SK174899A3 - Urokinase inhibitors - Google Patents

Urokinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK174899A3
SK174899A3 SK1748-99A SK174899A SK174899A3 SK 174899 A3 SK174899 A3 SK 174899A3 SK 174899 A SK174899 A SK 174899A SK 174899 A3 SK174899 A3 SK 174899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
trifluoroacetate
mono
methoxy
naphthalenyl
amino
Prior art date
Application number
SK1748-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew G Geyer
William J Mcclellan
Todd W Rockway
Kent D Stewart
Moshe Weitzberg
Michael D Wendt
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of SK174899A3 publication Critical patent/SK174899A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/58—Amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Táto prihláška je ďalšou časťou U.S.Application sériové č. 08/901,040, podanej 25. júna 1997, ktorá je v konaní
Vynález poskytuje naftamidinové zlúčeniny, ktoré majú inhibičné účinky na enzým urokinázu, farmaceutické kompozície ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a spôsoby liečenia s použitím týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Urokináza (urinárny typ aktivátora plazminogénu alebo uPA (klasifikačné číslo podľa International Union of Biochemistry: EC3.4.21.3 1)) je proteolytický enzým vysoko špecifický pre jednoduchú peptidovú väzbu v plazminogéne. Aktivácia plazminogénu (enzymatické štiepenie uvedenej väzby urokinázou) vedie k tvorbe plazmínu, účinnej všeobecnej proteázy.
Veľa typov buniek využíva urokinázu ako kľúčový iniciátor plazmínom sprostredkovanej degradácie alebo modifikácie extracelulárnych podporných štruktúr, ako je extracelulárna matrica (ECM) a základná membrána (BM). Priestor vymedzený ECM a BM v tkanivách a orgánoch umožňuje existenciu buniek v tomto priestore, ich pohyb a vzájomnú interakciu. Pre pohyb buniek v ECM alebo pozdĺž BM je nutná lokálna proteolytická degradácia alebo modifikácia štruktúr, umožňujúca preniknutie buniek do susedných oblastí, ktoré sú pred degradáciou alebo modifikáciou buniek týmto bunkám nedostupné
Invazívnosť buniek iniciovaná urokinázou je rozhodujúca pre mnoho normálnych a patologických fyziologických procesov (Blasi F , Vassalli J.D., a Dano K., J.Celí Biol. 104:801-804, 1987; Dano K., Anderson P.A., GrondahlHansen J., Kristensen P., Nielsen L S , a Skriver L., Adv Cancer Res., 44.1392
266, 1985, Littlefield B A , Λπιι N V Acad Sci , 622 167-175, 1991, Sakscla O , Biochim Biophys Acla 823 , 35-65. 1985, Testa J E a Quigley J ľ , Cancer Mctast Rew , 9 353-367, 1990) Tieto procesy zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, angiogenézu (neovaskularizaciu), zmeny štruktúry kosti, uhniezdenie vajíčka v maternici, infiltráciu imúnnych buniek do zápalových miest, ovuláciu, spermatogenézu, premenu tkaniva pri hojení rany a diferenciáciu orgánov, fibrózu, inváziu tumoru, šírenie tumorových buniek z primárnych miest na sekundárne metastázami a deštrukciu tkaniv pri artritíde Napríklad o amiloride, známom inhibítore urokinázy s iba strednou účinnosťou sa uvádza, že in vivo inhibuje tvorbu metastáz tumoru (Kellen J.A , Mirakian A., Kolin A , Anticancer Res., 81373-1376 1988) a tvorbu cievnej/kapilárnej siete in vitro (Alliegro M.C., a Glaser B.M , J.Celí Biol., 115 [3 Pt 2], 402a, 1991).
Inhibítory urokinázy preto majú na základe uvedených účinkov antiangiogénne, antiartritické, protizápalové, antiretinopatické (u angiogénnych retinopatií), antikoncepčné a tumorostatické uplatnenie.
Podstata vynálezu
V základnom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (l) alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo prekurzor liečiva:
B
A
(D kde
Z znamená skupinu vybianú zo skupiny zahrnujúcej (2) metin, a (3) metín substituovaný -NR1R2,
A znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej (1) vodík a (2) -LaRa
B znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej (1) vodík a (2) -LbRb
C znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej (1) vodík a (2) -LcRc s tou výhradou, najmenej jeden z A, B alebo C má iný význam ako vodík; a s výhradou, že ak A má iný význam ako vodík, tak najmenej jeden z B alebo C má iný význam ako vodík, a kde A,B a C a La, Lb a Lc sú nezávisle zvolené zó skupiny zahrnujúcej:
1) kovalentnú väzbu,
2) -(CH2)m-,
3) -NR,-,
4) -NR2C(X)NR35) -C(X)-,
6) -NR2C(X)-,
7) -C(X)NR24
8) -CH=CH9) -CsC-,
10) -ΟΙ D -S(O)r,
12) -C=C(CH2)nN R2C( X)-,
13) -C(X)NR2(CH2)„CsC14) -(CH2)nNSO2-,
15) -NR2S02(CH2)nOC-,
16) -C=C(CH2)nNR2SO2NR317) -NR2SO2NR3(CH2)11C=C18) -SO2NR2-,
19) -NR2SO220) -NR2SO2NR3-,
21) -N=N-,
22) -C(X)N(OR2)-,
23) -N(OR2)C(X)-,
24) -HC=CH(CH2)„NR2C(X)
25) -(CH2)„NR2C(X)CH=CH
26) -CH=CH(CH2)„NSO2-,
27) -NR2SO2(CH2)11CII=CH-,
28) -(CH2)„NR2SO2NR,-, s
29) -NlbSO/NMCH.-OnCH CH-,
30) -NR2( (())O-,
1) -OC(())NR2-,
32) -CH-NO-,
33) -ΟΝ-CH- a
V
34) w j kde W skupina sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej
a) -0-,
b) -S-,
c) -NR| a
d) -(CH2)mkde každá táto funkčná skupina je znázornená tak, že jej pravý koniec je určený na pripojenie naftylového alebo chinolylového kruhu a jej ľavý koniec je určený na pripojenie RA, R’r alebo Rc;
Ra, Rb a Rc znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej:
1) aryl,
2) arylalkoxy, v ktorej alkylénová skupina má jeden až šesť atómov uhlíka,
3) alkyl s jedným až desiatimi atómami uhlíka,
4) alkenyl s dvomi až desiatimi atómami uhlíka,
5) alkoxykarbonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka.
6) alkinyl s dvomi až desiatimi atómami uhlíka.
7) halogén;
8) -NR|R2;
9) heterocyklus;
10) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka;
1) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka;
12) -NR1C(O)NR2R3; a
13) -NRiC(0)Rso, kde Rs» znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka a kde
Ri sa pri každom výskyte zvolí zo skupiny zahrnujúcej.
1) vodík;
2) N-chrániacu skupinu;
3) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka;
4) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka;
5) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka;
6) aryl;
7) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka;
8) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka a
9) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka, a kde R2 a R^ pri každom výskyte nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej·
1) vodík;
2) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka,
3) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka,
4) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka,
5) aryl;
6) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka,
7) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, a
8) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina jeden až desať atómov uhlíka; a kde skupina X sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej·
1) O a
2) S, a kde pri každom výskyte m znamená 1 až 5, n znamená 0 až 4, t znamená 0 až 2; a kde skupiny zahrnujúce alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl a cykloalkenyl sú pri každom výskyte prípadne substituované.
Vynález sa tiež týka spôsobu inhibície urokinázy u cicavcov, predovšetkým u ľudí, ktorý zahrnuje podanie účinného množstva kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (1)
K
Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Podrobný opis vynálezu.
V tomto opise a v priložených patentových nárokoch majú nasledujúce výrazy nižšie uvedené významy:
Výraz alkyl použitý v tomto texte znamená monovalentnú skupinu odvodenú od priameho alebo rozvetveného reťazca nasýteného uhľovodíka odstránením jedného atómu vodíka ako je napríklad metyl, etyl, n- a izo-propyl, n-, sek., izo- a terc.butyl, neopentyl a podobne, kde táto skupina môže byť prípadne substituovaná jednou, dvoma, tromi alebo štyrmi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1) alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 2) alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 3) alkylsulfonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 4) amino; 5) aryl; 6) arylalkoxy, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 7) aryloyl; 8) azido; 9)karboxaldehyd; 10) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 11) halogén; 12) heterocyklus; 13) (heterocyklus)oxy; 14) (heterocyklus)oyľ, 15) hydroxy; 16) N-chránenú aminoskupinu; 17) nitro; 18) oxo; 19) spiroalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 20) tioalkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 21) -CO2R2; 22) -C(O)NR2R.3; 23) -SO2R4 , kde R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej a) alkyl, b) aryl a c) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 24) -SOiNRsRc, kde Rj a Rc sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) alkyl, c) aryl, a d) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, 25) -NR7RX, kde R7 a Rx sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) N-chrániacu skupinu, c) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, d) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, e) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, f) aryl, g) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, h) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, a i) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka, s tou výhradou, že žiadne dve skupiny nie sú naviazané na atóm dusíka cez karbonylovú skupinu alebo cez sulfonylovú skupinu.
Výraz alkanoyl použitý v tomto texte, znamená alkylovú skupinu ako je definovaná vyššie, pripojenú k materskej molekule cez karbonylovú skupinu tiež v tomto texte definovanú a kde tento výraz znamená napríklad skupinu ako je formyl, acetyl, propionyl, butanoyl a podobne
Výraz alkenyl“ použitý v tomto texte znamená monovalentnú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, odvodenú od alkénu odstránením jedného atómu vodíka a znamená napríklad etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-1 -propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, a podobne, kde táto skupina môže byť prípadne substituovaná jednou, dvoma, tromi alebo štyrmi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1) alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 2) alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 3) alkylsulfonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 4) amino; 5) aryl;
6) arylalkoxy, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 7) aryloyl; 8) azido; 9) karboxaldehyd; 10) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 11) halogén; 12) heterocyklus; 13) (heterocyklus)oxy; 14) (heterocyklus)oyl;'15)'hydroxy, 16) N-chránenú aminoskupinu; 17) nitro; 18) oxo; 19) spiroalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 20) tioalkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 21) -CO2R2, 22) -C(O)NR2R3; 23) -SO2R4, kde R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej a) alkyl, b) aryl a c) arylaikyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, 24) -SO2NRsR6, kde Rs a Re sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) alkyl, c) aryl, a d) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 25) -NR2Rs, kde 1<7 a RK sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a)vodík, b) N-chrániacu skupinu, c) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, d) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, e) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, f) aryl, g) arylaikyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, h) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, a i) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden
ΙΟ až desať atómov uhlíka, s tou výhradou, že dve skupiny nie sú naviazané na atóm dusíka cez karbonylovú skupinu alebo cez sulfonylovú skupinu
Výraz alkoxy použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez atóm kyslíka
Výiaz alkoxyalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu pripojenú na alkoxyskupinu.
Výraz alkoxykarbonyl použitý v tomto texte znamená esterovú skupinu; t j. alkoxyskupinu pripojenú k materskej molekule cez karbonylovú skupinu a jej príkladom je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne.
Výraz alkylén použitý v tomto texte znamená nasýtenú divalentnú uhľovodíkovú skupinu odvodenú od nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom odstránením dvoch atómov vodíka a jej príkladom je metylén, etylén, izopropylén a podobne
Výraz alkylsulfínyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez skupinu -S(O)-.
Výraz alkylsulfinylalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie substituovanou sulfinylovou skupinou.
Výraz alkylsulfonyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez skupinu -SO2-.
Výraz alkylsulfonylalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie substituovanou sulfonylovou skupinou.
Výraz alkinyl použitý v tomto texte znamená monovalentnú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu trojitú väzbu u h I í k-u hl í k, odvodenú od alkínu odstránením jedného atómu vodíka a znamená napríklad etinyl, I-propinyl, a podobne, kde táto skupina môže byť pripadne substituovaná jednou, dvomi, tromi alebo štyrmi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1) alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 2) alkylsulfínyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 3) al ky I su I fonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 4) amino; 5) aryl, 6) arylalkoxy, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlika; 7) aryloyl; 8) azido, 9) karboxaldehyd; 10) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 11) halogén, 12) heterocyklus; 13) (heterocyklus)oxy; 14) (heterocyklus)oyl; 15) hydroxy; 16) N-chránenú aminoskupinu; 17) nitro; 18) oxo; 19) spiroalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlika; 20) tioalkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka. 21) -CO2R2, 22) -C(O)NR2R.3; 23) -SO2Rj , kde R4 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej a) alkyl, b) aryl a c) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 24) -SO2NR5R6, kde R5 a Re sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) alkyl, c) aryl, a d) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 25) -NR7Rg, kde R.7 a Rg sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) Nchrániacu skupinu, c) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, d) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, e) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlika, f) aryl, g) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlika, h) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, a i) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka, s tou výhradou, že dve skupiny nie sú naviazané na atóm dusíka cez karbonylovú skupinu alebo cez sulfonylovú skupinu.
Výraz amino použitý v tomto texte znamená skupinu -NH2.
Výraz amínoalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu ktorej význam je uvedený vyššie substituovanou aminoskupinou.
Výraz aryl použitý v tomto texte znamená mono- alebo bicyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci jeden alebo dva aromatické kruhy a ktorého príklady zahrnujú skupiny ako je fenyl, naftyl, 1,2-dihydronaftyl, 1,2,3,4tetrahydronaftyl, fluorenyl, indanyl, indenyl a podobne, kde uvedený systém môže byť prípadne substituovaný jednou, dvomi, tromi alebo štyrmi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej 1) alkanoyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 2) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 3) alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlika, 4) alkoxvalkvl, kde alkylová a alkylénová skupina vzá12 jomne nezávisle obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 5) alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 6) a 1 k y I s u I fi n y I a I ky I, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka, 7) alkylsulfonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 8) alkylsulfonylalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka, 9) aryl;
10) arylalkyl, kde alkylová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 11) amino; 12) aminoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 13) aryl; 14) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, 15) aryloyl; 16) azido; 17) azidoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 18) karboxaldehyd; 19) (karboxaldehyd)alkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 20) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 21) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina má tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina má jeden až desať atómov uhlíka; 22) halogén; 23) halogénalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 24) heterocyklus; 25) (heterocyklus)oxy; 26) (heterocyklus)oyl; 27) hydroxy; 28) hydroxyalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 29) nitro; 30) nitroalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 3 1) Nchránenú aminoskupinu; 32) N-chránený aminoalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 33) oxo; 34) tioalkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 35) tioalkoxyalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 36) -(CH2)qCO2R2, kde q znamená nulu až štyri, 37) -(CH2)qC(O)NR2R3; 38) -(CH2)qSO2R4, kde R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) alkyl, b) aryl a c) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 39) -(CH2)qSO2NR5R6, kde R5 a R6 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) alkyl, c) aryl a d) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 40) -(CH2)qNR7Rs, kde R7 a Rg nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) N-chrániacu skupinu, c) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, d) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, e) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, f) aryl, g) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, h) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka a i) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka, s tou výhradou, že žiadne dve skupiny nie sú naviazané na atóm dusíka cez karbonylovú skupinu alebo cez sulfonylovú skupinu, 41) oxo; 42) perfluóralkyl; 43) perfluóralkoxy; 44) aryloxy; 45) cykloalkoxy; 46) cykloalkylalkoxy a 47) arylalkoxy.
Výraz arylalkyl použitý v tomto texte znamená arylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Výraz arylalkoxy použitý v tomto texte znamená arylalkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez atóm kyslíka.
Výraz aryloxy použitý v tomto texte znamená arylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez atóm kyslíka.
Výraz aryloyl použitý v tomto texte znamená arylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez karbonylovú skupinu.
Výraz azido použitý v tomto texte znamená skupinu -N3.
Výraz azidoalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie substituovanou azidovou skupinou.
Výraz karbonyl použitý v tomto texte znamená skupinu C=O.
Výraz karboxaldehyd použitý v tomto texte znamená skupinu -CHO.
Výraz (karboxaldehyd)alkyl) použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie substituovanou karboxaldehydovou skupinou.
Výraz karboxy použitý v tomto texte znamená skupinu -CO2H.
Výraz karboxyalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie substituovanou karboxyskupinou
Výraz cykloalkyl použitý v tomto texte znamená monovalentnú nasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu, ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo[2.2 ljheptyl a podobne. Cykloalkylové skupiny podľa vynálezu môžu byť prípadne substituované skupinami vybra14 nými zo skupiny zahrnujúcej I) alkanoyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 2) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 3) alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 4) alkoxyalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina vzájomne nezávisle obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 5) alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 6) alkylsulfinylalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 7) alkylsulfonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 8) alkylsulfonylalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 9) aryl; 10) arylalkyl, kde alkylová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 11) amino, 12) aminoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 13) aryl; 14) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 15) aryloyl; 16) azido; 17) azidoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 18) karboxaldehyd; 19) (karboxaldehyd)alkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 20) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 21) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina má tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina má jeden až desať atómov uhlíka, 22) halogén; 23) halogénalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 24) heterocyklus; 25) (heterocyklus)oxy; 26) (heterocyklus)oyl; 27) hydroxy; 28) hydroxyalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 29) nitro; 30) nitroalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 31) Nčhránenú aminoskupinu; 32) N-chránený aminoälkyl-, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 33) oxo; 34) tioalkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 35) tioalkoxyalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba. obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 36) -(CH2)qCO2R2, kde q znamená nulu až štyri; 37) -(CH2)qC(O)NR2R3; 38) -(CH2)qSO2R4, kde R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) alkyl, b) aryl a c) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 39) -(CH2)qSO2NR5R6, kde R5 a R6 sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) alkyl, c) aryl a d) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, 40) -(CH2)qNR7Rs, kde R7 a Rs nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) N-chrániacu skupinu, c) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, d) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, e) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, f) aryl, g) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, h) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka a i) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka, s tou výhradou, že žiadne dve skupiny nie sú naviazané na atóm dusíka cez karbonylovú skupinu alebo cez sulfonylovú skupinu; 41) oxo; 42) perfluóralkyl, 43) perfluóralkoxy; 44) aryloxy; 45) cykloalkoxy; 46) cykloalkylalkoxy; a 47) arylalkoxy.
Výraz cykloalkenyl použitý v tomto texte znamená monovalentnú nasýtenú cyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Cykloalkenylové skupiny podľa vynálezu môžu byť prípadne substituované skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1) alkanoyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 2) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 3) alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 4) alkoxyalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina vzájomne nezávisle obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 5) alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 6) alkylsulfinylalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 7) alkylsulfonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 8) alkylsulfonylalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až Šesť atómov uhlíka; 9) aryl; 10) arylalkyl, kde alkylová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 11) amino; 12) aminoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 13.) aryl; 14) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 15) aryloyl; 16) azido; 17) azidoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 18) karboxaldehyd; 19) (karboxaldehyd)alkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 20) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 21) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina má tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina má jeden až desať atómov uhlíka; 22) halogén; 23) halogénalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 24) heterocyklus; 25) (heterocyklus)oxy; 26) (heterocyklus)oyl, 27) hydroxy, 28) hydroxyalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 29) nitro; 30) nitroalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 3 1) Nchránenú aminoskupinu, 32) N-chránený aminoalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, 33) oxo; 34) tioalkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 35) tioalkoxyalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 36) -(CH2)qCO2R2, kde q známe16 ná nulu až štyri; 37)-(CH2)qC(O)Nf<2Rj; 38) -(CH2)qSO2R.i, kde R.4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) alkyl, b) aryl a c) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, 39) -(CH2)qSO2NR5R6, kde Rs a Rft sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) alkyl, c) aryl a d) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 40) -(CH2)qNR7R8, kde R7 a Rg nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) N-chrániacu skupinu, c) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, d) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, e) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, f) aryl, g) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, h) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka a i) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka, s tou výhradou, že žiadne dve skupiny nie sú naviazané na atóm dusíka cez karbonylovú skupinu alebo cez sulfonylovú skupinu; 41) oxo; 42) perfluóralkyl; 43) perfluóralkoxy; 44) aryloxy; 45) cykloalkoxy; 46) cykloalkylalkoxy a 47) arylalkoxy.
Výraz cykloalkoxy použitý v tomto texte znamená cykloalkylovú skupinu definovanú vyššie pripojenú k materskej molekule cez atóm kyslíka.
Výraz cykloalkylalkoxy použitý v tomto texte znamená alkoxyskupinu definovanú vyššie, kú ktorej je pripojená cykloalkylová skupina.
Výraz cykloalkylalkyl použitý v tomto texte znamená cykloalkylovú skupinu definovanú vyššie, pripojenú k materskej molekulovej skupine cez alkylovú skupinu.
Výraz halogénalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie substituovanú jedným, dvomi, alebo tromi atómami halogénov a znamená napríklad skupinu ako chlórmetyl, brómetyl, trifluórmetyl a podobne.
Výraz halogén použitý v tomto texte znamená F, Cl, Br, a 1.
Výraz heterocyklus použitý v tomto texte znamená 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru Uvedený 5-členný kruh má 0-2 dvojité väzby a uvedený 6-členný a 7-členný kiuh nm 0-3 dvojité väzby Výraz heterocyklus tiež zahrnuje hicyklické, tricykhcke a tetracyklické skupiny, v ktorých niektorý z vyššie uvedených heterocyklických kiuhov je pnkondenzovaný na jeden alebo dva kruhy nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej arylový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklopentánový kruh, cyklopenténový kruh a iný monocyklický heterocyklický kruh ako je indolyl, chinolyl, izochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl, benzotienyl a podobne. Uvedené heterocyklické skupiny zahrnujú pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tienyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izoindazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, uricyl, tiadiazolyl, pyrimidyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, dihydrotienyl, dihydroindolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroizochinolyl, pyranyl, dihydropyranyl, ditiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl a podobne V heterocyklických skupinách sú tiež zahrnuté zlúčeniny vzorca
v ktorých F znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej -CH2-, -CH2O- a -O- a G znamená skupinu vybranú medzi -C(O)- a -(C(R')(R))v-, kde R'a Rnezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl s jedným až štyrmi atómami uhlíka, a v znamená I až 3, zahrnujúcej skupiny ako je 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl a podobne. Každá z uvedených heterocyklických skupín môže byť pripadne substituovaná jednou, dvomi, liomi alebo štyrmi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1) alkanoyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 2) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 3) alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 4) alkoxyalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina vzájomne nezávisle obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka, 5) alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, 6) alk ylsul fi nyla I k yl, kde alkylová n alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 7) al k y I su 1 fonyI s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 8) alkylsulfonylalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 9) aryl; 10) arylalkyl, kde alkylová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, 1 1) amino, 12) aminoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 13) aryl; 14) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 15) aryloyl; 16) azido; 17) azidoalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 18) karboxaldehyd; 19) (karboxaldehyd)alkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 20) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka; 21) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina má tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina má jeden až desať atómov uhlíka; 22) halogén; 23) halogénalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 24) heterocyklus; 25) (heterocyklus)oxy; 26) (heterocyklus)oyl; 27) hydroxy; 28) hydroxyalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 29) nitro; 30) nitroalkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 31) N-chránenú aminoskupinu; 32) N-chránený aminoalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 33) oxo; 34) tioalkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka; 35) tioalkoxyalkyl, kde alkylová a alkylénová skupina nezávisle od seba obsahujú jeden až šesť atómov uhlíka; 36) -(CH2)qCO2R2> kde q znamená nulu až štyri; 37) -(CH2)qC(O)NR2R3; 38) -(CH2)qSO2R4, kde R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) alkyl, b) aryl a c) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 39) -(CH2)qSO2NRsR6, kde Rs a Re sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) alkyl, c) aryl a d) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka; 40)-(CH2)qNR7Rs, kde R7 a Rg nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej a) vodík, b) N-chrániacu skupinu, c) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, d) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, e) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, f)aryl, g)arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, h) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka a i) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka, s tou výhradou, že žiadne dve skupiny nie sú naviazané na atóm dusíka cez karbonylovú skupinu alebo cez sulfonylovú skúpi19 nu, 41) οχο, 42) perfluóralkyl; 43) perfluóralkoxy, 44) aryloxy, 45) cykloalkoxy; 46) cykloalkylalkoxy a 47) arylalkoxy
Výraz (heterocyklus)oxy použitý v tomto texte znamená heterocyklickú skupinu definovanú vyššie pripojenú k materskej molekule cez atóm kyslíka.
Výraz (heterocyklus)oyľ' použitý v tomto texte znamená heterocyklickú skupinu definovanú vyššie pripojenú k materskej molekule cez karbonylovú skupinu
Výraz hydroxy použitý v tomto texte znamená skupinu -OH.
Výraz hydroxyalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie substituovanú jednou až tromi hydroxylovými skupinami s tou výhradou, že k jednému atómu uhlíka alkylovej skupiny smie byť pripojená nanajvýš jedna hydroxylová skupina, ako je napríklad hydroxymetyl, dihydroxypropyl a podobne.
Výraz metín použitý v tomto texte znamená skupinu =C(H)-.
Výraz N-chránený amín použitý v tomto texte znamená amínovú skupinu definovanú v tomto opise s pripojenou N-chrániacou alebo dustk-chrániacou skupinou tiež definovanou v tomto opise.
Výraz N-chránený amínoalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú v tomto opise s pripojenou N-chrániacou alebo dusíkchrániacou skupinou tiež definovanou v tomto opise.
Výraz nitro použitý v tomto texte znamená -NO2 skupinu.
Výraz nitroalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu substituovanú -NO2 skupinou.
Výraz N-chrániaca skupinaalebo dusík chrániaca skupina použitý v tomto texte, znamená skupiny chrániace aminoskupinu a zamedzujúce nežiaducim reakciám tejto skupiny pri syntézach Obvykle používané N-chrániace skúpi20 ny sú uvedené v práci Greene, Piotective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley (Sons, New York (1981)), ktorá je do tohto textu včlenená odkazom Skupiny, ktoré sa používajú ako N-chrániace skupiny zahrnujú acylové skupiny ako formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, terc.butylacetyl, 2-chlóracetyl, 2brómacetyl, trifluóracetyl, trichlóracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, achlórbutyryl, benzoyl, 4-chlórbenzoyl, 4-brómbenzoyl, 4-nitrobenzoyl a chirálne pomocné látky, ako sú chránené a nechránené D-,L- alebo D,L-aminokyseliny ako je alanín, leucín, fenylalanín a podobne; sulfonylové skupiny ako benzénsulfonyl, p-toluénsulfonyl a podobne; skupiny tvoriace karbamáty ako je benzyloxykarbonyl, p-chlórbenzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, pnitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brómbenzyloxykarbonyl,
3,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5-dimetoxy- benzyloxy karbonyl, 3,4,5-trimetoxybenzyloxy-karbonyl, 1 -(p-bifenylyl)-l-metyletoxykarbonyl, a,a.-dimetyl-3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl, diizopropylmetoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 2,2,2-trichloretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-metoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenyltiokarbonyl a podobne; aŕylalkylové skupiny ako benzyl, trifenylmetyl, benzyloxymetyl a podobne a silylové skupiny ako trimetylsilyl a podobne. Výhodné N-chrániace skupiny sú formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, terc.butylacetyl, alanyl, fenylsulfonyl, benzyl, terc.butyloxykarbonyl (Boe) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
Výraz oko použitý v tomto texte znamená =0.
Výraz perfluóralkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu definovanú vyššie, v ktorej všetky radikálové vodíkové väzby na reťazec alkylovej skupiny sú nahradené fluoridovými radikálmi. Príklady perfluóralkylových skupín zahrnujú trifluórmetyl, pen t a fl u óretyl a podobne
Výraz perfluóralkoxy použitý v tomto texte znamená perfluóralkylovú skupinu definovanú vyššie pripojenú k materskej molekule cez atóm kyslíka.
Výraz farmaceutický prijateľná soľ použitý v tomto texte znamená tie soli, ktoré podľa lekárskeho posúdenia sú vhodné pre styk s tkanivami ľudí a nižších živočíchov a nevyvolávajú u nich nežiaduce toxické, dráždivé, alergické a iné ďalšie reakcie pri zdôvodnenom posúdení pomeru prospech/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore dobre známe. Napríklad S.M.Berge a sp. opisujú farmaceutický prijateľné soli podrobne v J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19 Tieto soli možno pripraviť in situ počas konečnej izolácie prečisťovania zlúčenín podľa vynálezu alebo samostatne, reakciou voľnej bázickej skupiny s vhodnou organickou kyselinou. Typické príklady adičných solí s kyselinami zahrnujú acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, bisulfát, borát, butyrát, gafrát, gáforsulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrobromid, hydrochlorid, hydrojodid, 2hydroxyetánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, sulfát, vinan, tiokyanatan, toluénsulfonan, undekanoát, valerát a podobne. Typické príklady solí s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín zahrnujú ako katióny sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík a podobne a tiež netoxické amónne, kvartérne amôniové a amínové katióny, zahrnujúce, ale neobmedzené iba na ne, amónium, tetrametylamónium, tetraetylamónium, metylamín, dimetylamín, trimetylamín, trietylamín, etylamín a podobne.
Výraz farmaceutický prijateľný ester použitý v tomto texte znamená es-_ téry, ktoré sa in vivo hydrolyzujú a zahrnujú estery, ktoré sa v ľudskom tele ľahko rozložia a poskytnú materskú zlúčeninu alebo jej soľ. Vhodné esterové skupiny zahrnujú napríklad estery odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánových, alkénových, cykloalkánových a alkándikarboxylových kyselín, v ktorých má každá alkylová alebo alkenylová skupina výhodne menej ako 6 atómov uhlíka Príklady jednotlivých esterov zahrnujú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty
Výraz farmaceutický prijateľný prekurzor liečiva použitý v tomto texte znamená prekurzory liečiva tých zlúčenín podľa vynálezu, ktoré podľa lekárskeho posúdenia pri zdôvodnenom posúdení prospech/riziko a účinnosti pre zamýšľaný cieľ sú vhodné pre styk s tkanivami človeka a nižších živočíchov bez toho, aby vyvolali nežiaduce toxické, dráždivé, alergické a podobné odozvy, a zahrnuje aj zwitteriónové formy zlúčenín podľa vynálezu.
Výraz prekurzor liečiva použitý v tomto texte, znamená zlúčeniny, ktoré sa rýchlo in vivo transformujú na materskú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi Podrobnosti možno nájsť v prácach T.Higuchi a V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Šerieš, Edward B Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, a Judkins a sp., Synthetic Communications, 26 (23), 4351-4367 (1996), ktoré sú do tohto textu včlenené odkazom.
Výraz spiroalkyl použitý v tomto texte znamená alkylénový diradikál ktorého oba konce sú naviazané na rovnaký atóm uhlíka materskej zlúčeniny a vytvárajú tak spirocyklickú skupinu.
Výraz sulfonyl použitý v tomto texte znamená skupinu -SO2-.
Výraz tioalkoxy použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu pripojenú k materskej molekulovej skupine cez atóm síry.
Výraz tioalkoxyalkyl použitý v tomto texte znamená alkylovú skupinu substituovanú tioalkoxy skúp inou.
V zlúčeninách podľa vynálezu môžu byť prítomné asymetrické alebo chirálne centrá. Predpokladá sa, že predložený vynález zahrnuje ako rôzne stereoizoméry, tak aj ich zmesi Jednotlivé steroizoméry zlúčenín podľa vynálezu sa pripravia syntézou z obchodne dostupných východiskových zložiek obsahujúcich asymetrické alebo chirálne centrá, alebo prípravou zmesi enantiomérnych zlúčenín s následným štiepením uskutočneným spôsobmi v odbore známymi Tieto spôsoby štiepenia zahrnujú napríklad (I) pripojenie racemickej zmesi enantiomé23 rov označenej (±) k pomocnému opticky aktívnemu prostriedku, separáciu vzniknutých diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnenie opticky čistého produktu od pomocného opticky aktívneho prostriedku, alebo (2) priamu separáciu zmesi optických enantiomerov na chirálnych chromatografických kolónach. Enantioméry sú v tomto texte označené R alebo S v závislosti od konfigurácie substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež existovať vo forme geometrických izomérov. Predpokladá sa, že vynález zahrnuje rôzne geometrické izoméry a ich zmesi, vzniknuté prešmykom substituentov okolo väzby uhlík-uhlík, pričom konfigurácia týchto izomérov sa označuje ako Z alebo E, kde označenie Z znamená, že substituenty sú na rovnakej strane dvojitej väzby uhlík-uhlík a výraz E znamená, že substituenty sú na opačných stranách dvojitej väzby uhlík-uhlík.
Výhodné uskutočnenia
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú vzorec (I) v ktorom
A a C znamenajú vodík a
B znamená -LbRb, kde
-Lr- znamená -0-, a
Rh znamená alkylovú skupinu s dvomi až šieslimi atómami uhlíka, a kde táto alkylová skupina je substituovaná
Výhodnejšie uskutočnenia podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých
Λ znamená -LaRa a
B a C znamenajú vodík.
kde -La- znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
I) kovalentnú väzbu.
2) -(Cll·),,,-.
3) -NR2C(X)-,
4) -C(X)NR25) -NR2C(X)NR36) -C=C-,
7) -CH=CH8) -C(X)NR2(CH2)nC=C9) -C(X)-,
10) -ΟΙ 1) -OC(O)NR2-, a
12) w ; a kde
Ra znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej:
1) amino;
2) aryl,
3) alkyl s jedným až desiatimi atómami uhlíka,
4) arylkalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uh 1 í k a
5) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka;
6) arylalkoxy, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka a
7) heterocyklus, ktorý je zvolený zo skupiny zahrnujúcej.
1) furanyl,
2) tienyl a
3) imidazolyl; a
R2 znamená skupinu zvolenú pri každom výskyte zo skupiny zahrnujúcej
1) vodík a
2) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka; a kde pri každom výskyte m znamená dve, n znamená jedna,
R-i a R3 znamenajú vodík,
W a X znamenajú O, aryl znamená fenyl, alkylová skupina a arylová skupina sú prípadne substituované a alkenylová skupina je substituovaná
Ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I) v ktorých:
A a B znamenajú vodík.
-Lc znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
1) kovalentnú väzbu.
2) -OC(O)NR23) -SO2NR2-,
4) -C(X)NR2-,
5) -NR,- a
6) -0-;
Rc znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej:
1) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka,
2) aryl;
3) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka
4) heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je vybraný zo skupiny zahrnujúcej
I ) furanyl,
2) pyrimidinyl, a znamená 1 , kde I· znamená -0-, G znamená -(C(R')(R)V- a v
X znamená O, a
Ri a R2 znamenajú pri každom výskyte H, aryl znamená fenyl a alkylová skupina je prípadne substituovaná.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I) v ktorých
A znamená -LaRa,
B znamená -LbRb,
C znamená vodík,
-La- a Lb- znamená -O- a
Ra a Rr znamenajú alkylovú skupinu s jedným až atómami uhlíka.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I) v ktorých
A znamená -LaRa,
B znamená -LrRh,
C znamená -LcRc,
-La-, L|j- a Lc znamená -O- a šiestimi
Ra, Rb a Rc znamenajú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny podľa vynálezu vzorca (I) v ktorých
A znamená vodík,
B znamená -LbRb,
C znamená -LrRc,
-Lk- znamená -O-;
-Lc- znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej
1) kovalentnú väzbu,
2) -0-,
3) -CH=CH-,
4) -NR,- a
5) -NR2C(0)0-;
Rb znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej
1) alkyl a
2) arylalkyl, kde alkylénová skupina ma jeden až šesť atómov uhlíka
Rr znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej
1) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka,;
2) alkenyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka,
3) halogén,
4) aryl a
5) heterocyklus, kde tento heterocyklus je zvolený zo skupiny zahrnujúcej
1) benzofuranyl,
2) tetrahydrofuranyl,
3) pyrimidinyl,,
4) pyrazolyl;
5) furanyl,
6) pyrimidinyl;
7) tiazolyl a q , kde F znamená -0-, G znamená (C(R')(R))V
R'a R znamenajú vodík a v znamená 1; a kde pri každom výskyte aryl znamená fenyl a alkyl, aryl a heterocyklus sú prípadne substituované.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli zahrnujú:
7.8- dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracétát);
6.7.8- trimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
6,7-dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
2-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-acetamidomono(trifluóracetát),
7-benzyloxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
metyl[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-acetátmono(trifluóracetát);
kyselina 2-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naft al eny l)oxy]-y 1-octová mono(trifluóracetát);
N-[4-(aminometyl)fenyl]-6-am in oi mínomety 1-2-naftalén-karboxamidb i s( t ri flu óracetát);
N-[4-(amino)fenyl]-6-aminoi mínomety I-2-naftalén-karboxamidbis(trifluóracetát);
I -[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-hydroxypropánmono(tri flu óracetát);
fenyl metyl-[7-(aminoi mínomety 1)-1 -naftalenyl)karbamátmono(trifluóracetát);
N-[7-aminoiminometyl)- l-naftalenyl)acetamid-mono(trifluóracetát);
metyl-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl)karbamát-mono(trifluóracetát);
metyl-3-[[7r(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]amino]-3-oxo-propanoátmono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftaIenyI]-2-(fenylmetoxy)-acetamidmono(tri flu óracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]-1,3-benzodioxol-5-karboxamidmono(trifluóracetát),
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]benzén-metánsulfónamidinono(trifluóracetát);
I -[(7-aminoiminometyl-2-metoxy- l-naftalenyl)oxy]-3-brompropánmono(hydrochlorid);
3-[(7-aminoiminometyl-2-ineioxy-1 -naftalenyl)oxy]propén-mono(trifluóracetát);
I -[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-fenylpropánin o no( hydrochlorid);
l-[(7-aminoiminometyl-2-meloxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-[ l-(3,4-dimetoxy)· fenyl]propán-mono(hydrochlorid);
7-metoxy-8-(2-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
metyl-6-(aminoiminometyl)-4-[(metoxykarbonyl)amino]-2-2-naftalén-kar boxylát-mono(trifluóracetát);
(E)-(7-metoxy)-8-[2-(fenyl)etenyl])-2-naftalénimidamid-mono(trifluóracetát);
6- (4-fenylbutinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7- (2-hydroxyetoxy)-8-jód-2-naftalénkarboximodamid-mono(trifluóracetát);
7-(2-hydroxyetoxy)-2-naftalénkarboximodamid-mono(trifIuóracetát);
6-(4-metyl- l-pentinyI)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(5-fenylpentinyl-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(3-fenyl -1 -propinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(fenyletinyl)-2-naftalénkaiboxinndamid-mono(trifluóracetát);
3- amino-N-[3-(6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl)-2-propinyl]benzamidmono(trifluóracetát),
4- amino-N-[ 3-(6-(aniinoi mínomety l)-2-naftalenyl)-2-propinyl]benzamidmono(trifluóracetát);
(S)-2-amino-N-[ 1 -[(6-(aininoiminometyl)-2-naftalenyl)karbonyl]cykloliexyl]propiónamid-bis(tri fluór acetát),
6-metoxy-8-benzyloxy-2-naťt alénkarboxi midamid-mono(trifluóracetát),
2-[(7-aminoiminometyl-3-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-acetamidmono(trifluóracetát),
N-(6-aminoiminometyl-2-nafjalenyl)-N'-fenylmočovina-mono(tri fluóracetát);
(E)-6-[2-(fenyl(etenyl]-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6- [2-(fenyl)etyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7- propoxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát), (±)-6-(3-fenyloxiranyl)-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(E)-6-[2-(2-tienyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(tnfluóracetát);
6-(3-oxobutyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(3-metoxy fenyl)-2-naftaíénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
N-[3-(metyl)fenyl]-6-aminoiminometyl-2-naftaIénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
6-(2-formylfenoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(2-formyIfenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
6-(2-(liydroxymetyl)fenyl)-2-na ftalénkarboximidamid-mono(tri fluóracetát);
6- (3-oxo-l -butenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
7- metoxy-8-(l H-pyrazol-4-yl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
J?
