 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 434 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,44 (s, ЗН), 7,16 (t, 1H),1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44 (s, 3H), 7.16 (t, 1H),

1365/99-ГП1365/99-GP

- 273 -- 273 -

7,40 (t, 2Н), 7,82 (d, 2Н), 7,91 (s, 1Н), 7,95 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H),7.40 (t, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H),

8,36 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 9,18 (br s, 2H), 9,53 (br s, 2H).8.36 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.18 (br s, 2H), 9.53 ( br s, 2H).

Анализ: изчислено за C23H19N3SO4. 1,0 C2HF3O2: C 54,84; Η 3,68; N 7,67. Намерено: С 55,05; Н 3,74; N 7,75.Analysis calculated for C23H19N3SO4. 1.0 C2HF3O2: C 54.84; Η 3.68; N, 7.67. Found: C, 55.05; H, 3.74; N, 7.75.

Пример 232Example 232

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етитио)тетрахидро-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylthio) tetrahydro-3-furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride

Пример 23 2АExample 23 2A

Желаното съединение се получава от съединението от пример 152А по метода от пример 62А.The desired compound is obtained from the compound of Example 152A by the method of Example 62A.

MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 315 (M + NH 4 ) + .

Пример 232ВExample 232B

Разтвор на съединението от пример 232А (1,62 g, 5,45 mmol), етантиол (2,2 ml) и конц. HCI (0,80 ml) в СНС13 (22 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h и се кондензира. Суровият продукт се хроматографира върху SiO2 като се използва 15% етилацетат/хексан като елуент, като се получава 1,20 g (65%) от желания продукт. MS (DCI/NH3) m/z 359 (M+NH4)+.A solution of the compound of Example 232A (1.62 g, 5.45 mmol), ethanethiol (2.2 ml) and conc. HCl (0.80 ml) in CHCl 3 (22 ml) was stirred at room temperature for 3 h and condensed. The crude product was chromatographed on SiO 2 using 15% ethyl acetate / hexane as eluent to give 1.20 g (65%) of the desired product. MS (DCI / NH 3) m / z 359 (M + NH 4 ) + .

Пример 232СExample 232C

Желаното съединение се получава от съединението от пример 232В по метода от пример 152В.The desired compound is obtained from the compound of Example 232B by the method of Example 152B.

MS (DCI/NH3) m/z 345 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 345 (M + NH 4 ) + .

Пример 232DExample 232D

Желаното съединение се получава от съединението от пример 232С и по метода от пример 207С.The desired compound is obtained from the compound of Example 232C and by the method of Example 207C.

MS (DCI/NH3) m/z 420 (M+NH4)+.MS (DCI / NH 3) m / z 420 (M + NH 4 ) + .

Пример 232ЕExample 232E

6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етитио)тетрахидро-31365/99-ГП6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylthio) tetrahydro-31365/99-GP

- 274 фуранил]-К-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид Желаното съединение се получава от съединението от пример 232D и по метода от пример 144С.274 furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride The desired compound was prepared from the compound of Example 232D and the method of Example 144C.

MS (DCI/NH3) m/z 420 (М+Н)+.MS (DCI / NH 3) m / z 420 (M + H) + .

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (dt, ЗН), 2,42 (m,1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18 (dt, 3H), 2.42 (m,

IH), 3,50 (dq, 2H), 3,74 (m, IH), 3,93 (m, IH), 4,39 (m, IH), 4,54 (m, IH), 5,38 (dd, 0,5H), 5,42 (dd, 0,5H), 7,14 (t, IH), 7,40 (t, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,95 (d, IH), 8,06 (s, 0,5H), 8,20 (s, 0,5H), 8,32 (d, IH), 8,60 (s, IH), 8,71 (s, 0,5H), 8,80 (s, 0,5H), 9,32 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H),1H), 3.50 (dq, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5. 38 (dd, 0.5H), 5.42 (dd, 0.5H), 7.14 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.32 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71 ( s, 0.5H), 8.80 (s, 0.5H), 9.32 (br s, 2H), 9.62 (br s, 2H),

10,59 (br s, IH).10.59 (br s, 1H).

Анализ: изчислено за C24H25N3O2S. 1,0 HCI: C 63,22;Analysis calculated for C24H25N3O2S. 1.0 HCl: C 63.22;

H 5,75; N 9,21. Намерено: C 62,93; H 5,58; N 9,01.H, 5.75; N, 9.21. Found: C, 62.93; H, 5.58; N, 9.01.