7-metoxy-8-jód-2-naftalénk<iľboximidamid mono(trifluór-acetát);
N-fenyl-6-aminoiminometyl-2-naftalénkarboxamid-mono(metánsulfonát);
4-[(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)oxy]-N-metyIbenzénacetamidniono(trifluóracetát);
6-[2-(metyltio)fenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát);
6- [2-(2-tiometoxyetyl)fenyl]naftalén-2-karboximid-amid-mono(metánsulfonát);
7- metoxy-8-(3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát);
7-metoxy-8-(2-benzofuranyl)naftalén-2-karboximidamid-mono(metánsulfonát);
(E)-8-[2-( 1,3-benzodioxo-5-yI)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát);
(±)-7-metoxy-8-(tetrahydro-3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát);
6- [[4-(2-aminoetyl)fenyl]etinyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluór acetát);
7- metoxy-8-[2-pyrimidinyl(oxy)]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
7-metoxy-8-[2-tiazoyl(oxy)]-2-naftalén-2-karboximidamid-mono(trifl u ó racetá t);
7-metoxy-8-(4-nitrofenoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-pentafluórfenoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[N-2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
N-(6-aminoi mi no metyl-2-naftalenyl)-N'-benzyl močo vi na-mono(tri fluóracetát);
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-metylmočovina-mono(trifluóracetát),
N-(6-ami n oi m i nomety 1-2-naftal eny l)-N'-izopropyl močo vi na-mono(trifluóracetát);
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-fenyl-N'-metyl-močovinamono(trifluóracetát);
6-aminonaftalén-2-karboximidamid-mono(trifluóracetát);
N-(6-aminoi mínomety 1-2-naftal eny l)-N'-cyklohexyl močo vi na-mono(trifluóracetát);
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-benzyloxymočovina-mono(trifluóracetát);
1,1 -dimetyletyl[4-[[(6-kyán-2-naftalenyl)amino]karbonyl]fenyl]karbamát-mono(trifluóracetát);
N-[6-(aminoi mínomety l)-2-naftaIenyl]-4-(aminometyl)benzamid-mono(trifluóracetát);
etyl-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]karbamát-mono(trifluóracetát);
1,1 -dimetyletyl-[4-[[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl)-amino]karbonyl]amino]fenyl]karbamát-mono(trifluóracetát);
(E)-6-[2-(fenyltio)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(E)-6-[2-(2-furanyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifIuóracetát);
(Ε)-6-[2-( 1 H-imidazol-1 -yl)etenyl]-2-naftalén-karboximidamidmo n o( trifluóracetát);
(E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)etenyl]-benzénsulfónamidmono( trifluóracetát);
(E)-4-[2-(6-aminoiminometvl-2-naftalenyl)etenyl]-benzoová kyselina-mono(triíluóracetát);
4-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-1 -naftalenyl]dihydro-2(3H)-furanónmono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-(l -acetyl-ΙΗ-py razolyl)-2-naftalén-karboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[ 1-metylsulfonyl)-1 H-4-pyrazolyl]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluoacetát);
(E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)etenyl]-benzamid-mono(trifluóracetát);
6- [2-(4-aminofenyl)etoxy]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
metyl-[3-metoxy-6-(aminoiminometyl)-4-naftalenyl]-karbamát-mono(trifluóracetát);
7- metoxy-8-[2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
ftalénkarboxamid-mono(trifl u óracetát);
6-(4-aminofenyl)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát), metyl-2-[4-[[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]karbonyl]amino]fenoxy]acetát-mono(trifluóracetát, (E)-6-[2-[(3-hydroxymetyl)fenyl]etenyl]-2-naftalén-karboxamidmono( trifluóracetát),
6- (2-fenyl -1 -cyklopropyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát), (E)-6-[2-[4-(aminometyl)fenyl]ctenyl]-2-naftaIénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
(E)-6-[2-[4-(l,2-dihydroxyetyl)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluór acetát);
(E)-6-[2-[4-( I R-amino-2-liydroxyetyl)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
7- metoxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát;
(E)-6-[2-[ [4-(di mety lamino) metyl] fény l]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidbis(t ri fluóracetát);
(E)-6-[2-[4-(hydroxymetyl)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
4-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftaIenyl]etinyI]-L-fenylalanín-mono(trifluóracetát);
6-(3-formylfenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(E)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-6-izochinolinyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
(E)-6-[2-[3-(2-hydroxyetyl) fény l]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidmono( tri fluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(2,3-dihydro-1 H-inden-5-yl)-2-naftalénkarboxa mi d-mono(tri fluóracetát),
6-[(4-aminofenyl)etinyl]-2-naftalénkaroximidamid-bis(trifluóracetát);
1,1 -dimetyletyl[2-[3-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftale-nyl]etinyl]-6met oxy fenyl ]etyl]karbamát-mono(trifl u óracetát;
1,1 -dimetyletyl[4-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-etinyl]fenyl]metyl]karbamát-mono(triťluóracetát),
6-[[4-(aminometyl)fenyl]etinyl]-2-naftaIénkarboximid-amid-bis(trifluóracetát);
6-[[3-(2-aminoetyI)-4-metoxyfenyl]etinyI]-2-naftalénkarboximidamidbis(trifluóracetát),
6-[[4-(hydroxymetyl)fenyl]etinyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-[( 1,2,3,4-tetrahydro-6-izochinolinyl)etinyl-2-naftalénkarboximidamidbis(trifluóracetát);
6-(aminoiminornetyl)-N-(4-metyIfenyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát),
1,1 -dimetyletyl[[4-[[[6-aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-amino]karbonyl]fenyl]metyl]karbamát-mono(trifluóracetát);
N-[6-(aminoi mi nometyl)-2-naftalenyI)benzamid-mono(trifluór acetát);
1,1 -dimetyletyl[[4-[[[6-aminoiminometyl)-2-naftalenyl]amino]karbonyl]cyklohexyl]metyl]karbamát-mono(trifluóracetát);
N-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl)-N'-(4-amino-fenyl)močovinabi s(tri fluóracetát);
N-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl)-4,4-(amino-metyl)cyklobexánkarboxamid-bis(tľifluóracetát),
N-[6-(aminoiminonietyl)-2-n a ft a I enyl )-N'-[(4-a mi nometyl)fenyl] močovina bi s( t ri fl uó racetát),
6-(aminoiminometyl)-N-(4-etylfenyl)-2-naftalén-karboxamid-(acetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(2-naftalenyl)-2-naftalén-karboxamidnu)iio( t ľifluóracetát);
6-(5-fenyl-2-oxazolyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(5-fenyl-2-tiazolyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(arninoiminometyl)-N-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-2-naftalénkarboxamid-bis-(trifluóracetát);
6-[amino(hydroxyimino)metyl]-N-fenyl-2-naftaIénkarboxamid;
6-[4-[(hydroxymetyl)fenyl]metoxy]-2-naftalénkarboximid-amid(metánsulfonát);
6-(2-pyridinyletinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifIuóracetát);
N-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-6-(aminoiminometyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(2-tiazolyl)-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoiminametyl)-N-(6-metoxy-3-pyridinyl)-2-naftalértkarboxamidmonohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)-2 naťtalén-karboxamid-monohydrochlorid);
6-(aminoiniinoinetyI)-N-(3,5-dinuórfenyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-( 1 H-pyľazol-3-yl)-2-naftalénkarboxarnidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(5-metyl-3-izoxazolyl)-2-naftalénkarboxamidľnono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(pyrazinyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluór acetát);
6-(aminoiminometyi)-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(tri flu óracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(5-bróm-2-tiazolyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(5-metyl-2-pyridinyI)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2-naftalénkarboxamidmo.no(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(6-chinolinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(lH-indazol-6-yl)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-( 1 H-indazol-5-yl)-2-naftalénkarboxamidb is(t ri flu óracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-( 1 H-indol-5-yl)-2-naftaIénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(5-pyrimidinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(tri flu óracetát).
6-(aminoiminometyl)-N-(3-pyridazinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(5-bróm-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-[3-( 1 -metyletoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-( 1 H-imidazolyl)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát);
6-[2-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-1 -cyklopropyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
N-(etoxykarbonyl)-6-(2-fenyl]-l -cyklopropyI)-2-naftalénkarboxamid;
6-(aminoiminometyl)-N-(2-metyl-6-chinolinyl)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(3-propoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-[3-( 1 -etylpropoxy)fenyl)-2-naftaIénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-[3-(cyklopentyloxy)fenyl)-2-naftalénkarboxamid mono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-(3-fenoxyfenyl)-2-naftalénkarboxarnidmono(trifluóracetát);
6-(am i noi mi no metyl)-N-[ 3-(fény lmetoxy)fenyl)-2-naftalén karboxamidmono(trifluóracetát),
6-(aminoiminometyl)-N-(3-etoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoi mi nometyl)-N-(4-n i t roľenyl)-2-naftalén karboxamidmono( trifluóracetát),
6-(ami no i mínomety 1 )-N - [ 3-(cyklobu ty lmetoxy)fenyl )-2naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
6-[amino(etoxykarbonyl)imino]-N-[3-( I -metyletoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamid;
6- (aminoiminometyl)-4-[5-(etylsulfonyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
metyl-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy- l-naftalenyl)-karbamátmono(trifluóracetát);
7- metoxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftaIénkarboximidamidbis(trifluóracetát),
7-metoxy-8-[(fenyImetyl)amino]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-(fenylamino)-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[(4-metoxyfenyl)amino]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(E)-3-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-l-naftalenyl)-2-propénamidmono( trifluóracetát);
7-metoxy-8-(3-oxo-l -cyklopenten-1 -yl)-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
inctyl-4-[[[7-(aminoiminometyl) -1 -(2-pyrimidinylamino)-2-naftalenyl]oxy]metyl]benzoát-mono(trifluóracetát;
kyselina 4-[[[7-(aminoiminometyl)-1 -(2-pyrimidinylamino)-2-naftale nyl]oxy]metyl]benzoová-mono(trifluóracetát),
7-metoxy-8-(pyrazinyloxy)-2-naftalénkarboximidamid-dimetánsulfonát);
7-metoxy-8-(fenyltio)-2-nafialénkarboximidamid-metánsiilfonát),
7-metoxy-8-(pyrazinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
metyl-5-[7-[(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]pentanoát-mono(trifluóracetát), ky sel i na-5-[[6-(ami noi mínomety l)-2-naftal enyl] oxy]-pentánovámono(trifluóracetát);
metyl-4-[[[7-amino(hydroxyimino)metyl]-2-naftalenyl]-oxy]metyljbenzoát;
mety 1-2-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]acetát-mono(trifluóracetát);
7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
kyselina 2-[[6-(aminoiminomety1)-2-naftalenyl]oxy]-octová-mono(trifluór acetát), metyl-4-[6-[(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]metylbenzoát-mono(trifluóracetát);
metyl-[7-(amino i mínomety I)-1 -naftalenyl]metylkarbamátmono(trifluóracetát);
propyl-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyljkarbamátmono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]-N'-metylmočovina-mono(trifluóracetát;
etyl-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl)karbamát-monotrifluóracetát;
N-[7-(am i noi mínomety I)-1 - naftalenyl)propánamid-mono(trifluóracetát),
N-[7-(aminoiminometyl)-1 - nafta I enyl )-2-met oxyacetamid-mono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl)močovina-mono(trifluóracetát),
N-[7-(ami noi mínomet y I)-1 -naftalenyl)-2-hydroxyacetamid-mono(trifluóracetát);
8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
8-amino-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
8-(2-pyridinyIamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
N-hydroxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-[4-(trifluórmetyl)fenyI]-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(4-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamid dihydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-( 1 H-pyrazol-3-yl)-2-naftalénkarboxamid-d i hydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(3-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamid dihydrochlorid;
metyl[7-(aminoiminometyl)-3-[[[4-(aminometyl)fenyl]amino]karbonyl] -1 naftalenyl]karbamát-bis(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamid dihydrochlorid;
6-(ami noi m i no metyl )-4-( 3-furanyl)-N-fenyl-2-naftalénkarboxam i dmonohydroclilorid;
6-(aminoiminometyl)-4-[l-(inetylsulfonyl)-lH-pyrazol-4-yI]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid,
6-(ami noiminomety 1)-4-(5-(mety ltio)-3-furanyl)]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-N-[4-(aminometyl)fenyI]-4-(2-pyrimidinylamino)-2naftalénkarboxamid-tris(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
N-[(4-(aminometyl)fenyl]-6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-(2-pyrimidinyl amino)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifIuóracetát);
6-(ami noi mínomety l)-N-[4-( hyd roxymetyl)fenyl]-4-(2-pyrimid i nylamino)2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
metyl-[3-[[[4-(aminometyl)fenyl]amino]karbonyl]-7-[4-amino(hydroxyimino)metyl]-l -naftalenyfjkarbamát-bis(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(tetrahydro-3-furanyl)-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-[amino(hydroxyimino)metyl]-N-fenyl-4-(2-pyrimidinyl-amino)-2naftalénkarboxamid;
6-(ami noi minometyl)-4-[5-(etyl t io)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalén karboxamid -monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(propyltio)-3-furanyI]-N-fenyl-2-naftalénkarboxam i d-monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(2-pyrolidinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyI)-4-[5-(propylsulfonyl)-3-furanyl]-N-fenyI-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid,
6-(aminoiminometyl)-4-[5-[(metyltio)metyl]-3-furanyl)-N-fenyl-2na ft a lén karboxamid-mono hyd rochl orid,
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(metoxymetyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(metyl sul fonyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát) a
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(etyltio)tetrahydro-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid.
Stanovenie inhibície urokinázy
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu pôsobiť ako inhibítory urokinázy sa stanoví zmeraním inhibície urokinázového enzýmu Abbokinase (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) na substráte S-24444 vzorca pyroGlu-Arg-pNA-HCI (DiaPharma Group, Inc. Distributor of Chromgenix) v dávke 200 μΜ.
Stanovenie sa uskutoční na 96 jamkovej polystyrénovej doštičke s plochým dnom v prostredí 50 mM tris/0,15 M NaCl + 0,5 % Pluronic F-68 (Sigma P-5556), pufra pH 7,4 (s HCI). Zlúčeniny podľa vynálezu, 10 mM v DMSO, sa zriedia pomocou DMSO na osem koncentrácií líšiacich sa o polovicu logaritmickej jednotky, napríklad 1200 μΜ, 400 μΜ, 120 μΜ, 40 μΜ, 12 μΜ, 4 μΜ, 1 μΜ a 0,4 μΜ U zvolených štyroch koncentrácií sa potom vždy 5 μΙ zriedi na celkový objem 200 μΐ pre stanovenie Príslušné konečné koncentrácie pre stanovenie na základe vyššie uvedeného príkladu potom sú 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ, 1 μΜ, 0,3 μΜ, 0,1 μΜ, 0,03 μΜ, a 0,01 μΜ Substrát S-2444 sa použije pre stanovenie v koncentrácii 200 μΜ. Fľaštičky s enzýmom sa zriedia podľa návodu, odoberú sa alikvotné podiely a tie sa uchovávajú v zmrazenom stave. Enzým sa potom ďalej riedi pufrom pre stanovenie a na vlastné stanovenie sa použije 10 μΙ. Koncentrácia enzýmu pri stanovení je 2-3 nM Stanovenie sa uskutoční nasledujúcim spôsobom: na polystyrénovú doštičku sa odpipetuje 175 μΙ pufra, pridá sa 5 μΙ roztoku zlúčeniny podľa vynálezu a zmes sa zvíri, potom sa pridá 10 μΐ enzýmu v pufre, zmes sa opäť zvíri, pridá 10 μΐ substrátu vo vode, zmes sa znovu podrobí víreniu a platňa sa umiestni na vyhodnocovacie zariadenie Spectromax® (MolecularDevices Corporation, Sunnyvale, Ca) na sledovanie priebehu reakcie pri 405 nm počas 15 minút. Zariadenie Spectromax® umožňuje vyhodnotiť reakčné rýchlosti, ktoré sa použijú k výpočtu percenta inhibicie zlúčenín podľa vynálezu na základe porovnania s reakčnou enzymatickou rýchlosťou v neprítomnosti inhibítora. Hodnoty Ki inhibítorov sa vypočítajú z percenta inhibicii a vopred stanovenej hodnoty Km. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú urokinázu ako vyplýva z nasledujúcich údajov uvedených v Tabuľke 1, ktoré sú vztiahnuté k reprezentatívnym príkladom.
Tabuľka 1. Inhibičná účinnosť reprezentatívnych zlúčenín na urokinázu
Príklad lC5o (μΜ)
1 6,6
2 9,8
3 36
4 0,5
5 2,5
6 2,3
7 3,5
8 0,1
9 1,1
10 3,2
14 0,33
15 2,5
16 0,03
17 4,26
18 0,42
19 2,21
20 0,803
21 1,7
22 1,7
23 4,0
24 4,9
25 2,1
26 0,04
27 0,93
28 2,1
29 2,5
30 3,6
31 2,93
32 4,6
33 2,4
34 3,5
35 3,97
36 1,75
37 2,34
38 6,35
39 12,2
40 0,31
41 2,38
42 2,08
43 2,2
44 0,35
45 2,94
46 2,4
47 4,8
48 1,3
49 3,3
50 6,13
51 4,7
52 4,7
53 2,96
54 2,7
55 0,9
56 2,9
57 3,4
58 2,53
59 0,41
60 0,72
61 0,73
62 0,64
63 0,37
64 0,56
65 0,54
66 3,13
67. 2,78
68 1,74
69 1,38
70 2,57
71 2,39
72 4,30
73 3,3
74 1,61
75 2,09
76 0,96
77 0,23
78 3,57
79 0,96
80 1,93
81 3,21
82 3,08
83 2,24
84 10,0
85 1,38
86 3,6
87 0,63
88 2,73
89 6,5
90 0,07
91 0,05
92 0,04
93 2,36
95 1,73
96 0,86
97 1,31
98 0,24
99 3,02
100 3,16
101 0,8
102 0,34
103 0,57
104 1,2
105 0,84
106 0,76
107 2,34
108 0,996
109 2,85
1 10
1 1 1 4,17
1 12 0,45
1 13 0,403
1 14 0,344
1 15 0,063
1 16 0,045
117 0,278
118 0,121
1 19 4,41
120 0,93
121 0,89
122 0,33
123 1,24
124 0,12
125 0,23
126 0,87
127 0,085
129 4,84
131 4,18
132 0,96
133 0,044
134 0,064
135 1.91
136 .1,67
137 0,82
138 0,46
139 2,64
140 0,46
141 0,001 17
142 0,54
143 0,36
144 1,26
145 2,59
146 0,372
147 0,213
148 0,81
149 3,8
150 0,16
152 0,083
153 0,877
154 0,035
155 2,33
156 0,18
157 3,12
158 0,09
159 2,23
160 2,62
161 1,59
162 1,33
163 0,03
164 0,45
165 0,00068
166 0,002
167 0,052
168 0,003
170 0,695
171 >30
174 0,17
176 5,011
177 14,9
179 1,61
180 0,097
181 8,92
182 >30
184 0,375
185 3,19
186 2,98
187 0,613
188 0,22
189 1,3
190 0,565
191 0,887
192 1,6
193 0,85
194 0,56
195 1,3
196 0,62
197 2,03
198 0,504
199 2,3
200 0,037
201 0,077
202 0,792
203 0,624
204 0,331
205 0,337
206 5,73
207 4,12
208 0,96
209 0,82
210 0,78
211 0,072
212 5,09
213 4,58
214 2,559
215 U
216 >30
217 0,67
218 0,086
219 0,103
220 0,03
221 0,52
222 0,346
223 0,07
224 1,773
225 0,104
226 >30
227 0,015
228 0,025
229 0,117
230 0,103
231 0,015
232 0,123
Farmaceutické kompozície
Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu v spojení s jedným alebo viac farmaceutický prijateľnými nosičmi. Najmä môžu tieto kompozície mať zloženie vhodné pre orálne podanie v pevnej alebo tekutej forme, pre parenterálne injekčné podanie alebo pre rektálne podanie.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť vo formách vhodných na podanie ľuďom alebo iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne alebo topicky (vo forme práškov, mastí alebo kvapiek), bukálne alebo vo forme orálneho alebo nazálneho spreja. Výraz parenterálne podanie použitý v tomto texte zahrnuje spôsoby podania ako je intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intrasternálne, subkutánne a intraartikulárne injekčné a infúzne podanie.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu pre parenterálnu injekčnú formu zahrnujú farmaceutický prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, tiež ako sterilné prášky určené na rekonštitúciu na sterilné injekčné roztoky alebo disperzie v čase aplikácie Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel, alebo vehikúl, zahrnujú vodu, etanol, polyoly (ako je glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol a podobne) a ich vhodné zmesi, rastlinné oleja (ako je olivový olej) a injektovateľné organické estery ako je etyloleát Vhodnú fluiditu možno zachovať napríklad použitím poťahových prostriedkov ako je lecitín, dodržaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych prostriedkov.
Uvedené kompozície môžu tiež obsahovať prísady ako sú konzervačné prostriedky, zmáčacie prostriedky, emulgátory a dispergačné prostriedky. Prevencia pred účinkami mikroorganizmov môže byť zaistená včlenením rôznych antimikrobiálnych alebo fungicídnych prostriedkov ako je napríklad parabén, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Tiež môže byť žiaduce zahrnutie izotonizujúcích prísad ako sú cukry, chlorid sodný a podobne. Predĺženú absorpciu injekčných foriem možno zaistiť včlenením prostriedkov predlžujúcich absorpciu (ako je monostearan hlinitý a želatína).
V niektorých prípadoch, aby sa predĺžil účinok liečiva pri subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcii je žiaduce spomaliť absorpciu liečiva. To možno docieliť použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej formy látky s nízkou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí od rýchlosti jeho rozpustnosti, ktorá naopak závisí od veľkosti kryštálu a kryštalickej formy. Alternatívne je možné predĺženú absorpciu liečiva zaistiť jeho rozpustením alebo uvedením do suspenzie v olejovom vehikule.
Injekčné depotné formy sa pripravujú vo forme mikrozapuzdrených matríc liečiva v biodegradovateľných polyméroch ako je polylaktid-polyglykolid. Závislosť pomeru liečiva k polyméru a podstata konkrétneho použitého polyméru umožňuje riadiť stupeň uvoľnenia liečiva. Príklady ďalších vhodných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injekčné prípravky je tiež možné pripraviť zachytením liečiva do lipozómov alebo do mikroemulzií, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.
Injekčné prípravky možno sterilizovať napríklad filtráciou filtrom zachycujúcim baktérie alebo včlenením sterilizačných prostriedkov do sterilných pev55 ných kompozícií, ktoré sa rozpustia alebo dispergujú v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injekčnom médiu práve pred použitím.
Pevné dávkové formy pre orálne podanie zahrnujú tobolky, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto pevných dávkových formách sa aktívna zložka zmieša s najmenej jednou farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom zo skupiny zahrnujúcej citran sodný alebo hydrogénfosforečnan vápenatý a/alebo a) plnivá alebo riedidlá ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b) spojivá ako je karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza, arabská guma; c) zvlhčovadlá ako je glycerol; d) prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť ako je agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) prostriedky predlžujúce rozpúšťanie ako je parafín; f) urýchľovače absorpcie ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny; g) zmáčacie prostriedky ako je cetylalkohol a glycerolmonostearát; h) absorbenty ako kaolínová a bentonitová hlinka; a i) klzné prostriedky ako je mastenec, stearan vápenatý, stearan horečnatý, pevné polyetylénglykoly, laurylsíran sodný a ich zmesi. V prípade liekových foriem ako sú tobolky, tablety a pilulky môžu byť v zložení zahrnuté tiež tlmivé prostriedky Pevné kompozície podobného typu možno tiež použiť ako náplne mäkkých a tvrdých želatínových toboliek, s použitím prísad ako je laktóza alebo mliečny cukor a tiež ako sú vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.
Pevné dávkové formy, ako sú tablety, dražé, tobolky, pilulky a granuly, možno pripraviť s poťahmi a obalmi ako je enterosolventný poťah a ďalšie poťahy známe z farmaceutickej technológie. Prípadne je možné zahrnúť do týchto prípravkov aj prostriedky neprepúšťajúce svetlo a tieto prípravky môžu obsahovať kompozície takého druhu, že k uvoľňovaniu aktívnej zložky (zložiek) dochádza iba alebo predovšetkým v určitých častiach zažívacieho traktu, alebo prípadne oddialeným spôsobom. Ako zložky vhodné pre včlenenie účinných zložiek možno v týchto prípadoch použiť polymérne substancie a vosky
Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež, ak je to vhodné v mikrozapuzdrenej forme, s jednou alebo viac prísadami uvedenými vyššie
Tekuté dávkové formy pre orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry Okrem účinných zlúčenín môžu tieto tekuté dávkové formy obsahovať inertné riedidlá obvykle používané v odbore ako je voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizátory a emulgátory ako je etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkový, arašidový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly, sorbitanové estery mastných kyselín a ich zmesi.
Okrem inertných riedidiel môžu tieto orálne kompozície obsahovať pomocné prostriedky ako sú zmáčavé prostriedky, emulgačné a suspendačné prostriedky, sladidlá, a prostriedky korigujúce vôňu a chuť.
Suspenzie môžu okrem aktívnych zlúčenín obsahovať suspendačné prostriedky ako sú etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar, tragant a ich zmesi. Kompozície pre rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne vo forme čapíkov, ktoré možno pripraviť zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými prísadami alebo nosičmi ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk pre čapíky, ktoré sú pri teplote miestnosti v pevnom stave, ale pri telesnej teplote sú v stave tekutom a preto v rektálnej alebo vaginálnej dutine sa topia a uvoľňujú aktívnu zlúčeninu.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež podávať vo forme lipozómov. Ako je v odbore známe, lipozómy sú všeobecne odvodené z fosfolipidov alebo iných zložiek zo skupiny lipidov. Lipozómy sú vytvorené z monovrstvových alebo viacvrstvových hydratovaných tekutých kryštálov, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Je možné použiť akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metabolizovateľný lipid schopný vytvoriť lipozómy Lipozómová forma podľa vynálezu môže okrem toho obsahovať stabilizátory, konzervačné prostriedky, prísady a podobne. Výhodnými lipidmi sú fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny), a to ako prírodné, tak aj syntetické. Spôsoby prípravy lipozómov sú v odbore známe, a sú uvedené napiiklad v práci Prescott Ed., Methods in Celí Biology, Vol.XIV, Academic Press, New York, N.Y (1976) str.33 a nasledujúce
Dávkové formy pre topické podanie zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú prášky, spreje, masti a inhalačné prostriedky. Aktívna zložka sa zmieša za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a každým z prípadne potrebných konzervačných prostriedkov, pufrom alebo hnacím plynom. Vynález tiež zahrnuje oftalmické prípravky, očné masti, prášky a roztoky.
Skutočné rozmedzie dávok aktívnych zložiek podľa vynálezu môže byť variabilné, tak aby množstvo aktívnej zlúčeniny (zlúčenín) bolo dostatočné na dosiahnutie terapeutickej odozvy u konkrétneho pacienta, v danej kompozícii a pri danom spôsobe podania. Zvolené rozmedzie dávok tiež bude závisieť od účinnosti jednotlivej zlúčeniny, spôsobu podania, závažnosti stavu určeného na liečenie a stavu a anamnézy pacienta, ktorý bude liečený. Avšak podľa doterajších skúseností v odbore sa začína s dávkami zlúčeniny nižšími ako je potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku, a potom sa dávky postupne zvyšujú až do dosiahnutia požadovaného efektu. Všeobecne je rozmedzie dávok od asi 1 do asi 50, výhodnejšie od asi 5 do asi 20 mg účinnej zlúčeniny na jeden kilogram telesnej hmotnosti denne pri orálnom podaní pacientovi, ktorý patrí medzi cicavcov. Ak je to žiaduce, je možné účinnú dennú dávku rozdeliť na účely podávania do viacerých dávok, napríklad do dvoch alebo do štyroch oddelených dávok za deň.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť pomocou viacerých rôznych spôsobov syntézy Typické spôsoby sú znázornené na nasledujúcich schémach I až 6.
Skratky:
V nasledujúcich opisoch schém a v príkladoch sú použité nasledujúce skratky THF znamená tetrahydrofurán, DMF znamená N,N-dimetylformamid,
OEt2 znamená dietyléteľ, l-.DC znamená I-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid; NMY1 znamená N-metylmoi folin; LDA znamená duzopropylamid litny; TFA znamená kyselinu trifluóroctovú; DMSO znamená dimetylsulfoxid, DMAP znamena 4-(N,N-dimetylamino)pyridín; HATU znamená O-(azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát; Boe znamená terc.butylkarbonyloxy, DDQ znamená 2,3-dichlór-5,6-dikyán-l,4benzochinón; Bn znamená benzylovú skupinu, DPPA difenylfosforylazid; DCC znamená dicyklohexylkarbodiimid, EDC znamená 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid-hydrochlorid; SEM znamená 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl; dppf znamená 1,1 '-bis(difenylfosfíno)ferocén; a dba znamená dibenzylidénacetón. Východiskové zložky, reagencie a rozpúšťadlá boli od firmy Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wi).
Na schéme 1 je znázornená príprava naftalénkarbonitrilov 4, 5 a 6 spracovaním dietylacetálu 3-kyánpropiónaldehydu 2 so silnou bázou ako je diizopropylamid litny, s následným spracovaním vzniknutého aniónu s vhodne substituovaným benzaldehydom 1, a s následnou cyklizáciou a aromatizáciou zodpovedajúcich kyánhydrínov 3. Lewisovou kyselinou ako je kyselina sírová.
Schéma 1
pričom A, B a C znamenajú vodík a -LARA. -ľi»Rh, -La-, -Lh- a -Lc- znamenajú -()Ra, R» a Rv· znamenajú alkylovú skupinu
-LcRc
C
B
,CN kde
4: A znamená vodík; B a C znamenajú OCH?
S- A, Ba C znamenajú OCH3
6: A a B znamenajú OCH3 a C znamená vodík.
Na schéme 2 je znázornená selektívna demetylácia 4 Lewisovou kyselinou ako je AICI3 alebo BBr3, výhodne AICI3, za tvorby zlúčeniny 7. Zlúčenina 7 sa spracuje s bázou ako je uhličitan draselný, hydrid sodný alebo fluorid cesný a potom s Rc-X, kde X je odštiepiteľná skupina za tvorby zlúčeniny 8 (-Lc- znamená -O-). Alternatívne spracovaním zlúčeniny 7 s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej alebo s l,l,l-trifluór-N-fenyl-N-[(trifluórmetyl)sulfonyl]metánsulfonamidom sa získa zlúčenina 9 , ktorú možno spracovať s Rc-B(OH)2,
kde Rc znamená nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú alebo heterocyklickú skupinu, v prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne Pd(11 )Cb(dba) alebo Pd(Ph3P)4 a bázy, výhodne fluoridu cesného alebo uhličitanu draselného, a získa sa tak zlúčenina 1 0.
Alternatívne možno spracovať zlúčeninu 9 s RĽ-R|R2, kde Rc znamená nesubstituovanú alebo substituovanú arylovu alebo heterocyklickú skupinu, a najmenej jeden z R| alebo l<2 znamená vodík, v prítomnosti silnej bázy ako terc butoxid draselný a katalyzátora ako je Pd(l l)CI2(dba)
S c lienia 2
Rc znamená nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú alebo heterocyklickú skupinu,
10: -Lc- znamená kovalentnú väzbu,
1 · -Lc- znamená -NRi-.
Ako jé znázornené na schéme 3, selektívnou O-trifíáciou zlúčeniny 12 s následným zavedením skupiny chrániacej aminoskupinu vzniknutej zlúčeniny 13. kde chrániacou skupinou je acidolabílná karbobenzyloxyskupina sa získa zlúčenina 14. Konverzia zlúčeniny 14 na zlúčeninu 15 sa docieli pomocou KCN v prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne tris(dibenzylidénaceto)dipaládium(O)-chloroformového aduktu, a odstránením chrániacej skupiny zlúčeniny 1 5 pomocou kyseliny, výhodne 30% HBr v kyseline octovej sa získa zlúčenina I 6. Spracovaním zlúčeniny 15 s acylačnými prostriedkami RcC(O)VI a bázou, výhodne trietylamínom, diizopropylaminom alebo uhličitanom draselným sa získa medziprodukt I 7
Schéma 3
iú J7
-Lc- znamená -C(O)NR|- alebo -OC(O)NR] a
Rc znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú.
alkenylovú, heterocyklickú alebo arylovú skupinu.
Schéma 4 znázorňuje selektívnu demetyláciu 8-metoxyskupiny zlúčeniny 18 Lewisovou kyselinou ako je AICI3 alebo BBr3, výhodne pomocou AICI3, a následné zavedenie ochrannej skupiny pre fenol 19 alkyláciou pomocou Bn-X, kde X znamená Cl, Br alebo I, v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný, hydrid sodný alebo fluorid cesný. Zlúčenina 20 sa pripraví depretonáciou tohto medziproduktu silnou nenukleofilnou bázou ako je diizopropylamid alebo alkoxid Iít11y, sodný alebo draselný a s následným spracovaním s alkylformiátom, výhodne s etylformiátom sa získa enol 20. Spracovaním zlúčeniny 20 s hydroxylamínom sa získa izoxazol 2 1. ktorý možno otvoriť alkoxidom litnym, sodným alebo draselným, výhodne metoxidom sodným, čím sa získa zlúčenina 22 Redukciou karbonylovej skupiny so súčasnou tvorbou alkénu pomocou tetrahydroboritanu sodného sa ziska zlúčenina 23., aromatizáciou pomocou DDQ a katalytickou debenzyláciou vodíkom v prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne paládia na uhlíku sa ziska zlúčenina 24 Zlúčenina 24 sa alkyluje spracovaním s bázou ako je uhličitan draselný, hydrid sodný alebo fluorid cesný s následným spracovaním s R(-X
Schéma 4
A znamená -LaRa, a C znamená -LcRc. kde -La- a -Lc- znamenajú -O- a RA znamená alkylovú skupinu,
C znamená -LcRc, kde
Lc znamená -O- a Rc znamená aralkylovú skupinu
A znamená -LARA, kde -La- znamená
-O- a Ra znamená alkylovú skupinu
Podľa schémy 5 sa monoliydiolýzou zlúčeniny 25 jedným ekvivalentom bázy ako je hydroxid lítny, sodný alebo draselný získa kyslý ester 26 Spracovaním zlúčeniny 26 s tionylchloridom alebo oxalylcliloridom/DMP a následným spracovaním s amoniakom sa získa amid 27 Spracovaním zlúčeniny 27 s dehydratačným prostriedkom ako jc t i o ny I c h I o ri d alebo oxychlorid fosforečný sa získa nitril 28
Polohovo selektívnou mlráciou zlúčeniny 28 kyselinou dusičnou/dusičnanom draselným a následnou redukciou nitroskupiny pomocou paládiového katalyzátora, výhodne paládia na uhlíku, sa získa medziprodukt 3 1. ktolý spracovaním s RľC(O)CI alebo s R,OC(O)CI a s bázou, výhodne s diizopropylctylamínom alebo uhličitanom draselným poskytne zlúčeninu 37
Hydrolýzou zlúčeniny 28 jedným ekvivalentom hydroxidu lítneho, sodného alebo draselného sa získa karboxylová kyselina 29. ktorá potom spracovaním s DPPa alebo s tionylchloridom a potom s azidom sodným, a následnou hydrolýzou medziproduktového izokyanatanu 32 kyselinou, výhodne kyselinou sírovou, poskytne amin 33 Alternatívne sa spracovaním zlúčeniny 32 s primárnym alebo sekundárnym amínom získa močovina 34 (-LA- = -NRiC(X)R2-, kde X znamená O).
Zlúčeninu 29 možno kopulovať s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi, a zlúčeninu 33 možno kopulovať s karboxylovými kyselinami za tvorby príslušných amidov 35 respektíve 36. V každom prípade, kopulácia amínov i karboxylových kyselín sa uskutočňuje s použitím dehydratačného prostriedku ako je DCC, EDC alebo HATU.
Schéma 5
-1.Λ znamená kovalentnú väzbu a RA znamená alk o.x y kar b on y lov ú skupinu
J
LcRc
-Lc- znamená -C(X)NRi alebo -OC(O)NR|a Rc znamená nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu zahrnujúcu alkyl, alkenyl, heterocyklus alebo aryl;
X znamená O
-L,\- znamená -NR|C(X) kde X znamená O
-La- znamená -C(X)NR| kde X znamená O
Schéma 6 znázorňuje prípravu medziproduktov v ktorých -l.A- znamená OC- alebo -C=C- spracovaním zlúčeniny 38 triflačným činidlom, výhodne triľluórmetánsulfonylanhydridom, za tvorby zlúčeniny 39. následnou kopuláciou s vhodne substituovanými alkénmi alebo nesubstituovanými alkínmi, s použitím paládiového katalyzátora, výhodne paládium(ll)acetátu, za tvorby zlúčeniny 40
Schéma 6
.CN
Schéma 7 znázorňuje konverziu nitrilových medziproduktov na karboximidamidové inhibítory urokinázy 41. ktorú možno uskutočniť tromi spôsobmi (1) spracovaním medziproduktových karbonitrilov s nenukleofilnou bázou ako je bis(trimetylsilylamid) sodný alebo draselný, výhodne bis(trimetylsilylamid) lítny, s následnou hydrolýzou kyselinou, výhodne HCI; (2) spracovaním uvedeného nitrilu s kyselinou, výhodne s HCI a potom spracovaním s octanom amónnym; a (3) spracovaním uvedeného nitrilu s H2S a následným spracovaním s plynným amoniakom v metanole Z uvedených troch spôsobov je výhodný spôsob s H2S/NH3/metanolom. Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyzrážajú ako hydrochloridové alebo metánsulfonátové soli alebo sa prečisťujú chromatografiou za stredného tlaku na reverznej fáze za tvorby mono- alebo trifluóracetátových solí
Schéma 7
B
C NH
Spôsoby syntézy
Predchádzajúci opis bude zrejmejší z nasledujúcich príkladov, znázorňujúcich možné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré však nijako neobmedzujú rozsah vynálezu definovaný v pripojených patentových nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7,8-dimetoxy-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad IA
7,8-dimetoxy-2-naftalénkarbonitril
Roztok čerstvo pripraveného LDA v THF sa pri teplote -78 °C spracuje po kvapkách dietylacetálom 3-kyánpropiónaldehydu (3,0 g) v THF (5 ml), zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa spracuje s 2,3-dimetoxybenzaldehydom (3,2 g) v THF (5 ml), počas 90 minút sa ohreje na teplotu miestnosti, spracuje sa s vodou (40 ml), zahustí sa a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahustením sa získa 1,5 g žltého oleja.
MS (DCI/NH3) m/e 341 (M+H20)+.
Roztok uvedeného oleja v metanole (5 ml) sa potom po kvapkách pridá k 20% vodnej kyseline sírovej (100 ml) s teplotou 90 °C. Tento roztok sa potom zahrieva 90 minút, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa chloroformom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4) a zahustením sa získa 1,0 g hnedého pevného produktu, z ktorého sa po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi 3 ' 1 hexán/etylacetát získa 800 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 23 1 (M+H2O)*
Príklad 1B
7,8-dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 1 (200 mg) v THF (5 ml) sa spracuje pri 0 C s bis(trimetylsilylamidom) lítnym (1,0 M v hexáne, 1,1 ml), zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, putom sa spracuje s 10% HCI (10 ml), mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti, zahustí sa a prečistí sa strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou s použitím kolóny 30 cm x 2 cm C-18 (40 mikrónov, J T.Baker) s UV detekciou pri 250 nm a zmesou rozpúšťadiel pre gradientovú elúciu v rozmedzí od 90 % A (0,1 % vodný TFA)/l0 % B (metanol) do 10 % A/90 % B pri prietokovej rýchlosti 5 ml/min (frakcie sa zhromažďujú každé 2 minúty počas 100 minút (detekcia produktu sa uskutočňuje TLC (acetonitril/voda/-kyselina octová)) a získa sa tak 100 mg titulnej zlúčeniny.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (s, 3H), 4,62 (s, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,31 (bs, 2H), 9,48 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+H)*
Analýza: vypočítané pre C13H14N2O2.TFA: C 52,33; H 4,39; N 8,14. Nájdené: C 51,91; H 4,35; N 8,05.
Príklad 2
6,7,8-trimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 2A
6,7,8-trimetoxy-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1A s tým rozdielom, že miesto 2,3-dimetoxybenzaldehydu sa použije 2,3,4-trimetoxybcnzaldehyd
MS (DCl/NHj) m/e 261 (Μ·+Ι120)\
Príklad 2B
6,7,8-trimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví a prečistí spôsobom opísaným v príklade IB a získa sa tak 100 mg titulnej zlúčeniny.
'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,18 (bs, 2H), 9,38 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 261 (M+H) + .
Analýza: vypočítané pre C14H16N2O3.TFA: C 51,34; H 4,58; N 7,48. Nájdené: C 50,91; H 4,25; N 7,35.
Príklad 3
6,7-dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 3A
6,7-dimetoxy-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade IA s tým rozdielom, že miesto 2,3-dimetoxybenzaldehydu sa použije 3,4-dimetoxybenzaldeliyd a získa sa 1,3 g titulnej zlúčeniny
MS (DCI/NHj) m/e 23 1 (M + II2O)\
Príklad 3 B
6,7-dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví a prečistí spôsobom opísaným v príklade 1B a získa sa tak 100 mg titulnej zlúčeniny.
'H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) δ 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, IH), 7,69 (dd, 1H), 7,93 (d, !H), 8,49 (d, 1H), 9,18 (bs, 2H), 9,38 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 231 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C13H14N2O2.TFA: C 52,33; H 4,39; N 8,14. Nájdené’ C 52,15; H 4,20; N 8,10.
Príklad 4
2-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetamidmono(trifluóracetát)
Príklad 4A
7-metoxy-8-hydroxynaftalén-2-karbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu ΙΑ (1 g) v metylénchloride (100 ml) sa pri 0 °C spracuje s A1C13, mieša sa 4 hodiny pri teplote 0 °C a 18 hodín pri teplote miestnosti, vleje sa do vody (200 ml) obsahujúcej 6 N HCI (20 ml), opäť sa premiešava I hodinu a zriedi sa metylénchloridom (100 ml). Vrstvy sa rozdelia a organická vrstva sa premyje soľným roztokom a vysušením (MgSO4) sa získa 810 mg titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bieleho pevného produktu
MS (DCI/NH3) m/e 217 (M+H2O)4.
Príklad 4B
1,1 -dimetyl-2-[(7-kyán-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetát
Kaša obsahujúca zlúčeninu podľa príkladu 4A (100 mg), K2CO3 (70 mg), terc.butylbrómacetát (120 mg) a tetrabutylamóniumjodid (25 mg) v DMF (3 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom Organický extrakt sa premyje nasýteným NaHC03 a soľným roztokom, vysuší sa (Na2SC>4) a zahustením sa získa 200 mg titulnej zlúčeniny vo forme číreho oleja.
MS (DCI/NH3) m/e 331 (M+H20)+.
Príklad 4C
2-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetamidmono(trifluóracetát)
Zlúčenina podľa príkladu 4B (100 mg) v metanole (5 ml) sa spracuje pri 0 °C s HCI (g), zmes sa potom mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a zahustením sa získa špinavo biely pevný produkt. Ten sa spracuje s 2 N NH3 v metanole (10 ml), zahrieva sa 3,5 hodiny pri 50 °C, potom sa zmes ochladí a zahustením sa získa žltý pevný produkt, z ktorého sa prečistením spôsobom opísaným v príklade 1B získa 10 mg titulnej zlúčeniny.
’H NMR (300 MHz, DMSO-df)) δ 3,93 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,03 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+H)\
Analýza, vypočítané pre C]4Hi5N3O3.TFA. C 49,62; H 4,16; N 10,85. Nájdené’ C 49,33; H 4,03; N 10,50
Príklad 5
7-benzyloxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 5A
7-benzyloxy-8-jód-2-naftalénkarbonitriI
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 43A s tým rozdielom, že miesto propyljodidu sa použije benzylbromid.
MS (DCI/NH3) m/e 403 (M+NH4)+.
Príklad 5B
7-benzyloxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 5A spôsobom opísaným v príklade IB.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9,30 (br, 4H), 8,44 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 5,45 (s, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 403 (M+H)‘
Analýza: vypočítané pre C|SH|5N2OI.TFA: C 46,53; H 3,12; N 5,43. Nájdené C 46,55; H 3,10; N 5,19.
Príklad 6
Metyl-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetát-mono(trifluóracetát)
Príklad 6A
M etyl-[(7-kyán-2-metoxy-l -nafta I enyl )oxy] acetát
Roztok zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 4A (600 mg) Cs2CO3 (500 mg), terc butylbróomacetát (120 mg) a tetrabutylamóniumjodid (25 mg) v DMF (15 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa premyje nasýteným NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4) a zahustením sa získa vo forme číreho oleja 800 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 331 (M+H20)+.
Príklad 6B
Metyl-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy- l-naftalenyQoxyjacetát-monoítrifluóracetát)
Zlúčenina podľa príkladu 6A (100 mg) v metanole (30 ml) sa spracuje pri 0 °C s HCI (g), mieša sa 18 hodín pri teplote miestnosti a zahustením sa získa špinavo biely pevný produkt. Ten sa spracuje s octanom amónnym (100 mg) v metanole (10 ml), zmes sa zahrieva 15 hodín pri 40 °C, ochladí sa a zahustením sa získa žltý pevný produkt, z ktorého sa prečistením spôsobom opísaným v príklade 1B získa 10 mg titulnej zlúčeniny.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 3,65 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,03 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H);
MS (DC1/NH3) m/e 289 (M + H)’.
Analýza- vypočítané pre C|5HiflN2O4.TFA: C 50,75; H 4,26; N 6,96. Nájdené. C 50,42, H 4,03; N 6,77.
Príklad 7 [(7-am i noiminometyl-2-metoxy-1 - 11a ftalenyl)oxy] octová kyselina-mono(trifluóracetát)
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 6B (100 mg) a LiOH.H2O (150 mg) v THF/H2O 1 : 1 (10 ml) sa mieša 45 minút 5 °C a zahustením sa získa špinavo biely pevný produkt. Ten sa rozpustí v 1 N HCI (20 ml), zmes sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodín a sfiltruje sa. Získaný biely pevný produkt sa prečistí spôsobom opísaným v príklade 1B a získa sa 20 mg titulnej zlúčeniny.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 3,93 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,23 (bs, 2H), 9,45 (bs, 2H);
MS (DC1/NH3) m/e 275 (M+H)'
Analýza: vypočítané pre C14H14N2O4.TFA: C 49,49; H 3,89; N 7,21. Nájdené; C 47,53; H 3,71; N 6,83.
P rí klad-8
N-[4-(aminometyl)fenyl]-6-aminoiľninometyl-2-naftalén-karboxamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 8A
Monometylester kyseliny 2,6-naftaléndikarboxylovej
Suspenzia kyseliny dimetyl-2,6-naftaléndikarboxylovej 39,6 g, 162 mmol) v dioxáne (1,20 1) sa zahrieva pri 70-80 °C až do rozpustenia, pomaly sa spracuje s 1 ekvivalentom KOH v metanole, mieša sa ďalších 30 minút pri 70 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti, potom sa zmes sfiltruje a premyje sa dioxánom a dietyléterom, rozpustí sa vo vode, spracuje sa s 1 N HCI tak, aby vodná vrstva reagovala kyslo na pH papierik, opäť sa zmes sfiltruje, premyje sa vodou a vysušením vo vákuu sa získa 33 g bieleho prášku.
MS (DCI/NHj) m/e 23 1 (M+H)4.
Príklad 8B
Metylester kyseliny 6-(chlórkarbonyl)-2-naftalénkarboxylovej
Suspenzia zlúčeniny podľa príkladu 8A (15 g, 65 mmol) v toluéne (190 ml) sa spracuje s tionylchloridom (20 ml, 276 mmol) a potom s DMAP (15 mg), zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku a potom ďalších 35 minút pri 85 °C. Potom sa chladič nahradí destilačnou hlavou a odstráni sa 60 ml rozpúšťadla. Vzniknutá hustá zrazenina, ktorá sa vytvorí za ochladzovania sa trituruje s hexánom a filtráciou sa získa 14,8 g bieleho pevného produktu.
MS (DCI/NH3) m/e 249 (M+H)+.
Príklad 8C
Metylester kyseliny 6-(aminokarbonyl)-2-naftalénkarboxylovej
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 8B (15 g, 60,3 mmol) v metylénchloride (400 ml) sa spracuje pri teplote miestnosti so suchým plynným amoniakom za vyzrážania produktu. Vzniknutá zmes sa mieša ďalších 15 minút a potom sa sfiltruje. Pevný produkt sa premyje vodou a vysušením vo vákuu sa získa 13,3 g bieleho prášku
MS (DCI/NHj) m/e 230 (M + H)'
Príklad 8D
Metylester kyseliny 6-kyán-2-naftalénkarboxylovej
Suspenzia zlúčeniny podľa príkladu 8C (31 g, 135 mmol) v trimetylfosfáte (450 ml) sa spracuje s trifosgénom (27 g, 136 mmol), mieša sa 20 minút pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva 1 hodinu v olejovom kúpeli pri teplote 80 °C. Pri ochladení na teplotu miestnosti sa z roztoku vyzráža produkt. Vzniknutá hustá kaša sa spracuje s vodou a sfiltruje sa, biely pevný produkt sa intenzívne premyje vodou a vysušením vo vákuu sa získa 26,3 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH,) m/e 212 (M+H)1
Príklad 8E
Kyselina 6-kyán-2-naftalénkarboxylová
Zlúčenina podľa príkladu 8D (1,9 g, 9 mmol) v THF/H2O (40 ml) v pomere 1 : 1 sa spracuje s L1OH.H2O (1,9 g, 45 mmol), zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti a potom sa zahustí na hustú kašu. Táto kaša sa rozpustí vo vode (20 ml), okyslí sa na pH 2 pevnou kyselinou citrónovou a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a zahustením sa získa 1,6 g titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného produktu.
MS (DCI/NH3) m/e 197 (M+H)+.
Príklad 8F teľc.butoxykarbonylamino-4-aminometylanilín
4-aminometylanilín (2 g) v THF/H2O v pomere 2 : 1 (30 ml) sa spracuje s Boe anhydridom (3,93 g), zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou, a zahustí sa na bielu kašu Táto kaša sa rozpusti v etylacetáte, pre76 myje sa vodou a soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4) a zahustením sa získa 2,4 g žltého pevného produktu
MS (DC1/NH3) m/e 223 (M+H)+.
Príklad 8G
N-[4-(aminometyl)fenyl]-6-kyán-2-naftaIénkarboxamid
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 8E (200 mg) a Hunnigsovej bázy (180 μΐ) v DMF (5 ml) sa pri 5 °C spracuje s HATU (193 mg), mieša sa 1 hodinu pri 5 ° C, spracuje sa so zlúčeninou podľa príkladu 8F (120 mg) a s diizopropyletylamínom (100 μΐ) v DMF (5 ml), zmes sa potom mieša 8 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom (100 ml) a potom sa postupne premýva 1 N H3PO4, nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4) a zahustením sa získa žltý olej, z ktorého sa prečistením na silikagéli pomocou zmesi 1 % metanol/metylénchlorid získa 200 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 419 (M+H20)+.
Príklad 8H
N-[4-(aminometyl)fenyl]-6-aminoiminomety!-2-naftalén-karboxamidbis(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 8G (200 mg) spôsobom a prečistením podľa príkladu 5B s výťažkom 37 mg titulnej zlúčeniny.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 4,08 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,20 (bs, 3H), 8,23 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,70 (s, IH), 9,39 (s, 2H), 9,55 (s, 2H), 10,68 (s, 1H),
MS (DCl/NHj) m/e 319 (M+H)\
Analýza, vypočítané pre Ci<jH 17N4O.TFA: C 50,56; H 3,69; N 10,25. Nájdené: C 50,18; H 3,59, N 10,11
Príklad 9
N-[4-(amino)fenyl]-6-aminoiminometyl-2-naftalén-karboxamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 9A
N-[4-(amino)fenyl]-6-kyán-2-naftalénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8G s tým rozdielom, že miesto zlúčeniny podľa príkladu 8F sa použije 1,4-diaminobenzén.
MS (DCI/NH3) m/e 288 (M+H/
Príklad 9B
N-[4-(amino)fenyl]-6-aminoiminometyl-2-naftalén-karboxamid-bis(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 9A (100 mg) spôsobom a prečistením podľa príkladu 6B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7,15 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,23 (bs, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 9,48 (s, 2H), 10,58 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 305 (M+H)’
Analýza: vypočítané pre CiSHiňN4O.2TFA· C 49,63; H 3,41, N 10,52. Nájdené: C 46,57; H 3,62; N 10,66
Príklad ΙΟ
I -[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-hydroxy-propánmono(triťluóracetát)
Príklad 10A 1 -[(7-kyán-2-metoxy- l-naftalenyl)oxy]-3-[(2-tetrahydro-2H-pyranyl]oxy)propán-mono(trifluóracetát)
Suspenzia zlúčeniny podľa príkladu 4A (200 mg) a CS2CO3 (0,32 g) v DMF (15 ml) sa spracuje s 2-(3-brómpropyl)-tetra-hydro-2H-pyránom (0,25 g) miešaním pri teplote miestnosti počas 18 hodín a potom sa zmes zriedi vodou (100 ml) a etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 10% kyselinou citrónovou, vodou a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahustením sa získa 320 mg oleja.
MS (DCI/NH3) m/e 323 (M+H)+.
Príklad 10B
I -[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-hydroxy-propánmono(trifluóracetát)
Zlúčenina podľa príkladu I0A (0,3 g) sa spracuje a prečistí spôsobom podľa príkladu IB a získa sa tak 1 10 mg špinavo bieleho pevného produktu.
’H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 1,97 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,61-7,70 (m, 3H) 7,84 (d, 1H), 8,08 (d, IH), 8,50 (d, 1 H);
MS (DCl/NHj) m/e 275 (M+H)*.
Analýza, vypočítané pre C15Hi',NtO2.TFA.0,75H2O : C 50.81; H 5,14; N 6,97. Nájdené- C 51,23; H 5,28; N 6,97.
Príklad I I
8-amino-2-naftalénkarbonitril-hydrobromid
Príklad 1 1A
2-trifluórmetánsuIfonyloxy-8-aminonaftalén
Roztok 8-amino-2-naftolu (10 g) a trietylamínu (12 ml) v dioxáne (200 ml) sa spracuje s N-fenyltrifluórmetánsulfónimidom (25 g) v dioxáne (80 ml), zmes sa mieša 4 hodiny a potom sa zahustí. Získaný tmavohnedý produkt sa trituruje s hexánom a filtráciou sa získa 12 g titulnej zlúčeniny vo forme hnedého pevného produktu.
MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+H)+.
Príklad 1 1B
2-trifluórmetánsulfonyIoxy-8-karbonylbenzyloxyaminonaftaIén
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 11A (2 g) v 10% vodnom Na2CO3 (20 ml) a dioxáne (250 ml) sa spracuje benzylchlórformiátom (2 ml) v dioxáne, zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a zahustí sa a chromatografiou surového produktu na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát 7 : 1 sa získa 2,5 g (86 %) titulnej zlúčeniny.
MS (DC1/NH3) m/e 443 (M+NH4) + .
Príklad 1 IC
8-(N-karbonylbenzyloxy)-2-naftalénkarbonitril
Postupne sa spoji adukt tvorený tris(dibenzylidénacetón)-dipaládium(O)chloroformom (120 mg), 1, ľ-bis(difenylfosfíno)-ferocén (260 mg), kyanid draselný (766 mg), zlúčenina podľa príkladu I IB (2,5 g) a N-metyl-2-pyrolidinón (5 ml), zmes sa mieša pokým nevznikne žltý reakčný produkt a potom sa zahrieva 40 minút pri 80 °C. Tmavohnedá reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát 9 : 1 sa získa vo forme bezfarebného pevného produktu 1,5 g titulnej zlúčeniny.
MS (DC1/NH3) m/e 292 (M+NH4) + .
Príklad 1 I D
8-amino-2-naftalénkarbonitril-hydrobromid
Zlúčenina podľa príkladu 11C (1,4 g) sa spracuje s roztokom 30% HBr v kyseline octovej (5 ml) a zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes spracuje s dietyléterom a filtráciou sa získa vo forme žltého pevného produktu 1,1 g titulnej zlúčeniny
MS (DCI/NH3) m/e 186 (M+NH4)+.
Príklad 12
Všeobecný spôsob acylácie
Suspenzia zlúčeniny podľa príkladu 10D (1 ekvivalent), trietylamínu (1 ekvivalent) a DMAP (0,25 ekvivalentu) v metylénchloride (0,3 M) sa po kvapkách spracuje s príslušným chloridom kyseliny (1,1 ekvivalentu) v metylénchloride (0,3 M), zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa spracuje s vodou (50 ml). Organická vrstva sa vysuší (MgSO4), zahustí sa a použije sa v ďalších reakciách bez ďalšieho čistenia.
Príklad 13
Všeobecný spôsob syntézy amidínu
Roztok obsahujúci surové produkty acylácie podľa príkladu 12 (asi 100 mg) v zmesi pyridín:trietylamín 10 . 1 (10 ml) s teplotou miestnosti sa podrobí 5 minútovému spracovaniu so sírovodíkom, potom sa zmes mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa vodou (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetát sa vysuší (MgSC>4) a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (30 ml), spracuje sa s metyljodidom (2 ml), zahrieva sa 1 hodinu pri teplote spätného toku, potom sa zmes odparí do sucha, znovu sa rozpustí v metanole (25 ml), spracuje sa s octanom amónnym (100 mg), potom sa zmes mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zahustí sa a prečistením spôsobom opísaným v príklade 1B sa získajú vo forme bielych pevných produktov zlúčeniny podľa príkladov 14-20.
Príklad 14
8-(karbonyIbenzyloxy)amino-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát) 'H NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 5,14 (s, 2H), 7,36-7,50 (m, 5H), 7,677,90 (m, 4H), 8,24 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,08 (s, 2H), 9,37 (s, 2H), 9,78 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 320 (M+H)\
Analýza: vypočítané pre C19Hi3N3O2.5TFA.0,5H2O : C 52,91; H 3,94; N 8,41. Nájdené: C 52,86; H 4,07; N 8.18.
Príklad 15
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl)acetamid-mono(trifluóracetát) 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4,19 (s, 3H), 7,66-7,88 (m, 3H), 8,128,16 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,98 (d, IH), 9,16 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), 10,14 (s, 1H),
MS (DC1/NH3) m/e 228 (M+H) .
Analýza: vypočítané pre CuHnNjO.1,2TFA.0,25H2O : C 50,18; H 4,02; N 11,40. Nájdené: C 50,62; H 4,47; N 10,90.
Príklad 16
Metyl-[7-(aminoiminometyl)-l -naftalenyl)karbamát-mono(trifluóracetát) 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 3,88 (s, 3H), 7,67-7,85 (m, 4H), 8,14 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,28 (s, 3H), 9,67 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 244 (M+H)*
Analýza: vypočítané pre Ci3H|3N3O2.TFA : C 50,43; H 3,95; N 11,76. Nájdené: C 50,12; H 4,05; N 11,61
Príklad 17
Metyl-3-[[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]amino]-3-oxopropionát-mono(t ri flu óra cetát) ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 3,69 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,69 (m, 4H), 8,18 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 9,48 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 286 (M + H)'
Analýza vypočítané pre C|5IInN3O3 TFA.H2O : C 48,18, H 4,26; N 9,80 Nájdené: C 48,30, H 4,09; N 9,58.
Príklad 18
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]-2-(fenylmetoxy)acetamid-mono(trifluóracetát) 'H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 4,29 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,73-7,48(m, 5H), 7,69 (m, 4H), 8,17 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,21 (br, 4H), 10,0 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)*
Analýza: vypočítané pre C20H1gN3O2.lTFA.H2O : C 56,67; H 4,76; N 9,03. Nájdené: C 56,84; H 4,49, N 8,93.
Príklad 19
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]-1,3-benzodioxol-5-karboxamidmono(trifluóracetát) ‘H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 6,19 (1H, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,657,79(m, 5H), 7,97 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,2 (br s, 3H), 10,35 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+Hf
Analýza: vypočítané pre CigHi4N3O2.TFA · C 55,82; H 3,68; N 9,30. Nájdené: C 55,69; H 33,61; N 9,23.
Príklad 20
N-[7-(aminoiminometyl)-l -naftalenyl]benzénmetánsulfónamid-mono(trifluóracetát) ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 4,60 (s, 2H), 7,32-7,33 (m, 5H), 7,677,70(m, 2H), 7,82 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,17 (s, 1H), 8,70(s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,35 (s, 2H), 9,19 (s, 1H);
MS (DCI/NHj) m/e 340 (M+H)\
Analýza: vypočítané pre C1gH17N3O2S.TFA.H2O . C 50,95; H 4,28; N 8,91 Nájdené: C 50,76; H 3,70; N 8,65.
Príklad 21
-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 naftalenyl)oxy-3-brómpropán-mono(hydrochlorid)
Príklad 21A l-[(7-kyán-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-brómpropán-mono(hydrochlorid)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 4A a z 1,3dibrómpropánu spôsobom podľa príkladu 10A.
MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+NH4)+.
Príklad 21B
- [(7-aminoi mínomety 1-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-bróm-propán-mono(hydrochlorid)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 21A spôsobom podľa príkladu IB Po hydrolýze pomocou HCI sa roztok ochladí na O °C, a biely pevný produkt, ktorý sa tak vyzráža sa odfiltruje a vysušením poskytne titulnú zlúčeninu *H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 2,35 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,90(d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,55 (s, IH), 9,15 (br s, 2H), 9,42 (br s, 211);
MS (DCI/NH3) m/e 337 (M+H)\
Analýza: vypočítané pre C15Hi7BrN2O2.HCI 0,75H2O : C 46,53; H 5,05; N 7,23. Nájdené: C 46,55; H 5,1 1; N 7,16.
Príklad 22
3-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]propén-mono(trifluóracetát)
Príklad 22A
3-[(7-kyán-2-metoxy- l-naftalenyl)oxy]propén
Titulná zlúčenina sa získa ako druhý produkt postupu podľa príkladu 21A.
MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+NH4)+.
Príklad 22B
3-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]propén-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 22A spôsobom postupom čistenia podľa príkladu 1B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 4,00 (s, 3H), 4,70 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,42 (d, IH), 6,18 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10(d, 1H), 8,50 (s, IH), 9,12 (br s, 2H), 9,45 (br s, 2H),
MS (DCl/NH;,) m/e 257 (M+H)r.
Analýza: vypočítané pre C|sH|6N2O2.TFA.0,25H2O : C 54,47; H 4,71; N 7,47 Nájdené: C 54,61, H 4,38, N 7,40.
Príklad 23
I -[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-fenyl-propánmono(hydrochlorid)
Príklad 23A
-[(7-kyán-2-metoxy-l -naftalenyl)oxy]-3-fenyl propán
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 4A a l-bróm-3fenylpropánu spôsobom podľa príkladu 10A.
MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+NH„)+.
Príklad 23B l-[(7-aminoiminomety,-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-fenyl-propánmono(hydrochlorid)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 23A spôsobom a postupom čistenia podľa príkladu 21 B.
’H NMR (300 MHz, CD?OD) δ 2,21 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,79(d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,62 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)*.
HRMS (FAB), m/e vypočítaný pre C21H23N2O2.HCI . 335.1760 (M+H) + Nájdené m/e 335 1762
Príklad 24
I -[(7-ami noi mínomety l-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-[ 1 -(3,4-dimetoxy)fenyl)propán-mono(hydrochlorid)
Príklad 24A
-bróm-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propán
Titulná zlúčenina sa pripraví z 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-propanolu spôsobom opísaným v práci v Journal of the American Chemical Society, 95, 8749 (1973), ktorá je včlenená do tohto textu odkazom.
MS (DCI/NH3) m/e 276 (M+NH4)+.
Príklad 24B
-[(7-kyán-2-metoxy-l -naftalenyl)oxy]-3-[1 -(3,4-dimetoxy)-fenyl]-propán
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčenín podľa príkladov 4a a 24A spôsobom podľa príkladu 10A.
MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+NH4)+.
Príklad 24C
- [(7-ami noi mi nomety 1-2-metoxy-1 - naftalenyl)oxy]-3-[ 1 -(3,4-dimetoxy)fenyl)propán-mono(hydrochlorid)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 24B spôsobom podľa príkladu 21 B 'H NMR (300 MHz, DMSO-dft) δ 2,11 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,75-6,92 (m, 3H), 7,65 (dd, IH), 7,70(d, IH), 7,86 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,55 (s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 9,53 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 395 (M+H)’
Analýza: vypočítané pre Cr,H2f,N2O4.HCI 0,5H2O : C 62,79; H 6,42; N 6,37. Nájdené: C 63,08; H 6,38; N 6,17.
Príklad 25
7-metoxy-8-(2-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 25A
7-metoxy-8-trifluórmetánsulfbnyloxy-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 4A (310 mg) v metylénchloride (5 ml) s teplotou 0 °C sa spracuje s 1,1,1-trifluór-N-fenyl-N-[(trifluórmetyl)sulfonyljmetánsulfónamidom (614 mg) a s trietylamínom (240 ml), zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa metylénchloridom (100 ml), premyje sa vodou a 20% vodným NaOH, vysuší sa (MgSO4) a zahustením sa získa vo forme bieleho pevného produktu titulná zlúčenina.
MS (DCI) m/e 349 (M+H20)\
Príklad 25B
Kyselina furán-2-boritá
Roztok furánu (5,3 ml, 73 mmol) v dietyléteri (67 ml) sa spracuje pri -20 C s butyllítiom (2,5 M v hexánoch, 26 ml, 65 mmol), zmes sa mieša 2 hodiny pri
-20 C a potom sa prevedie kanylou k roztoku triizopropylboritanu (33 ml, 147 mmol) v dietyléteri (17 ml) s teplotou -20 C Táto hustá zmes sa ohreje na teplotu miestnosti, spracuje sa s 3 N HCI (200 ml) a extrahuje sa dietyléterom. Extrakty sa premyjú 1 N KOH, vrstva KOH sa ochladí na 0 °C a okyslí sa 6 N Hcl. Kyslý roztok sa extrahuje dietyléterom, kyslé éterové extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4) a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,45 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,19 (s, 2H)
Príklad 25C
7-metoxy-8-(2-furanyl)-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 25A (1,10 mmol) sa spojí s Pd(OAc)2 (0,11 mmol) a s 1, ľ-bis(difenylfosfino)ferocénom (0,22 mmol) v DMF (5 ml), zmes sa mieša 10 minút, spracuje so zlúčeninou podľa príkladu 25B (1,32 mmol) a s Cs2CO3 (3,3 mmol), zahrieva sa 6 hodín pri teplote 85 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 10% etylacetát/hexán sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 250 (M+H)+.
Príklad 25D
S-(2-fu rany I)-7-metoxy-2-naftalénkarboxi mi d amid-mono(tri flu óracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 25C spôsobom a prečistením podľa príkladu IB.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 3,97 (s, 3H), 6,73 (m, IH), 6,80 (m, IH), 7,64 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (s, IH), 9,08 (br s, 2H), 9,40 (br s, 2H);
MS (DCI/NH,) m/e 267 /M+H)’
Analýza, vypočítané pre CifiHi4N2O2 TFA. C 56,85; H 3,98; N 7,37. Nájdené: C 56,68; H 3,67; N 7,35.
Príklad 26
Metyl-6-(aminoiminometyl)-4-[(metoxykarbonyl)amino]-2-naftalénkarboxylátmono(trifluóracetát)
Príklad 26A
Metylester 2-kyán-1 -nitro-6-karboxynaftalénu
Roztok 2-kyán-6-metylnaftoátu (5,2 g) v koncentrovanej kyseline sírovej (75 ml) s teplotou 0 °C sa spracuje s dusičnanom draselným (1,03 ekvivalentu) pridaným v jednej dávke, zmes sa mieša 10 minút, vleje sa na ľad (500 g) a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, IN NaOH a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), spracuje sa so silikagélom a sfiltruje sá. Zahustením etylacetátu na asi 200 ml sa produkt vyzráža. Táto zmes sa zahrieva až do rozpustenia pevného produktu, spracuje sa s MeOH (20 ml) a s éterom (20 ml) a mieša sa cez noc. Vzniknutý pevný produkt sa odfiltruje a premytím s metanolom sa získa 2,31 g titulnej zlúčeniny vo forme krémovo sfarbeného pevného produktu. Matečný roztok sa odparí, spracuje sa s metylénchloridom(250 ml), potom s pevným silikagélom, sfiltruje sa a odparí sa. Kryštalizáciou z etylacetátu/metanolu sa získa ďalších 1,6 g produktu v celkovom výťažku 3,91 g (62 %).
MS (DCl/NH.·,) m/e 257 /M + H) + .
Príklad 26B
Metylester 2-kyán-1 -amino-6-karboxynaftalénu
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 26A (1 g, 3,9 mmol) a 10% Pd na uhlíku (112 mg) v etylacetáte (80 ml) sa mieša v atmosfére vodíka pri tlaku I atm počas 9 hodín, potom sa prebubláva dusíkom počas 1 hodiny, potom sa zmes sfiltruje a odparením sa získa 810 mg (92 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého pevného produktu.
MS (DC1/NH3) m/e 227 /M+NH4)+.
Príklad 26C
Metylester 6-kyán[(metoxykarbonyl)amino]-2-naftalénkarboxylovej kyseliny
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 26B (2,50 mmol) v metylénchloride (40 ml) sa postupne spracuje s diizopropyletylamínom (2 ml), metylchlórformiátom (195 μΐ, 2,52 mmol), zmes sa mieša 2 hodiny, spracuje sa s metanolom (10 ml), mieša sa ďalších 10 minút, potom sa zriedi metylénchloridom (60 ml), premyje sa vodou a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a odparí sa. Prečistením zvyšku na silikagéli s použitím 10% etylacetátu/hexánu sa získa 280 mg (59 %) svetlo žltého pevného produktu.
MS (DC1/NH3) m/e 285 /M+H)4.
Príklad 26D
Metyl-6-(aminoiminometyl)-4-[(metoxykarbonyl)amino]-2-naftalénkarboxylátmono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 26C (125 mg, 0,44 mmol) spôsobom podľa príkladu 40D a získa sa tak 35 mg bieleho pevného produktu 'H NMR (DMSO-de) δ 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,89 (dd, IH), 8,378,40(m, 3H), 8,53 (s, IH), 8,740 (s, IH), 9,18 (br s, 2H), 9,45 (br s, 2H), 9,90 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,63 (d, IH), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, 1 H);
MS (DCl/NHs) m/e 302 /M+H/
Analýza- vypočítané pre C15H15N1O4 TFA. 1,5H2O : C 46,16; H 4,33; N 9,50. Nájdené: C 45,96;46,16; H 4,06; N 9,12.
Príklad 27 (E)-^ 7-metoxy-8-[2-(fenyl)etenyl] ŕ,-2-naftalénimidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 27A (Ε)-·{ 7-metoxy-8-[2-(fenyl)etenyl] /2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 25A a styrénester kyseliny boritej pripravený spôsobom podľa Journal of the American Chemical Society, 97. 5249 (1975), kde táto práca je do textu včlenená odkazom, sa spracujú spôsobom podľa príkladu 26B čím sa získa titulná zlúčenina.
MS (DC1/NH3) m/e 303 /M+NH4) + .
Príklad 27B (E)-·^ 7-metoxy-8-[2-(fenyl)etenyl] r -2-naftalénimidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 27A spôsobom podľa príkladu 1 B.
Ή NMR (300 Mhz, DMSO-dň) δ 3,98 (s, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,64(m, 5H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,22 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H),
MS (DCI/NHj) m/e 303 /M+H)\
Analýza: vypočítané pre C211H1S1N2O TFA : C 63,46; H 4,60; N 6,73. Nájdené: C 63,10; H 4,73; N 6,43
Príklad 28
6-(4-fenylbutinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 28A
6-hydroxy-2-naftalénkarbonitril
Roztok 6-bróm-2naftolu (25,0 g, 112 mmol) a kyanidu med’ného (I) (11 g, 123 mmol) v DMF (30 ml) sa zahrieva 18 hodín pri 135 °C, potom sa zmes ochladí, zriedi sa etylacetátom (50 ml), trituruje sa s 10% vodným hydroxidom sodným a sfiltruje sa cez Celite®. Filtrát sa okyslí na pH 2 a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa zahustia, rozpustia sa v etanole (150 ml) a trituráciou s vodou sa vyzráža 14,01 g titulnej zlúčeniny.
MS (DC1/NH3) m/e 170 /M+H)'
Príklad 28B
6-(trifluórmetánsulfonyloxy)-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 28A (14,01 g, 82,8 mmol) a trietylamínu (9,2 g, 91,1 mmol) v metylénchloride (40 ml) sa pri teplote 0 °C spracuje po kvapkách s anhydridom kyseliny trilluórmetylsuirónovej (28 g, 99,4 mmol), zmes sa potom ohreje na 25 C na dobu 48 hodín, zahustí sa, znovu sa rozpustí v etanole (50 ml) a trituráciou s vodou sa vyzráža 8,4 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 319 /M+NH4) + .
Príklad 28C
6-(4-fenylbutinyl)-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a 4-fenyl-lbutínu spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 299 /M+NH4)+.
Príklad 28D
6-(4-fenylbutinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát).
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28C spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,36(m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 9,10 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
MS (DCI/NHj) m/e 299 /M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C2|Hl8N2.TFA.0,75H2O : C 64,86; H 4,85; N 6,58. Nájdené: C 64,78; H 4,64; N 6,03
Príklad 29
7-(2-hydroxyetoxy)-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 29A
3-[[( I -d i metyl ety I )d i mety Isi ly I] oxy] -1 -propanol-4-nitrobenzénsulfonát
Roztok 3-terc.butyldimetylsiloxy-1 -propanolu (7,6 g, 40 mmol), ktorý sa pripraví spôsobom podľa práce McDougal a sp , JOC, 1986, 51, 3388, ktorá je do tohto textu včlenená odkazom, a diizopropyletylamínu (10,4 ml, 60 mmol) v metylénchloride (200 ml) sa pri 0 °C spracuje s p-nitrofenylsulfonylchloridom (9,7 g, 44 mmol), zmes sa mieša 3 hodiny, potom sa vleje do nasýteného NaHCO3 a extrahuje sa dietyléterom. Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a zmes sa zahustí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pomocou zmesi 5% etylacetát/hexány sa získa 6,00 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 395 /M+NH4)+.
Príklad 29B
7-[-2[[( 1,1-dimetyletyl)dimetylsi lyl] oxy] etoxy]-8-jód-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom aký je opísaný v príklade 43A ale miesto propyljoďidu sa použije zlúčenina podľa príkladu 29A.
MS (DC1/NH3) m/e 468 /M+H)\
Príklad 29C
7-(2-hydroxyetoxy)-8-jód-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví analogickým spôsobom aký je opísaný v príklade 53F ale miesto zlúčeniny podľa príkladu 53E sa použije zlúčenina podľa príkladu 29B.
MS (DC1/NH3) m/e 357 /M + H)‘.
Príklad 29D
7-(2-hydroxyetoxy)-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 29B spôsobom podľa príkladu 1 B 'H NMR (300 MHz, DMSO-d,,) δ 1,96 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,58(br, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,53 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 245 /M+H)*
Analýza: vypočítané pre Ci3H|2N2O2I.TFA.0,21H2O : C 53,07; H 4,85; N 7,74. Nájdené: C 53,07; H 4,75; N 7,65.
Príklad 30
7-(2-hydroxyetoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifIuóracetát)
Príklad 30A
7-(2-hydroxyetoxy)-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 29B (120 mg, 0,26 mmol), paládium(II)Cl2dppf (46 mg, 0,03 mmol) a diizopropylamin (263 mg, 2,6 mmol) sa zahrievajú v uzavretej skúmavke 2 hodiny pri 100 ”C, potom sa táto zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa (Na2SO4) a zahustí sa. Prečistením zvyšku na silikagéli pomocou zmesi 15% etylacetát/hexány sa získa 85 mg titulnej zlúčeniny
MS (DCI/NH3) m/e 342 /M + H)’
Príklad 30B
7-(2-hydroxyetoxy)-2-naftalénkarboxiľnidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 29B spôsobom podľa príkladu IB.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dft) δ 1,96 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,58(br, IH), 7,63 (d, IH), 7,66 (dd, IH), 8,12 (dd, IH), 8,42 (s, IH), 9,20 (s, 2H), 9,53 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 228 /M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C14H15N2O2.TFA : C 53,78; H 4,51; N 7,84. Nájdené: C 53,60; H 4,30; N 7,81.
Príklad 3 1
6-(4-metyl-1 -pentinyl)-2-naftalénkarboximidamíd-mono(trifluóracetát)
Príklad 3 1A
6-(4-metyl-1 -pentinyl)-2-naftalénk a rbo ni trií
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a zo 4metyl-l-pentínu spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 251 /M+NH4) + .
Príklad 3 IB
6-(4-metyl-1 -pentinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 3 1A spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (d, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 7,62(dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H,
MS (DCI/NH3) m/e 251 /M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C|7H|8N2 TFA : C 62,63; H 5,26; N 7,69. Nájdené: C 64,85; H 5,32; N 7,46.
Príklad 32
6-(5-fenylpentinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 32A
6-(5-fény lpentinyl)-2-naftalénkarboni trií
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a zo 4fenyl-1 -pentínu spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NHj) m/e 313 /M+NH4)+.
Príklad 32B
6-(5-ľenylpentinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 32A spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 1,90 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 7,19-7,37 (m, 5H), 7,62 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,18 (s, I H), 8,48 (s, IH), 9,15-9,45 (br d, 4H;
MS (DCI/NHj) m/e 313 /M+H) + .
Analýza: vypočítané pre C22H20N2.TFA · C 67,60; H 4,96; N 6,57. Nájdené: C 67,32; H 5,21; N 6,27.
Príklad 33
6-(3-fenyl-l-propinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 33A
6-(3-fenyl -1 -propinyl)-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a z 3-fenyl1-propínu spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 285 /M+NH4)+.
Príklad 33B
6-(3-fenyl -1 - pro p i nyl)-2-naft alénkarboxi mi d amid-mono (t r i fluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 33A spôsobom podľa príkladu 5B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dr,) δ 4,00 (s, 2H), 7,28-7,50 (m, 5H), 7,70 (dd, IH), 7,85 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 9,45 (br s, 2H);
100
MS (DCI/NH3) m/e 285 /M+H)*.
Analýza- vypočítané pre C20H16N2.TFA 0,25H2O: C 65,59, H 4,38; N 6,95 Nájdené- C 65,43, H 3,95; N 6,70
Príklad 34
6-(fenyletinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 34A
6-(fenyletinyl)-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a z fenylacetylénu spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 271 /M+NH4)+.
Príklad 34B
6-(fenyletinyl)-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 34A spôsobom podľa príkladu 1B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (t, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,80 (dd, IH), 7,86 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,52 (s, IH), 9,38 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 271 /M + H) +
Analýza- vypočítané pre C|.»H|4N2.TFA: C 65,62; H 3,93; N 7,29. Nájdené: C 65,64; H 4,1 1, N 7,21.