1365/99-ГП1365/99-GP

- 275 -- 275 -

Claims (16)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИPatent Claims 1,1-Диметилетил [4-[[(6-циано-2-нафталенил)амино]карбонил]фенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);1,1-Dimethylethyl [4 - [[(6-cyano-2-naphthalenyl) amino] carbonyl] phenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); М-[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]-4(аминометил)бензамид, моно(трифлуороацетат);N- [6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] -4 (aminomethyl) benzamide, mono (trifluoroacetate); 1- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-1- [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] - 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]фенилпропан, моно(хидрохлорид);1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] phenylpropane, mono (hydrochloride); 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] - 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]-1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] - 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-[1 -(3,4-диметокси)фенил]пропан, моно(хидрохлорид);1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3- [1- (3,4-dimethoxy) phenyl] propane, mono (hydrochloride); 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-фенилпропан, моно(хидрохлорид);1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3-phenylpropane, mono (hydrochloride); 1 - [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил)окси]-3-бромопропан, моно(хидрохлорид);1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3-bromopropane, mono (hydrochloride); 1-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат);1 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -3-hydroxypropane, mono (trifluoroacetate); (1) водород;(1) hydrogen; (1) водород и (2) -LcRc, при условие, че най-малко единият от А, В или С е различен от водород;и при условие, че когато А е различен от водород, най-малко един от(1) hydrogen and (2) -L c Rc, provided that at least one of A, B or C is different from hydrogen, and provided that when A is other than hydrogen, at least one of В или С е различен от водород, в която А, В и С, и La, Lb и Lc са независимо избрани от групатаB or C is different from hydrogen, in which A, B and C, and L a , L b and L c are independently selected from the group състояща се от: consisting of: (1) (1) ковалентна връзка, covalent bond, (2) (2) -(СН2)т-,- (CH 2 ) t -, (3) (3) -NRr,-NR r ,
1365/99-ГП1365/99-GP - 276 (4) -NR2C(X)NR3-, (5) -С(Х)-, (6) -NR2C(X)-, (7) -C(X)NR2-, (8) -CH=CH-, (9) -OC-, (10) -Ο-, (11) -S(O)t-, (12) -C=C(CH2)nNR2C(X)-, (13) -C(X)NR2(CH2)nC=C-, (14) -(CH2)nNSO2-, (15) -NR2SO2(CH2)nCsC-, (16) -00(CH2)nNR2S02NR3-, (17) -NR2S02NR3(CH2)nOC-, (18) -SO2NR2-, (19) -NR2SO2-, (20) -NR2SO2NR3->- 276 (4) -NR 2 C (X) NR 3 -, (5) -C (X) -, (6) -NR 2 C (X) -, (7) -C (X) NR 2 -, (8) -CH = CH-, (9) -OC-, (10) -Ο-, (11) -S (O) t -, (12) -C = C (CH 2 ) n NR 2 C ( X) -, (13) -C (X) NR 2 (CH 2 ) n C = C-, (14) - (CH 2 ) n NSO 2 -, (15) -NR 2 SO 2 (CH 2 ) n CsC-, (16) -00 (CH 2 ) n NR 2 S0 2 NR 3 -, (17) -NR 2 S0 2 NR 3 (CH 2 ) n OC-, (18) -SO 2 NR 2 -, ( 19) -NR 2 SO 2 -, (20) -NR 2 SO 2 NR 3 -> (21) -N=N-, (22) -C(X)N(OR2)-, (23) -N(OR2)C(X)->(21) -N = N-, (22) -C (X) N (OR 2 ) -, (23) -N (OR 2 ) C (X) -> (24) -HC=CH(CH2)nNR2C(X)-9 (25) -(CH2)nNR2C(X)CH=CH-, (26) -CH=CH(CH2)nNSO2- (27) -NR2SO2(CH2)nCH=CH-, (28) -(CH2)nNR2SO2NR3-, (29) -R2SO2NR3(CH2)nCH=CH-, (30) -NR2C(O)O->(24) -HC = CH (CH 2 ) n NR 2 C (X) - 9 (25) - (CH 2 ) n NR 2 C (X) CH = CH-, (26) -CH = CH (CH 2 ) n NSO 2 - (27) -NR 2 SO 2 (CH 2 ) n CH = CH-, (28) - (CH 2 ) n NR 2 SO 2 NR 3 -, (29) -R 2 SO 2 NR 3 (CH 2 ) n CH = CH-, (30) -NR 2 C (O) O-> (31) -OC(O)NR2-, (32) -CH=NO1365/99-ГП(31) -OC (O) NR 2 -, (32) -CH = NO1365 / 99-GP - 277 - , където W е избран от групата състояща се (33) -ON=CH-и от (a) -О-, (b) -S-, (c) -NRi- и (d) -(CH2)m->- 277 -, where W is selected from the group consisting of (33) -ON = CH-and from (a) -O-, (b) -S-, (c) -NR- and (d) - (CH 2 ) m -> където всяка функционална група е изобразена с десния си край, който е краят свързан с нафтилов или хинолилов пръстен и левият й край е краят, който е свързан с RA, RB или Rc;wherein each functional group is represented by a right end which is an end connected to a naphthyl or quinolyl ring and its left end is an end which is connected to R A , R B, or R c ; RA, RB и Rc са независимо избрани от групата (1) арил;R A , R B and R c are independently selected from the group (1) aryl; (1) водород и (2) -LbRb и (1) hydrogen and (2) -L b Rb and С е избран от групата състояща се от:C is selected from the group consisting of: (1) водород и (2) -LaRA; (1) hydrogen and (2) -L a R A; В е избран от групата състояща се от:B is selected from the group consisting of: (1) азот;(1) nitrogen; 1. Съединение с формула в коятоA compound of the formula wherein Z е избран от групата състояща се от:Z is selected from the group consisting of: 2- [(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);2- [(7-Aminoiminomethyl-3-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate); 2-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил )окси]ил-оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] yl-acetic acid, mono (trifluoroacetate); 2- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1 -нафталенил )окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate); 2- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]-ил-оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] -yl-acetic acid, mono (trifluoroacetate); 2-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси] ацетамид, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate); 2-[(7-Аминоиминометил-3-метокси-1-нафталенил)окси]ацетамид, моно(трифлуороацетат);2 - [(7-Aminoiminomethyl-3-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] acetamide, mono (trifluoroacetate); 2-[[6-(аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]оцетна киселина, моно(трифлуороацетат);2 - [[6- (aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] acetic acid, mono (trifluoroacetate); Метилов 4-[[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат);Methyl 4 - [[[6- (aminoiminomethyl) -2 naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate); 2. Съединение съгласно претенция 1, където А и С са водород и В е -LbRb-A compound according to claim 1, wherein A and C are hydrogen and B is -L b Rb- (2) алкил с един до шест въглеродни атоми;(2) alkyl having one to six carbon atoms; (2) N-защитна група;(2) N-protecting group; (2) арилалкокси, където алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;(2) arylalkoxy, wherein the alkylene group has one to six carbon atoms; (2) метин; и (3) метин заместен с -NRiR2;(2) Metin; and (3) methylene substituted with -NR 1 R 2 ; А е избран от групата състояща се от:A is selected from the group consisting of: 3-[1-(3,4-диметокси)фенил]пропан, моно(хидрохлорид);3- [1- (3,4-dimethoxy) phenyl] propane, mono (hydrochloride); 3-[(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)окси]пропен, моно(трифлуороацетат);3 - [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] propene, mono (trifluoroacetate); 3-бромопропан, моно(хидрохлорид);3-bromopropane, mono (hydrochloride); 3-хидроксипропан, моно(трифлуороацетат);3-hydroxypropane, mono (trifluoroacetate); Фенилметил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);Phenylmethyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]ацетамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] acetamide, mono (trifluoroacetate); Метил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);Methyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); Метилов 3-[(7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]амино]-3-оксопропаноат, моно(трифлуороацетат);Methyl 3 - [(7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] amino] -3-oxopropanoate, mono (trifluoroacetate); М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-2(фенилметокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -2 (phenylmethoxy) acetamide, mono (trifluoroacetate); М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-1,31365/99-ГПN- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -1,31365 / 99-GP - 288 бензодиоксол-5-карбоксамид, моно(трифлуороацетат);- 288 benzodioxole-5-carboxamide, mono (trifluoroacetate); М-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] benzenmethanesulfonamide, mono (trifluoroacetate); 3- [(7-Аминоиминометил-2-метокси-1-нафталенил)- окси]пропен, моно(триф луороацетат);3- [(7-Aminoiminomethyl-2-methoxy-1-naphthalenyl) oxy] propene, mono (trifluoroacetate); 3. Съединение съгласно претенция 3, избрано от групата 7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);A compound according to claim 3 selected from the group 7- (2-Hydroxyethoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); Метилов 5-[7-[(аминоиминометил)-2нафталенил]окси]пентаноат, моно(трифлуороацетат);Methyl 5- [7 - [(aminoiminomethyl) -2naphthalenyl] oxy] pentanoate, mono (trifluoroacetate); (3) алкенил с два до шест въглеродни атоми;(3) alkenyl having two to six carbon atoms; (3) алкил с един до шест въглеродни атоми;(3) alkyl having one to six carbon atoms; (3) алкил с един до десет въглеродни атоми;(3) alkyl having one to ten carbon atoms; 4-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат);4- [7- (Aminoiminomethyl) -2-methoxy-1-naphthalenyl] dihydro-2 (3H) -furanone, mono (trifluoroacetate); 4-[[[7-(Аминоиминометил)-1-(2-пиримидиниламино)-2нафталенил]окси] метил] бензоена киселина, моно(трифлуороацетат);4 - [[[7- (Aminoiminomethyl) -1- (2-pyrimidinylamino) -2naphthalenyl] oxy] methyl] benzoic acid, mono (trifluoroacetate); 4-[7-(Аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]- дихидро-2(ЗН)-фуранон, моно(трифлуороацетат);4- [7- (Aminoiminomethyl) -2-methoxy-1-naphthalenyl] -dihydro-2 (3H) -furanone, mono (trifluoroacetate); ?4-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-2(фенилметокси)ацетамид, моно(трифлуороацетат;4- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -2 (phenylmethoxy) acetamide, mono (trifluoroacetate; ]Ч-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]-1,3бензодиоксол-5-карбоксамид, моно(трифлуороацетат;N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -1,3-benzodioxole-5-carboxamide, mono (trifluoroacetate; N-[7-( Аминоиминометил)-1-нафталенил]бензенметансулфонамид, моно(трифлуороацетат;N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] benzenmethanesulfonamide, mono (trifluoroacetate; Метилов М-[7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]метилкарбамат, моно(трифлуороацетат;Methyl N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] methylcarbamate, mono (trifluoroacetate; Пропилов М-[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);Propyl N- [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]-КГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -NHmethylurea, mono (trifluoroacetate); Етил [7-(аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);Ethyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); N-[7-( Аминоиминометил )-1-нафталенил]пропанамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] propanamide, mono (trifluoroacetate); N-[7-( Аминоиминометил )-1-нафталенил]-2метоксиацетамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -2-methoxyacetamide, mono (trifluoroacetate); N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]карбамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] urea, mono (trifluoroacetate); N-[7-( Аминоиминометил)-1 -нафталенил]-2хидроксиацетамид, моно(трифлуороацетат);N- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] -2-hydroxyacetamide, mono (trifluoroacetate); 1365/99-ГП1365/99-GP - 281 -- 281 - 4. Съединение съгласно претенция 1, където А и В са водород и С е LcRc-4. A compound according to claim 1, wherein A and B are hydrogen and C is L c Rc- (4) алкинил с два до шест въглеродни атоми;(4) alkynyl having two to six carbon atoms; (4) алкенил с два до шест въглеродни атоми;(4) alkenyl having two to six carbon atoms; (4) алкенил с два до десет въглеродни атоми;(4) alkenyl of two to ten carbon atoms; 5. Съединение съгласно претенция 4, избрано от групатаA compound according to claim 4 selected from the group 5-[[6-(Аминоиминометил)-2-нафталенил]окси]пентанова киселина, моно(трифлуороацетат);5 - [[6- (Aminoiminomethyl) -2-naphthalenyl] oxy] pentanoic acid, mono (trifluoroacetate); Метилов 4-Ц[7-амино(хидроксиимино)метил-2нафталенил]окси] метил] бензоат;Methyl 4-C [7-amino (hydroxyimino) methyl-2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate; Метилов 2-[[6-(аминоиминометил)-2нафталенил]окси] ацетат, моно(трифлуороацетат);Methyl 2 - [[6- (aminoiminomethyl) -2naphthalenyl] oxy] acetate, mono (trifluoroacetate); (5) арил;(5) aryl; (5) алкинил с два до шест въглеродни атоми;(5) alkynyl having two to six carbon atoms; (5) алкоксикарбонил с един до шест въглеродни атоми;(5) alkoxycarbonyl having one to six carbon atoms; 6-Аминонафтален-2-карбоксимидамид,6-Aminonaphthalene-2-carboximidamide, 1365/99-ГП1365/99-GP - 290 моно(трифлуороацетат);- 290 mono (trifluoroacetate); 1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'циклохексилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'cyclohexylurea, mono (trifluoroacetate); 1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М'бензилоксикарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'-benzyloxycarbamide, mono (trifluoroacetate); 6- Метокси-8-бензилокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- Methoxy-8-benzyloxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 6,7-Диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6,7-Dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 6.7.8- триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6.7.8-trimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 6-[2-(4-Аминофенил)етокси]-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6- [2- (4-Aminophenyl) ethoxy] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 1365/99-ГП1365/99-GP - 286 Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);- 286 Methyl [3-methoxy-6- (aminoiminomethyl) -4 naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); 6,7,8-триметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).6,7,8-trimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate). 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)тетрахидро-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид.6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylthio) tetrahydro-3-furanyl] -1H-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride. 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилсулфонил)-3фуранил]-М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат; и6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methylsulfonyl) -3 furanyl] -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate; and 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метоксиметил)-3-фуранил]Ь[-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methoxymethyl) -3-furanyl] b [-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)метил]-3фуранил-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methylthio) methyl] -3-furanyl-L-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилсулфонил)-3фуранил]-Ь1-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (propylsulfonyl) -3 furanyl] -1H-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(2-пиролидинил)-2нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (Aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (2-pyrrolidinyl) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate); 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(пропилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (propylthio) -3-furanyl] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(етилтио)-3-фуранил]-Ъ1фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (ethylthio) -3-furanyl] -1H-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-М-фенил-4-(тетрахидро-3фуранил)-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 1365/99-ГП1365/99-GP - 283 6-[Амино(хидроксиимино)метил]-К1-фенил-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид;- 283 6- [Amino (hydroxyimino) methyl] -N-phenyl-4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide; 6-(Аминоиминометил)-М-[4-(хидроксиметил)фенил]-4(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат;6- (Aminoiminomethyl) -N- [4- (hydroxymethyl) phenyl] -4 (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate; Метил [3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-7[4-амино(хидроксиимино)метил]-1 -нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);Methyl [3 - [[[4- (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -7 [4-amino (hydroxyimino) methyl] -1-naphthalenyl] carbamate, bis (trifluoroacetate); 6-(Аминоиминометил)-Н-фенил-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат;6- (Aminoiminomethyl) -N-phenyl-4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate; М-[(4-(Аминометил)фенил]-6-[амино(хидроксиимино)метил]-4-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, бис(трифлуороацетат;N - [(4- (Aminomethyl) phenyl] -6- [amino (hydroxyimino) methyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, bis (trifluoroacetate; 6-(Аминоиминометил)-М-[4-(аминометил)фенил]-4-(2пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксамид, трис(трифлуороацетат);6- (Aminoiminomethyl) -N- [4- (aminomethyl) phenyl] -4- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboxamide, tris (trifluoroacetate); 6-(Аминоиминометил)-4-[5-(метилтио)-3-фуранил]-Мфенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- [5- (methylthio) -3-furanyl] -phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-[1-(метилсулфонил)-1Нпиразол-4-ил]-1М-фенил-2-нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- [1- (methylsulfonyl) -1Hpyrazol-4-yl] -1M-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-фенил-2нафталенкарбоксамид, монохидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N-phenyl-2-naphthalenecarboxamide, monohydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(2-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (2-pyridinyl) 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(3-пиридинил)1365/99-ГП6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -L1- (3-pyridinyl) 1365/99-GP - 282 2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;- 282 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride; Метил [7-(аминоиминометил)-3-[[[4-(аминометил)фенил]амино]карбонил]-1-нафталенил]карбамат, бис(трифлуороацетат);Methyl [7- (aminoiminomethyl) -3 - [[[4- (aminomethyl) phenyl] amino] carbonyl] -1-naphthalenyl] carbamate, bis (trifluoroacetate); 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-М-(1Н-пиразол-3ил)-2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -N- (1H-pyrazol-3yl) -2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-(4-пиридинил)2-нафталенкарбоксамид, дихидрохлорид;6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -1H- (4-pyridinyl) 2-naphthalenecarboxamide, dihydrochloride; 6-(Аминоиминометил)-4-(3-фуранил)-Ь1-[4-(трифлуорометил)фенил]-2-нафталенкарбоксамид, моно(трифлуороацетат);6- (Aminoiminomethyl) -4- (3-furanyl) -1H- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-naphthalenecarboxamide, mono (trifluoroacetate); 6-Метокси-8-бензилокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);6-Methoxy-8-benzyloxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 6,7-диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).6,7-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate). 6. Съединение съгласно претенция 1, където А е -LaRa, В е -LBRB и С е водород.The compound of claim 1, wherein A is -L a Ra, B is -L B R B and C is hydrogen. (6) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми (7) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (8) циклоалкилалкил, където циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и където, при всеки случай, X е избран от групата състояща се от (1) Ои (2) S; и където при всеки случай(6) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms (7) cycloalkyl of three to eight carbon atoms and (8) cycloalkylalkyl, wherein the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms and the alkylene group has one to ten carbon atoms; and wherein, in each case, X is selected from the group consisting of (1) O (2) S; and where in any case 1365/99-ГП1365/99-GP - 279 m е едно до пет, η е нула до четири и t е нула до две; и където при всеки случай, алкиловата, алкениловата, алкиниловата, ариловата, хетероциклената, циклоалкиловата и циклоалкениловата групи са в даден случай заместени.- 279 m is one to five, η is zero to four and t is zero to two; and wherein, in each case, the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyclic, cycloalkyl and cycloalkenyl groups are optionally substituted. (6) арил;(6) aryl; (6) алкинил с два до десет въглеродни атоми;(6) alkynyl of two to ten carbon atoms; 7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат).7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (amino)] -2naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate). 7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [1- (methylsulfonyl) -1H-4-pyrazolyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); Метил [3-метокси-6-(аминоиминометил)-4нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);Methyl [3-methoxy-6- (aminoiminomethyl) -4-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (1-acetyl-1H-pyrazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[1Ч-2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [N-2-pyrimidinyl (amino)] -2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); Ь1-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-№'бензилкарбамид, моно(трифлуороацетат);B1- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'-benzylurea, mono (trifluoroacetate); Н-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-ЬГметилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -1Hmethylcarbamide, mono (trifluoroacetate); 1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил-М'изопропилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl-N'isopropylurea, mono (trifluoroacetate); 1Ч-(6-Аминоиминометил-2-нафталенил)-М’-фенил-М'метилкарбамид, моно(трифлуороацетат);N- (6-Aminoiminomethyl-2-naphthalenyl) -N'-phenyl-N'-methyl-urea, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8-pentafluorophenoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(4-нитрофенокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (4-nitrophenoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]нафтален-2-каркосимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [2-thiazoyl (oxy)] naphthalene-2-carcosimidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (oxy)] - 2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);(±) -7-Methoxy-8- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate); 7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);7-Methoxy-8- (2-benzofuranyl) naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate); (Е)-8-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);(E) -8 - [(1,3-benzodioxol-5-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate); 