101
Príklad 35
3-amino-N-[3- [6-(aminoi mínomety l)-2-naft alenyl-2-propi nyl]-benzamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 35A
6-(3-amino-1 -propi nyl )-2-naftalénkarboni trií
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a z propargylamínu spôsobom podľa príkladu 41 A.
MS (DCI/NH3) m/e 207 /M+NH4)+.
Príklad 35B
3-amino-N-[3-(6-kyán-2-naftalenyl)-2-propinyl]benzamid
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 35A (100 mg, 0,49 mmol), kyseliny 3aminobenzoovej (73 mg, 0,53 mmol), EDC (141 mg, 0,74 mmol) a DMAP (89 mg, 0,74 mmol) v THF (5,5 ml) sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje sa IN HCI, nasýteným NaHCO3, soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), a zahustením a rýchlou chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi 2% etanol/metylénchlorid sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 326 /M+H)+.
Príklad 35C
-amino-N -[3- [6-(am i no i mínomety l)-2-naftal enyl -2-pro p inyl]-benzamid-mono(trifluóracetát)
102
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 35B spôsobom podľa príkladu IB.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 4,32 (d, 2H), 5,69 (br s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
MS (DCI/NHj) m/e 343 /M+H) + .
Analýza: vypočítané pre C2|HiSN4O.TFA.0,25H2O: C 59,93; H 4,26; N 12,16. Nájdené: C 59,86; H 3,97; N 11,93.
Príklad 36
4-amino-N-[3-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl-2-propinyl]-benzamidmono(trifluóracetát)
Príklad 36A
4-amino-N-[3-(6-kyán-2-naftalenyl)-2-propinyl]benzamid
Zlúčenina podľa príkladu 35A a kyselina 4-aminobenzoová sa spracujú spôsobom podľa príkladu 35B a získa sa tak titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 326 /M+H)+
Príklad 36B
4-amino-N-[3-[6-(amino i mínomety l)-2-naftalenyl-2-propinyl]-benzamidmono(trinuóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 36A spôsobom podľa príkladu 5B.
103 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,95 (t, 1H), 9,19 (br s, 2H), 9,42 (br s, 2H);
MS (DC1/NH.·,) m/e 343 /M+H)*
Analýza: vypočítané pre C2iHifiN4O.2,5TFA: C 49,27; H 3,19; N 8,54. Nájdené: C 49,27; H 3,33; N 8,89
Príklad 37 (S)-2-amino-N-[ l-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl)karbonyl]-cyklohexyl] propiónamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 37A
6-[( 1 -aminocyklohexyl)etinyI]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a z 1etinylcyklohexylamínu spôsobom podľa príkladu 41A.
MS (DC1/NH3) m/e 275 /M+NH4)+.
Príklad 37B (S)-2-amino-N-[l -[(6-kyán-2-naftalenyl)karbonyl]cyklohexyl]-2-propiónamid
Zlúčenina podľa príkladu 37A a N-(terc butoxykarbonyl)-L-alanín sa spracujú spôsobom opísaným v príklade 35B a získa sa tak titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 446 /M + H)’
104
Príklad 37C (S)-2-amino-N-[ I -[(6-am i noi mínomety l-2-naftal enyl) karbonyl]-cyklohexyl ]propiónamid-bis(trifluór acetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 37B prešmykom uskutočneným spôsobom podľa príkladu 5B.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (d, 3H), 1,40-1,62 (m, 8H), 2,152,26 (s, IH), 2,29-2,38 (s, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,82 (s, 1H), 7,90 (dd, 2H), 8,09 (dd, 1H), 8,18 (d, 1 H), 8,37 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 9,50 (s, 2H);
MS (DCl/NHj) m/e 381 /M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C23H28N4O2.2TFA.2H2O: C 49,39; H 5,22; N 8,53. Nájdené: C 49,15; H 4,79; N 8,70.
Príklad 38
6-metoxy-8-benzyloxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 38A
8-hydroxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -ón
Roztok 6,8-dimetoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-ónu (15 g, 72,8 mmol), pripravený spôsobom opísaným v J.Chem.Soc., London 2782 (1955), kde táto práca je do tohto textu včlenená odkazom, v metylénchloride (150 ml) sa spracuje pri 0 °C s AICI3 pridávaným po častiach (14,3 g, 107 mmol), zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, vleje sa za miešania do ľadu a extrahuje sa po roztopení ľadu metylénchloridom Extrakty sa premyjú vodou a soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4) a zahustením sa získa 13,8 g titulnej zlúčeniny
105
MS (DCI/NH·,) m/e 193 /M + H)4
Príklad 38B
8-benzyl oxy-6-metoxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-1 -ón
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 38A (2,5 g, 13 mmol), benzylbromidu (2,1 ml, 17,8 mmol), práškovitého K2CO3 (14,3 g, 100 mmol) a 2-butanónu (88 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa zmes spracuje s ďalším benzylbromidom (1,0 ml, 8,5 mmol), mieša sa pri teplote spätného toku ďalšie 3 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti, sfiltruje sa a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje sa 1 N HCI, vodou a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 30 % etylacetát/hexány za získania titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 283 /M+H)+.
Príklad 38C
3,4-dihydro-2-(hydroxymetylén)-6-metoxy-8-(fenylmetoxy)-l (2H)-naftalenón
K zmesi etanolu (4,2 ml) a benzénu (15 ml) sa po častiach pridá kovový sodík (1,29 g, 55,9 mmol). Táto zmes sa mieša pri teplote spätného toku 1,5 hodiny, potom sa ochladí na 0 °C a spracuje sa po kvapkách s etylformiátom (5,6 ml, 70 mmol) a potom po kvapkách s roztokom zlúčeniny podľa príkladu 38B (6,7 g, 23,8 mmol) v benzéne (20 ml), zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa ochladí na 0 °C a postupne sa spracuje so zmesou ľad/voda a 6 N HCI (75 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia (MgSO4 ) sa a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NHj) m/e 3 1 1 /M+H)4
106
Príklad 38D
4,5-dihydro-7-metoxy-9-(fenylmetoxy)naft[2,1 -d]izoxazol-[2, l-d]izoxazol
Suspenzia zlúčeniny podľa príkladu 38C (7,5 g, 24,3 mmol), hydroxylamin-hydrochloridu (4,0 g, 57,6 mmol) a kyseliny octovej (63 ml) sa mieša 7 minút pri 1 10 °C, potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4 ) a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 30 % etylacetát/hexány za získania titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 308 /M+H)+
Príklad 38E
8-benzyloxy-6-kyán-6-metoxy-3,4-dihydronaftaIen-l -ón
Metoxid sodný, ktorý sa pripraví z kovového sodíka (0,17 g, 7,35 mmol) v metanole (3,9 ml) sa spracuje po kvapkách s roztokom zlúčeniny podľa príkladu 38D (1,5 g, 4,9 mmol) v benzéne (50 ml), zmes sa mieša 4,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa postupne spracuje s vodou a s 1 N HCI a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia (MgSO4 ) sa a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 308 /M+H)\
Príklad 38F
2-kyán-6-metoxy-8-benzyloxy-3,4-dihydronaftalén
Suspenzia zlúčeniny podľa príkladu 38E (2,6 g, 8,6 mmol) v absolútnom etanole (25 ml) sa po častiach spracuje s NaBH4 (1,6 g), zmes sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti a 20 minút pri teplote spätného toku, potom sa ochladí 11a teplotu miestnosti, spracuje sa s vodou (20 ml) a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí
107 v metylénchloride, premyje sa vodou a soľným roztokom, vysuší sa (MgSOO, sfiltruje sa a zahustením sa získa 2,6 g oranžovej peny. Táto pena sa mieša 20 minút pri teplote spätného toku s monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej (0,52 g, 2,7 mmol) v benzéne (52 ml), potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou a soľným roztokom a vysušením (MgSOq) a zahustením sa získa titulná zlúčenina
MS (DCI/NH3) m/e 309 /M+NH4)+
Príklad 38G
2-kyán-6-metoxy-8-benzyloxynaftalén
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 38F (0,4 g, 1,4 mmol), 2,3-dichlór-5,6dikyán-l,4-benzochinónu (0,79 g, 3,5 mmol) v benzéne (40 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa spracuje s ďalším 2,3-dichlór-5,6-dikyán1,4-benzochinónom (0,4 g, 1,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 5 hodín pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom, premyje sa nasýteným NaHCO.i a soľným roztokom a vysušením (MgSO4) a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCl/NHj) m/e 290 /M+H)+.
Príklad 38H
8-benzyloxy-6-metoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa priprav! zo zlúčeniny podľa príkladu 38G spôsobom podľa príkladu IB.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,38 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,63 (dd, IH), 7,82 (dd, IH), 8,09 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,20 (s, lll), 8,46 (s, IH), 8,95 (t, IH), 9,19 (br s. 2H), 9,42 (br s, 2H);
108
MS (DCl/NH.·,) m/e 307 /M+H)+
Analýza: vypočítané pre C19H18N2O2.TFA: C 60,00, H 4,56; N 6,66. Nájdené C 59,93; H 4,46; N 6,51.
Príklad 39
2-[(7-aminoiminometyl-3-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 39A
6-met oxy-8-hydroxy-2-naftalénkarboni trií
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 38G (1,62 g, 5,6 mmol) a 10% suchého Pd/C (0,50 g) v metanole (150 ml) sa hydrogenuje v Parrovej trepačke pri teplote miestnosti a tlaku 4 atm počas 30 hodín. Zmes sa potom sfiltruje a zahustením sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH,) m/e 217/M+NH4)+.
Príklad 39B
2-[(7-kyán-3-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetamid
Zlúčenina podľa príkladu 39A a 2-brómacetamid sa podrobí podmienkam opísaným v príklade 5A čím sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 274 /M+NH4)+.
109
Príklad 39C
2-[(7-aminoiminometyl-3-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 39B spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,38 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 274 /M+H)+;
Analýza: vypočítané pre C14H15N3O3.TFA: C 49,62; H 4,16; N 10,85. Nájdené: C 49,68; H 4,24; N 10,61.
Príklad 40
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-fenylmočovina-mono(trifluóracetát)
Príklad 40A
6-kyán-2-naftalénkarbonylchlorid
Suspenzia zlúčeniny podľa príkladu 8E (4,4 g, 22,3 mmol) v toluéne (100 ml) sa spracuje s tionylchloridom (6,0 ml a s DMAP (5 mg), potom sa reakčná zmes zahrieva 1 hodinu pri 55 C, spracuje sa s ďalším tionylchloridom (3 ml), ohrieva sa 1 hodinu pri 95 C, ochladí sa na teplotu miestnosti, mieša sa 2,5 hodiny v hexáne (75 ml) a filtráciou sa získa vo forme bieleho prášku 3,62 g titulnej zlúčeniny. Filtrát sa zahustí a trituráciou s éterom sa získa ďalších 1,02 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCl/NHj) m/e 215 /M + H) +
110
Príklad 40B
2-kyán-6-naftoyl-azid
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 40A (1,65 g, 7,65 mmol) v acetóne (600 ml) sa spracuje pri teplote miestnosti s roztokom azidu sodného (3 g, 46 mmol) vo vode (10 ml), reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny a potom sa zriedi vodou (60 ml) Získaný pevný produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením sa získa 4,24 g titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.
MS (DCI/NHj) m/e 240 /M+NH4)+.
Príklad 40C
N-(6-kyán-2-naftalenyl)-N'-fenylmočovina
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 40B (221,2 mg, 1 mmol) v toluéne (18 ml) sa zahrieva 1 hodinu pri 85 °C a potom 1,5 hodiny pri 95 0 C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, spracuje sa s anilínom (240 μΐ, 2,63 mmol), reakčná zmes sa mieša 25 minút a potom sa spracuje s éterom (10 ml). Získaný pevný produkt sa oddelí, premyje sa éterom a vysušením vo vákuu sa získa 230 mg bieleho prášku.
MS (DCI/NHj) m/e 305 /M+NH4)f
Príklad 40D
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-fenylmočovina-mono(trifluóracetát)
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 40C (148 mg, 0,5 mmol) v zmesi pyridín :trietylamín 10 · 1 (10 ml) sa spracováva 5 minút s H2S, reakčná zmes sa potom mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a zahustí sa Získaný pevný produkt sa rozpustí v acetóne (15 ml), spracuje sa s jódmetánom (0,8 ml, 12,8 mmol), zmes sa potom mieša 2 hodiny, zriedi sa éterom (10 ml), sťiltruje sa, premyje sa éterom a vysuší sa vo vákuu. Získaný pevný produkt sa rozpustí v metanole, spracuje sa s 2 N NH? v metanole (2 ml), zahrieva sa 4 hodiny pri 50 C a potom sa zmes zahustí. Produkt sa prečistí spôsobom opísaným v príklade IB a získa sa tak 62 mg titulnej zlúčeniny.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,00 (t, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,05 (br s, 2H), 9,11 (s, 1H), 9,33 (br s, 2H), 9,42 (s, 1 H);
MS (DC1/NH3) m/e 305 /M+H) + ,
Analýza: vypočítané pre Ci8H|6N4O.TFA: C 57,42; H 4,10; N 13,39. Nájdené: C 57,50; H 4,05; N 13,08.
Príklad 41 (E)-6-[2-(fenyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 41A (E)-6-[2-(fenyl)etenyl]-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 28B (350 mg, 1,16 mmol), styrénu (157 mg, 1,51 mmol), paládium(ll)acetátu (26 mg, 0,12 mmol), trifenylfosfínu (61 mg, 0,23 mmol), trietylamínu (2 ml) a acetonitrilu (1 ml) sa zahrieva 19 hodín pri 100 °C v uzavretej trubici s minimálnym voľným priestorom, potom sa zmes zriedi etylacetátom (20 ml), premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa so silikagélom (4 g). Táto zmes sa polom spracuje chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 10% etylacetát/hexán a získa sa tak 160 mg titulnej zlúčeniny
MS (DC1/NH3) m/e 273 /M + NH4)‘.
112
Príklad 4 1 B (E)-6-[2-(fenyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát) ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,69 (d, IH), 7,70 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 9,41 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 273 /M+H)\
Analýza: vypočítané pre C|9Hi6N2 TFA: C 65,28; H 4,43; N 7,25. Nájdené: C 64,95; H 4,60; N 6,42.
Príklad 42
6-[2-(fenyl)etyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 42A
6-[2-(fenyl)etyl]-2-naftalénkarbonitriI
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 57B a paládium na uhlíku (20 % vody, 50 mg) v metanole (5 ml) sa mieša 0,5 hodiny v atmosfére vodíka pri tlaku 1 atm, potom sa zmes sfiltruje a zahustením sa získa 72 mg titulnej zlúčeniny
MS (DCI/NHj) m/e 275 /M+NH4)+.
Príklad 42B
6-[2-(fenyl)etyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 42A spôsobom podľa príkladu 1 B.
113 'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 3,03 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,60 (dd, IH), 7,76 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,03 (t, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,99 (s, 2H), 9,39 (s, 2H),
MS (DCI/NHj) m/e 275 (M+H)\
Analýza: vypočítané pre C|<,H 1SN20.1,33TFA: C 61,29; H 4,59; N 6,61. Nájdené: C 61,56; H 4,62; N 5,21
Príklad 43
7-propoxy-8-jód-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 43A
7-propoxy-8-jód-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 53A (65 mg, 0,25 mmol) v DMF (2 ml), sa spracuje s propyljodidom (40 ml), reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 65 °C, zriedi sa vodou a extrahuje sa dietyléterom. Organické extrakty sa vysušia (MgSO4) a zahustia sa, a zvyšok sa prečistí na silikagéli pomocou zmesi 10% etylacetát/hexány a získa sa tak 160 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 355 (M+H)4
Príklad 43B
7-pľopoxy-8-jód-2-naftalénkarboxiinidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 43A spôsobom podľa príkladu 1 B.
114 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 1,09 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 4,23 (t, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,12 (dd, IH), 9,15 (s, 2H), 9,42 (s, 1H), 9,53 (s, 2H),
MS (DCI/NH3) m/e 355 (M+H)+;
Analýza: vypočítané pre ChHiSN2OI.TFA.0,26C7H8: C 43,49; H 3,70; N 5,69. Nájdené: C 43,50; H 3,59; N 5,75.
Príklad 44 (±)-6-(3-fenyloxiranyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 44A (±)-6-(3-fenyloxiranyl)-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 41A (69 mg, 0,27 mmol) a kyseliny mchlórperbenzoovej (70 mg, 0,41 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa mieša 3 dni pri 25 °C, potom sa reakčná zmes zahustí, vnesie sa na kolónu so silikagélom (vopred spracovaným s 0,1% trietylamínom v etylacetáte) a elúciou zmesou 10 % etylacetát/hexán sa získa 72 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 289 /M+NH4) + .
Príklad 44B (±)-6-(3-fenyloxiranyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 44A spôsobom podľa príkladu 1 B
115 'H NMR (300 MHz, DMSO-dft) δ 4,26 (d, IH), 4,35 (d, IH), 7,43 (m, 5H), 7,67 (dd, IH), 7,83 (dd, IH), 8,12 (s, IH), 8,13 (d, IH), 8,16 (d, IH), 8,50 (s, IH), 9,03 (s, 2H), 9,44 (s, 2H;
MS (DCI/NH3) m/e 289 (M+H)\
Analýza: vypočítané pre CipHieNzO. 1,3TFA. C 64,52; H 4,55; N 6,51. Nájdené: C 64,35; H 4,60; N 5,87.
Príklad 45 (E)-6-[2-(2-tienyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 45A
2-vinyltiofén
Suspenzia metyltrifenylfosfóniumbromidu (19,13 g, 53,5 mmol) v THF (100 ml) sa po kvapkách spracuje s 2 M butyllítiom v THF (17,8 ml) a potom po kvapkách s 2-karboxytiofénom (5 g, 44,6 mmol), reakčná zmes sa potom mieša 30 minút a potom sa destiláciou pri 74-78 °C získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 111 (M+H)+
Príklad 45B (E)-6-[2-(2-tienyl)etenyl]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 45A spôsobom podľa príkladu 4 I A
MS (DCI/NH3) m/e 279 (M+NH,)4.
116
Príklad 45C (E)-6-[2-(2-tienyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 45B spôsobom podľa príkladu 1 B.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dc) Ô 7,12 (dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (d, IH), 7,6 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,9-8,1 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,43 (s, IH), 9,03 (s, 2H), 9,42 (s. 2H,
MS (DCI/NH3) m/e 279 (M+H)*;
Analýza: vypočítané pre C17H14N2O2S.TFA: C 53,77; H 3,56; N 6,60. Nájdené: C 54,88; H 3,66; N 6,45.
Príklad 46
6-(3-oxobutyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 46A
6-(3-oxobutyl)-2-naftalénkarbonitriI
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a 1-buten3-olu spôsobom podľa príkladu 41 A.
MS (DCI/NHj) m/e 241 (M+NH4) + .
Príklad 46B
6-(3-oxobutyl)-2-naftalénkarboxi 111 i d ainid-mono(tri fluóracetát)
117
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 46A spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 2,13 (s, IH), 2,94 (m, 4H), 7,57 (dd, IH), 7,78 (dd, IH), 7,85 (s, IH), 8,01 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,43 (s, 1 H), 8,48 (m, 2H), 9,06 (s, 2H), 9,40 (s, 2H;
MS (DCI/NH3) m/e 241 (M+H)+;
Analýza: vypočítané pre CuH16N20.1,3TFA: C 54,31; H 4,48; N 7,19. Nájdené· C 54,33, H 4,35; N 7,27
Príklad 47
6-(3-metoxyfenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 47A
6-(3-metoxyfenyl)-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 28B(300 mg, 1 mmol), paládium(II)acetátu (22 mg, 0,1 mmol) a 1, ľ-bis(difenyl-fosfino)ferocénu (111 mg, 0,2 mmol) sa mieša 15 minút v DMF (3 ml), potom sa spracuje s Cs2CO3 (813 mg, 2,5 mmol) a s kyselinou 3-metoxyfenylboritou (228 mg, 1,5 mmol), reakčná zmes sa mieša 20 minút pri 80 °C, potom sa ochladí, spracuje sa s pufrom pH 7 (10 ml) a extrahuje sa dietyléterom. Eterové extrakty sa vysušia (MgSO4), zahustia sa a prečistením na silikagéli pomocou zmesi 10% etylacetát/hexán sa získa 140 mg titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného produktu.
MS (DCI/NH-0 m/e 277 (M+NH4)+.
Príklad 47B
118
6-(3 - m etoxyfeny 1)-2-naft alénkarboxi mi damid-mono(trifl u ó racetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 47A spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,03 (m, IH), 7,44 (m, 3H), 7,84 (dd, IH), 8,05 (dd, IH), 8,19 (d, IH), 8,21 (d, IH), .41 (s, IH), 8,51 (s, IH), 9,11 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);
MS (DCI/NHj) m/e 277 (M+H)+;
Analýza: vypočítané pre CisHieNzO.TFA.0,2^0: C 61,03; H 4,45; N 7,12. Nájdené: C 61,03; H 4,1 1; N 6,86.
Príklad 48
N-[3-(metyl)fenyl]-6-aminoiminometyl-2-naftaIénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 48A
N-[3-(metyl)fenyl]-6-kyán-2-naftalénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví z 3-metylfenyl-izokyanatanu a zlúčeniny podľa príkladu 55C spôsobom podľa príkladu 55C.
MS (DCl/NHj) m/e 287 (M+H)+.
Príklad 48B
N -[3 -(metyl )fenyl]-6-ami noi mínomet y 1-2- naft alénkarboxami d- mono( tri fluóracetát)
119
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 48A spôsobom podľa príkladu 1B
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 2,34 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,62 (d, IH), 7,66 (s, IH), 7,91 (dd, IH), 8,15 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,31 (d, IH), 8,54 (s, IH), 8,68 (s, IH), 9,15 (s, 2H), 9,49 (s, 2H), 10,46 (s, IH);
MS (DCI/NHj) m/e 304 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C19H17N3O.TFA.0,12C7H8: C 61,23; H 4,46; N 9,81. Nájdené: C 61,12; H 4,42; N 9,43.
Príklad 49
6-(2-formyIfenoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 49A
6-(2-formylfenoxy)-2-naftalénkarbonitril
Roztok 2-hydroxybenzaldehydu (72 mg, 0,59 mmol), 6-bróm-l-kyánnaftalénu (150 mg, 0,65 mmol) a Cs2CO3 (248 mg, 0,76 mmol) v DMF (10 ml) sa zahrieva 2 dni pri 90 °C, potom sa spracuje s vodou a extrahuje sa s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4), zahustia sa a prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci pomocou zmesi 10 % etylacetát/hexán sa získa 40 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 291 /M + NH4)+
Príklad 49B
6-(2-formylfenoxy)-2-naftalénkaľboximidamid-mono(trifluóracetát)
120
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 49A spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 7,19 (d, 1 H), 7,44 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (dd, IH), 8,01 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,51 (s, IH), 9,03 (s, 2H), 9,41 (s, 2H), 10,35 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 291 (M+H)+;
Analýza: vypočítané pre C|XHi4N2O2.TFA. 1,7H2O: C 55,16; H 4,27, N 6,43. Nájdené: C 55,17; H 3,92, N 5,94.
Príklad 50
6-(2-formylfenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 50A
6-(2-formylfenyl)-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a z kyseliny
2-formylfenylboritej spôsobom podľa príkladu 47A.
MS (DCI/NH3) m/e 275 /M+NH4)+.
Príklad 50B
6-(2-formylfenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 50A spôsobom podľa príkladu 1 B.
121 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71-7,64 (m, 2H), 7,79 (d, IH), 7,81 (s, IH), 7,88 (dd, IH), 7,9 (d, IH), 8,16 (d, IH), 8,23 (t, 2H), 8,56 (s, I H), 9,05 (s, 2H), 9,48 (s, 2H), 9,92 (s, IH);
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)+,
Analýza: vypočítané pre CiSH |4N2O.TFA: C 61,86; H 3,89; N 7,21. Nájdené: C 61,98, H 3,59; N 6,88.
Príklad 5 1
6-[2-( hydroxy mety l)fenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 51A
6-[2-(hydroxymetyl)fenyl)-2-naftalénkarbonitriI
Zlúčenina podľa príkladu 50A (98 mg, 0,38 mmol) a tetrahydroboritan sodný (15 mg, 0,80 mmol) sa rozpustia v metanole (10 ml) a roztok sa 0,5 hodiny sa mieša. Potom sa roztok zahusti a prečistením zvyšku na silikagéli pomocou zmesi 30 % etylacetát/hexán sa získa 90 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 277 /M+NH4)+.
Príklad 5 1 B
6-[2-(hydroxymetyl)fenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 51 A spôsobom podľa príkladu 1 B.
122 'H NMR (300 MHz, DMSO-d„) δ 9,46 (s, 2H), 9,06 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,16 (t, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (dd, IH), 7,74 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49-7,34 (m, 3H), 4,46 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 277 (M+H)4,
Analýza, vypočítané pre CiSHi6N20.1,44TFA: C 56,93; H 3,99; N 6,36. Nájdené; C 56,94; H 3,88; N 6,46.
Príklad 52
6-(3-oxo-1 -butenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 52A
6-(3-oxo-l-butenyl)-2-naftalénkarboni trií
Titulná zlúčenina sa pripraví z metylakrylátu a zlúčeniny podľa príkladu 28B spôsobom podľa príkladu 41A
MS (DCI/NH3) m/e 222 (M+H)+.
Príklad 52B
6-(3-oxo-1 -butenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 52A spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 9,46 (s, 2H), 9,13 (s, 2H), 8,48 (s, IH), 8,38 (s, 2H), 8,18 (d, 1 H), 8,15 (d, IH), 8,01 (dd, IH), 7,85 (dd, IH), 7,82 (d, IH), 7,03 (d, IH), 2,40 (s, IH),
123
MS (DC1/NH3) m/e 239 (M + H)\
Analýza: vypočítané pre C15H14N2O l,58TFA: C 52,13; H 3,75; N 6,69 Nájdené: C 52,09; H 3,63; N 6,64
Príklad 53
7-metoxy-8-(l H-pyrazol-4-yl)-2-naftalénkarboximidamid-bis(tnfluóracetát)
Príklad 53A
7-hydroxy-8-jód-2-naftalénkarbonitril
Zmes 7-kyán-2-naftolu (22,3 g, 131,8 mmol), uhličitanu sodného (29,3 g, 277 mmol) a I2 (31,8 g, 125,2 mmol) vo vode (500 ml) a THF (80 ml) s teplotou 0 °C sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa okyslí 1 M HCI a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa potom premyjú nasýteným Na2S2O3 a soľným roztokom, vysušia sa (Na2SC>4) a zahustia sa. Rekryštalizáciou produktu z etylacetátu sa získa 33 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 313 /M+NH4)+
Príklad 53B
7-metoxy-8-jód-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 53A (36,7 g, 124,2 mmol) v metanole (500 ml) a etylacetáte (300 ml) sa spracuje počas 3 hodín s 2 M trimetylsilyldiazometánom v hexáne (260 ml), potom sa reakčná zmes mieša 24 hodín, a zahustením a rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa 36,4 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH5) m/e 327 /M+NH4)*
124
Príklad 53C
4-j ód-1 - [ [(2-(trimety I si ly i)etoxy] metyl]-1 H-pyrazol
Kaša NaH (1,94 g, 48,5 mmol) v THF (40 ml) sa pri 0 °C spracuje s roztokom 4-jódpyrazolu (8,97 g, 46,2 mmol) v THF (20 ml), 1 hodinu sa mieša, spracuje sa so SEM chloridom (9,00 ml, 50,8 mmol), mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti, vleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli zmesou 10 % etylacetát/hexány sa získa 14,4 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 325(M + H) + .
Príklad 53D [ 1 -[[2-(trimetyIsilyl)etoxy]metyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-boritá kyselina
Zlúčenina podľa príkladu 53C (12,97 g, 40 mmol) v THF (250 ml) sa pri -78 °C spracuje s 2,5 M butyllítiom v hexánoch (17,6 ml, 44 mmol), reakčná zmes sa mieša 10 minút pri -78 C, spracuje sa trimetyl-borátom (1 1,36 ml, 100 mmol), ohreje sa na teplotu miestnosti, spracuje sa s 3 M Hcl (400 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa zahustia, a zvyšok sa rozpustí v 1 M NaOH (500 ml), zmes sa extrahuje dietyléterom, okysli sa koncentrovanou HCI a extrahuje sa etylacetátom. Potom sa extrakty premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a zahustia sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli etylacetátom sa získa 2,20 g titulnej zlúčeniny.
MS (DC1/NH3) m/e 199 (M-B(OH)2) + .
Príklad 53E
125
7-metoxy-8-[ 1 - [[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyI]-l H-pyrazol-4-yl]-2-naftalénkarbonitril
Zlúčeniny podľa príkladu 53B (1,55 g, 5 mmol) a 53D (1,45 g, 6 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 47A a získa sa tak 1,64 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 380 (M+H) +
Príklad 53F
7-metoxy-8-(l H-pyrazol-4-yl)-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 53E (1,84 g, 4,85 mmol) v THF (10 ml) sa spracuje s 1 M tetrabutylamóniumfluoridom v THF (24 ml), zahrieva sa 6 hodín pri teplote spätného toku a zahustí sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexány 1:1a získa sa tak 0,88 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 267 /M+NH4)+.
Príklad 53G
7-metoxy-8-(lH-pyrazol-4-yl)-2-naftaIénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 53F spôsobom podľa príkladu 1 B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,92 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,33 (s, 2H), 9,34 (s, 2H),
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M + H)*;
Analýza- vypočítané pre Cidl|.,N4O.2,8TFA: C 42,30; H 2,90; N 9,59. Nájdené- C. 42,54, H 3,1 1; N 9,03
126
Príklad 54
7-metoxy-8-jód-2-naftalénkarboxirnidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 53B spôsobom podľa príkladu IB.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,01 (s, 3H), 7,65 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,15 (d, IH), 8,42 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,52 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 327 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre Ci2H|2N2OI. 1,2TFA: C 37,28; H 2,87; N 6,04. Nájdené: C 37,35; H 2,47; N 5,93.
Príklad 55
N-fenyl-6-aminoiminometyl-2-naftalénkarboxamid-mono(metánsulfbnát)
Roztok 6-bróm-2-naftolu (4,96 g, 22,25 mmol), N-fenyl-trifluórmetánsulfonátu (7,95 g, 22,25 mmol) a diizopropyletylamínu (7,75 ml, 44,5 mmol) v metylénchloride (25 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a extrahuje sa dietyléterom Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 3 % etylacetát/hexán a získa sa tak 7,89 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 354 a 356 (M+H)*.
Príklad 55B
6-bróm-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 55A (7,89 g, 22,2 mmol) sa spojí so Zn(CN)2 (1,33 g, 1 1,33 mmol) a Pd(PPh3)4 (256 mg, 0,22 mmol) v DMF (50 ml), reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 90 C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti,
127 spracuje sa s nasýteným NaHCO; a extrahuje sa dietyléterom Extrakty sa potom premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 5 % etylacetát/hexány a získa sa tak 2,67 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 23 1 a 233 (M+ H) + .
Príklad 55C
N-fenyl-6-kyán-2-naftalénkarboxamid
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 55B (224 mg, 0,965 mmol) v THF (3 ml) a hexánoch (1 ml) sa pri -100 °C spracuje s 2,5 M butyllítiom v hexánoch (0,386 ml, 0,965 mmol), reakčná zmes sa mieša 5 minút pri -100 °C, spracuje sa s fenylizokyanatanom (0,115 ml, 1,06 mmol), ohreje sa na teplotu miestnosti, spracuje sa s pufrom pH 7 (0,5 ml) a zahustí sa. Spracovaním zvyšku chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexány sa získa 54 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 273 (M+H)+
Príklad 55D
N-fenyl-6-aminoiminometyl-2-naftalénkarboxamid-mono(metánsulfonát)
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 55C (52 mg, 0,191 mmol) v THF (2 ml) sa spracuje s 1 M bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v THF (0,6 ml), reakčná zmes sa mieša 16 hodín, spracuje sa s 2 M HCI (4 ml), mieša sa ďalších 24 hodín, zalkalizuje sa nasýteným Na2CO3 a extrahuje sa s etylacetátom. Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a zahustia sa. Surový produkt sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu (asi 1 ml), spracuje sa s kyselinou metánsulfónovou (1 kvapka), zriedi sa dietyléterom (400 ml) a filtráciou sa získa 15 mg titulnej zlúčeniny
128 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 2,32 (s, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,90 (dd, 1 H), 8,17 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,70 (s, 1 H), 8,70 (s, I H), 9,09 (br s, 2H), 9,51 (br s, 2H),
MS (DCI/NH3) m/e 290 (M+H)+ ;
Analýza vypočítané pre CisHieNjO. 1, ICH3SO3H: C 57,96; H 4,95; N 10,61 Nájdené: C 58,03; H 4,48; N 10,36.
Príklad 56
4-[(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)oxy]-N-metylbenzénacetamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 56A
N-metyI-3-hydroxyfenylacetamid
Roztok kyseliny 3-hydroxyfenyloctovej (1,00 g, 6,57 mmol) oxalylchloridu (0,63 ml, 7,22 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa po kvapkách spracuje s pyridínom (0,6 ml, 7,37 mmol), potom sa mieša 90 minút, vleje sa do 40% vodného metylamínu (30 ml), mieša sa 15 minút, zahustí sa, zvyšok sa rozpustí v 1 M HCI a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli s použitím etylacetátu sa získa 260 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 166 (M+H)*.
Príklad 56B
4-[(6-kyán-2-naftalenyl)oxy]-N-metylbenzénacetamid
129
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 56A (245 mg, 1,48 mmol), zlúčeniny podľa príkladu 55B (344 mg, 1,48 mmol) a Cs2CO3 (530 mg, 1,63 mmol) v DMF (3 ml) sa mieša 72 hodín pri 120 C a potom sa spracuje chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexány I . I, a získa sa tak 54 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+H)*.
Príklad 56C
4-[(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)oxy]-N-metylbenzénacetamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 56B spôsobom podľa príkladu 55D.
’H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 2,33 (s, 3H), 2,58 (d, IH), 3,42 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,12 (d, IH), 7,40 (d, IH), 7,45 (m, 2H), 7,79 (dd, IH), 7,98 (q, IH), 8,02 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,49 (s, 2H), 8,99 (br s, 2H), 9,39 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 334 (M+H)+,
Analýza· vypočítané pre C|9Hi7N3O2. 1,5CH3SO3H- C 54,08, H 5,28; N 8,80 Nájdené: C 53,80; H 5,37, N 8,52.
Príklad 57
6-[2-(metyltio)fenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát)
Príklad 57A
Kyselina 2-kyán-naftalén-6-boritá
130
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 55B (6,37 g, 27,45 mmol) v THF (220 ml) a v hexánoch (50 ml) sa pri -100 °C spracuje s 2,5 M butyllítiom v hexánoch (I 1,0 ml, 27,5 mmol), reakčná zmes sa potom mieša 10 minút pri -100 C, spracuje sa s trimetylborátom (7,8 ml, 68,6 mmol), ohreje sa na teplotu miestnosti, spracuje sa s 3 M HCI (400 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa zahustia a zvyšok sa rozpustí v 1 M NaOH (500 ml), extrahuje sa dietyléterom, okyslí sa 12 M HCI a extrahuje etylacetátom. Extrakty sa potom premyjú soľným roztokom, vysušia sa (Na2SO4) a zahustia sa. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom objeme metanolu a etylacetátu a trituráciou s hexánmi sa získa 2,74 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHs) m/e 215 /M+NH4)+.
Príklad 57B
6-[2-(metyItio)fenyl]-2-naftalénkarbonitril
Roztok 2-brómtioanizolu (0,147 ml, 1,10 mmol), Pd(OAc)2 (24 mg, 0,11 mmol) a 1, ľ-bis(difenylfosfinoferocénu) (120 mg, 0,22 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 10 minút a potom sa spracuje so zlúčeninou podľa príkladu 57A (260 mg, 1,32 mmol) a s CS2CO3 (1,07 g, 3,3 mmol), reakčná zmes sa potom zahrieva 6 hodín pri 85 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 10 % etylacetát/hexány sa získa 155 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 231 /M+NH4)+.
Príklad 57C
6-[2-(metyltio)fenyl]-2-naftalénkaiboximidamid-mono(metánsulfonát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 57B spôsobom podľa príkladu 55D.
131 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 2,32 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,82 (dd, 2H), 7,95 (dd, IH), 8,06 (s, IH), 8,15 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,55 (s, IH), 9,03 (br s, 2H), 9,56 (br s, 2H);
MS (DCI/NHj) m/e 293 (M+H) +
Analýza: vypočítané pre C18H17N2S.CH3SO3H· C 58,18, H 5,18; N 7,12. Nájdené. C 57,97; H 5,31; N 6,97.
Príklad 58
6-[2-(2-tiometoxyetyl)fenyl]naftalén-2-karboximidamid-mono(metánsulfonát)
Píklad 58A
2-(2-brómetyl)brómbenzén
Roztok 2-brómfenetylalkoholu (5,05 g, 25,1 mmol) a pyridínu (3,65 ml, 45,2 mmol) v acetonitrile (60 ml) sa spracuje s Ph3PBr2 (13,8 g, 32,65 mmol), reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C, potom sa zriedi hexánmi a Filtráciou cez vrstvu silikagélu pomocou zmesi 25 % dietyléter/hexány sa získa 6,0 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 263 (M+H)+.
Príklad 58B
2-(2-tiometoxyetyl)brómbenzén
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 58A (990 mg, 3,75 mmol) a tiometoxidu sodného (290 mg, 4,12 mmol) v DMF (5 ml) sa zahrieva 5 hodín pri 90 °C, potom sa ochladí a chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 1 % etylacetát/hexány sa získa 646 mg titulnej zlúčeniny.
132
MS (DCI/NHj) m/e 231, 233 (M + H)+.
Príklad 58C
6-[2-(2-tiometoxyetyl)fenyl]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 58B (300 mg, 1,30 mmol), zlúčeniny podľa príkladu 57A (260 mg, 1,32 mmol) a spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 321 (M+H)+.
Príklad 58D
6-[2-(2-tiometoxyetyl)fenyl]naftalén-2-karboximidamid-mono(metánsulfonát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 58C spôsobom podľa príkladu 55D.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,78 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 7,30-7,48 (m, 4H), 7,66 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,55 (s, IH), 9,01 (br s, 2H), 9,43 (br s, 2H);
MS (DCI/NH.-,) m/e 321 (M+H)+
Analýza: vypočítané pre C20H20N2S2.1,35CH3SO3H: C 56,96, H 5,69; N 6,22. Nájdené: C 57,08; H 5,49; N 6,14.
Príklad 59
7-metoxy-8-(3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát)
133
Príklad 59A
7-metoxy-8-(3-furanyl)-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 53B a z kyseliny furán-3-boritej (873 mg, 7,80 mmol) spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 267 /M+NH4)’
Príklad 59B
7-metoxy-8-(3-furanyI)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 58C spôsobom podľa príkladu
55D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,76 (s, 2H), 7,62 (dd, IH), 7,74 (d, IH), 7,87 (dd, IH), 7,96 (s, IH), 8,12 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,25 (s, IH), 8,96 (br s, 2H), 9,35 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+H)+;
Analýza: vypočítané pre C16HMN2O2CH3SO3H: C 55,77, H 5,00; N 7,63. Nájdené: C 55,73; H 4,61; N 7,48.
Príklad 60
7-metoxy-8-(2-benzofuranyl)naftalén-2-karboximidamid-mono(metánsulfonát)
Príklad 60A
7-metoxy-8-(3-furanyl)-2-naftalénkarbonitril
134
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 53B (166 mg, 0,50 mmol) a z kyseliny benzofurán-2-boritej (113 mg, 0,70 mmol) spôsobom podľa príkladu 57B
MS (DCI/NHj) m/e 317 /M+NH4)'
Príklad 60B
7-metoxy-8-(2-benzofuranyI)naftalén-2-karboximidamid-mono(metánsulfonát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 60A (72 mg, 0,240 mmol) spôsobom podľa príkladu 55D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,24 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,88 (br s, 2H), 9,39 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+H)+;
Analýza: vypočítané pre C2()H|rtN2O2.1,3CH3SO3H: C 57,98, H 4,84; N 6,35. Nájdené: C 57,79; H 4,78; N 6,22.