7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);7-Methoxy-8- (3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate); 7-Метокси-8-( 1 Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (1H-pyrazol-4-yl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 1365/99-ГП1365/99-GP - 289 7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);- 289 7-Methoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7- Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7- Propoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-(2-Хидроксиетокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7- (2-Hydroxyethoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7- (2-Hydroxyethoxy) -8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (2-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); Метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат);Methyl 6- (aminoiminomethyl) -4 - [(methoxycarbonyl) amino] -2-naphthalenecarboxylate, mono (trifluoroacetate); (Е)-6-[2-(фенил)етенил]-2-нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) -6- [2- (phenyl) ethenyl] -2-naphthalenimidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Benzyloxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); Метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси] ацетат, моно(трифлуороацетат);Methyl [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1 naphthalenyl) oxy] acetate, mono (trifluoroacetate); 7.8- диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7,8-dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(пиразиниламино)-2-нафтален1365/99-ГП7-Methoxy-8- (pyrazinylamino) -2-naphthalene1365 / 99-GP - 287 карбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);- 287 carboximidamide, bis (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(фенилтио)-2-нафталенкарбоксимидамид, метансулфонат;7-Methoxy-8- (phenylthio) -2-naphthalenecarboximidamide, methanesulfonate; 7-Метокси-8-(пиразинилокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, диметансулфонат;7-Methoxy-8- (pyrazinyloxy) -2-naphthalenecarboximidamide, dimethanesulfonate; 7-Метокси-8-(3-оксо-1-циклопентен-1-ил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (3-oxo-1-cyclopenten-1-yl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); Метилов 4-[[[7-аминоиминометил)-1 -(2пиримидиниламино)-2-нафталенил]окси]метил]бензоат, моно(трифлуороацетат);Methyl 4 - [[[7-aminoiminomethyl) -1- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenyl] oxy] methyl] benzoate, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[(4-метоксифенил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8 - [(4-methoxyphenyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); (Е)-3-[7-(аминоиминометил)-2-метокси-1-нафталенил]2-пропенамид, моно(трифлуороацетат);(E) -3- [7- (aminoiminomethyl) -2-methoxy-1-naphthalenyl] 2-propenamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(фениламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (phenylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[(фенилметил)амино]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8 - [(phenylmethyl) amino] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(2-пиримидиниламино)-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (amino)] - 2 naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate); Метил [7-(аминоиминометил)-2-метокси-1нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат);Methyl [7- (aminoiminomethyl) -2-methoxy-1naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[1-(метилсулфонил)-1Н-4-пиразолил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [1- (methylsulfonyl) -1H-4-pyrazolyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(1-ацетил-1Н-пиразолил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (1-acetyl-1H-pyrazolyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[Н-2-пиримидинил(амино)]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [N-2-pyrimidinyl (amino)] -2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-пентафлуорофенокси-2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8-pentafluorophenoxy-2naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(4-нитрофенокси)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (4-nitrophenoxy) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[2-тиазоил(окси)]нафтален-2карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [2-thiazoyl (oxy)] naphthalene-2carboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-[2-пиримидинил(окси)]2нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- [2-pyrimidinyl (oxy)] 2 naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); (±)-7-Метокси-8-(тетрахидро-3-фуранил)-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);(±) -7-Methoxy-8- (tetrahydro-3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate); 7-Метокси-8-(2-бензофуранил)нафтален-2карбоксимидамид, моно(метансулфонат);7-Methoxy-8- (2-benzofuranyl) naphthalene-2carboximidamide, mono (methanesulfonate); (Е)-8-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)етенил]-2нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);(E) -8- [2- (1,3-benzodioxol-5-yl) ethenyl] -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate); 7-Метокси-8-(3-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(метансулфонат);7-Methoxy-8- (3-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (methanesulfonate); 7-Метокси-8-( 1 Н-пиразол-4-ил)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (1H-pyrazol-4-yl) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate); 1365/99-ГП1365/99-GP - 285 7-Метокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);- 285 