Príklad 61 (E)-8-[2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)etenyl]-2-naftalénkarboximid-amid-mono(metánsulfonát)
Príklad 6 I A (E)-8-[2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)etcnyl]-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 53B (75 mg, 0,243 mmol), PdCl2(dppf) (20 mg, 0,024 mmol), 3,4-metyléndioxystyrén (43 mg, 0,291 mmol) a diizopropyletyla135 mín (0,170 ml, 0,97 mmol) v N-metylpyrolidinóne (2 ml) sa premiešavajú 18 hodín pri 90 °C, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a chromatografiou na silikagéli zmesou 20 % etylacetát/hexány sa získa 46 mg titulnej zlúčeniny
MS (DCI/NHj) m/e 347 /M+NH4)‘.
Príklad 6 1 B (E)-8-[2-( 1,3-benzodioxol-5-yl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 61A (43 mg, 0,131 mmol) spôsobom podľa príkladu 55D.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,07 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 7,56 (d, IH), 7,66 (d, 2H), 7,72 (d, IH), 8,06 (s, IH), 8,03 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,66 (s, IH), 8,96 (br s, 2H) 9,44 (br s, 2H);
MS (DCl/NHj) m/e 347 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre Ο2ιΗΙ8Ν2Ο3.1, 1CH3SO3H: C 58,72, H 4,99; N 6,20. Nájdené: C 58,77; H 5,07; N 5,99.
Príklad 62 (±)-7-metoxy-8-(tet rahydro-3-fu rany l)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát)
Príklad 62A
136 (±)-7-metoxy-8-(3-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)-1 -propenyl)-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 53B (3,09 g, 10 mmol), PdCl2 (120 mg, I mmol), cis-2-butén-1,4-diolu (1,23 ml, 15 mmol) a NaHCO? (1,01 g, 12 mmol) v N-metylpyrolidinóne (10 ml) sa mieša 1 hodinu pri 130 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi 30 % etylacetát/hexány sa získa vo forme diastereomérnej zmesi 2,19 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 269 (M+H)+.
Príklad 62B (±)-7-metoxy-8-(tetrahydro-3-furanyl)-2-naftalénkarbonitriI
Zlúčenina podľa príkladu 62A (140 mg, 0,52 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa pri teplote 0 °C spracuje s trietylsilánom (0,166 ml, 1,04 mmol) a BF3.OEt2 (0,096 ml, 0,78 mmol), reakčná zmes sa potom mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, zahustí sa a chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi 25 % etylacetát/hexány sa získa 100 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+NH4)+.
Príklad 62C (±)-7-metoxy-8-(tetrahydro-3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 62B (96 mg, 0,379 mmol) spôsobom podľa príkladu 55D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 3H), 3,99 (s, 3H), 3,90-4,03 (m, 3H), 4,1 7,68 (d, IH), 8,01 (d, IH), 8,10 (d, 1 H), s, 2H),
2,20 (m, IH), 2,33 (m, IH), 2,39 (s, 1 (m, IH), 4,42 (m, IH), 7,64 (d, IH), 8,70 (s, IH), 9,01 (br s, IH), 9,41 (br
137
MS (DCI/NH3) m/e 271 (M+H)*
Analýza; vypočítané pre Cu,HihN2O2. 1,2CH3SO3H: C 53,57, H 5,96; N 7,26. Nájdené- C 53,67, H 5,78, N 6,72.
Príklad 63
6-[[4-(2-aminoetyl)fenyl]etinyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 63A
6-(trimetylsilyIetinyl)-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 28B a z trimetylsilylacetylénu za podmienok opísaných v príklade 42C.
MS (DCI/NH3) m/e 267 (M+NH„)+.
Príklad 63B
6-etinyl-2-naftalénkarbonitril
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 63A (0,4 g, 1,6 mmol) a K2CO3 (0,4 g, 3,2 mmol) v metanole (16 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zahustí, spracuje sa s vodou a extrahuje sa metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje 0,5 N HCI, soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a odparením sa získa titulná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/e 195 (M+NH4)*
Príklad 63C
138
4-bróm-(N-terc butoxykarbonyl)fenetylamín
Titulná zlúčenina sa získa zo 4-brómfenetylamínu a z di-terc butyldikarbonátu za podmienok uvedených v Synthesis, 48, 1986.
MS (DCl/NHj) m/e 319 (M + NH4)\
Príklad 63D
6-[[4-(2-terc.butoxykarbonylaminoetyl)fenyl]etinyl]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa získa zo zlúčeniny podľa príkladu 63B a zo zlúčeniny podľa príkladu 63B spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 414 (M+NH4)+.
Príklad 63E
6-[[4-(2-aminoetyl)fenyljetinyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 63D spôsobom podľa príkladu 5B.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,76 (dd, IH), 7,85 (s, 2H), 7,87 (dd, IH), 8,13 (d, IH), 8,18 (d, IH), 8,3 1 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,18 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 3 14 (M + H) +
Analýza- vypočítané pre C21H19N3 2TFA.H2O : C 53,67, H 4,14; N 7,15. Nájdené. C 53,37; H 3,93; N 7,17
Príklad 64
139
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(oxy)]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 64A
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(oxy)]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví vo výťažku 101 mg zo zlúčeniny podľa príkladu 4A (125 mg, 0,627 mmol) a 2-chlórpyrimidínu (143 mg, 1,25 mmol) spôsobom podľa príkladu 6A.
MS (DCI/NH3) m/e 278 (M+H)+.
Príklad 64B
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyI(oxy)]-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 64A spôsobom podľa príkladu 1B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,18 (t, IH), 7,70 (dd, IH), 7,80 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,34 (s, IH), 8,62 (d, 2H), 9,07 (br s, 2H), 9,45 (br s, 2H);
MS (DCI/NHj) m/e 295 (M+H)+
Analýza, vypočítané pre C211H16N4O4.1,33TFA C 40,48, H 2,60; N 8,35. Nájdené: C 40,25; H 2,94; N 8,92.
Príklad 65
7-metoxy-8-[2-tiazolyl(oxy)]naftalčn-2-karboximidamid-mono(trifluóracetát)
140
Príklad 65A
7-nietoxy-8-[2-tiazolyl(oxy)]-2-naftalénkarbonitril
Zmes zlúčeniny podľa príkladu 4A (250 mg, 1,25 mmol), 2-brómtiazolu (225 ml, 2,59 mmol) a CsF (208 mg, 1,38 mmol) v DMSO (4 ml) sa mieša 4 dni pri 120 C, potom sa zmes ochladí a chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi 30 % etylacetát/hexány sa získa 162 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 283 (M+H) + .
Príklad 65B
7-metoxy-8-[2-tiazolyl(oxy)]naftalén-2-karboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 65A spôsobom podľa príkladu IB.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (s, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,35, 9,09 (bs, 2H),(s, 1H), 9,48 (bs, 2H);
MS (DC1/NH3) m/e 300 (M+H)+
Analýza: vypočítané pre Ci5H|3N3O2S.TFA: C 49,40, H 3,41; N 10,70. Nájdené: C 49,10; H 3,40; N 10,69.
Príklad 66
7-rnetoxy-8-(4-nitrofenoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 66A
141
7-metoxy-8-(4-nitrofenoxy)-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví vo výťažku 227 mg zo zlúčeniny podľa príkladu 4A (125 mg, 0,627 mmol) a 1,4-dinitrobenzénu (143 mg, 1,25 mmol) spôsobom podľa príkladu 65A
MS (DCI/NH3) m/e 338(M + NH4)+
Príklad 66B
7-metoxy-8-(4-nitrofenoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 66A spôsobom podľa príkladu
55D.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,25 (m, 4H), 8,15 (d, IH), 7,88 (d, IH), 7,72 (dd, IH), 7,05 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
MS (DCI/NH3) m/e 338 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre CiSHi5N3O4.1,75CH3SO3H: C 46,93, H 4,39; N 8,31. Nájdené: C 47,17; H 4,32; N 8,12.
Príklad 67
7-metoxy-8-pentafluórfenoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 67A
7-metoxy-8-pentafluórfenoxy-2-naftalénkarbonitril
142
Titulná zlúčenina sa pripraví vo výťažku 150 mg zo zlúčeniny podľa príkladu 4A (100 mg, 0,50 mmol) a hexafluórbenzénu (115 ml, 1,00 mmol) spôsobom podľa príkladu 65A.
MS (DCI/NHj) m/e 383(M+NH4)+
Príklad 67B
7-metoxy-8-pentafluórfenoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 67A spôsobom podľa príkladu
55D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 3,82 (s, 3Η), 7,87 (dd, IH), 7,88 (d, IH), 8,02 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,65 (s, IH), 9,04 (br s, 2H), 9,47 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 383 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C,SH,iN2F5O2. 1,2CH3SO3H: C 46,67, H 3,19; N 5,68 Nájdené- C 46,55; H 3,00; N 5,58.
Príklad 68
7-metoxy-8-[N-2-fenyl(ami no)] naftalén-2-karboximidamid-mono(triflu óracetát)
Príklad 68A
7-metoxy-8-[N-2-fenyl(amino)]-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 25A (309 mg, 1,00 mmol), anilín (0,109 ml, 1,2 mmol), NaO-terc.butyl (115 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) a dppľ (17 mg, 0,03 mmol) v toluéne (5 ml) sa mieša 3 hodiny pri 100 °C,
143 potom sa ochladí a chromatografiou na silikagéli pomocou zmesi 10% etylacetát/hexány sa získa 175 mg titulnej zlúčeniny
MS (DCI/NH3) m/e 275 (M+H)*
Príklad 68B
7-metoxy-8-[N-2-fenyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 68A spôsobom podľa príkladu
55D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H), 5,92 (bs, IH), 6,61 (d, 2H), 6,94 (t, IH), 7,16 (dd, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,48 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,88 (d, IH), 8,13 (d, IH), 9,08 (bs, 2H), 9,3 1 (bs, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 292 (M+H/.
Analýza: vypočítané pre CisHi7N3O.TFA: C 59,26, H 4,48; N 10,37. Nájdené: C 59,20; H 4,32; N 10,15.
Príklad 69
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-benzylmočovina-mono(trifIuóracetát)
Príklad 69A
N-(6-kyán-2-naftalenyl)-N'-benzyl močovina
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A spôsobom podľa príkladu 40B.
MS (DCI/NH3) m/e 302 (M+H)4.
144
Príklad 69B
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N '-benzyl močoví na-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 69A spôsobom podľa príkladu
40D.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,72 (dd, IH), 7,95 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,35 (d, IH), 8,92 (br s, 2H), 9,13 (s, IH), 9,32 (br s, 2H).
MS (DCI/NH3) m/e 319 (M+H)\
Analýza: vypočítané pre C19H18N4O.TFA: C 50,57, H 4,24; N 15,72. Nájdené: C 50,34; H 4,15; N 15,54.
Príklad 70
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-metylmočovina-mono(trifluóracetát)
Príklad 70A
N-(6-kyán-2-naftalenyl)-N'-metyl močovina
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A (221,2 mg, 1,00 mmol) a metylamínu (2,3 ml, 2,34 mmol) v THF (10 ml) spôsobom podľa príkladu 40B
MS (DCI/NHj) m/e 226 (M+H) + .
Príklad 70B
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-metylmočovina-mono(trifluóracetát)
145
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 70A spôsobom podľa príkladu
D 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,69 (d, 3H), 6,32 (q, IH), 7,60 (dd, IH), 7,33 (dd, IH), 7,93 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,49 (d, IH), 9,09 (s, IH), 9,15 (br s, 2H);
MS (DCI/NHj) m/e 243 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C|3H 14N4O.TFA: C 50,57, H 4,24; N 15,72. Nájdené. C 50,34; H 4,15; N 15,54.
Príklad 71
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-izopropylmočovina-mono(trifluóracetát)
Príklad 71A
N-(6-kyán-2-naftalenyl)-N'-izopropylmočovina
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A a izopropylamínu spôsobom podľa príkladu 40B.
MS (DCI/NH3) m/e 254 (M+H)+.
Príklad 71 B
N-(6-aiiiinoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-izopropylmočovina-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 71A spôsobom podľa príkladu 5B
146 'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 1,13 (d, 6H), 3,76-3,84 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (dd, 111), 7,94 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,3 (br s, 2H), 9,0 (br s, 2H);
MS (DCl/NHj) m/e 271 (M+H)+
Analýza: vypočítané pre C15H18N4O.TFA: C 53,12, H 4,98; N 14,58. Nájdené· C 15,13; H 4,84, N 14,50.
Príklad 72
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-fenyl-N'-metyImočovina-mono(trifluóracetát)
Príklad 72A
N-(6-kyán-2-naftalenyl)-N'-fenyl-N'-metylmočovina
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A a N-metylN-fenylamínu spôsobom podľa príkladu 40B.
MS (DCI/NHj) m/e 302 (M+H) + .
Príklad 72B
N-(6-arninoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-fenyl-N'-metylmočovina-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 72A spôsobom podľa príkladu
40D
147 'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 3,33 (s, 3H), 7,25-7,47 (m, 5H), 7,95 (dva prekrývajúce sa dublety, 2H), 8,16 (d, IH), 8,35 (d, IH), 8,64 (s, IH), 8,96 (br s, IH), 9,34 (br s, 2H);
MS (DCl/NHj) m/e 319 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C2oH17N,jO.TFA: C 58,33, H 4,43; N 11,96. Nájdené' C 58,38, H 4,69, N 1 1,82.
Príklad 73
N-aminonaftalén-2-karboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 73A
N-fenylkarbamoyl-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A a fenolu spôsobom podľa príkladu 40B.
MS (DCI/NHj) m/e 289 (M+H)+.
Príklad 73B
6-aminonaftalén-2-karboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 73A spôsobom podľa príkladu
40D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d„) δ 6,01 (br s, 2H), 6,86 (d, IH), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,74 (d, IH), 8,21 (d, IH), 8,74 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H);
MS (DCl/NH,) m/e 196 (M + H)*
148
Analýza: vypočítané pre CulliuNiO TFA: C 52,18, H 4,04, N 14,04. Nájdené. C 51,92; H 3,87, N 13,80
Príklad 74
N-(6-ami noiminomety 1-2-naftalenyI )-N'-cyklohexyl močoví na-mono(trifluóracetát)
Príklad 74A
N-(6-kyán-2-naftalenyl)-N'-cyklohexylmočovina
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A a cyklohexylamínu spôsobom podľa príkladu 40B.
MS (DCI/NH3) m/e 294 (M+H)+.
Príklad 74B
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-cyklohexyl močoví na-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 74A spôsobom podľa príkladu
40D.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,14-1,39 (m, 5H), 1,54-1,58 (m, IH), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,81-1,86 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, IH), 6,36 (d, IH), 7,55 (dd, 1 H), 7,72 (dd, IH), 7,93 (d, 1 H), 7,95 (d, IH), 8,18 (d, I H), 8,35 (d, 1 H), 8,87 (s, IH), 9,00 (br s, 2H), 9,28 (br s, 2H);
MS (DC1/NH3) m/e 3 1 1 (M + l-I)1
149
Analýza: vypočítané pre C19H21N4O TFA- C 56,60, H 5,46; N 13,20. Nájdené. C 56,61; H 5,72; N 13,03
Príklad 75
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-benzy loxymo čo vina-mono(trifluóracetát)
Príklad 75A
N-(6-kyán-2-naftalenyl)-N'-benzyloxymočovina
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A a 0benzylhydroxylamínu spôsobom podľa príkladu 40B.
MS (DCI/NHj) m/e 318 (M+H)+.
Príklad 75B
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-benzyloxymočovina-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 75A spôsobom podľa príkladu
40D.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,87 (s, 2H), 7,25-7,42 (m, 3H), 7,487,51 (m, 2H), 7,75 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 7,97 (d, 2H), 8,30 (d, IH), 8,38 (d, IH), 8,97 (br s, IH), 9,21 (s, IH), 9,35 (br s, 2H), 9,77 (s, IH);
MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H) + .
Analýza' vypočítané pre C19IIixNjCh TFA- C 56,25, H 4,27; N 12,49 Nájdené· C 56,26, H 4,39; N 12,30
150
Príklad 76
I, I -dimetyletyl[4-[[(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)amino]-karbonyl]fenyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Príklad 76A
6-amino-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 40B (6,5 g) sa spracuje s kyselinou sírovou (45 ml), reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa ohreje počas 20 minút na teplotu miestnosti, vleje sa do ľadu, zriedi sa vodou na asi 500 ml, ochladí sa na 0 °C a spracuje sa s 50% vodným NaOH tak, aby teplota neprevýšila 35 °C. Svetlý pevný produkt ktorý sa vyzrážal, sa odfiltruje, premyje sa vodou na pH 7, vysuší sa a prečistením na silikagéli pomocou zmesi 20 % etylacetát/hexány sa získa 3,3 g titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 169 (M+H)+
Príklad 76B
1,1 -dimetyletyl[4-[[(6-kyán-2-naftalenyl)amino]-karbonyl]fenyl]karbamátmonotrifluóracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 76A, 4-N-Bocaminometylbenzoovej kyseliny spôsobom podľa príkladu 35B s použitím metylénchloridu miesto THF.
MS (DCI/NHj) m/e 417 (M + H)\
Príklad 76C
151
1,1 -dimetyletyl[4-[[(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)amino]karbonyl] fenyl] karbamát-mono tri flu óracetát
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 76B spôsobom podľa príkladu 40D.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 3,30 (s, 9H), 4,22 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,95-8,00 (m, 3H), 8,09 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, IH);
MS (DC1/NH3) m/e 434 (M+H)*
Analýza' vypočítané pre C24H27N5O3.TFA: C 59,56, H 5,00; N 10,29. Nájdené: C 58,55; H 4,85; N 10,41.
Príklad 77
N-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-4-(aminometyl)benzamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 77A
N-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-4-(aminometyl)benzamid-mono(trifluóracetát)
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 76B (35 mg, 0,07 mmol) v zmesi TFA/metylénchlorid 1 : 1 sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (12 ml), sťiltruje sa a zahustí sa. Pevný zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a filtráciou sa získa 27 mg titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného produktu
152 'H NMR (300 MHz, DMSO-df>) δ 4,17 (q, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,80 (dd, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,06-8,12 (m, 4H), 8,30 (br s, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,13 (br s, 2H), 9,40 (br s, 2H), 10,70 (s, 1H);
MS (DC1/NH3) m/e 3 19 (M + H)'
Analýza: vypočítané pre Ci9HigN4O.2,25TFA.0,5H2O : C 48,34, H 3,67; N 9,59. Nájdené: C 48,45; H 3,74; N 9,45.
Príklad 78
Ety l-[6-(aminoiminometyl)-2-naftal enyl] karbamát-mono(trifluóracetát)
Príklad 78A
Etyl-(6-kyán-2-naftaIenyl)karbamát-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40A a etanolu, spôsobom podľa príkladu 40B
MS (DCI/NHj) m/e 241 (M+H)+.
Príklad 78B
Etyl-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 78A spôsobom podľa príkladu 40D.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-df)) δ 1,29 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 7,69 (dd, 2H), 7,76 (dd, IH), 8,1 (d, 2H), 8,23 (d, 1 H), 8,38 (d, IH), 9,03 (br s, 2H), 9,33 (br s, 2H), 10,1 1 (s, IH);
153
MS (DCI/NHj) m/e 258 (M+H)’
Analýza: vypočítané pre C14H1JN3O2.TFA : C 51,76, H 4,34, N 11,32. Nájdené C 5 1,32; H 4,1 5; N 10,93
Príklad 79
1,1 -dimetyletyl[4-[[[6-aminoiminometyl)-2-naftalenyI)amino]-karbonyl]ainino]fenyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Príklad 79A
1,1 -dimetyl [4-[[[(6-kyán-2-naftalenyI)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbamát
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 40B a 4-(Nterc.butoxykarbonylamino)aminobenzénu spôsobom podľa príkladu 40C.
MS (DCI/NH3) m/e 403 (M+H)+
Príklad 79B
1,1 -dimetyletyl[4-[[[6-aminoiminometyl)-2-naftalenyl)amino]-karbonyl]amino] fény l]karbamát-mono(trifl u óracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 79A spôsobom podľa príkladu 40D.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 7,38 (s, 4H), 7,62 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 8,0 (d, 2H), 8,27 (d, IH), 8,38 (d, IH), 8,77 (s, IH), 8,90 (br s, 2H), 9,16 (s, IH), 9,20 (s, IH), 9,33 (br s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 420 (M + H)’
154
Analýza' vypočítané pre C2?H25NsO3.2TFA . C 56,28, H 4,91; N 13,13. Nájdené C 56,18; H 5,07; N 12,44.
Príklad 80 (E)-6-[2-(fenyltio)etenyl]-2-naftaIénkarboimidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 80A (E)-6-[2-(fenyltio)etenyl]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 55B a fenylvinylsulfidu spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 305(M+NH4)+.
Príklad 80B (E)-6-[2-(fenyltio)etenyl]-2-naftalénkarboimidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 80A spôsobom podľa príkladu 1 B.
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,91 (d, 1H), 7,52-7,33 (m, 5H), 7,50 (d, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,98-8,89 (m, 1H), 8,08-8,80 (m, 3H), 8,44 (m, 1H), 9,03 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);
MS (DC1/NH3) m/e 305 (M+H)1
Analýza vypočítané pre CiyHir.^S. 1,1 TFA C 59,55, H 4,03, N 6,57. Nájdené: C 59,53; H 4,12; N 6,60
155
Príklad 8 1 (E)-6-[2-(2-furanyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 8 1A
2-vinylfurán
Roztok metyl(trifenylfosfónium)bromidu (26,78 g, 75 mmol) v toluéne (80 ml) sa spracuje s butyllítiom v hexánoch (27,5 ml, 68,75 mmol) a potom s furfuralom (6 g, 62,5 mmol), reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny a destiláciou pri 6972 °C sa získa vo forme čírej, bezfarebnej tekutiny titulná zlúčenina s menším množstvom toluénu ako nečistoty.
MS (DCI/NHj) m/e 83 (M+H)+.
Príklad 81B (E)-6-[2-(2-furanyl)etenyl]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 55B a zlúčeniny podľa príkladu 81A spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NH3) m/e 263(M+NH4)+
Príklad 8 I C (E)-6-[2-(2-furanyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 81B spôsobom podľa príkladu 1 B.
156
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 6,61 (dd, 1 H), 6,66 (d, IH), 7,19 (d, IH), 7,38 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,80 (dd, 3H), 8,14-7,97 (m, 3H), 8,44 (s, IH), 9,05 (s, 2H), 9,42 (s, 2H);
MS (DCl/NHj) m/e 263 (M+H)4
Analýza; vypočítané pre CnHi?N20.1,2TFA : C 58,49, H 3,85, N 7,04. Nájdené: C 58,45; H 3,78, N 7,36.
Príklad 82 (E)-6-[2-(lH-imidazol-l -yl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 82A (E)-6-[2-(lH-imidazol-1 -yl)etenyl]-2-naftalénkarbonitril
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 55B a 1vinylimidazolu, spôsobom podľa príkladu 42C.
MS (DCI/NH3) m/e 263(M+NH4) + .
Príklad 82B (E)-6-[2-( 1 H-imidazol-1 -yl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 82B spôsobom podľa príkladu 40D *H NMR (300 MHz, DMSO-dft) δ 9,44 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,15 (d, IH), 8,17-8,05 (m, 4H), 7,93 (d, IH), 7,S4 (dd, 3H), 7,59 (s, IH), 7,49 (d, IH);
157
MS (DCI/NHj) m/e 263 (M + H)*
Analýza: vypočítané pre C|ňHijN4.2,7TFA : C 45,28, H 2,97; N 9,91. Nájdené. C 45,33; H 3,52, N 9,79
Príklad 83 (E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyI)etenyl]benzénsulfónamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 83A
4-vinylsulfónamid
Roztok tionylchloridu (7,5 ml) a 4-terc.butylkatacholu (45 mg, 0,3 mmol) v DMF (9 ml) sa spracuje pri 0 °C so sodnou soľou kyseliny 4vinylbenzénsulfónovej (3 g, 14,6 mmol), reakčná zmes sa mieša 6 hodín, potom sa nechá stáť 3 dni pri -10 °C, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa benzénom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a zahustením sa získa vo forme číreho, bezfarebného oleja 4-vinylsulfonylchlorid. Podiel tohto chloridu (1 g, 4,95 mmol) sa rozpustí v THF (10 ml), roztok sa ochladí na 0 °C, po kvapkách sa spracováva s koncentrovaným hydroxidom amónnym až prestane unikať plyn a potom sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia (Na2SO4) a zahustením sa získa 707 mg titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltého pevného produktu.
MS (DCI/NHj) m/e 201(Μ+ΝΗ4)+.
Príklad 83B (E)-4-[2-(6-kyán-2-naftalenyl)etenvl]benzénsulfónamid
158
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 55B a zlúčeniny podľa príkladu 83A spôsobom podľa príkladu 57B.
MS (DCI/NHj) m/e 352(M+NH4)\
Príklad 83C (E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)etenyl]benzénsulfónamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 83B spôsobom podľa príkladu 40D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,16-7,95 (m, 3H), 7,86 (s, 2H), 7,84-7,67 (m, 2H), 7,62 (d, IH),
7,4-7,36 (m, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 352 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre Ci9Hl7N3O2S. 1,5C2F3O2H: C 50,84, H 3,59; N 8,11. Nájdené: C 50,83; H 3,89; N 7,88.
Príklad 84 (E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)etenyl]benzoová kyselina-mono(trifluóracetát)
Príklad 84A (E)-4-[2-(6-ky á n-2-naftalenyl)et enyl] benzoová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 55B a kyseliny
4-vinylbenzoovej spôsobom podľa príkladu 57B
159
MS (DCI/NH3) m/e 300 (M+ H) +
Príklad 84B (E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naťtalenyl)etenyl]benzoová kyselina- mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 84A spôsobom podľa príkladu 40D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62-7,58 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,98 (d, IH), 8,12-8,04 (m, 3H), 8,20 (s, IH), 8,56 (s, IH), 9,07 (bs, 1H),9,35 (bs, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 317 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C20H,6N2O2.TFA· C 61,40, H 3,98; N 6,51. Nájdené: C 61,10; H 3,63; N 6,45.
Príklad 85
4-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-1 -naftalenyl]dihydro-2(3H)-furanón-mono(trifluóracetát)
Príklad 85A
4-(7-kyán-2-metoxy-1 -naftalenyl)dihydro-2(3H)-furanón
Zlúčenina podľa príkladu 62A (269 mg, 1,00 mmol) a pyridíniumchlórchróman (360 mg, 1,67 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa miešajú 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zmes sfiltruje cez CeliteR a zahustí sa. Spracovaním
160 zvyšku chromatografiou na silikagéli zmesou 20 % etylacetát/hexány sa získa 170 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DC1/NH3) m/e 285(M+NH4)+.
Príklad 85B
4-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-1 -naftalenyl]dihydro-2(3H)-furanón-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 85A spôsobom podľa príkladu 40D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,96-2,75 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 8,85 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,12 (d, IH), 8,67 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,43 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 285 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre Ci6Hi6N2O3.1,1TFA: C 53,72, H 4,24; N 6,91. Nájdené: C 53,75; H 4,26; N 6,94.
Príklad 86
7-metoxy-8-(l -acetyl- ΙΗ-pyrazolyl )-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 86A
7-metoxy-8-( I -acetyl-1 H-pyrazolyl)-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 53F (90 mg, 0,361 mmol) v THF (2 ml) sa spracuje s 0,5 M roztokom bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne
161 (0,866 ml, 0,433 mmol), reakčná zmes sa mieša 5 minút a potom sa spracuje s acetylchloridom (38 ml, 0,542 mmol), mieša sa 10 minút a zahustí sa. Chromatografiou surového produktu na silikagéli s použitím zmesi 25 % etylacetát/hexány sa získa 67 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 309(M+NH„) + .
Príklad 86B
7-metoxy-8-( 1 -acetyl- lH-pyrazolyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny 86A spôsobom podľa príkladu
40D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 7,59 (d, IH), 7,92 (s, IH), 8,06 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,28 (s, IH), 8,94 (s, 2H), 9,34 (s, 2H);
MS (DCI/NHj) m/e 309 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C17H16N4O3.1,9TFA: C 47,59, H 3,44; N 10,67. Nájdené: C 54,03; H 4,06; N 13,26.
Príklad 87
7-metoxy-8-[ 1 -(metylsulfonyl)-1 H-4-pyrazolyl]-2-naftalén-karboximidamidmono(trifluóracetát)
Príklad 87A
7-metoxy-8-[ I -(metylsulfonyl)-1 H-4-pyrazolyl]-2-naftalén-karbonitril
162
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 53F (190 mg, 0,762 mmol) a metánsulfonylchloi idu (0,088 ml, 1,14 mmol) spôsobom podľa príkladu 86A s výťažkom 122 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 345(M+NH4)+.
Príklad 87B
7-metoxy-8-[l-(metylsulfonyl)-1 H-4-pyrazolyl]-2-naftalén-karboximidamidmono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 87A spôsobom podľa príkladu 40D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,64 (dd, IH), 7,78 (d, IH), 8,15 (s, IH), 8,18 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,62 (s, lH), 8,97 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 345 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre Ci6HIĎN4O3S. 1,4TFA: C 44,75, H 3,47; N 11,09. Nájdené: C 44,59; H 3,86; N 11,38.
Príklad 88 (E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)etenyl]benzamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 88A (E)-4-[2-(6-kyán-2-naftalenyl)etenyl]benzamid
Zlúčenina podľa príkladu 85A (160 mg, 0,54 mmol) v tionylchloride (4 ml) sa zahrieva 0,5 hodiny pri teplote spätného toku, potom sa zmes ochladí na
163
O C, podrobí sa spracovaniu s koncentrovaným vodným amoniakom až do ukončenia vývoja plynu, zriedi sa etylacetátom, zahreje sa k rozpusteniu zostávajúcich pevných zložiek, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO4) a zahustením sa získa vo forme oranžového pevného produktu 100 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/e 316(M + NH4)'.
Príklad 88B (E)-4-[2-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)etenyl]benzamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 88A spôsobom podľa príkladu 1B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (br, IH), 7,51 (d, IH), 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,96 (br, IH), 8,09 (q, 3H), 8,17 (s, IH), 8,43 (s, IH), 9,01 (s, 2H), 9,40 (s, 2H);
MS (DCI/NH3) m/e 316 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre C20H17N30.1,1TFA: C 60,09, H 4,11; N 9,44. Nájdené: C 60,22; H 4,13; N 8,79.
Príklad 89
6-[2-(4-aminofenyl)etoxy]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 89A
6-[2-(4-aminofenyl)etoxy]-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 4A (300 mg), Cs2CO3 (1,2 g), 4aminofenetylbromidu (470 mg) a tetrabutylamóniumjodidu (10 mg) v DMF (5
164 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom Organický extrakt sa premyje nasýteným vodným NaHCO3 a soľným roztokom, vysuší sa (Na2SO4) a zahustením sa vo forme tmavohnedého oleja získa 200 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 306(M+NH4)*.
Príklad 89B
6-[2-(4-aminofenyl)etoxy]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 89A spôsobom podľa príkladu 5B.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 3,15 (t, 2H), 3,6 (bs, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,55 (d, IH), 7,78 (dd, IH), 7,98 (dd, IH), 8,21 (d, IH), 8,4 (d, IH), 9,21 (bs, 2H), 9,39 (bs, 2H);
MS m/e 306 (M+H)+.
Analýza: vypočítané pre Ci9Hi9N3O.2TFA: C 51,79, H 3,97; N 7,78. Nájdené: C 50,99; H 4,68; N 7,59.
Príklad 90
Metyl-[3-met oxy-6-(aminoiminometyl)-4-naftalenyl]karbamát-mono(tri fluóracetát)
Príklad 90A
7-metoxy-2-trifluórmetánsuIfonyloxynaftalén
165
Roztok 7-metoxy-2-naftolu (3,24 g, 18 mmol) v DMF (20 ml) a metylénchloride (20 ml) sa spracuje s N-fenyl-trifluórmetánsulfónimidom (6,6 g, 18 mmol) a s trietylamínom (5,2 ml, 37 mmol), reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi CH2CI2 (100 ml), postupne sa premyje destilovanou vodou, 20% KOH a soľným roztokom, a vysušením (MgSO4) a zahustením sa získa vo forme číreho oleja titulná zlúčenina.
MS (DC1/NH?,): m/e 272 (M+NH4)+
Príklad 90B
7-metoxy-2-naftaIénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 90A (12 mmol), kyanid zinočnatý (12 mmol), Pd(OAc)2 (0,3 mmol) a trifenylfosfín (1,2 mmol) v DMF (40 ml) sa zahrievajú 6 hodín pri 85 °C, potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (200 ml), premyje sa nasýteným NaHCCh, soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4), zahustí sa na tmavý olejový zvyšok. Prečistením tohto zvyšku na silikagéli pomocou zmesi hexán : metylénchlorid 1 : 1 a potom CH2CI2 sa získa 1,8 g titulnej zlúčeniny vo forme bieleho pevného produktu
MS (DCI/NH3) m/e 201(M+NH4)+.
Príklad 90C
7-metoxy-8-nitro-2-naftalénkarbonitril
Zlúčenina podľa príkladu 90B (3 g, 16,4 mmol) v anhydride kyseliny octovej (30 ml) sa spracuje s dymivou FINO? (1,2 ml) a získaná hustá kaša sa zriedi vodou (20 ml), potom sa mieša 20 minút, sfiltruje sa a vysušením vo vákuu sa získa 3,69 g titulnej zlúčeniny vo forme žltého pevného produktu.
MS (DCI/NH3) m/e 246 (M + NH4)‘.
166
Príklad 90D
7-metoxy-8-amino-2-naftonitril
Zlúčenina podľa príkladu 90C (3,69 g, 16,1 mmol) a 10% Pd/C (0,4 g) v etylacetáte (100 ml) sa mieša v atmosfére vodíka 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes sfiltruje a zahustením sa získajú 3 g titulnej zlúčeniny vo forme žltého pevného produktu
MS (DCI/NHj) m/e 217 (M+NH4)\
Príklad 90E
Metyl-[3-metoxy-6-kyán-4-naftalenyl]karbamát
Zlúčenina podľa príkladu 90D (81 mg, 0,41 mmol) v dioxáne (7 ml) a 10% NaOH (15 ml) sa spracuje s metylchlórformiátom (112 mg, 0,98 mmol), reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO«) a zahustením sa získa 105 mg titulnej zlúčeniny.
MS (DCI/NH3) m/e 274 (M+NH4)\
Príklad 90F
Metyl-[3-metoxy-6-(aminoiminometyl)-4-naftalenyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 90E spôsobom podľa príkladu 40D.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dc) δ 9,48 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,93 (br, 2H), 8,34 (s, IH), 8,12 (d, IH), 8,04 (d, 1 H), 7,72 (d, IH), 7,65 (dd, IH), 3,95 (s, 3H);
167
MS (DCI/NH?) m/e 274 (MHI)',
Analýza, vypočítané pre CuHisNjOj. 1,8TFA; C 44,07, H 3,53; N 8,74 Nájdené. C 44,14; H 3,20; N 8,53
Príklad 91
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 91A
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarbonitril
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 90D (230 mg, 1,2 mmol), 2-chlórpyrimidínu (280 mg, 2 mmol), terc butoxidu sodného (120 mg, 1,2 mmol), Pd(dba)3.CHCb a dppf v toluéne (5 ml) sa zahrieva 18 hodín v uzavretej skúmavke pri 100 °C, potom sa obsah skúmavky zriedi etylacetátom (100 ml), premyje sa soľným roztokom, vysuší sa (MgSO4) a zahustením sa získa 100 mg hnedého oleja.
MS (DCI/NHj) m/e 294 (M+NH4)+.
Príklad 91B
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu
40D ’H NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 9,43 (s, 2H), 9,1 1 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 8,16 (br, 3H), 8,15 (d, IH), 8,04 (d, 1 H), 7,82 (dd, IH), 7,75 (d, IH), 7,54 (s, IH), 7,50 (d, IH), 4,08 (d, 2H),
168
MS (DCI/NH3) m/e 294 (M+H)*,
Analýza vypočítané pre C|,>H|5N5O.3,8TFA. C 39,01, H 2,61; N 9,64. Nájdené C 39,01, H 3,06; N 9,63.
Príklad 92
6-(aminoiminometyl)-N-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 92A
4-amino-benzyloxy-terc.butyIdimetylsilyléter
Roztok 4-aminobenzylalkoholu (1 g, 8,1 mmol) v DMF (20 ml) sa spracuje s imidazolom (0,54 g, 8,1 mmol) a s terc.butyl-dimetylsilylchloridom (1,22 g, 8,12 mmol), reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom (100 ml), premyje sa 1 N H3PO4, nasýteným NaHCO3 a 10% NaCl, vysuší sa (Na2SO4) a zahustí sa na olej, z ktorého sa prečistením na silikagéli zmesou hexány : etylacetát 3 : 1 získa 0,5 g číreho oleja.
MS m/z 238 (M+H)+;
Príklad 92B
Zlúčenina podľa príkladu 92A (0,3, 1,1 mmol) a 6-karboxy-2-naftonitril, zlúčenina podľa príkladu 8E (0,2 g, 1 mmol) sa spracujú spôsobom podľa príkladu 95C a získa sa tak 100 mg požadovanej zlúčeniny.
MS m/z 434 (M+NH4)',
169
Príklad 92C
Roztok zlúčeniny podľa príkladu 92B v 1 M tetrabutylamóniumfluoride v THF (2 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes zaleje 10% roztokom NH4CI (50 ml) a zriedi sa etylacetátom (100 ml). Vrstvy sa rozdelia a organická vrstva sa premyje 10% NaCl, vysuší sa (MgSO4) a zahustením sa získa svetlohnedý olej, z ktorého sa trituráciou s metylénchloridom a filtráciou získa 0,1 g požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho pevného produktu.
MS m/z 320 (M+NH4f;
Príklad 92D
6-(aminoiminometyl)-N-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Zlúčenina podľa príkladu 92C (0,1 g, 0,33 mmol) sa spracuje a prečistí spôsobom podľa príkladu 95D a získa sa tak 15 mg požadovanej zlúčeniny.
MS m/z 320 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, IH), 9,45 (bs, 4H), 8,75 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,18 (dd, IH), 7,92 (dd, IH), 7,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,20 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C19H17N3O2 TFA: C 58,20, H 4,19; N 9,70. Nájdené: C 57,80; H 3,91; N 9,35.
Príklad 93
6-(4-aminofenyl)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
170
Príklad 93A
Kyselina 6-kyán-2-naftalénboritá (0,3 g, 1,64 mmol), 4-jódanilín (0,36 g, 1,64 mmol), pa!ádium[ 1, ľ-bis(difenylfosfíno)ferocén]dichlorid (0,13 g, 0,164 mmol) a CsF (0,75 g, 4,92 mmol) sa spolu zmiešajú v DMF (8 ml) a zmes sa zahrieva 20 hodín pri 80 °C Potom sa zmes zriedi etylacetátom (100 ml), premyje sa 1 N H3PO4, nasýteným NaHCth, 10% NaCl a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Po odfiltrovaní sušiaceho prostriedku sa vo vákuu odstráni rozpúšťadlo a získa sa tak hnedý pevný zvyšok Tento pevný zvyšok sa prečisti na silikagéli s použitím zmesi hexány : etylacetát 3 : 1 ako elučného prostriedku. Frakcie zodpovedajúce požadovanej zlúčenine sa zahustia vo vákuu a získa sa tak žltý pevný zvyšok. 0,2 g, 75 %.