7-Methoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Пропокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Propoxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-(2-Хидроксиетокси)-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7- (2-Hydroxyethoxy) -8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Метокси-8-(2-фуранил)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Methoxy-8- (2-furanyl) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); (Е)-{7-Метокси-8-[2-(фенил)етенил]}-2-нафталенимидамид, моно(трифлуороацетат);(E) - {7-Methoxy-8- [2- (phenyl) ethenyl]} -2-naphthalenimidamide, mono (trifluoroacetate); 7-Бензилокси-8-йодо-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);7-Benzyloxy-8-iodo-2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate); Метилов [(7-аминоиминометил-2-метокси-1 нафталенил)окси] ацетат, моно(трифлуороацетат);Methyl [(7-aminoiminomethyl-2-methoxy-1 naphthalenyl) oxy] acetate, mono (trifluoroacetate); 7,8-Диметокси-2-нафталенкарбоксимидамид, 7,8-Dimethoxy-2-naphthalenecarboximidamide, 1365/99-ГП1365/99-GP - 284 - моно(трифлуороацетат);- 284 - mono (trifluoroacetate); 7. Съединение, съгласно претенция 6,A compound according to claim 6, 7- [2-(4-морфолинил)етокси]-2-нафтален- карбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);7- [2- (4-morpholinyl) ethoxy] -2-naphthalene-carboximidamide, bis (trifluoroacetate); (7) арилалкил, в който алкиленовата група е с един до шест въглеродни атоми;(7) arylalkyl in which the alkylene group has one to six carbon atoms; (7) халоген;(7) halogen; 8. Съединение съгласно претенция 1, където А е -LaRa, В е водород и С е -LcRc-The compound of claim 1, wherein A is -L a R a , B is hydrogen and C is -L c Rc- 8-(2-Пиридиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат); и8- (2-Pyridinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate); and 1М-Хидрокси-8-(2-пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, моно(трифлуороацетат).N-Hydroxy-8- (2-pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, mono (trifluoroacetate). 8-Амино-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);8-Amino-2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate); 8-(2-Пиримидиниламино)-2-нафталенкарбоксимидамид, бис(трифлуороацетат);8- (2-Pyrimidinylamino) -2-naphthalenecarboximidamide, bis (trifluoroacetate); 8- (Карбонилбензилокси)амино-2-нафтален1365/99-ГП8- (Carbonylbenzyloxy) amino-2-naphthalene1365 / 99-GP - 280 карбоксимидамид, моно(трифлуороацетат);- 280 carboximidamide, mono (trifluoroacetate); Ь1-[7-(Аминоиминометил)-1-нафталенил]ацетамид, моно(трифлуороацетат;B1- [7- (Aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] acetamide, mono (trifluoroacetate; Метилов [7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]карбамат, моно(трифлуороацетат;Methyl [7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] carbamate, mono (trifluoroacetate; Метилов 3-[[7-(аминоиминометил)-1-нафталенил]амино]-3-оксопропионат, моно(трифлуороацетат);Methyl 3 - [[7- (aminoiminomethyl) -1-naphthalenyl] amino] -3-oxopropionate, mono (trifluoroacetate); (8) циклоалкил с три до осем въглеродни атоми и (9) циклоалкилалкил, в който циклоалкиловата група е с три до осем въглеродни атоми; и алкиленовата група е с един до десет въглеродни атоми; и в който, във всеки случай, R2 и R3 са независимо избрани от групата състояща се от:(8) cycloalkyl of three to eight carbon atoms and (9) cycloalkylalkyl in which the cycloalkyl group has three to eight carbon atoms; and the alkylene group has one to ten carbon atoms; and in which, in each case, R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of: (8) -NRiR2;(8) -NR 1 R 2 ; 9. Съединение съгласно претенция 8, избрано от групатаA compound according to claim 8 selected from the group Метилов 6-(аминоиминометил)-4-[(метоксикарбонил)амино]-2-нафталенкарбоксилат, моно(трифлуороацетат);Methyl 6- (aminoiminomethyl) -4 - [(methoxycarbonyl) amino] -2-naphthalenecarboxylate, mono (trifluoroacetate); (9) хетероцикъл;(9) heterocycle; 10. Съединение съгласно претенция 1, където А е -LaRa> В е -LbRb и С е -LqRc·The compound of claim 1, wherein A is -LaRa> B is -LbRb and C is -LqRc · (10) циклоалкенил с четири до дванадесет въглеродни атоми;(10) cycloalkenyl having four to twelve carbon atoms; 11. Съединение, съгласно претенция 10,A compound according to claim 10, (11) циклоалкил с три до дванадесет въглеродни атоми;(11) cycloalkyl of three to twelve carbon atoms; 12. Съединение съгласно претенция 1, където А е водород, В е -LbRb и С е -LcRc-The compound of claim 1, wherein A is hydrogen, B is -L b Rb and C is -L c Rc- (12) -NR1C(O)NR2R3; и (13) -NRiC(0)R5o, където R50 е алкил с един до шест въглеродни атоми; където при всеки случай Ri е избран от групата (12) -NR 1 C (O) NR 2 R 3 ; and (13) -NR 1 C (O) R 5 o, wherein R 50 is alkyl of one to six carbon atoms; where in each case Ri is selected from the group 1365/99-ГП1365/99-GP - 278 - състояща се от (1) водород;- 278 - consisting of (1) hydrogen; 13. Съединение съгласно претенция 12, избрано от групатаA compound according to claim 12 selected from the group 14. Съединение избрано от групата14. Compound selected from the group 15. Метод за инхибиране на урокиназа у бозайници, които се нуждаят от такова лечение, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.15. A method of inhibiting urokinase in a mammal in need of such treatment, wherein a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 is administered to the mammal. 16. Състав за инхибиране на урокиназа, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.16. Urokinase inhibitory composition comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of claim 1.
BG103981A 1997-07-25 1999-12-10 Urokinase inhibitors BG103981A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90104097A 1997-07-25 1997-07-25
PCT/US1998/015386 WO1999005096A2 (en) 1997-07-25 1998-07-24 Urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103981A true BG103981A (en) 2000-11-30