MS (M+NH4)+; 262
Príklad 93B
6-(4-aminofenyl)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa získa z produktu pripraveného podľa príkladu 93A (0,1 g, 0,41 mmol) s použitím spôsobu podľa príkladu 94D. Výťažok; 35 mg, 53 %.
MS (M+H)+ 262;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (bs, 2H), 9,35 (bs, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,22 (s, IH), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,79 (dd, IH), 7,65 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,80 (bs, 3H),
Analýza· vypočítané pre C2, H i7Nľ,O6F6: C 51,54, H 3,50; N 8,59. Nájdené: C 51,95; H 3,84.
Príklad 95
171
M etyl-2-[4-[[ [6-(aminoi m i no metyl )-2-naftalenyl] karbonyl ]ami no] fenoxy] acetátmono(trifluóracetát)
Príklad 95A
4-acetamidofenol (5 g, 33 mmol) sa rozpustí v THF (100 ml) a spracuje sa s uhličitanom cesným (10,25 g, 33 mmol) a metyl-brómacetátom (3,4 ml, 36 mmol) a reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou (100 ml) a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml), premyje sa I N H3PO4 (20 ml), nasýteným NaHCO3 (20 ml), 10% NaCI (20 ml) a vysuší sa Na2SO4. Sušiaci prostriedok sa odfiltruje a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bieleho pevného produktu; 6,8 g (92 %).
MS (M+NH4)+: 241
Príklad 95B
Produkt získaný spôsobom podľa príkladu 95A sa spracuje s 2N HCI (75 ml) a zahrieva sa 3 hodiny pri teplote spätného toku. Číra zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zahustením vo vákuu sa získa vo forme špinavobieleho pevného produktu požadovaná zlúčenina; 6 g, 92 %.
MS (M+NH4) + : 198.
Príklad 95C
6-karboxy-2-naftonitril (0,1 g, 0,51 mmol) sa rozpustí v DMF (5 ml) a ochladí sa v ľadovom kúpeli na 5 C. K homogénnej zmesi sa pridá diizopropyletylamín (0,18 ml, 1,05 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tetrametyluróniumhexa-hexafluórfosfát (HATU). Vzniknutá kaša sa mieša 45 mi172 nút pri 5 C K tejto kaši sa pridá produkt podľa príkladu 95B (0,12 g, 0,56 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Nasledujúci deň sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (100 ml), premyje sa 1 N H3PO4 (20 ml), nasýteným NaHCO3 (20 ml), 10% NaCI, vysuší sa bezvodým Na2SO4, sfiltruje sa a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa vo forme hnedého pevného produktu 0,28 g, 65 % titulnej zlúčeniny.
MS (M+NH4)+: 378.
Príklad 95D
M etyl-2-[4-[[[6-(ami noi mínomety l)-2-naftalenyl]karbonyl]amino]fenoxy]acetátmono(trifluóracetát)
Produkt pripravený podľa príkladu 95C (0,28 g, 0,78 mmol) sa rozpustí v metanole nasýtenom HCl (g) (30 ml) a roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a získaný žltý pevný produkt sa spracuje s 2 M NH3/v metanole (20 ml). Tento roztok sa zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku, potom sa ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získaný hnedý pevný produkt sa prečistí HPLC na reverznej fáze. Požadovaná zlúčenina sa získa po lyofilizácii; 19,3 mg, 20 %.
MS (M+H)+ 378;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, IH), 9,45 (bs, 4Η), 8,65 (d, IH), 8,59 (s, IH), 8,15 (d, IH), 8,10 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,92 (d, IH), 7,75 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,75 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C23H2|N3O6F3· C 56,10; H 4,3; N 8,53. Nájdené: C 55,80; H 3,93; N 8,33.
Príklad 96
173 (E)-6-[2-[(3-hydroxymetyl)fenyI]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát)
Príklad 96A
Uvedená zlúčenina podľa príkladu 96A sa pripraví z 3-jódbenzylalkoholu spôsobom podľa príkladu 41 A.
MS (DCI/NHj) m/z (M+NH3)‘ 303
Príklad 96B (E)-6-[2-[(3-hydroxymetyl)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 96A spôsobom podľa príkladu 40D.
MS (DC1/NH3) m/z (M+H)+ 303 ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (br, 4H), 8.45 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,13-8,04 (m, 3H), 7,81 (dd, IH), 7,64 (s, IH), 7,57 (d, 2H), 7,51 (d, IH), 7,39 (t, IH), 7,28 (d, IH), 5,27 (t, IH), 4,55 (d, 2H);
Analýza: vypočítané pre C22H|9N2O3F3.3/10TFA: C 60,64; H 4,35; N 6,28. Nájdené: C 60,53; H 4,87; N 6,57
Príklad 97
6-(2-fenyl-1 -cyklopropyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
174
Príklad 97A
Chlorid med’ný (I) (43 mg, 0,4 mmol), práškovitý zinok (26 mg, 0,4 mmol) sa 18 hodín suspendujú v 1 ml dioxánu. Potom sa pridá produkt pripravený podľa príkladu 41B (60 mg, 0,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri 95 °C. Potom sa reakčná zmes zahusti na silikagéli a prečistením na silikagéli sa získa titulná zlúčenina
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3/ 287.
Príklad 97B
6-(2-fenyl-1-cyklopropyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 1 spôsobom podľa príkladu 1B.
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH?)+ 287.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,58 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,61 (t, 2H);
Analýza: vypočítané pre C22H19N2O2F3.1/10TFA: C 65,00; H 4,70; N 6,84. Nájdené: C 65,22; H 5,23; N 5,10.
Príklad 98 (E)-6-[2-[4-(aminometyl)fenyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 98A
175
Požadovaná zlúčenina sa pripraví s použitím eténu tlaku 500 atm spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 41 A.
MS (DC1/NH3) m/z (M+NHj)* 197.
Príklad 98B
4-(aminometyl)-jódbenzén-hydrochlorid (1 g, 3,7 mmol) a Boe anhydrid (1,22 g, 5,6 mmol) sa zmiešajú s 10% NaOH (15 ml) a etylacetátom a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Potom sa organická vrstva premyje 5% hydrogénuhličitanom sodným (2 x 10 ml), vysuší sa (síran horečnatý) a zahustením sa získa 1,22 g požadovanej zlúčeniny.
MS (DCI/NHj) m/z (M+NH3)+ 351
Príklad 98C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktov podľa príkladu 98a a 98B spôsobom obdobným ako je spôsob podľa príkladu 41 A.
MS (DCI/NHj) m/z (M+NHj)+ 402.
Príklad 98D (E)-6-[2-[4-(aminometyl)fenyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidarnid-bis(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 40D s použitím prídavku kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride na odstránenie skupiny Boe.
MS (DCI/NHj) m/z (M+H)+ 302,
176 'H NMR (300 ΜΗζ, DMSO-d„) δ 9,43 (s, 2Η), 9,11 (s, 2H), 8,46 (s, IH), S,16 (br, 3H), 8,15 (d, IH), 8,04 (d, IH), 7,82 (dd, IH), 7,75 (d, IH), 7,54 (s, IH), 7,50 (d, IH), 4.08 (d, 2H);
Analýza: vypočítané pre C2jH2iN3O4F6 2/5TFA: C 50,46; H 3,63; N 6,99. Nájdené: C 50,37; H 3,86, N 7,05
Príklad 99
Metyl-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-1 -naftalenyl)karbamát-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 90D spôsobmi opísanými v príkladoch 91A a 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 306, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 9,33 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,63 (s, IH), 7,99 (d, IH), 7,60 (dd, IH), 7,58 (s, IH), 7,54 (d, IH), 7,35-7,20 (m, 5H), 4,52 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C21H20N3O3F3.13/5TFA: C 44,03; H 3,19; N 5,89. Nájdené: C 43,97; H 3,55; N 6,10.
Príklad 100
7-metoxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 90D spôsobmi opísanými v príkladoch 91A a 40D.
MS (DCI/NHj) m/z (M + H)' 322,
177 *H NMR (300 MHz, DMSO-d,.) δ 9,35 (s, 2H), 8,90 (s, 2H), 8,34 (s, IH), 8,11 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,60 (dd, IH), 7,47 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (s, 3H),
Analýza: vypočítané pre C2|H2„N3O4F3.1/10TFA: C 56,90; H 4,53; N 9,38. Nájdené: C 56,88; H 4,41; N 9,43
Príklad 101
7-metoxy-8-[(fenylmetyl)amino]-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 101A
4-brómstyrén (4,8 g, 26,2 mmol) sa rozpustí v 100 ml THF a ochladí sa na -78 °C. Potom sa po kvapkách pridá butyllítium (2,5 M v hexánoch, 28,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša 5 minút. Potom sa po kvapkách pridáva jód v THF až začne pretrvávať oranžové/červené sfarbenie. Pridá sa koncentrovaný vodný chlorid amónny (20 ml), reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti, zriedi sa éterom, premyje sa 10% roztokom Na2S20j (1 x 50 ml), soľným roztokom (1 x 50 ml), vysuší sa (síran horečnatý) a zahustením sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/z 122.
Príklad 101 B
Produkt pripravený podľa príkladu 104A (2,35 g, 10,2 mmol), roztok Nmetylmorfolinín-N-oxidu/voda (1,6 ml, 60 %), acetón (3,75 ml) a 0,1 ml vody sa miešajú 1 hodinu. Potom sa pridá roztok oxidu osmičelého v terc.butanole (0,02 mmol/ml) a reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri 0 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí na silikagéli a prečistením na silikagéli sa získa požadovaná zlúčenina.
178
MS (DCI/NH,) m/z (M+NH;,)' 282.
Príklad 101C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 104B kopuláciou spôsobom podľa príkladu 41A
MS (DCI/NH3) m/z (M+NH3)’ 333.
Príklad 101D
7-metoxy-8- [(fény I metyl )amino]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 104C spôsobom podľa príkladu 40D.
MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 333;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 9,42 (s, 2H), 9,12 (s, 2H), 8,45 (s, IH), 8,15-8,05 (m, 4H), 7,81 (dd, IH), 7,63 (d, 2H), 7,48 (d, IH), 7,39 (d, 2H), 4,56 (t, IH), 3,45 (d, 2H);
Analýza, vypočítané pre C23H21N2O4F3.2/5TFA: C 58,19; H 4,39; N 5,71. Nájdené: C 58,17; H 4,41; N 5,87.
Príklad 102
7-metoxy-8-(fenylainino)-2-naftalénkai'boximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 102A
179
Terc.butylkarbamát (3,62 g, 15,7 mmol) sa rozpustí v 63 ml propanolu, a pridá sa 118 ml roztoku NaOH/voda (0,4 N), terc.butylclilórnanu (5,5 ml, 47,8 mmol) a (DHQD)2PHAL (612 mg, 0,61 mmol) v 50 ml propanolu a reakčná zmes sa mieša 10 minút. Potom sa pridá produkt pripravený podľa príkladu 2 (3,62 g, 15,7 mmol) a K2OsO4.dihydrát (21 I mg, 0,63 mmol) a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí a rekryštalizáciou zo zmesi etanol/hexány sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (DC1/NH3) m/z (M+NH3)4 38 1.
Príklad 102B
Táto zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 102 spôsobom podľa príkladu 4 1 A
MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 415
Príklad 102C
7-metoxy-8-(fenylamino)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 102B spôsobom podľa príkladu 94D.
MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+ 264.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dfl) 5 9,42 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,45 (s, IH), 8,33 (br, 3H), 8,6-8,03 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,49 (d, IH), 5,49 (br, IH), 4,28 (br, IH), 3,62 (m, 2H),
Analýza· vypočítané pre C2J-l23N3O5Fň.5TFA C 37,30; H 2,51; N 3,74. Nájdené: C 37,06, H 3,12; N 4,42.
180
Príklad 103
7-metoxy-8-[(4-metoxyfenyl)amino]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 103A
4-brómbenzaldehyd (600 mg, 3,24 mmol), 16,2 ml dimetylamínu v THF (32,4 mmol) a triacetoxyhydroboritan sodný (1,24 g, 5,8 mmol) sa suspendujú v dichlóretáne (10 ml). Reakčná zmes sa zahustí, zriedi sa vodou a okyslí sa na pH=2 a extrahuje sa éterom (3 x 20 ml). Vodný roztok sa zalkalizuje pomocou NaOH/vody na pH=12 a extrahuje sa metylénchloridom (3 x 30 ml), okyslí so zmesou HCl/metanol a zahustením sa získa požadovaná zlúčenina.
MS (DCI/NH3) m/z (M+H) + 214.
Príklad 103B
Zlúčenina podľa vyššie uvedeného príkladu sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 107A spôsobom podľa príkladu 41 A.
MS(DCI/NH3) m/z (M+H)+ 313
Príklad 103C
7-metoxy-8-[(4-metoxyfenyl)amino]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 103 spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(DCI/NH3) m/z (M+H)’ 294;
181 ’H-NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 9,43 (s, 2H), 9,1 1 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 8,18-8,06 (m, 4H), 7,84 (d, 4H), 7,60 (s, 2H), 7,56 (s, IH), 4,53 (s, 2H), 3,05 (s, 6H),
Analýza; vypočítané pre C26H25N3O4F6.7/5TFA. C 48,46; H 3,73; N 5,91. Nájdené: C 48,36; H 4,25; N 6,19
Príklad 104 (E)-6-[2-[4-(l,2-dihydroxyetyl)fenyl] etenyl]-2-naftalén-karboximidamidmono(trifluóracetát)
Príklad 104A
Zlúčenina podľa tohto príkladu sa pripraví zo 4-brómbenzylalkoholu a zlúčeniny podľa príkladu 98A spôsobom podľa príkladu 41A.
MS(DC1/NH3) m/z (M+NH3)+ 303;
Príklad 104B (E)-6-[2-[4-( 1,2-d i hydroxy etyl)fenyl] etenyl]-2-naftalénkarboxi mi damid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 104A spôsobom podľa príkladu 40D
MS(DC1/NH3) m/z (M+H)* 303;
’H-NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 9,00 (br, 4H), 8,44 (s, IH), 8,15-8,01 (m, 4H), 7,81 (dd, IH), 7,64 (d, 2H), 7,48 (d, IH), 7,36 (d, 2H), 5,21 (br, IH), 4,53 (s, 2H);
182
Analýza: vypočítané pre C22H19N2O3F3.4/5TFA: C 55,84; H 3,93; N 5,52. Nájdené- C 55,60, H 3,93; N 6,41
Príklad 105 (E)-6-[2-[4-(l R-amino-2-hydroxyetyI)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidbi s(t rifl uóracetát)
Príklad 105A
Uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 121A, pričom
4-jódanilín sa nahradí N-BOC-p-jódfenylalanínom (BACHEM Bioscience Inc.)
MS(DCI/NH3) m/z 458(M+NH4)+ ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,35 (s, 9H), 2,90 (t, IH), 3,09 (dd, IH), 4,15 (m, IH), 7,20 (d, IH), 7,36 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,78 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,17 (d, IH), 8,32 (s, IH), 8,62 (s, IH).
Príklad 105B
Uvedená zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 105A spôsobom podľa príkladu 40D
MS(ESI) m/z 458(M+H)* ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (s, 9H), 2,90 (dd, IH), 3,10 (dd, IH), 4,13 (m, IH), 7,10 (d, IH), 7,36 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,78 (dd, IH), 7,85 (dd, IH), 8,13 (d, IH), 8,19 (d, IH), 8,30 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,22 (s, 2H), 9,42 (s, 2H).
183
Príklad 105C (E)-6-[2-[4'(l R-amino-2-hydroxyetyl)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidb i s( t r i fl u ó racet á t)
Titulná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 105B spôsobom podľa príkladu 124D.
MS(ESI) m/z 358(M+H)+ , 'H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,02 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,63 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,41 (s, 2H), 9,80 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C24H20F3N3O4.H2O: C 58,90; H 4,53; N 8,59. Nájdené: C 58,75; H 4,22; N 8,28.
Príklad 106
7-metoxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 106A
K suspenziii (4-brómbenzoyl)metanolu (2,5 g, 11,6 mmol), Maybridge Chem.Co ) v 25 ml absolútneho etanolu sa pridá tetrahydroboritan sodný (0,22 g, 5,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote spätného toku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa etanol odparí vo vákuu a ku zvyšku sa pridá voda. Táto zmes sa extrahuje CH2CI2 Extrakty sa premyjú nasýteným vodným chloridom sodným, vysušia sa MgSO4, sfiltrujú sa a odparením vo vákuu sa získa požadovaná zlúčenina
MS(DC1/NH3) m/z 234/236 (Μ+ΝΗ4)’ ,
184 'H NMR (300 Mhz, CDCI-,) δ 2,10 (t, IH), 2,62 (dm IH), 3,63 (m, IH), 3,78 (m, IH), 4,81 (m, IH), 7,25 (d, 2H), 7,50 (d, 2H)
Príklad 106B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 106A a spôsobom podľa príkladu 226218-A.
MS(DCI/NH3) m/z 331 (M+NH4)*;
'H-NMR (300 MHz, CDCI;,) δ 3,45 (t, IH), 4,59 (q, IH), 4,76 (t, IH), 5,36 (d, IH), 7,42 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (dd, IH), 7,85 (dd, IH), 8,10 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,30 (s, IH), 8,61 (s, IH).
Príklad 106C
7-metoxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 106B spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(ESI) m/z 331 (M+H)+ ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,45 (t, IH), 4,59 (q, IH), 4,78 (t, IH), 5,38 (d, IH), 7,42 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (dd, IH), 7,84 (dd, IH), 8,12 (d, IH), 8,18 (d, IH), 8,31 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,20 (s, 2H), 9,43 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C2.1H19F3N2O4.H2O C 59,74; H 4,58; N 6,06. Nájdené· C 59,95; H 4,17; N 6,13
Príklad 107
185 (E)-6-[2-[[4-(dimetylamino)metyl]fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidbis(trifluóracetát)
Príklad 107A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 121A a použitím 3-benzyloxybrómbenzénu (Chem.Ber. 124 (1), 163, 1991) miesto 4jódanilínu.
MS(DCI/NH3) m/z 337 (M+NH4)+ ;
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,11 (s, 2H), 7,02 (d, IH), 7,20 (m, 2H),
7,29 (d, IH), 7,31 (d, IH), 7,42 (m, 3H), 7,60-7,75 (m, IH), 7,89 (t, 2H), 8,08 (s, IH), 8,21 (s, IH).
Príklad 107B (E)-6-[2-[[4-(dimetylamino)metyl]fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamidbis(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 108B spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(ESl) m/z 377 (M+H)’ ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 5,18 (s, 2H), 7,12 (dd, IH), 7,22 (d, IH), 7,28 (m, IH), 7,40 (t, 3H), 7,45 (t, 3H), 7,79 (dd, IH), 7,85 (dd, IH), 8,16 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,35 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,30 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C2kH2|F3N2O3.0,25H2O: C 67,94; H 4,38; N 5,66. Nájdené: C 67,80, H 4,48; N 5,43.
186
Príklad 108 (E)-6-[2-[4-(hydroxymetyl)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Titulná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 108A spôsobom podľa príkladu 94D
MS(ESI) m/z 287 (M+H)+ ;
’H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,89 (m, IH), 6,98 (t, IH), 7,03 (d, IH),
7,29 (t, IH), 7,78 (dd, IH), 8,13 (d, IH), 8,17 (d, IH), 8,32 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,40 (s, 5H);
Analýza: vypočítané pre C2iHi5F3N2O3.0,5H2O: C 61,62; H 3,94; N 6,84. Nájdené: C 61,29; H 3,81; N 6,59.
Príklad 109
4-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]etinyl]-L-fenylalanín-mono(trifluóracetát)
Príklad 109A
K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 8D (2,13 g, 10,08 mmol) a LiBH4 (121 mg, 5,55 mmol) v THF (5 ml) sa pridá toluén (2 ml) a THF sa oddestiluje v krátkocestnom destilačnom zariadení počas niekoľkých hodín Potom sa reakčná zmes zahrieva 2 hodiny pri 70 °C, ochladí sa, zaleje sa 1 M HCI a 2 x sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodou a soľným roztokom, vysušia s Na2SO4 a zahustia sa. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 50 % etylacetát/hexány ako elučným činidlom a získa sa tak výťažok 1,12 g (61 %) požadovanej zlúčeniny
MS(DCI/NHj) m/z 201 (M+NH4)‘ ,
187 ’H-NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,22 (s, IH), 7,90 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 4,92 (d, 2H), 1,84 (t, IH).
Príklad I09B
K roztoku produktu podľa príkladu 109A (2,12 g, 11,57 mmol) a LiBr (1,11 g, 12,73 mmol) v DMF (100 ml) sa pridá pri 0 0 C PBr3 (1,21 ml, 12,73 mmol) a reakčná zmes zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes zaleje pufrom pH 7 a 3 x sa extrahuje zmesou dietyléter/hexány. Extrakty sa 2 x premyjú vodou, 2 x soľným roztokom, vysušia Na2SO4 a zahustením sa získa 2,72 g (96 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DC1/NH3) m/z 185 (M+NH4 .Br) + ;
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,22 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,90 (s, 2H), 7,62 (dd, 2H), 4,64 (s, 2H).
Príklad 109C
K roztoku NaH (60% v minerálnom oleji, 44 mg, 1,1 mmol) v DMF (5 ml) sa pridá 4-etylfenol (122 mg, 1,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 minút. Potom sa pridá zlúčenina podľa príkladu 109B (270 mg, 1,1 mmol) a reakčná zmes sa mieša 10 minút. Chromatografiou surovej reakčnej zmesi na SiO2 s použitím hexánov ako elučného prostriedku sa získa 220 mg (77 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DC1/NH3) m/z 305 (M+NH4)+ , ’H-NMR (300 MHz, CDCl·,) δ 8,22 (s, IH), 7,95 (s, IH), 7,93 (s, IH), 7,91 (s, IH), 7,66 (dd, IH), 7,61 (dd, IH), 7,15 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,22 (d, 2H), 2,60 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).
188
Príklad I09D
4-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]etinyl]-L-fenylalanin-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu I09C spôsobom podľa príkladu 55D.
MS(DC1/NH3) m/z 305 (M + H)* , ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,56 (q, 2H),
5,30 (s, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,74 (dd, IH), 7,82 (dd, IH), 8,15 (m, 3H), 8,48 (s, IH), 9,01 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C2<iH2oN20. 1,4CH4SO3: C 58,56; H 5,88; N 6,38. Nájdené: C 58,55; H 5,56; N 6,39
Príklad 111
6-(3-formylfenyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 111A
Produkt pripravený podľa príkladu 28B (334, 1,1 1 mmol), paládiumacetát (25 mg, 0,11 mmol) a dppf (123 mg, 0,22 mmol) sa rozpustí v odplynenom DMF (5 ml) a mieša sa 1/2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá uhličitan cesný (902 mg, 2,8 mmol) a kyselina 2-formylfenylboritá (251 mg, 1,27 mmol) a reakčná zmes sa mieša I hodinu v atmosfére dusíka pri 80 °C, potom sa vleje do pufra pH 7, extrahuje sa dietyléterom (3 x 20 ml) a vysuší sa. Požadovaná zlúčenina sa prečisti chromatografiou s použitím zmesi 10 % etylacetát/hexány
MS(DCl/NHj) m/z 275 (M+NH3)+ ,
189
Príklad 1 1 I B
6-(3-formylfenyl)-2-naftalénkarboxiniidamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade IB.
MS(DCI/NH3) m/z (M+H)* 274, ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dr,) δ 10,16 (s, IH), 9,47 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,54 (s, IH), 8,52 (s, IH), 8,41 (s, IH), 8,28-8,23 (m, 3H), 8,12 (dd, IH), 8,00 (dd, IH), 7,87 (dd, IH), 7,80 (t, 1 H);
Analýza: vypočítané pre C20Hi5N2O3F3.2/5TFA: C 59,28; H 3,70; N 6,34. Nájdené: C 59,36; H 3,89; N 7,21.
Príklad 112 (E)-6-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-izochinolinyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamidbi s(t rifluó racetát)
Príklad 112A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 127 spôsobom podľa príkladu 41 A.
MS(DC1/NH3) m/z (M+H)* 4 11;
Príklad 1 12B (E)-6-[2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-izochinolinyl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamidb i s( t ri fl u óracet át)
190
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 40D.
MS(DC1/NH3) m/z (M+H/ 328, 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 9,36 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 9,10 (d, 2H), 8,41 (s, IH), 7,99 (t, 2H), 7,89 (d, IH), 7,78 (d, IH), 7,71 (dd, IH), 7,56 (m, 4H), 7,43 (s, IH), 3,11 (br, 2H), 2,16 (br, 2H), 1,78 (br, 2H);
Analýza: vypočítané pre C26H23N3O4F6.3/5TFA. C 52,31; H 3,81; N 6,72. Nájdené. C 52,13; H 4,42; N 7,23.
Príklad 113 (E)-6-[2-[3-(2-hydroxyetyI)fenyl]etenyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 113A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-bróm-3-(hydroxyetyl)-alkoholu a zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 98A spôsobom podľa príkladu 41A.
MS(DCI/NH3) m/z (M+NH3)+ 317;
Príklad 113 (E)-6-[2- [3-(2-hyd roxyety l)fenyl]et enyl ]-2-naftalčnkarboximidamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 1 13A spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(DC1/NH?) m/z (M + H)* 3 17;
191 ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 8,9 (br, 4H), 8,46 (s, IH), 8,17 (s, IH), 8,13-8,03 (m, 3H), 7,82 (dd, IH), 7,54 (s, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,33 (t, IH), 7,18 (d, IH), 4,71 (t, IH), 3,66 (m, 2H), 2,78 (t, 2H);
Analýza, vypočítané pre C23H21N2O3F3.3/I OTFA: C 61,41; H 4,66; N 6,09. Nájdené: C 64,18; H 4,92; N 6,5 1
Príklad 1 I 4
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad I I 4 A
Produkt pripravený podľa príkladu 152B (100 mg, 0,36 mmol), 4(trifluórmetyl)anilín (86 mg, 0,53 mmol) a DMAP (5 mg, 0,04 mmol) sa rozpustia v THF (5ml) a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí na silikagéli a prečistí sa chromatografiou (Biotage Flash 40) s použitím zmesi etylacetát/hexány.
MS(ESl) m/z (M+H)+ 406;
Príklad 114B
6-(aminoiminometyI)-4-(3-furanyl)-N-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 1 14A spôsobom podľa príkladu IB.
MS(C1) m/z (M+H)+ 424;
192 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 10,91 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,1 1 (s, 2H), 8,69 (s, IH), 8,62 (s, IH), 8,43-8,35 (m, 2H), 8,18 (d, IH), 8,06 (d, 2H), 7,98 (t, IH), 7,92 (dd, IH), 7,78 (dd, 2H), 7,14 (m, IH);
Analýza: vypočítané pre C25H17N3O4F6.1/10TFA: C 55,37, H 3,15; N 7,70. Nájdené: C 55,44, H 3,15; N 7,31
Príklad 1 1 5
6-(aminoiminomety 1)-4-(3-furanyl)-N-(4-py ridinyl)-2-naftalénkarboxamiddihydrochlorid
Príklad 115A
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 114A.
MS(ESI) m/z (M+H)+ 340.
Príklad 115B
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(4-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidd i hyd rochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 115A spôsobom podľa príkladu IB.
MS(AP/CI) m/z (M+H)+ 357, 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 12,43 (s, 1 H), 9,69 (s, 2H), 9,40 (s, 211), 8,94 (s, IH), 8,81 (d, 2H), 8,65 (s, IH), 8,58-8,56 (m, 2H), 8,49 (s, IH), 8,42 (d, IH), 8,30 (m, IH), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,27 (s, IH);
193
Analýza: vypočítané pre C21H18N4O2CI2.37/IOHCI: C 44,65; H 3,88; N 9,92 Nájdené· C 44,72, H 3,70, N 9,5 1.
Príklad 1 16
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyI)-N-( 1 H-pyrazol-3-yl)-2-naftalénkarboxamiddihydrochlorid
Príklad 116A
Zlúčenina podľa vyššie uvedeného príkladu sa pripraví spôsobom podľa príkladu 114A.
MS(ESI) m/z (M+H)+ 329
Príklad 1 16B
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalénkarboxamiddihydrochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 116A spôsobom podľa príkladu IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 344;
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d0) δ 11,16 (s, IH), 9,52 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,69 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,35 (m, 2H), 8,24 (s, IH), 7,96-7,88 (m, 3H), 7,69 (m, IH), 7,15 (s, IH), 6,69 (m, IH);
Analýza vypočítané pre C1.JH17N5O2CI2.9/1 OHCI: C 50,63; H 4,00; N 15,54 Nájdené C 5 1,05, H 4,62, N 14,26.
194
Príklad 1 1 Ί
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(3-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamiddihydrochlorid
Príklad 1 17A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 114A.
MS(ESI) m/z (M+H)+ 340;
Príklad 117B
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(3-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamiddihydrochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 117B spôsobom podľa príkladu IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 357;
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, IH), 9,59 (s, 2H), 9,26 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,74 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,42-8,26 (m, 3H), 8,22 (s, IH), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,17 (m, IH);
Analýza vypočítané pre C21H1XN4O2CI2 55/10HCI; C 40,00; H 3,76; N S,89 Nájdené. C 40,09; H 3,78; N 8,44.
Príklad 118
6-(aminoi mi nometyl)-N-(2,3-dihydro- lH-inden-5-yl)-2-naflalénkarboxamidmono( t rifluóracetát)
195
Príklad I 18A
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 8E (303 mg, 1,4 mmol) v THF (30 ml) a propylénoxide (15 ml) sa pridajú dve kvapky Et3N a potom 5-aminoindén (300 mg, 2,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí a produkt sa prečistí kryštalizáciou z éteru za výťažku 226 mg (56 %) prečisteného produktu vo forme bielej pevnej hmoty.
Hmotnostné spektrum (CI+), 3 13 (M+l)*.
Príklad 1 1 8B
6-(aminoiminometyl)-N-(2,3-dihydro-l H-inden-5-yl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Ku zlúčenine pripravenej podľa príkladu 118A (205 mg, 0,66 mmol) v THF (20 ml) s teplotou miestnosti sa pridá butyllítium (1 ml, 1 mmol) a potom chlórtrimetylsilán (180 μΐ, 1,5 mmol). Po 10 minútach sa do zmesi vnesie ďalšie butyllítium (3 ml, 3 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa k reakčnej zmesi pridá roztok 4 N HCI v dioxáne, zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa pridá voda a zmes sa odparí. Produkt sa prečistí MPLC RP C,« chromatografiou pomocou zmesi metanol-voda a 0,1% TFA ako elučného prostriedku. Produkt sa získa vo forme pevného bieleho produktu ako TFA soľ s 0,25 % vody vo výťažku 51 mg (17 %).
MS(ESI+) 330 (M+1)+;
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, I H), 9,51 (s, 2H), 9,21 (s, 2H), 8,66 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,20 (Abq, J=9,0 Hz, 2H), 7,90 (dd, J,=9,0 Hz, J2=l,5 Hz, IH), 7,73 (s, IH), 7,53 (dd, J,=8,0 Hz, J2=l,5 Hz, IH), 7,22 (d, J=8,1 Hz, IH), 2,91-2,82 (m, 4H), 2,04 (kvintet, J=7,3
Hz, 2H);
196
9,38
Analýza: vypočítané pre C2iH|<jN;,O.TFA.0,25H2O: C 61,67, H 4,61; N Nájdené: C 61,63; H 4,43, N 9,25.
Príklad 119
Metyl-5-[7-[(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]pentanoát-mono(trifluóracetát)
Príklad 119A
7-hydroxy-2-kyán-naftaIén
V zmesi benzénu (35 ml) a cyklohexánov (17,5 ml) sa spojí 7-metoxy-2kyán-naftalén (2,79 g, 5,23 mmol) a tetrabutylamóniumjodid (17 mg, 0,157 mmol). Získaný roztok sa pridá k rýchlo premiešavanej, chladenej (ľad/voda) suspenzii jodidu hlinitého (6,21 g, 15,23 mmol) v zmesi benzénu (35 ml) a cyklohexánov (17,5 ml) v inertnej atmosfére. Po prídavku sa vzniknutá suspenzia zahrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa ohrev odstráni a po ochladení na teplotu blízku teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a zaleje sa vodou (100 ml). Výsledná zmes sa ďalej zriedi 2 M vodným roztokom tiosíranu sodného (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 80 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia a odparia sa. Získaná pevná hmota sa rozpustí v minimálnom množstve horúceho etylacetátu, zriedi sa horúcimi hexánmi až do tvorby zákalu a umiestni sa na 2 hodiny do chladničky. Požadovaná zlúčenina sa potom oddelí filtráciou, (1,99 g, 77 %).
MS(DCI(NH3)) m/z 187 (M + NH4)\
Príklad I 19B
Produkt pripravený podľa príkladu 1 19 A sa spracuje s metyl-5brómvalerátom spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 19A
197
MS(DC1(NH3)) m/z 301 (M + NH4)'
Príklad 1 19C
Metyl-5-[7-[(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]pentanoát-mono(trifluóracetát)
Produkt získaný spôsobom podľa príkladu 119B (380 mg, 1,3412 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 94D a získa sa tak požadovaná zlúčenina (369 mg, 73 %).
MS(DCI(NH3)) m/z 301 (M+H)+ ;
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,785 (m, 4H), 2,425 (t, 2H), 3,600 (s, 3H), 4,150 (t, 2H), 7,380 (dd, IH), 7,460 (d, IH), 7,640 (dd, IH), 7,980 (d, IH), 8,070 (d, IH), 8,322 (d, IH), 9,230 (v br s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C17H20N2O3.C2HO2F3: C 55,07; H 5,11; N 6,76. Nájdené: C 54,96; H 5,22; N 6,66.
Príklad 120 (E)-3-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-1-naftaIenyl)-2-propénamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 120A
Produkt získaný podľa príkladu 53B a akrylamid sa podrobia podmienkam opísaným v príklade 41 A a získa sa tak titulná zlúčenina
MS(DC1(NH3)) m/z 253 (M + H)’ ;
198
Príklad I20B (E)-3-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-1 -naftalenyl)-2-propénamidmono(trifluóracetát)
Produkt pripravený podľa príkladu 120A sa spracuje za podmienok opísaných v príklade 94D a získa sa tak titulná zlúčenina.
MS(DCI/NH3) m/z 270 (M + H)* ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO) S 4,02 (s, 3H), 6,90 (d, IH), 7,22 (s, IH), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,74 (d, IH), 8,02 (d, IH), 8,11 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,58 (s, IH), 9,18 (s, 2H), 9,50 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre Ci7Hi6F3N3O4.H2O: C 50,88; H 4,52; N 10,47. Nájdené. C 50,89; H 4,32; N 10,43.
Príklad 121
6-[(4-aminofenyl)etinyl]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 121 A
Zmes produktu pripraveného podľa príkladu 63B (130 mg, 0,73 mmol), 4jódanilínu (173 mg, 0,79 mmol), dichlór-bis(trifenylfosfín)paládia (II) (25 mg, 0,0325 mmol), jodidu med’ného (1) (2,7 mg, 0,0186 mmol), DMF (0,65 ml), a trietylamínu (1,95 ml) sa odplyní N2 a mieša sa 1,5 hodiny pri 75-80 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa CH2C12, premyje sa vodou, sfiltrujc sa a odparením vo vákuu sa ziska olej, z ktorého sa prečistením rýchlou chromatografiou s použitím zmesi liexány . etylacetát 3 . 1 ako elučného prostriedku získa požadovaná zlúčenina
MS(DC1/NH3) m/z 269 (M + ll)’
199
Príklad 12 I B
6-[(4-aminofenyl)etinyl]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 121A spôsobom podľa príkladu 40D
MS(DCI/NH3) m/z 286 (M + H)* ;
’H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 6,80 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,77 (dd, IH), 7,85 (dd, IH), 8,09 (d, IH), 8,14 (d, IH), 8,20 (s, IH), 8,45 (s, IH), 9,09 (s, 2H), 9,42 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C23Hi7F6N3O4.0,25H2O: C 53,34; H 3,41; N 8,11. Nájdené: C 53,45; H 4,70; N 7,76.
Príklad 122
1,1 -dimetyletyl-[2-[3-[[6-aminoirninometyl)-2-naftalenyl]-etinyl]-6metoxyfenyl]etyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Príklad 122A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví s použitím 5-bróm-2-metoxyfenetylamínhydrobromidu (Transworld) spôsobom opísaným v príklade 63C.
MS(DCI/NH3) m/z 330 (M+H)* ;
Príklad 122B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným pre príklad 121 A s tým, že miesto 4-jódanilínu sa použije zlúčenina pripravená podľa príkladu
I22A
200
MS(ESI) m/z 427 (M+H)' ;
Príklad 122C
1,1 -dimetyletyl-[2-[3-[[6-aminoiminometyI)-2-naftalenyl]-etinyl]-6metoxyfenyl]etyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu A-226638-B spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+ ;
’H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,38 (d, 9H), 2,70 (t, 2H), 3,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,89 (t, IH), 7,04 (d, IH), 7,37 (d, IH), 7,49 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 7,85 (dd, IH), 8,1 1 (d, IH), 8,16 (d, IH), 8,30 (s, IH), 8,48 (s, IH), 9,07 (s, 2H), 9,42 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C29H3oF3N305.0,25H20: C 61,97; H 5,47; N 7,48. Nájdené: C 61,81; H 5,14; N 7,21
Príklad 123
1,1 -dimetyletyl-[[4-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]etinyl]fenyl]metyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Príklad 123A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví s použitím 4-brómbenzylamínu spôsobom podľa príkladu 63C
MS(DC1/NH3) m/z 303 (M + NH4)4 ,
201
Príklad 123B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 121A s tým, že 4-jódanilín sa nahradí zlúčeninou pripravenou podľa príkladu 123
MS(DC1/NH3) m/z 400 (M+NH4)+ ,
Príklad 123C
1,1 -dimetyletyl-[[4-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]etinyl]fenyl]metyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 123B spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+ ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,40 (s, 9H), 4,18 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,78 (dd, 1 H), 7,86 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (d, IH), 8,31 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,10-9,42 (s, 4H);
Analýza: vypočítané pre C27H26F3N3O4: C 63,15; H 5,10; N 8,18. Nájdené: C 62,95; H 4,97, N 8,09.
Príklad 124
6-[[4-(aminometyl)fenyl]etinyl]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
K suspenzii zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 123C (80 mg, 0,2 mmol) s 1,5 ml CH2CI2 sa pridá kyselina trifluóroctová (0,73 ml) Potom sa reakčná zmes mieša 0,25 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa do sucha vo vákuu. Potom sa pridá toluén a niekoľkokrát sa odparí vo vákuu až sa získa trieslovo vyzerajúci produkt, ktorý sa prečisti chromatografiou na reverznej fáze s použitím zmesi mctanol/0,1% vodná TFA a získa sa tak požadovaná zlúčenina
202
MS(APCI) m/z 300 (M+H)‘ , ‘H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,10 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,79 (dd, IH), 7,89 (dd, IH), 8,16 (d, IH), 8,19 (dd, IH), 8,20 (s, 2H), 8,36 (s, IH), 8,53 (s, IH), 9,20 (s, 2H), 9,44 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C24H19FGN3O4' C 54,66; H 3,63; N 7,97. Nájdené: C 54,42; H 3,57; N 7,76.
Príklad 125
6-[[3-(2-aminoetyl)-4-metoxyfenyl]etinyl]-2-naftalénkarboximidamidbis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 122C a spôsobom podľa príkladu 124.
MS(ESI) m/z 344 (M+H)+;
‘H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,90 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,88 (s, 3H),
7,1 1 (d, IH), 7,44 (d, IH), 7,57 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 7,82 (s, 2H), 7,88 (dd, IH), 8,12 (d, IH), 8,17 (d, IH), 8,28 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,20 (s, 2H), 9,45 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C2ftH23F6N3O5 0,5H2O: C 53,80; H 4,17; N 7,24. Nájdené: C 53,89; H 4,31; N 6,83
Príklad 126
6-[[4-(hydroxymetyl)fenyl]etinylJ-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
203
Príklad 126A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 121A s tým, že 4-jódanilín sa nahradí 4-brómbenzylalkoholom.
MS(DCI/NH3) m/z 301 (M + NH4)+
Príklad 126B
6-[[4-(hydroxymetyl)fenyl]etinyl]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 126A spôsobom podľa príkladu 94B
MS(ESI) m/z 301 (M+H)* , ’H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 4,58 (d, 2H), 5,32 (t, IH), 7,41 (d, 2H), 7,59 (d, IH), 7,79 (dd, IH), 7,86 (dd, IH), 8,12 (d, IH), 8,18 (d, IH), 8,32 (s, IH), 8,50 (s, IH), 9,14 (s, 2H), 9,46 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C22Hi7F3N2O3 .0,5H2O: C 62,41; H 4,29; N 6,62. Nájdené: C 62,56; H 4,13; N 6,65
Príklad 127
6-[( 1,2,3,4-tetrahydro-6-izochinolinyl)etinyl]-2-naftalénkarboximidamidb i s( t ri fl u óracet át)
Príklad 127A
Roztok bromidu boritého (1,2 ml, 12,5 mmol) s 12,5 ml CH2C12 sa po kvapkách pridá pri -78 u k roztoku 6-metoxytetrahydroizochinolínu (1,0 g, 5,0
204 mol, Org Synth , 67, 60, 1998) v 38 ml CH2CI2 Reakčná zmes sa mieša l hodinu pri -78 C, 1 hodinu pri 0 C a 0,25 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes ochladí na -78 °C a po kvapkách sa pridá 20 ml metanolu. Tento roztok sa mieša I hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a vysušením zvyšku sa získa požadovaná zlúčenina
MS(DCI) m/z 150 (M+H)1 ,
Príklad 127B
Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 127A (1,15 g, 5,0 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 63C. Podiel s hmotnosťou 2,1 g uvedeného produktu sa mieša 1,5 hodiny pri teplote spätného toku so 60 ml metanolu a s 9 ml 10% vodného NaOH. Po ochladení na teplotu miestnosti sa metanol odparí vo vákuu. Pridá sa voda a roztok sa okyslí 6 N HCI. Táto zmes sa extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší sa (MgSO4), sfiltruje sa a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa požadovaná zlúčenina.
MS(DCI/NH3) m/z 267 (M+NH4)+ .
Príklad 127C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 127B a spôsobom podľa príkladu 28B.
MS(DCI/NH3) m/z 399 (M+NH4)+
Príklad 127D
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 121 A s tým, že miesto 4-jódanilínu sa použije zlúčenina podľa príkladu 127C
205
MS(DCI/NH3) m/z 426 (M + NH4)‘ ,
Príklad 127E
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 127D a spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(ESl) m/z 426 (M+H)‘ ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,45 (s, 9H), 2,82 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,45 (s, 2H).
Príklad 127F
6-[( 1,2,3,4-tetrahydro-6-izochinolinyl)etinyl]-2-naftalénkarboximidamidbis(trifluóracetát)
Požadovaný produkt sa pripraví z produktu podľa príkladu 127E spôsobom podľa príkladu 124D.
MS(ESl) m/z 326 (M+H)+ , 'H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 3,03 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,17 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 9,48 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C2ňH2iF6N3O4 C 56,42; H 3,82; N 7,59. Nájdené C 56,3 1, H 3,81; N 7,42.
Príklad 129
206
M ono-tri fluóracetát kyseliny 5-f [6-(aminoiminometyI)-2-naftalenyl]oxy]pentánovej
Príklad 129A
Produkt pripravený podľa príkladu 119A (250 mg, 1,477 mmol) sa spracuje s metyl-5-brómvalerátom spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 19B za výťažku požadovanej zlúčeniny (394 mg, 94 %).
MS(DCI(NH3)) m/z 301 (M+NH4) + ;
Príklad 129B
Mono-trifluóracetát kyseliny 5-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]pentánovej
Produkt pripravený podľa príkladu 129A (262 mg, 0,8723 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným aký je uvedený v príklade 94D a získa sa tak amidínesterový produkt. Tento produkt (140 mg, 0,542 mmol) sa rozpustí v metanole (11 ml). Potom sa pridá roztok hydroxidu lítneho (68,2 mmol, 1,626 mmol) vo vode (3 ml) a výsledná zmes sa mieša v inertnej atmosfére 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na reverznej fáze za výťažku požadovanej zlúčeniny (184 mg, 74 %).
MS(DCI (NH3) m/z 287 (M + H)4 ;
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 1,71 1 (m, 2H), 1,817 (m, 2H), 2,320 (t, 2H), 4,144 (t, 2H), 7,377 (dd, IH), 7,472 (d, IH), 7,632 (dd, IH), 7,980 (d, 11-1), 8,081 (d, 1 H), 8,329 (s, IH), 9,100 (br s, 2H), 9,390 (br s, 2H), 12,100 (br s, IH);
Analýza: vypočítané pre Ci6Hi8N2O3 ,(C2HO2F3). 1,1 5H2O 0,65' C 51,22; H 4,80, N 6,53. Nájdené' C 51,30, H 5,07; N 6,12
207
Príklad 13 1
7-metoxy-8-(3-oxo-1 -cyklopenten-1 -yl)-2-naftalénkarboximidamidmono(tri fluóracetát)
Príklad 131A
Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 25A (0,5 g, 1,5 mmol) a 3tributylstannyl-2-cyklopentenón pripravený podľa práce Labourda a sp., Tet.Letters 31, (13), 1837-1840 (1990) sa kopulujú na Pd katalyzátore spôsobom opísaným v práci Stille a sp , JACS 109, 5478-5486 (1987), a po spracovaní produktu rýchlou chromatografiou pomocou zmesi hexány : etylacetát 3 : 1 sa získa biely pevný produkt; 300 mg, 72 %.
MS(DCI/NH3): 281 (M+NHJ* ;
Príklad 131B
7-metoxy-8-(3-oxo-1 -cyklopenten-1 -yl)-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát)
Produkt pripravený vyššie (130 mg, 0,4 mmol) sa spracuje spôsobom s H2S/pyridínom spôsobom podľa príkladu 40D. Požadovaná zlúčenina sa získa po chromatografii na reverznej fáze vo forme špinavo bieleho pevného produktu, 52 mg, 45 %.
MS(DC1/NH3)· M+H+ 281 , 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,45 (bs, 2H), 9,12 (bs, 2H), 8,25-8,32 (m, 2H), 8,20 (dd, IH), 7,86 (d, 111), 7,75 (dd, IH), 6,42 (m, IH), 4,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,75 (m, 2H)
Analýza: vypočítané pre C|9Hi7N2O4 F3.I,75TFA- C 57,87; H 4,35; N 7,10. Nájdené C 51,37, H 4,21, N 7,14
208
Príklad 132
6-(aminoi mínomety l)-N-(4-metyl fény l)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 132A
Požadovaná zlúčenina sa získa vo forme špinavo bieleho pevného produktu (0,16 g, 56 %) kopuláciou p-toluidínu (0,11 g, 1 mmol) a kyán-esteru pripraveného podľa príkladu 8E spôsobom podľa príkladu 8G.
MS(ESI +, -): 287 (M+); 285 (M-).
Príklad 132B
6-(aminoiminometyl)-N-(4-metylfenyI)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 6B a prečistí sa spôsobom podľa príkladu IB a získa sa tak vo forme bieleho pevného produktu (3 5 mg, 3 5 %).
MS(ES1+). 304 (M+);
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dft) 10,55 (s, IH), 9,45 (bs, 2H), 9,15 (bs, 2H), 8,65 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,19 (dd, IH), 7,96 (dd, IH), 7,75 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 2,35 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C2|H|8N3O.·, F3. C 60,43, H 4,35; N 10,07. Nájdené: C 59,94, H 4,06; N 9,80.
Príklad 133
209
Metyl-4-[[[7-(aminoiminometyl) -1 -(2-py rimidi nyl am i no)-2-naftalenyl] oxy] mety l]benzoát-mono(trifluóracetát)
Príklad 133A
Produkt opísaný v príklade 91A sa spracuje s AII3 spôsobom podľa príkladu 119A a alkyluje sa so 4-karbometoxybenzylbromidom spôsobom podľa príkladu 109B a získa sa tak 100 mg, 83 % požadovanej zlúčeniny vo forme bieleho pevného produktu.
MS(ESI+,-): 411 (M+): 409 (M-).
Príklad I33B
Metyl-4-[[[7-(aminoiminometyl)-l -(2-py rimidi nylami no)-2-naftalenyl]oxy] mety l]benzoát-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 40D a prečistí sa spôsobom podľa príkladu 119B a získa sa vo forme svetložltého pevného produktu (49 mg, 50 %).
MS(ES1+,-): 428 (M+); 426 (M-);
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dfl) 9,45 (bs, 2H), 9,15 (s, IH), 8,97 (bs, 2H), 8,45 (dd, IH), 8,38 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,09 (d, IH), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, IH), 7,68 (dd, IH), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,85 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C2fiH22N50sF3 C 57,67; H 4,10; N 12,93. Nájdené C 55,34; H 3,88; N 12,05
Príklad 134
210
4-[[[7-(aminoiminometyl)-1 -(2-pyrimidinylamino)-2-naftalenyI]oxy]metyl]benzoová kyselina-mono(trifluóracetát)
Produkt pripravený podľa príkladu 134 (40 mg) sa rozpustí v THF/vode v pomere 1.1 K číremu roztoku sa pridá LiOH.voda (9 mg) a vzniknutý číry roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustí na žltý pevný produkt. Tento pevný produkt sa rozpustí v destilovanej vode, okyslí sa na pH 2 pomocou 3 N HCl a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Požadovaná zlúčenina sa oddelí filtráciou, a vysušením vo vákuu sa získa žltá pevná hmota. Výťažok- 39 mg (46 %)
MS(APCI): M+H +- 414 ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,45 (bs, 2H), 9,15 (s, IH), 8,97 (bs, 2H), 8,45 (dd, IH), 8,38 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,09 (d, IH), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, IH), 7,68 (dd, IH), 7,35 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,39 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre CzsFhoNjOsFsClJHjO: C 48,67; H 4,25; N 11,35. Nájdené: C 49,64; H 4,44; N 1 1,69.
Príklad 135
1,1 -dimetyl-[[4-[[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]amino]karbonyl]fenyl]metyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Príklad 135A
K chladnej kyseline sírovej (0 C, 45 ml) sa pridá produkt podľa príkladu 8B. Počas 1 minúty sa pri 0 °C začnú tvoriť bublinky. Vývoj bubliniek sa nechá prebiehať 30 minút pri 0 °C a potom sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti. Pri teplote miestnosti sa zmes ponechá 20 minút a potom sa vleje do ľadu a zriedi sa vodou (na asi 500 ml). Vzniknutá suspenzia sa umiestni do ľadového kúpeľa a potom sa opatrne pridá 50% vodný hydroxid sodný tak, aby teplota ne211 prestúpila 35 C Žltá pevná hmota sa odfiltruje, potom sa premýva vodou pokým premývacia tekutina nie je neutrálna na pH papierik (7,0). Produkt sa vysuší vo vákuu. Potom sa produkt prečistí na stĺpci silikagélu s použitím zmesi 20 % etylacetát/80 % hexány ako elučného prostriedku a získa sa 3,3 g (67 %) svetložltého pevného produktu
MS m/z 169 (M+l)\
Príklad 135B
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 135A (135 mg, 0,8 mmol), kyseliny 4N-Boc-aminometylbenzoovej (404 mg, 1,6 mmol) a EDCI (307 mg, 1,6 mmol) v metylénchloride (25 ml) sa pri teplote miestnosti pridá DMAP (3 mg) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom (60 ml), premyje sa 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 ml), vodou (20 ml), 0,5 M vodným hydroxidom sodným (2 x 50 ml) a soľným roztokom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa. Produkt sa prečistí na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou 25 % až 60 % etylacetátu v hexánoch. Výťažok vo forme bieleho prášku: 175 mg (54 %).
Príklad 135C
1,1 -di metyl-[[4-[[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]amino]karbonyl]fenyI] mety l]karbamát-mono(tri flu ó racetát)
Reakcia sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 40D Výťažok je 1 10 mg (64 %)
MS m/z 408 (M+l)\ 425 (M+18/ 'H-NMR: 3,30 (s, 9H), 4,22 (d, 2H, J=7,1 Hz), 7,42 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,49 (t, IH, J=7,1 Hz), 7,79 (dd, IH, J 1=8,2 Hz, J2=2,0 Hz), 7,95-8,00 (m, 3H),
212
8,09 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,42 (s, I H), 8,63 (d, IH, J=2,0 Hz), 9,18 (br s, 4H), 10,58 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C26H27F3N4O5· C 58,55; H 4,85; N 10,41. Nájdené. C 58,64; H 5,11; N 10,52.
Príklad 136
N-[6-(aminoíminometyl)-2-naftaIenyl]benzamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 135.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,67 (s, IH), 9,25 (br s, 4H), 8,65 (d, J=l,5 Hz, IH), 8,43 (d, J=l,4 Hz, IH), 8,10 (d, J=9,2 Hz, 2H), 8,03-7,97 (m, 3H), 7,81-7,78 (m, IH), 7,65-7,55 (m, 3H);
MS (ESI/NH3) m/z 290 (M+H)+;
Analýza: vypočítané pre CigHi5N3O.CF3COOH: C 59,55; H 4,00; F 14,13; N 10,42. Nájdené: C 50,47; H 3,88, F 14,42; N 10,39.
Príklad 137
1,1 -dimetyletyl-[[4-[[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]amino]karbonyl]cyklohexyl] metyl] karbamát-mono(trifluóracetát)
Príklad 137A
K roztoku 6-amino-2-naftalénkarbonitrilu pripraveného podľa príkladu 73 (100 mg, 0,6 mmol) v metyléncliloride (35 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 1karboxy-4-(Boc-aminometyl)cyklohexán (280 mg, 1,1 mmol) a potom l-etyl-3(3-dinietylaminopropyl)-karbodiiinid-hydrochlorid (EDAC, 225 mg, 1,2 mmol).
213
Po 5 minútach sa k reakčnej zmesi pridá DMAP (20 mg, katalýza) Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 72 hodín Potom sa reakčná zmes zriedi zmesou etylacetát : hexány 7 3 a zmes sa sfiltruje cez silikagél za premytia rovnakou zmesou rozpúšťadiel
Organické rozpúšťadlo sa premyje vodnou kyselinou (2% HCI, 2 x 50 ml), vodou a vodnou bázou (10% NaOH, 50 ml). Rozpúšťadlo sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje sa a odparí sa Kryštalizáciou zo zmesi éter/hexány sa získa vo forme bielej pevnej hmoty požadovaný produkt. Výťažok: 166 mg (68 %)
MS (DCI/NHj) m/z 408 (M+H) + .
Príklad 137B
1,1 -dimetyletyl-[[4-[[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]amino]karbonyl]cyklohexyl] metyl] karbamát-mono(trifluóracetát)
Roztok substrátu (zlúčenina podľa príkladu 137A) v Pyr:Et3N (10 : 1,2 ml) sa 5 minút prebubláva H2S. Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá etylacetát (100 ml) a potom 1% vodný KHSO4 (60 ml) a vrstvy sa rozdelia; organická vrstva sa premyje vodou (2 x 50 ml), hydrogénuhličitanom sodným a soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. K suspenzii pevného zvyšku v acetóne (25 ml) sa pridá Mel (1,0 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri 50 °C až sa všetko rozpustí. Rozpúšťadlo sa úplne odparí do sucha a pridá sa metanol (30 ml) a octan amónny (150 mg). Táto zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Prečistí sa MPLC na reverznej fáze C,g. Po odparení sa pridá toluén a opäť sa odparuje (2 x). Získaný olej sa spracuje s metanolom a s éterom pričom sa produkt zráža vo forme bielej pevnej hmoty (72 mg, 43 %)
MS (ESI/NH3) m/z 425 (M+H)\ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dfl) 10,24 (s, IH), 9,05 (br s, 4H), 8,49 (s, III), 8,38 (d, J=l,7 Hz, 111), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 2H), 6,93-6,91
214 (m, IH), 2,83-2,79 (, 2H), 2,40-2,30 (Ml), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, IH), 1,39 (s, 9H), 0,96-0,91 (m, 4H);
Analýza vypočítané pre C24H32N4O3.CF3COOH: C 57,98, H 6,18; N 10,40. Nájdené: C 57,63; H 6,24; N 10,21.
Príklad 138
N-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-N'-(4-aminofenyl)močovina-bis(trifluóracetát)
Príklad 138A
K roztoku zlúčeniny podľa príkladu 40B (194,2 mg, 1 mmol) v dioxáne (10 ml) s teplotou miestnosti sa pridá 4-fenyléndiamín-mono-Boc (416,5 mg, 2 mmol). Počas niekoľkých minút sa produkt začne zrážať. Po jednej hodine sa k reakčnej zmesi pridá éter (5 ml) a biely pevný produkt sa odfiltruje a premyje sa éterom s výťažkom 350 mg (87 %).
MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+.
Príklad 138B
Roztok zodpovedajúceho nitrilu pripraveného podľa príkladu 138A (105 mg, 0,36 mmol) v zmesi Pyr EtjN (10 : 1,20 ml) sa 5 minút prebubláva H2S a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (100 ml), premyje sa vodnou 0,25 N HCI (25 ml) a potom vodou (2 x 50 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, a soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa K roztoku získaného pevného zvyšku v acetóne (25 ml) sa pridá Mel (1,0 ml) a zmes sa mieša 30 minút pri 50 °C za intenzívneho vypadávania zrazeniny Pridá sa éter a žltá zrazenina sa odfiltruje K
215 žltému pevnému produktu sa pridá metanol (10 ml) a octan amónny (150 mg) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Prečistenie sa uskutoční spôsobom podľa príkladu IB. Výťažok bieleho pevného produktu je 69 mg
MS (DCI/NH3) m/z 420 (M+H) +
Príklad 138C
N-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-N'-(4-aminofenyl)močovina-bis(trifluóracetát)
Substrát chránený skupinou Boe (zlúčenina podľa príkladu 138B) sa rozpustí v metylénch!oride:TFA 1:1 (25 ml) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, pridá sa toluén a opäť sa rozpúšťadlo odparí. Pridá sa voda, malé množstvo acetonitrilu, zmes sa sfiltruje, lyofilizuje sa a získa sa tak 36 mg bieleho pevného produktu.
MS (ESI/NH3) m/z 320 (M+H)+;
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,26 (br s, 2H), 9,21 (br s, IH), 8,85 (br s, 2H), 8,31 (d, J=l,7 Hz, IH), 8,18 (d, J=l,7 Hz, IH), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,68 (dd, J 1=6,6 Hz, J2=2,0 Hz, IH), 7,57 (dd, J1 =9,2 Hz, J2=l,4 Hz, IH), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 2H);
Analýza: vypočítané pre C^HnNjO^CFjCOOH.HzO : C 46,73; H 3,74; N 12,39. Nájdené: C 47,03; H 3,55; N 12,36.
Príklad 139
N -[6-(am i 110 i mínomety 1 )-2-naft a 1 enyl]-4-4-(aminometyl)cyklohexánkarboxamidbis(trifluóracetát)
Roztok substrátu pripraveného podľa príkladu 137 vo forme TFA soli (45 mg) v metylénchloride:TFA 1:1 (20 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti.
216
Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a pridá sa toluén, ktorý sa odparí (2 x 20 ml). Odparok sa rozpustí vo vode, sfiltruje sa cez fritu 0,45 μπι a lyofilizuje sa. Získa sa 35 mg bieleho pevného produktu vo forme bis(TFA) soli.
MS (ESI/NH3) m/z 325 (M + H) + , 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dň) 10,31 (s, IH), 9,31 (br s, 2H), 9,10 (br s, 2H), 8,49 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 2,71 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, IH), 1,96-1,85 (m, 4H), 1,61-1,42 (m, 3H), 1,091,02 (m, 2H);
Analýza: vypočítané pre Ci9H24N4O.2CF3COOH : C 50,00; H 4,74; N 10,14. Nájdené: C 49,95; H 4,70; N 9,96.
Príklad 140
N-[6-aminoi mínomety l)-2-naftal enyl]-N'- [(4-aminometyl)fenyl-močovinabis(trifluóracetát)
Príklad 140A
K roztoku izokyanatanu pripraveného podľa príkladu 40B (140 mg, 0,72 mmol) v dioxáne (8,0 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 4-N-Bocaminometylbenzoová kyselina (320 mg, 1,44 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Počas reakcie sa vyzráža produkt. Zmes sa potom zriedi éterom (15 ml), sfiltruje sa a po premytí éterom sa získa 215 mg (72 %) bieleho pevného produktu.
MS (DCl/NH;,) m/z 417 (M+lI)*.
Príklad I40B
217
Roztok nitrilu (zlúčenina podľa príkladu 140A) (198 mg, 0,47 mmol) v zmesi pyridín:trietylamín 10 1 (10 ml) sa spracováva 5 minút s H2S, potom sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a zahusti sa. Vzniknutý pevný produkt sa rozpustí v acetóne (15 ml), spracuje sa s jódmetánom (0,8 ml, 12,8 mmol), mieša sa 2 hodiny, zriedi sa éterom (10 ml), sfiltruje sa, premyje sa éterom a vysuší sa vo vákuu. Získaný pevný produkt sa rozpustí v metanole (4 ml) a prečistením spôsobom podľa príkladu 1B sa získa 112 mg (54 %) zodpovedajúceho amidínu.
MS (DCI/NHj) m/z 434 (M+H)+.
Príklad 1400
N-[6-aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-N'-[(4-aminometyl)fenyl-močovinabis(trifluóracetát)
Roztok substrátu pripraveného podľa príkladu 140B v metylénchloride:TFA 1:1 (20 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a pridá sa toluén, ktorý sa odparí (2 x 20 ml). Odparok sa rozpustí vo vode, sfiltruje sa cez fritu 0,45 μηι a lyofiiizuje sa. Získa sa 38,1 mg bieleho pevného produktu.
MS (ESI/NH3) m/z 334 (M+H)+;
‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,68 (s, IH), 9,45 (s, IH), 9,35 (br s, 2H), 9,08 (br s, 2H), 8,40 (d, J=7,1 Hz, IH), 8,31 (d, J=1,8 Hz, IH), 8,10 (br s, 3H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,76 (dd, J 1=8,8 Hz, J2=l,8 Hz, IH), 7,67 (dd, Jl=8,8 Hz, J2=l,7 Hz, IH), 7,58 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,98 (br s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C19H19N5O.2CF3COOH.H2O : C 47,67; H 4,00, F 19,67, N 12,09. Nájdené. C 47,33, H 3,70; F 19,59; N 1 1,71
218
Príklad 141
Metyl-[7-(aminoiminometyl)-3-[[[4-(aminometyl)fenyl]amino]-karbonyl]-1 naftalenyl]karbamát-bis(trifluóracetát)
Príklad 141A
K roztoku esteru pripraveného podľa príkladu 26 (747 mg, 2,63 mmol) v dioxáne (10 ml) sa pridá acetón a prebytok hydroxidu sodného (1 N vo vode, 10 ml). Po 1 hodine sa ku zmesi pridá voda (40 ml) a etylacetát (85 ml) a potom sa zmes okyslí vodnou 10% HCI. Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa vodou (2 x 20 ml) a potom soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a odparí sa. Produkt sa vyizoluje vo forme svetložltej pevnej hmoty.
MS m/z 271 (M+l)+.
Príklad 14 I B
K suspenzii derivátu kyseliny naftoovej, pripraveného podľa príkladu 141A (270 mg, 1,1 mmol) v metylénchloride (8,0 ml) sa pridá diizopropyletylamín (DIEA, 485 μΐ, 2,8 mmol) a potom O-(azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HATU, 527 mg, 1,39 mmol). Po 10 minútach sa pridá 4-N-Boc-aminometylanilín (370 mg, 1,7 mmol). Po jednej hodine sa pridá etylacetát (120 ml) a organická vrstva sa premyje 5% vodnou kyselinou citrónovou (50 ml), vodou (2 x 40 ml) a soľným roztokom (50 ml). Potom sa vrstva vysuší síranom horečnatým, sfiltruje sa cez malú vrstvu oxidu kremičitého a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí na oxide kremičitom s použitím etylacetátu v hexánoch Po zahustení sa k produktu pridá etylacetát a éter a filtráciou sa získa 3 50,0 mg (70 %) žltého pevného produktu.
MS m/z 447 (M+l) +
219
Príklad 14 IC
Suspenzia naftoového derivátu (zlúčenina podľa príkladu 141 B) (300 mg, 0,67 mmol) v etylacetáte (20 ml) sa spojí so 120 mg Pd katalyzátora, a reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti v atmosfére vodíka pri atmosférickom tlaku počas 1 hodiny. Surový produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia alebo analyzovania.
K roztoku surového amínu v dioxáne (25 ml) s 10% vodným uhličitanom sodným (2,5 ml) sa pridá metylchlórformiát (1,0 ml, veľký prebytok). Po 2 hodinách sa reakčná zmes zaleje metanolom a potom sa zriedi etylacetátom (80 ml) a vodou (50 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje sa a odparí sa. Produkt sa oddelí na stĺpci silikagélu s použitím gradientovej elúcie zmesou etylacetátu v hexánoch (od 5 do 30% etylacetátu v hexánoch). Výťažok je 140 mg špinavobieleho pevného produktu.
MS m/z 492 (M+18)+.
Príklad 141D
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 26.
MS m/z 492 (M+l)+.
Príklad 141 E
Metyl- [7-(aminoiminometyl)-3-[[[4-(aminometyl)fenyl] amino]-karbonyl] -1 naľtalenyl]karbamát-bis(trifluóracetát)
Roztok substrátu (zlúčenina podľa príkladu 141 D) v zmesi metylénchlorid:TFA 4:1 (20 ml) sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo zahustí vo vákuu a na RP C 18 MPLC sa uskutoční separácia. Výťažok' 21 mg Špinavo bielej pevnej hmoty
220
MS m/z 392 (M+18)‘, 'H-NMR (DMSO): 3,783 (s, 3H), 4,03 (q, 2H, J=5,5 Hz), 7,47 (d, 2H, j=8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, j=8,4 Hz), 7,94 (d, IH, j=8,8 Hz), 8,15 (široký s, 2H), 8,31 (d, IH, j=8,8 Hz), 8,33 (s, I H), 8,47 (s, 18), 8,74 (s, IH), 9,29 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), 9,90 (s, IH), 10,68 (s, IH),
Analýza: vypočítané pre C25H25F6N5OS (báza molekuly + 2TFA + 1 H2O): C 47,04; H 3,70; N 10,52. Nájdené. C 47,10; H 3,95; N 10,99.
Príklad 142
6-(aminoiminometyl)-N-(4-etylfenyl)-2-naftalénkarboxamid-acetát
Príklad 142A
Reakcia sa uskutoční spôsobom opísaným v príklade 141B. Získa sa 374 mg (61 %) bieleho prášku.
MS (DCI/NH3): m/z 301 (M+NH4 +).
Príklad 142B
6-(aminoi mínomety 1)-N-(4-etyl fény l)-2-naftalénkarboxamid-acetát
Reakcia sa uskutoční rovnakým spôsobom aký je uvedený pre naftylový analóg pripravený v príklade 141 D, 3 13 mg Pevný produkt, ktorý sa zráža počas posledného kroku sa odfiltruje a premytím éterom sa získa 71 mg (18 %) bielej pevnej hmoty, vo forme acetátovej soli
MS(ECl) m/z 301 (M+H)*,
221 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,60 (q, J=7,4 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J,=8,8 Hz, J2=l,7 Hz, IH), 8,08-8,23 (m, 3H), 8,47 (d, J=l,7 Hz, IH), 8,63 (s, IH), 10,43 (br s, IH),
Analýza: vypočítané pre C211H19N3O.AcOH 0,5H2O: C 68,38, H 6,26; N 10,87 Nájdené: C 68,56, H 6,21; N 10,67.
Príklad 143
6-(aminoiminometyl)-N-(2-naftalenyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 143A
K roztoku chloridu kyseliny v metylénchloride (20 ml) pripraveného spôsobom opísaným v príklade 8B (341 mg, 1,6 mmol) sa pridá roztok 2aminonaftalénu (249mg, 1,74 mmol) v metylénchloride (10 ml) a propylénoxidu (12 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti Potom sa pridá éter, produkt sa odfiltruje, premyje sa éterom a hexánmi a vysuší sa vo vákuu. Výťažok je 440 mg (86 %).
MS(DCI/NH3) m/z 340 (M+NH4)+.
Príklad 143B
6-(aminoiminoinetyl)-N-(2.naftalenyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 141 B Výťažok vo forme bieleho pevného produktu je 40 mg (10 %).
222
MS(ESl) m/z 340 (M+H)’;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7,43-7,55 (m, 2H), 7,86-7,96 (m, 5H), 8,20-8,28 (m, 2H), 8,08-8,23 (m, 3H), 8,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,57 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,33 (br s, 4H), 10,75 (s, 1H);
Analýza vypočítané pre C22H|7N3O.TFA.0,25H2O: C 62,95; H 4,07; N 9,18. Nájdené C 63,09; H 3,72, N 8,99.
Príklad 144
6-(5-fenyI-2-oxazolyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 144A
K suspenzii hydrochloridu fenacylamínu (Aldrich) (415 mg, 2,42 mmol) v zmesi metylénchloridu (50 ml) a propylénoxidu (15 ml) sa pridá roztok 2-nitril6-chloridu kyseliny (560 mg, 2,6 mmol) v metylénchloride (30 ml) a potom DMF (3,0 ml).Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá éter (15 ml), produkt sa odfiltruje a premytím hexánmi sa získa 555 mg (73 %) bieleho pevného produktu.
MS(DC1/NH3) m/z 315 (M+H)’.
Príklad 144B
Suspenzia substrátu (zlúčenina podľa príkladu 144A) (354 mg, 1,12 mmol) v oxychloride fosforečnom (3,5 ml) sa vari 1,5 hodiny. Potom sa reakčná zmes vleje do ľadu a ku zmesi sa pridá etylacetát (80 ml) a vodný roztok 10% uhličitanu draselného (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa Pridá sa éter a filtráciou sa získa 249 mg (75 %)
223
MS(DCI/NH3) m/z 297 (M + H)'.
Príklad 144C
6-(5-fenyl-2-oxazolyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
K roztoku substrátu (zlúčenina podľa príkladu 144B) (132 mg, 0,44 mmol) v THF (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok 1 N LiHMDS v hexánoch (1,5 ml, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakcia preruší prídavkom 4 N HCI v dioxáne (1 ml). Po 10 minútach sa pridá niekoľko kvapiek vody a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 minút. Potom sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na reverznej fáze. Výťažok je 58 mg bieleho pevného produktu (41 %).
MS(ESI/NH3) m/z 3 14 (M+H)+ ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,50 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,86 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,38-8,26 (m, 3H), 7,98 (s, IH), 7,96-7,89 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, IH);
Analýza: vypočítané pre C2oHisN30. 1,15CF3COOH: C 60,26; H 3,66; N 9,45; F 14,75. Nájdené: C 60,1 1; H 3,81; N 9,20; F 14,81.
Príklad 145
6-(5-fenyl-2-tiazolyl)-2-naftalénkaľboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 145A
Suspenzia substrátu pripraveného podľa príkladu 144A (340 mg, 1,1 mmol) a Lawessonovho činidla (600 mg, 1,48 mmol) sa zahrieva 48 hodín pri 85 C Potom sa rozpúšťadlo odparí do sucha a produkt sa izoluje na stĺpci oxidu
224 kremičitého pomocou zmesi 10 % etylacetátu v hexánoch ako elučného prostriedku Výťažok 200,0 mg (59 %) žltého pevného produktu.
MS(DC1/NH3) m/z 3 13 (M + H)*.
Príklad 145B
6-(5-fenyl-2-tiazolyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
K roztoku substrátu, zlúčeniny podľa príkladu 145A (180 mg, 0,58 mmol) v THF (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok 1 N LiHMDS v hexánoch (2,0 ml, 2,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakcia preruší prídavkom 4 N HCl v dioxáne (1 ml). Po 10 minútach sa pridá niekoľko kvapiek vody a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prečistí MPLC na RPC18 Výťažok: 36 mg (19 %) bieleho pevného produktu.
MS(ESI/NH3) m/z 330 (M+H)+.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,49 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,71 (s, IH), 8,52 (s, IH), 8,47 (s, IH), 8,35-8,22 (m, 3H), 7,90-7,78 (m, 3H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, IH);
Analýza: vypočítané pre C20H15N3S.CF3COOH.H2O: C 57,26, H 3,93 9,1 1. Nájdené- C 56,83; H 3,55, N 8,79
Príklad 146
6-(aminoiniinometyl)-4-(3-furanyl)-N-(2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamiddihydrochlorid
Príklad 146A
225
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1 I4A.
MS(ESI) m/z (M + H)' 340
Príklad 146B
6-(aminoiminometyI)-4-(3-furanyl)-N-(2-pyridinyl)-2-naftaIénkarboxamidd i hyd rochlo r i d
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 146A spôsobom podľa príkladu MSB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 357 ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, IH), 9,56 (s, 2H), 9,17(s, 2H), 8,76 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,45-8,24 (m, 5H), 7,96-7,89 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C2,H18N4O2CI2 .19/10HC1: C 54,33; H 4,75; N 12,07. Nájdené: C 54,89; H 5,28; N 9,81.
Príklad 147
6-(aminoiminometyl)-N-(+,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
Príklad I47A
Reakcia sa uskutočni úplne rovnakým spôsobom aký je opísaný v príklade 1 18A s použitím 6-aminocbinolinu za 72% výťažku produktu Hmotnostné spektrum (C1 + ) 324 (M+l) + .
226
Príklad I47B
Reakcia sa uskutoční úplne rovnakým spôsobom aký je opísaný v príklade 1I8B za 45% výťažku produktu (špinavo biely prášok). Hmotnostne spektrum (ES1+) 341(M+1)+.
Príklad 147C
6-(aminoiminometyl)-N-(+,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-2-naftaIénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
K suspenzii substrátu, zlúčeniny podľa príkladu 147B (261 mg, 0,6 mmol) v odplynenom metanole (15 ml) sa pridá oxid platiny (10 mg, katalýza). Potom sa reakčná zmes umiestni za atmosférického tlaku a intenzívneho miešania do atmosféry vodíka. Nasledujúci deň sa roztok sfiltruje cez celit aby sa odstránil katalyzátor, a produkt sa prečistí MPLC na RPC18 oxide kremičitom s použitím metanolu (+0,1% TFA) a vody (+0,1% TFA) ako elučného prostriedku. Získa sa 122 mg bieleho pevného produktu vo forme TFA soli.
MS(ESI+) 345 (M+l)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,51 (s, IH), 9,56 (s, 2H), 9,50 (s, 2H), 8,64 (s, IH), 8,52 (s, IH), 8,22 (d, J=8,0 Hz, IH), 8,12 (Abq,J=9,0 Hz, 2H), 7,86 (d, .1=9,0 Hz, IH), 7,61 (s, IH), 7,61 (s, IH), 7,56 (d, J=8,0 Hz, IH), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,28 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H);
Analýza: vypočítané pre C2iH2()N4O.2,25 TFA.0,25H2O: C 50,59(50,46); H 3,79(3,79); N 9,25(0,25); F 21,18(20,83).
Príklad 148
7-metoxy-8-(pyrazinyloxy)-2-naftalénkarboximidamid-dimetyIsulfonát
227
Príklad 148A
Produkt pripravený podľa príkladu 4A (125 mg, 0,627 mmol) sa spojí s chlórpyrazínom (112 ml, 1,25 mmol) a s CS2CO3 (409 mg, 1,25 mmol) v Nmetylpyrolidinóne (4 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 130 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí a surová zmes sa spracuje chromatografiou na S1O2 s použitím zmesi 40 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku a získa sa tak 75 mg (43 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI/NH3) m/z 278 (M+H)*.
Príklad 148B
7-metoxy-8-(pyrazinyloxy)-2-naftalénkarboximidamid-dimetylsulfonát
Produkt podľa príkladu 148A (70 mg, 0,252 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1B za výťažku požadovanej zlúčeniny (106 mg, 71 %); 1.1. 155 °C.
MS(DCI/NH3) m/z 295 (M+H)*.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (br s, 2H), 9,04 (br s, 2H), 8,72 (s, 2H), 8,38 (d, J=3,0 H, IH), 8,36 (m, IH), 8,21 (d, J=9,0 Hz, IH), 8,09 (m, IH), 8,06 (d, J=9,0 Hz, IH), 7,82 (d, J=9 Hz, IH), 7,73 (dd, J=9,2 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre CisH22N4S20g. 1,1CH4SO3: C 38,74, H 4,49; N 9,46 Nájdené: C 38,68; H 4,53, N 9,34.
Príklad 149
7-metoxy-8-(fenyltio)-2-naftalénkarboximidamid-metánsulfonát
228
Príklad 149A
K roztoku NaH (48 mg, 60%, 1,2 mmol) v HMPA /2 ml) sa pridá PhSH (0,133 ml, 1,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša 5 minút Potom sa pridá produkt podľa príkladu 53B (309 mg, 1 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 100 °C. Surová reakčná zmes sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku. Produkt sa vnesie do etylacetátu (10 ml) a metanolu (10 ml) a spracuje sa s 2 M roztokom TMSCHN2 (10 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 60 minút a potom sa zahustí. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 15 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku a získa sa tak 115 mg (39 %) požadovanej zlúčeniny
MS(DCI/NH3) m/z 309 (M+NH4)+.
Príklad 149B
7-metoxy-8-(fenyltio)-2-naftalénkarboximidamid-metánsulfonát
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 149A spôsobom podľa príkladu 55D.
MS(DC1/NH3) m/z 309 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 6,96 (d, 2H), 7,11 (dd, IH), 7,20 (d, IH), 7,22 (d, IH), 7,69 (dd, IH), 7,82 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,33 (d, IH), 8,81 (s, IH), 9,01 (br s, 2H), 9,46 (br s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C|XHiňN2OS. 1,15CH4SO3 C 54,91; H 4,96; N 6,69. Nájdené- C 54,70; H 5,15, N 6,58.
Príklad 150
229
7-metoxy-8-(pyrazinylamino)-2-naľtalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 90D spôsobom podľa príkladu 91A a následným prevedením na amidín podľa príkladu 40D.
MS(DCI/NH3) m/z (M+H)‘ 294, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 9,39 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,95 (s, IH), 8,40 (d, IH), 8,14 (d, IH), 8,03 (s, 2H), 7,92 (dd, IH), 7,84 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,66 (dd, IH), 3,90 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C20H17N5O5F6.1/2TFA: C 43,79; H 3,07; N 12,20. Nájdené: C 43,81; H 3,22; N 12,24
Príklad 152
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-fenyI-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Príklad 152A
K roztoku produktu podľa príkladu 8D (5,50 g, 26,04 mmol) v CH2C12 (125 ml) sa pridá dibrómdimetylhydantoín (4,47 g, 15,62 mmol) a kyselina trifluórmetánsulfónová (2,51 ml, 28,41 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín v tme pri 23 C. Potom sa zmes vleje do vodného NaHSO3, roztok sa zalkalizuje pomocou Na2CO3 a 3 x sa extrahuje etylacetátom, extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa s Na2SO4 a zahustia sa Rekryštalizáciou produktu z etanolu/etylacetátu sa získa požadovaná zlúčenina vo výťažku 5,80 g (77 %)
MS(DC1(NH3)) m/z 307 (M+NH4)\
230
Príklad 152B
K roztok produktu pripraveného podľa príkladu 152A (1,40 g, 4,826 mmol) v THF (40 ml), vode (10 ml) a metanole (10 ml) sa pridá LiOH-voda (405 mg, 9,65 mmol) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Táto zmes sa vleje do I M HCI a 3 x sa extrahuje etylacetátom, extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa Na2SO4 a zahustením sa získa 1,23 g (92 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI(NH3)) m/z 295 (M+NH4) + .