Family

ID=25413502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103981A BG103981A (en) 1997-07-25 1999-12-10 Urokinase inhibitors

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1000018A2 (en)
JP (1) JP2002512636A (en)
KR (1) KR20010014369A (en)
CN (1) CN1265645A (en)
AR (1) AR013372A1 (en)
AU (1) AU8587498A (en)
BG (1) BG103981A (en)
BR (1) BR9811099A (en)
CA (1) CA2294300A1 (en)
HU (1) HUP0100353A3 (en)
IL (1) IL133368A0 (en)
NO (1) NO996578L (en)
PL (1) PL339429A1 (en)
SK (1) SK174899A3 (en)
WO (1) WO1999005096A2 (en)
ZA (1) ZA986594B (en)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005214A2 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Pfizer Inc. Isoquinolines as urokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP4815083B2 (en) * 1999-08-31 2011-11-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Heterocyclic compounds and methods of use thereof
AU2108601A (en) * 1999-12-15 2001-06-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease inhibitors
ES2260222T3 (en) * 2000-04-25 2006-11-01 Abbott Laboratories NAFTAMIDINE INHIBITING UROQUINASE.
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
DE10029014A1 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Univ Schiller Jena Urokinase inhibitor, useful for treatment, prophylaxis or diagnosis of thromboembolic disease, comprising acylated 3- or 4-amidino-benzylamine derivative
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2002070467A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-12 4Sc Ag Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments
ATE399175T1 (en) 2002-03-11 2008-07-15 Curacyte Ag UROKINASE INHIBITORS, THEIR PRODUCTION AND USE
US7053112B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-30 Schering Aktiengesellschaft Imidazolidinedione analogs useful as anticoagulants and antithrombotics
DE10301300B4 (en) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Use of acylated 4-amidino- and 4-guanidinobenzylamines for the inhibition of plasma kallikrein
DE10342108A1 (en) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basic substituted benzylamine analogs as coagulation factor Xa inhibitors, their preparation and use
US7545495B2 (en) 2004-04-27 2009-06-09 Abbott Laboratories Methods for visualizing crystals and distinguishing crystals from other matter within a biological sample
EP2489659B1 (en) 2004-06-24 2017-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DE102004045720A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Wilex Ag Stable dosage form of phenylalanine derivatives
ATE442842T1 (en) 2005-06-24 2009-10-15 Wilex Ag USE OF UROCINASIS INHIBITORS TO TREAT AND/OR PREVENT AMYOTROPHIC LATERAL SCLERosis (ALS)
WO2007022946A1 (en) 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-ht5 receptors
ES2790700T3 (en) 2005-12-28 2020-10-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of the amorphous form of N- [2,4-bis (1,1-dimethylethyl) -5-hydroxyphenyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
DE102006050672A1 (en) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh New glycylglycine derivatives with a benzylsulfonylamido group and an amidino-organylamido group at the opposite chain ends, used in drugs for reducing loss of blood, e.g. in operations
BRPI1011506B8 (en) 2009-03-20 2021-05-25 Vertex Pharma process for manufacturing cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators
JP2011057661A (en) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag Pesticidal carboxamides
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN104470518A (en) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB201617758D0 (en) 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
KR20220087497A (en) 2019-10-18 2022-06-24 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Compounds and methods for targeting pathogenic blood vessels
WO2023165874A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Pyrimidinyl-oxy-quinoline based herbicidal compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
JP3457694B2 (en) * 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 Influenza prophylaxis and treatment
US5869501A (en) * 1994-12-02 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd Amidinonaphthyl derivative or salt thereof
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts

Also Published As

Publication number Publication date
AU8587498A (en) 1999-02-16
JP2002512636A (en) 2002-04-23
BR9811099A (en) 2002-05-14
CA2294300A1 (en) 1999-02-04
SK174899A3 (en) 2000-06-12
ZA986594B (en) 1999-01-27
NO996578D0 (en) 1999-12-30
WO1999005096A2 (en) 1999-02-04
HUP0100353A3 (en) 2001-11-28
IL133368A0 (en) 2001-04-30
PL339429A1 (en) 2000-12-18
WO1999005096A3 (en) 1999-06-03
KR20010014369A (en) 2001-02-26
NO996578L (en) 2000-01-25
AR013372A1 (en) 2000-12-27
HUP0100353A2 (en) 2001-05-28
CN1265645A (en) 2000-09-06
EP1000018A2 (en) 2000-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103981A (en) Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) Urokinase inhibitors
EP0472053B1 (en) Sulfonamide derivatives
JP5554988B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
US9663460B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
KR101762574B1 (en) Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
PT832061E (en) BANZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS VASOPRESSIN ANTAGONISTS
KR20100107509A (en) Inhibitors of histone deacetylase
KR19990071666A (en) Sulfamide derivatives
JPH11269140A (en) Differentiation-inducing agent
US6284796B1 (en) Ukokinase inhibitors
KR100566445B1 (en) Antivirals
KR20030060968A (en) Farnesyltransferase inhibitors
WO2001083452A1 (en) Novel tricyclic compounds
EP3345899B1 (en) Benzofuran-2-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
EP0964851A1 (en) C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion
CZ467099A3 (en) Urokinase inhibitors
KR100551944B1 (en) Novel epoxysuccinamide derivative or salt thereof
CZ349899A3 (en) Inhibitors of viral protease