Príklad 152C
K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 152B (440 mg, 1,60 mmol) v toluéne (25 ml) sa pridá oxalylchlorid (0,140 ml, 1,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri 80 °C. Toluén sa potom odstraňuje varom až do ukončenia unikania HCI, a potom sa zmes ochladí. Pridá sa anilín (1 ml, 11 mmol)) a reakčná zmes sa mieša 10 minút a vleje sa do 1 M HCI. Tento roztok sa 3 x extrahuje etylacetátom, extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa Na2SO4 a zahustením sa získa 560 mg (99 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DC1(NH3)) m/z 370 (M+NH4)‘.
Príklad 152D
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 152C (408 mg, 1,16 mmol), kyseliny furán-3-boritej (182 mg, 1,62 mmol) a spôsobom podľa príkladu 57B za výťažku 220 ing (56 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI(NH,)) m/z 356 (M+NH4)’.
Príklad 152E
231
6-(am i noi mínomety 1)-4-( 3 -furanyI)-N-fenyl-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 152D a postupom podľa príkladu 40D.
MS(DCI/NH3) m/z 356 (M+H)4.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (m, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,91 (d, IH), 7,99 (dd, IH), 8,19 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,41 (d, IH), 8,62 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,15 (br s, 2H), 9,55 (br s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C22Hi7N3O2.2,75HCl: C 57,99; H 4,37; N 9,22. Nájdené: C 57,85; H 4,84; N 9,44.
Príklad 1 53
6-(ami noi mínomety 1)-4-(1 -(metylsulfonyl)-l H-pyrazol-4-yl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Príklad 153A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 53D a produktu pripraveného podľa príkladu 152A spôsobom podľa príkladu 47A.
MS(DC1/NH3) m/z 408 (M+H)4
Príklad 153B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 153A spôsobom podľa príkladu 53F.
232
MS(DCI/NHj) m/z 278 (M + H)*.
Príklad 153C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 153B spôsobom podľa príkladu 87A (86A).
MS(DCl/NH3) m/z 373 (M+H)+.
Príklad 153D
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 153C spôsobom podľa príkladov 152B a 152C.
MS(DC1/NH3) m/z 356 (M-SO2Me+NH4)+.
Príklad 153E
6-(aminoiminometyl)-4-[l-(metylsulfonyl)- lH-pyrazol-4-yl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 153D spôsobom podľa príkladu 40D.
MS(DCI/NH3), nie je ;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 3,99 (s, 3H), 7,14 (t, IH), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,91 (d, IH), 8,08 (s, IH), 8,15 (d, IH), 8,35 (m, 2H), 8,65 (br s, 2H), 9,33 (br s, 2H), 9,61 (br s, 2H), 10,58 (s, IH),
Analýza, vypočítané pre C22H1<)N5SO3.2,75HC1· C 49,51; H 4,11, N 13,12. Nájdené· C 49,44; H 3,83; N 12,09
233
Príklad 154
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(metyltio)-3-furanyl)]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Príklad 154A
K roztoku 2-trimetylsilyl-3-brómfuránu (4,17 g, 19,03 mmol) v THF (40 ml) sa pri teplote -78 °C pridá 1,5 M roztok LDA (12,7 ml, 19,03 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 °C. Potom sa pridá metyldisulfid (1,89 ml, 20,93 mmol) a reakčná zmes sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do do nasýteného vodného roztoku NH4C1 a 3 x sa extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa Na2SO4 a zahustia sa. Surová zmes sa chromatografuje na SiO2 s použitím hexánov ako elučného prostriedku a získa sa tak 3,02 g (60 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI/NH3) m/z 265, 267 (M+H)+.
Príklad 154B
Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 154A (2,68 g, 10,1 mmol) a I M roztoku TBAF (20,2 ml) v THF (20 ml) sa mieša 30 minút. Potom sa reakčná zmes zahustí a požadovaný produkt sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím hexánov ako elučného prostriedku a získa sa tak 1,39 g (71 %) 2metyltio-4-brómfuránu. Tento produkt sa použije priamo v ďalšom stupni. K roztoku tohto produktu (7 mmol) v THF (25 ml) s teplotou -78 °C sa pridá 2,5 M roztok BuLi (2,8 ml, 7 mmol) a reakčná zmes sa mieša 5 minút. Potom sa pridá BujSnCl (1,90 ml, 7 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku NH4CI a 3 x sa extrahuje dietyléterom Spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa Na2SO4 a zahustia sa Surový produkt sa
234 spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím hexánov ako elučného prostriedku a získa sa tak 1,24 g (30 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI/NH3) m/z 404 (M + H)*
Príklad 154C
Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 154B (920 mg, 2,28 mmol), produktu pripraveného podľa príkladu 152A (662 mg, 2,28 mmol) a
PdCI2(PPh3)2 (161 mg, 0,23 mmol) v CH3CN (15 ml) sa mieša 18 hodín pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí a spracovaním surového produktu chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa 671 mg (91 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI/NH3) m/z 324 (M+H) + .
Príklad 154D
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 154C spôsobom podľa príkladu 152B.
MS(DCI/NH3) m/z 310 (M+H)*.
Príklad I54E
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 154D spôsobom podľa príkladu 152C
MS(DC1/NH3) m/z 402 (M+NH4 )’
Príklad 154F
235
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(metyltio)-3-furanyl)]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamidmonohydro chlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 154E spôsobom podľa príkladu 144C.
MS(DC1/NH3) m/z 402 (M + H)*.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 2,54 (s, 3H), 7,15 (t, IH), 7,24 (s, IH), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, IH), 8,19 (d, IH), 8,39 (d, IH), 8,44 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,35 (br s, 4H), 10,61 (s, IH);
Analýza- vypočítané pre C23Hi9N3SO2.2,25HCl: C 57,14; H 4,43; N 8,69. Nájdené. C 57,13; H 4,21; N 8,56.
Príklad 155
Metyl-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]metylkarbamát-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi opísanými v príkladoch 12 a 13. Výťažok; 40 mg (42 %) bieleho pevného produktu.
MS m/z; 258 (M+H)+;
'H NMR (DMSO, 300 MHz): 3,28 (s, 3H), 3,82 (br, 3H), 7,66 (dd, IH, J 1=7,5 Hz, J2=l,4 Hz), 7,78 (m, IH), 8,89 (Dd, IH, Jl=8,8 Hz, J2=2,0 Hz), 8,05 (d, IH, 8,1 Hz), 8,24 (d, IH, 8,8 Hz), 8,30 (s, IH), 9,09 (s, 2H, 9,52 (s, 2H),
Analýza: vypočítané pre C14H15N3O2.1,25C2F3O2.O,25H2O. C 49,02; H 4,18, N 10,39. Nájdené: C 48,81; H 3,91; N 10,15.
Príklad 156
236
Propyl-[7-(aminoiminometyl)-1 - naftalenyl]karbamát-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi opísanými v príkladoch 12 a 13 Výťažok: 52 mg (46 %) bieleho pevného produktu.
MS m/z: 272 (M+H/ *H NMR (DMSO, 300 MHz): 0,97 (t, 3H, J 1=J2=7,1 Hz), 1,67 (sextet, 2H, J=7,1 Hz), 4,19 (t, 3H, J 1=J2=6,8 Hz), 7,71 (d, IH, 8,5 Hz), 7,83 (m, 3H), 8,14 (d, J=8,5 Hz), 8,67 (s, IH), 9,22 (br, 3H), 9,63 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C|5Hi7N3O2.0,25C2F3O2.O,75H2O: C 49,18; H 4,66; N 9,83. Nájdené: C 49,27; H 4,87; N 10,02.
Príklad 157
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]-N'-metylmočovina-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi podľa príkladov 12 a 13. Výťažok: 36 mg (54 %) bieleho pevného produktu.
MS m/z: 243 (M+H)+ ‘H NMR (DMSO, 300 MHz): 2,80 (d, IH), 6,45 (d, IH), 7,70 (m, 2H), 7,82 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=2,1 Hz), 8,08 (dd, 7,4 Hz, J=l,3 Hz), 8,17 (d, IH, J=8,5 Hz), 8,62 (s, IH), 8,72 (s, IH), 9,07 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), (s, 2H);
Analýza’ vypočítané pre C13H14N40.1,5C2F3O2H.O,5H2O: C 45,50; H 3,94, N 13,27. Nájdené: C 45,22; II 3,86; N 13,12.
Príklad 158
Etyl-[7-(aminoiminometyl)-1 -nafta I eny l]karbainát-mono(tri fluóracetát)
237
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi podľa príkladov 12 a 13. Výťažok- 70 mg (76 %) bieleho pevného produktu.
MS m/z: 258 (M+H) + 'H NMR (DMSO, 300 MHz) 1,30 (t, 3H, J1=J2=7,4 Hz), 4,20 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,80 (m, 4H), 8,15 (d, 8,5 Hz), 8,68 (s, IH), 9,13 (s, 2H), 9,38 (s, 2H), 9,66 (s, IH),
Analýza: vypočítané pre C14H15N3O2.1,5C2F3O2H: C 47,67; H 3,88; N 9,81. Nájdené: C 47,97; H 3,85; N 9,78.
Príklad 159
N-[7-(aminoiminometyl)- l-naftalenyl]propánamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi podľa príkladov 12 a 13. Výťažok: 20 mg (23 %) bieleho pevného produktu.
MS m/z: 242 (M+H)+
Ή NMR (DMSO, 300 MHz): 1,18 (t, 3H, 7,4 Hz), 3,38 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,81 (dd, IH, Jl=8,4 Hz, J2=I,9 Hz), 7,87 (d, IH, 8,5 Hz), 8,58 (s, IH), 9,02 (s, 2H), 9,47 (s, 2H), 9,97 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C14H1JN30.1,15C2F3O2H.O,25H2O: C 51,94; H 4,45; N 11,15. Nájdené: C 52,02; H 4,24; N 10,76.
Príklad 160
N-[7-(aminoiminometyl)-I - naftalenyl]-2-metoxyacetamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi podľa príkladov 12 a 13. Výťažok 30 mg (30 %) bieleho pevného produktu
238
MS m/z 258 (M + H) + 'H NMR (DMSO, 300 M Hz)· 3,49 (s, 3H), 4,18 (s, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,93 (d, IH, 7,7 Hz), 8,47 (d, IH, 8,5 Hz), 8,47 (s, IH), 9,10 (s, 2H), 9,46 (s, 2H), 9,99 (s, 2H),;
Analýza: vypočítané pre C14H15N3O2.C2F3O2H. 1,25H2O: C 48,80; H 4,73; N 10,67. Nájdené. C 48,53; H 4,34, N 10,54.
'H NMR (DMSO, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,82 (m, 4H), 8,18 (d, IH, J=8,1 8 Hz), 8,55 (s, IH), 9,10 (s, 2H), 9,44 (s, 2H), 10,24 (s, IH);
Analýza, vypočítané pre C15H15N3O3.C2F3O2H.H2O: C 48,93; H 4,35; N 10,07. Nájdené: C 48,82; H 4,27; N 10,00.
Príklad 161
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]močovina-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi podľa príkladov 12 a 13. Výťažok: 35 mg (54 %) nažltnutého pevného produktu.
MS m/z: 229 (M+H)+ ’H NMR (DMSO, 300 MHz): 6,22 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,77 (dd, J 1=8,8 Hz, J2=l,5 Hz), 8,57 (s, IH), 8,79 (s, IH), 9,07 (s, 2H), 9,49 (br, 2H);
Analýza- vypočítané pre C12H12N40.1 C2F3O2H.O,75H2O: C 40,90; H 3,33; N 1 1,95. Nájdené: C 40,95; H 3,64; N 12,31.
Príklad 162
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]-2-hydroxyacetamid-mono(trifluóracetát)
239
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi podľa príkladov 12 a 13. Výťažok· 24 mg (37 %) bieleho pevného produktu
MS m/z: 244 (M+H)‘ 'H NMR (DMSO, 300 MHz) 4,18 (s, 2H), 5,82 (br, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 9,18 (s, 2H), 9,42 (s, 2H), 9,89 (s, 1H);
Analýza: vypočítané pre C,3H,3N3O2.1 C2F3O2H.O,75H2O: C 48,59; H 4,21; N 1 1,33. Nájdené: C 48,64, H 3,89; N 11,25.
Príklad 163
8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobmi podľa príkladov 91A a 13. Výťažok: 28 mg (28 %) svetlo žltého pevného produktu.
MS m/z: 264 (M+H)+
Ή NMR (DMSO, 300 MHz): 6,90 (t, 1H, J1=J2=4,7 Hz), 7,69 (d, J=7,8 Hz)m 7,80 (1H, J=8,1 Hz), 7,81 (1H, dd, Jl=8,4 Hz, J2=2,l Hz), 8,08 (1H, dd, J1 =7,4 Hz, J2=0,6 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,49 (d, 2H), 8,75 (1H, d, J=l,7 Hz), 9,06 (s, 2H), 9,37 (s, 2H), 9,60 (s, 1H);
Analýza: vypočítané pre C|5H|3N5.2,25C2F3O2H.O,25H2O: C 44,67; H 4,283,03; N 13,36. Nájdené: C 44,49, H 2,80; N 13,40.
Príklad 164
8-arnino-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Roztok surového 8-amino-2-nitril-naftalénu pripraveného spôsobom opísaným v príklade 10 v pyridíne trietylamine (10 ml) v pomere 10:1 s teplotou miestnosti sa prebubláva 5 minút sírovodíkom a potom sa mieša cez noc pri
240 teplote miestnosti K reakčnej zmesi sa potom pridá voda (50 ml) a produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x 30 ml) Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia sa. Vzniknutý pevný produkt sa vnesie do acetónu (30 ml) a potom sa pridá metyljodid (2 ml) Potom sa reakčná zmes varí 1 hodinu a potom sa odparí do sucha. K získanému žltému produktu v metanole (25 ml) sa pridá octan amónny (100 mg) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a produkt sa prečistí chromatografiou na reverznej fáze s použitím zmesí 0,1% TFA/voda a 0,1% TFA/metanol ako elučných prostriedkov
MS m/z: 186 (M+H)+
Ή NMR (DMSO, 300 MHz): 5,14 (br, 3H), 6,80 (dd, J 1=7,8 Hz, J2=l Hz), 7,17 (d, IH, J=7,8 Hz), 7,40 (dd, IH, J1=J2=7,8 Hz), 7,70 (dd, IH, Jl=8,9 Hz, J2=2,1 Hz), 7,91 (d, 1 H, J=8,5 Hz), 8,65 (s, IH), 8,95 (s, 2H), 9,23 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre Ci ]H( iN3.2,5C2F3O2H.O,75H2O: C 39,72, H 3,13; N 8,69. Nájdené: C 40,01; H 3,19; N 8,88.
Príklad 165
6-(aminoiminometyl)-N-[4-(aminometyl)fenyl]-4-(2-pyrimidinyl-amino)-2naftalénkarboxamid-tris(trifluóracetát)
Príklad 165A
K suspenzii 2-nitril-6-metylester-naftalénu podľa príkladu 8D (5,0 g, 23 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (50 ml) sa pri -5 °C pridá pevný dusičnan draselný Farba reakčnej zmesi sa postupne zmení na tmavohnedú. Potom sa reakčná zmes mieša 15 minút a potom sa vleje do zmesi ľad-voda Zrazenina sa oddelí a premyje sa vodou. Surový produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu a etanolu Výťažok je 4,3 g (68 %) svetložltého prášku.
241
Príklad 165B
K roztoku 2-nitril-6-metylester-8-nitro-naftalénu podľa príkladu 165A (3,5 g, 13,6 mmol) v zmesi THF (100 ml) a etylacetátu (120 ml) sa pridá 10% Pd-C (350 mg). Reakčná zmes sa umiestni do atmosféry vodíka pri atmosférickom tlaku (balón) a mieša sa 3,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmes sfiltruje cez celit a silikagél, premyje sa etylacetátom a odparí sa. Výsledný pevný produkt sa premyje éterom (20 ml). Výťažok je 2,20 g (71 %) žltého prášku.
Príklad 165C
Zmes obsahujúca 2-nitril-6-metylester-8-amino-naftalén podľa príkladu 165B (2,8 g, 12,3 mmol), BINAP (116 mg, 0,186 mmol), Pd2(DBA)3 (64 mg, 0,061 mmol), NaO-terc.Bu (1,667 g, 17,6 mmol), 2-brómpyrimidín (2,363 g, 14,9 mmol), a toluén (80 ml) v banke vysušenej v sušiarni, v atmosfére dusíka, sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahrieva 1 hodinu pri 80 °C. Po skončení reakcie (TLC, hexány+etylacetát v pomere 4:1) sa pridá soľný roztok 9200 ml. Reakčná zmes sa potom extrahuje s CH2C12 (4 x 250 ml). Rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok je 3,5 g (93 %) svetložltého prášku.
Príklad 165D
K suspenzii 2-nitriI-6-metylester-8-N-(2-pyrimidín)-naftalénu podľa príkladu 165C (5,2 g, 17,1 mmol) v etanole (150 ml) sa pridá uhličitan draselný (3,54 g, 33,3 mmol) vo vode (200 ml) Výsledná suspenzia sa zahrieva 2 hodiny pri 120 °C, pričom suspenzia sa zmení na číry roztok. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť a okyslí sa 2 N HCI. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a získa sa tak 4,5 g (90 %) svetložltého prášku. Tento produkt nie je nutné pred jeho použitím v ďalšom stupni ďalej čistiť.
242
Príklad 165E
K chladnému roztoku (0 °C) 2-nitril-8-N-(2-pyrimidín)-6-karboxylová kyselina-naftalénu podľa príkladu 165D (5,0 g, 17,2 mmol) v DMF (150 ml) sa pridá D1EA (7,6 ml, 42,6 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'tetrametyluróniumhexafluórfosfát (9,8 g, 25,7 mmol) a potom terc.butoxykarbonylamino-4-aminometylanilín (5,74 g, 20 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša asi 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes zaleje vodou (200 ml) a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, čím sa získa 3,26 g (38 %) svetložltého prášku.
Príklad 165F
K roztoku substrátu, zlúčeniny podľa príkladu 165E (3,0 g, 6,07 mmol) v pyridíne (150 ml) sa pridá trietylamín (9 ml). Reakčnou zmesou sa nechá prechádzať 10 minút H2S a získaná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa potom pridá 100 ml vody a zrazenina sa oddelí filtráciou. Výťažok (3,0 g, 93 %) je vo forme žltého pevného produktu.
Príklad 165G
K roztoku tioamidu podľa príkladu 165 F v acetóne (200 ml) sa pridá Mel (6 ml) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Táto zmes sa potom odparí do sucha a získa sa tak 1,2 g (78 %) žltého pevného produktu.
Príklad I65H
6-(aminoiininometyl)-N-[4-(aminoinetyl)fenyl]-4-(2-pyrimidinyl-amino)-2naftalénkarboxamid-tris(trifluóracetát)
K roztoku imidátového esteru podľa príkladu I65G (1,5 g, 2,2 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá octan amónny (0,5 g, 6,4 mmol) a reakčná zmes sa
243 mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok spracuje s éterom (3 x 25 ml) a éter sa dekantuje Zvyšok sa potom rozpustí v zmesi acetonitril.vodakyselina octová (50 ml) v pomere 101:1 Po prídavku éteru (100 ml) sa Boe chránený produkt vyzráža ako acetátová soľ a oddelí sa filtráciou. K pevnému produktu sa pridá zmes TFA:metylénchlorid (50 ml) v pomere 1:1 obsahujúca tioanizol (0,5 ml) Potom sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti cez noc. Produkt sa prečistí chromatografiou na RPCig s použitím zmesi voda:metanol s 0,1% TFA ako elučným prostriedkom. Po lyofilizácii sa získa 0,5 g (54 %) svetložltého pevného produktu.
MS m/z: 412 (M+H)+ ’H NMR (DMSO, 300 MHz)· 4,02 (q, 2H, J=5,8), 6,94 (dd, IH, J12=J2=4,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,92 (dd, IH, J 1=8,5 Hz, J2= 1,7 Hz), 8,13 (br, 3H), 8,30 (d, IH, J=8,9 Hz), 8,41 (s, IH), 8,52 (d, 2H), 8,55 (s, IH), 8,81 (s, IH), 9,19 (s, 2H), 9,43 (s, 2H), 9,75 (s, IH), 10,62 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C23H2iN7O.2,5C2F3O2H. 1H2O: C 43,49; H 3,22; N 11,83. Nájdené: C 43,54; H 3,34; N 11,69.
Príklad 166
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamidmono(trifl uóracetát)
Uskutoční sa postup uvedený v príklade 165 s tým, že miesto anilínu sa použije 4-aminobenzylamín.
MS m/z: 383 (M+H)+ ’H NMR (DMSO, 300 MHz) 6,93-6,96 (m, IH), 7,14 (dd, IH, Jl=7,3 Hz J2=7,4 Hz), 7,40 (dd, 2H, J 1=J2=7.3 Hz), 7,80 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,91 (d, IH,
244
J=8,9 Hz), 8,30 (d, 1 H, J=0,0 Hz), 8,41 (s, IH), 8,52-8,54 (m, 3H), 8,80 (s, IH), 9,16 (s, 2H), 9,45 (s, 2H), 9,45 (s, 2H), 9,78 (s, 1 H), 10,55 (s, IH)
Analýza: vypočítané pre C22HigN6O.2C2F3O2H.0,25H2O: C 50,78; H 3,28; N 13,31. Nájdené: C 50,85; H 3,28; N 13,31
Príklad 167
N-[(4-(aminometyl)fenyl]-6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluó racetát)
K suspenzii zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 165E (0,20 g, 0,40 mmol) v metanole (40 ml) a vode (20 ml) sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (112 mg, 1,75 mmol) a uhličitan sodný (85 mg, 0,80 mmol) a reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, pričom TLC neindikuje reakciu Táto reakčná zmes sa potom zahrieva 10 hodín pri teplote spätného toku, odstráni sa väčší podiel rozpúšťadiel, a filtráciou sa oddelí 1,2 g svetložltého pevného produktu Tento pevný produkt sa rozpustí v zmesi TFA+CH2C12 v pomere 1:1 (30 ml) a mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu a zvyšok sa nanesie na kolónu s reverznou fázou R18. Lyofilizáciou príslušnej frakcie sa získa svetložltý prášok (80 mg, 66 %).
MS m/z: 428 (M+H)+ *H NMR (DMSO, 300 MHz): 4,02 (q, 2H, J=6,1 Hz), 6,92 (dd, IH, J1=J2=5,1 Hz), 7,46 (d, 2H, 8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,88 (d, IH, 9 Hz), 8,12 (dr, 3H), 8,22 (d, IH, J=8,9 Hz), 8,40 (s, IH), 8,48 (s, IH), 8,51 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,64 (s, 1 H), 9,74 (s, 2H), 10,61 (s, 2H),
Analýza: vypočítané pre C23H2|N7O2.2,9C2F3O2H. 1,25H2O’ C 44,3 1; H 3,41, N 12,56; F 21,17 Nájdené’ C 44,08; H 3,30, N 12,50, F 21,25.
245
Príklad 168
6-(aminoiminometyl)-N-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-4-(2-pyrimidinylamino)-2naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 165 s použitím
4-aminobenzylalkoholu miesto 4-aminobenzylamínu.
MS m/z: 413 (M+H)+ 'H NMR (DMSO, 300 MHz) 4,48 (s, 2H), 6,94 (dd, IH, 2H, J=8,8 Hz), J1=J2=4,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,90 (d, IH, Jl=8,5 Hz, J2=l,7 Hz), 8,28 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,41 (s, IH), 8,54 (d, 2H, J=4,8 Hz), 8,55 (dd, IH, J= 1,3 Hz), 8,80 (s, IH), 9,08 (s, 2H), 9,43 (s, 2H), 9,73 (s, IH), 10,48 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C23H2oN602 C 49,06; H 3,83; N 12,81; F 16,50. Nájdené: C 48,74; H 3,86; N 12,63; F 16,54.
Príklad 170
M etyl-[3-[[[4-(aminometyl)fenyl] amino] karbonyl]-7-[4-amino(hydroxyimino)metyl]-l-naftalenyl]karbamát-bis(trifluóracetát)
Príklad 170A
K suspenzii nitrilu pripraveného podľa príkladu 141D (213 mg, 0,45 mmol) v metanole (40 ml) a vode (5 ml) sa pridá uhličitan draselný (538 mg, 3,9 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc Potom sa odparí rozpúšťadlo a získaný pevný produkt sa premyje éterom a hexánmi a získa sa tak 153 mg (62 %) bieleho pevného produktu.
MS(ECl) m/z 508 (M+H)+.
246
Príklad 170B
Metyl-[3-l[[4-(aminometyl)fenyl]amino]karbonyl]-7-[4-amino(hydroxy i mi no) metyl] -1 -naftal enyl ]karbamát-bis( t rifluóracetát)
Substrát, zlúčenina podľa príkladu 170A chránená Boe sa spojí s 3 ml 4 N HCI v dioxáne a mieša sa 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a produkt sa oddelí metódou MPLC na kolóne PRCu s použitím zmesi metanol-voda + 0,1 % TFA ako elučného prostriedku. Výťažok je 117 mg (79 %) bieleho pevného produktu.
MS (ECI) m/z: 408 (M+H) + *H NMR (300 Mhz, DMSO-d6): 3,77 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,01 (q, J=5,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,90 (dd, J,=8,5 Hz), J2=l,4 hz, IH), 8,09-8,15 (m, 4H), 8,17 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,29 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,56 (s, IH), 9,80 (s, IH), 10,62 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C2iH2iNjO4.2,5TFA.0,5H2O: C 44,52; H 3,52; F 20,31, N 9,98. Nájdené: C 44,78; H 3,57; F 19,82; N 9,87.
Príklad 1 71
6-[amino(hydroxyimino)metyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným autormi Judkins a sp., Synthetic Communications 26(23), 4351-4367 (1996). Zlúčenina pripravená podľa príkladu 55C (0,1 g, 0,36 mmol) sa rozpustí v zmesi toluén:metanol 10:1 ku ktorej sa pridá hydrochlorid hydroxylamínu (3,6 mmol) a terc.butoxid draselný (3,6 mmol). Vzniknutá kaša sa zahrieva 17 hodín pri teplote spätného toku, potom sa zmes ochladí a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu Zvyšok sa vnesie do destilovanej vody (30 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú 10% NaCl (50 ml) a vysušia sa bezvodým Na2SO4. Zo vzorky sa odfiltruje sušidlo a odparením vo vákuu sa získa biely pevný pro247 dukt (65 mg). Ten sa prečistí strednotlakovou chromatografiou na reverznej fáze ako je opísané v príklade 1 Titulná zlúčenina sa získa vo forme bieleho pevného produktu (45 mg)
MS (m/z) M+H+. 306;
’H NMR (DMSO-dô): 10,51 (s, IH), 9,32 (s, OH), 8,70 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,34 (d, IH), 8,25 (d, IH), 8,17 (dd, IH), 7,90 (dd, IH), 7,83 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,15 (dd, IH), 6,25 (bs, 2H);
Analýza: vypočítané pre C20H16N3O4F3: C 57,28, H 3,85; N 10,02. Nájdené: C 56,89; H 3,65; N 9,90.
Príklad 174
8-(2-pyridinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifIuóracetát)
Príklad 174A
K roztoku produktu podľa príkladu 11D (168 mg, 1,00 mmol) v 5 ml toluénu sa pridá 2-brómpyridín (0,105 ml, 1,1 mmol), NaOtBu (135 mg, 1,4 mmol), Pd2dba3 (92 mg, 0,1 mmol) a P(o-tolyl)3 (122 mg, 0,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí a surová zmes sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 50 % etylacetát/hexány ako elučného činidla za výťažku 80 mg (33 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI(NH3)) m/z 246 (M + H) +
Príklad 174B
8-(2-pyridinylainino)-2-naftalénkarboximidainid-bis(trifluóracetát)
248
Produkt podľa príkladu 174A (121 mg, 0,493 mmol) sa rozpustí v THF (2 ml) a pridá sa 1 M roztok LiN (TMS)2 v THF. Reakčná zmes sa mieša 5 minút a potom sa pridá TMSCI (0,069 ml, 0,543 mmol). Po 30 minútach miešania sa pridá ďalších, 1,09 ml I M roztoku LiN(TMS)2 Potom sa reakčná zmes mieša 18 hodín a potom sa pridá 10 ml 2 M vodného roztoku HCI. Potom sa reakčná zmes mieša ďalších 24 hodín a potom sa zalkalizuje nasýteným vodným Na2CO3. Táto zmes sa extrahuje 3 x etylacetátom, extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa Na2SO4 a zahustia sa. Surový produkt sa prečistí HPLC na reverznej fáze s výťažkom požadovanej zlúčeniny (21 mg, 7 %); 1.1. 137-147 °C.
MS(DCI(NH3)) m/z 263 (M+H)+.
‘H NMR (300 MHz, DMSO) (9,98 (br s, 2H), 9,46 (br s, 2H), 9,27 (br s, 2H), 8,74 (s, IH), 8,21 (d, J=9 Hz, IH), 8,11 (d, J=6 Hz, IH), 8,02 (d, J=9 Hz, IH), 7,81-7,95 (m, 3H), 7,75 (dd, J=9,9 Hz, IH), 7,16 (m, IH), 6,95 (m, IH), 2,55 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre Ci6Hi4N4.3,1C2HF3O2: C 43,30; H 2,80; N 9,10. Nájdené: C 43,14; H 3,04; N 9,90
Príklad 176
6-[4-[(hydroxymetyl)fenyl]metoxy]-2-naftaIénkarboximidamid-metánsuIfonát
Príklad 176A
K roztoku NaH (60% v minerálnom oleji, 1,17 g, 29,3 mmol) v THF (50 ml) sa pridá 4-brómbenzylalkohol (5,22 g, 27,9 mmol) v THF (50 ml) a reakčná zmes sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá pmctoxybenzylchlorid (4,07 ml, 30 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 50 C. Potom sa táto zmes vleje do vody a 3 x sa extrahuje dietyléterom, spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa Na2SO4 a zahustia sa Surová
249 reakčná zmes sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím hexánov ako elučného prostriedku a získa sa 7,39 g (86 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI(NH3)) m/z 326 (M+NH4)‘.
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,47 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,48 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Príklad 176B
K roztoku produktu podľa príkladu 176A (6,80 g, 22,13 mmol) v THF (100 ml) a hexánoch (20 ml) sa pri -100 °C pridá 2,5 M roztok BuLi (8,85 ml, 22,13 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 minúty. Potom sa pridá DMF (3,43 ml, 44,3 mmol) a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti. Potom sa zmes vleje do vody a 3 x sa extrahuje dietyléterom, extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa s Na2SO4 a zahustia sa. Surová reakčná zmes sa vnesie do metanolu (100 ml) a po častiach sa pridá NaBH4 (1,0 g, 26,2 mmol). Potom sa pridá niekoľko kvapiek vody a zmes sa zahustí. Zvyšok sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku s výťažkom 3,32 g (58 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI(NH3)) m/z 276 (M+NH4)+ 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,38 (d, 4H), 7,29 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,62 (s, IH).
Príklad 176C
K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 176B (193 mg, 0,747 mmol), produktu pripraveného podľa príkladu 28A (130 mg, 0,822 mmol) a Ph3P (216 mg, 0,822 mmol) v THF (10 ml) sa pri 0 °C pridá dietylazodikarboxylát (0,129 ml, 0,822 mmol) a reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti. Surová reakčná zmes sa zahustí a chromatografiou zvyšku na SiO2 s použitím
250 zmesi 10% etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa 225 mg (74 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DC1(NH3)) m/z 427 (M + NH4)’.
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,15 (s, IH), 7,81 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,48 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,02-7,15 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Príklad 176D
K roztoku produktu pripraveného podľa príkladu 176C (220 mg, 0,537 mmol) v CH2C12 (40 ml) a vode (7 ml) sa pridá DDQ (244 mg, 1,07 mmol) a reakčná zmes sa mieša 90 minút. Surová reakčná zmes sa vnesie do CH2CI2, 2 x sa premyje vodným NaHCCh a soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4 a zahustí sa. Chromatografiou zvyšku na SiO2 s použitím zmesi 50 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa 89 mg (57 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI(NH3)) m/z 307 (M+NH4)+.
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,15 (s, IH), 7,81 (d, IH), 7,77 (d, IH), 7,49 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, IH), 7,21 (d, IH), 5,21 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 1,63 (br s, IH).
Príklad 176E
6-[4-[(hydroxymetyI)fenyl]metoxy]-2-naftalénkarboximidamid-metánsulfonát
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 176D spôsobom podľa príkladu 55D.
MS(DC1(NH3)) m/z 307 (M + H)*.
251 'H NMR (300 MHz, DMSO-dr, ) Ô 2,31 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,39 (dd, IH), 7,47 (d, 2H), 7,59 (d, I H), 7,79 (dd, IH), 8,00 (d, IH), 8,03 (d, IH), 8,41 (s, IH), 8,89 (br s, 2H), 9,34 (br s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C , SN2O2.1,15CH4SO3 C 58,06; H 5,46; N 6,72. Nájdené C 58,24; H 5,62, N 6,59.
Príklad 177
N-hydroxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifIuóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z nitrilu opísaného v príklade 163 spôsobom opísaným v príklade 167. Výťažok vo forme bieleho prášku: 60 mg.
MS m/z: 280 (M+H)+.
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 6,90 (dd, IH, J 1=J2=5,2 Hz), 7,45 (m, 3H), 8,0 (d, IH, J=8,5 Hz), 8,14 (d, IH, J=8,4 Hz), 8,49 (d, J=5,3 Hz), 8,61 (s, IH), 9,58 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre Ci5Hi3N5O.2,0C2F3O2H.0,5H2O: C 44,20; H 3,12; N 13,56. Nájdené: C 44,24; H 2,94; N 13,49.
Príklad 179
6-(2-pyridinyletinyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 179A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 28B a 2-etinylpyridínu (Lancaster Chemical Corp ) spôsobom podľa príkladu
121 A
252
MS(DCI/NH3) m/z 255 (M+H)4
Príklad 179B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 179A spôsobom podľa príkladu 94D.
MS(DCI/NH3) m/z 272 (M+H) + .
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7,45-7,50 (m, IH), 7,72 (d, IH), 7,82 (dd, IH), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,18 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,42 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,68 (m, IH), 9,25 (s, 2H), 9,49 (s, 2H);
Analýza- vypočítané pre C2oHi4F3N302.0,25H20: C 61,62; H 3,75; N 10,78. Nájdené: C 61,72; H 3,64; N 10,66.
Príklad 180
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(tetrahydro-3-fúranyl)-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Príklad 180A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 152 spôsobmi podľa príkladu 62A
MS(DCI/NH3) m/z 340 (M-H20)+.
Príklad 180B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 180A spôsobom podľa príkladu 62B.
253
MS(DCI/NH3) m/z 343 (M + H)’
Príklad 180C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 180B spôsobom podľa príkladu 55D
MS(DCI/NH3) m/z 360 (M+H)’.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2,20 (m, IH), 2,52 (m, IH), 3,85 (dd, IH), 3,94 (ddd, IH), 4,08 (ddd, IH), 4,26 (dddd, IH), 7,14 (t, IH), 7,40 (t, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,95 (d, IH), 8,08 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,59 (s, IH), 8,79 (s, IH), 8,79 (s, IH), 9,25 (br s, 2H), 9,61 (br s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C22H2iN3O2.2,6HCI: C 58,18; H 5,24; N 9,25. Nájdené: C 58,21; H 4,91; N 9,13
Príklad 181
6-[amino(hydroxyimino) metyl]-N-fenyl-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamid
Pripraví sa obdobným spôsobom aký je opísaný v príklade 177 s použitím produktu podľa príkladu 166.
MS m/z: 399 (M+H)\ 'H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) 6,88 (dd, IH, 4,7 Hz), 7,11 (dd, IH, J 1=J2=7,5 Hz), 7,37 (dd, 2H, J l=J2=7,5 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,94 (dd, IH, J 1=8,5 Hz, J2=l,4 Hz), 8,04 (d, IH, J=8,8 Hz), 8,3 1 (s, IH), 8,43 (dd, IH, J=14 Hz), 8,74 (d, 2H, J=4,7 Hz), 8,52 (s, IH), 9,55 (s, IH), 9,85 (s, 2H), 10,41 (s, IH);
254
Analýza vypočítané pre C22H|gNňO2.0,4H2O: C 65,14; H 4,67, N 20,72. Nájdené: C 65,57; H 4,45, N 20,18
Príklad 182
Metyl-4-[[[7-amino(hydroxyimino)metyI]-2-naftaIenyl]oxy]metyl]-benzoát
Produkt pripravený podľa príkladu 213A (110 mg, 0,347 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (26,5 mg, 0,381 mmol), trietylamín (53 μΐ, 0,381 mmol) a N,N-dimetylformamid (12 ml) sa spoja v tlakovej štvorpalcovej sklenenej skúmavke. Skúmavka sa uzavrie a zahrieva sa 24 hodín pri 80 °C. Potom sa skúmavka ochladí na teplotu miestnosti a k jej obsahu sa pridá ďalší hydrochlorid hydroxylamínu (48,1 mg, 0,693 mmol) a trietylamín (96,6 μΐ, 0,693 mmol) v N,N-dimetyIformamide (2 ml). Potom sa skúmavka znovu uzavrie a zahrieva sa 24 hodín pri 80 °C. Vyššie uvedený postup sa opakuje ešte raz, skúmavka sa potom znovu uzavrie a zahrieva sa 72 hodín pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí na pevný zvyšok, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (60 g) s použitím 15% acetónu v metylénchloride za výťažku cielenej zlúčeniny vo forme bieleho pevného produktu (43 mg, 50 % vzhľadom k východiskovej surovine).
MS(DCI(NH3)) m/z 351 (M+H)+.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň ) δ 3,860 (s, 3H), 5,439 (s, 2H), 5,860 (s, 2H), 7,280 (ss, IH), 7,381 (d, IH), 7,660 (d, 2H), 7,688 (dd, IH), 7,805 (d, IH), 7,850 (d, IH), 8,010 (d, 2H), 8,070 (s, IH), 9,724 (s, IH),
Analýza- vypočítané pre C2uH|SN2O4.0,15H2O: C 68,04; H 5,22; N 7,93 Nájdené C 68,06, H 5,05; N 7,87
Príklad 1 84
255
N-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-6-(aminoiminometyl)-2-naftalénkarboxamidmono( trifluóracetát)
Príklad 184A
Suspenzia produktu pripraveného podľa príkladu 8A (300 mg, 1,39 mmol) a 5 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách pri 0 °C k roztoku 4-aminobenzamidu (207 mg, 1,52 mmol) a trimetylamínu (0,44 ml, 3,2 mmol) s 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C a 18 hodín pri teplote miestnosti. Za miešania sa pridá v nadbytku éter, a vzniknutý pevný produkt sa odfiltruje, premyje sa IN HCI, vodou, a vysušením vo vákuu sa získa požadovaná zlúčenina.
MS(DCl) m/z 333 (M+NH3)+.
Príklad 184B
N-[4-(aminokarbonyl)fenyl]-6-(aminoiminometyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou produktu pripraveného podľa príkladu I84A a spôsobom podľa príkladu 4C
MS(DCI) m/z 333 (M+H)+.
*H NMR (300 MHz, DMSO-dfi ) δ 10,76 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,26 (d, 1H, J=8,8 Hz), S, 16 (dd, 1H, J=8,46, 1,11 Hz), 7,91 (m, 6H), 7,31 (s, 1H),
Analýza, vypočítané pre C2ol-l|7F3N404.1,5H2O C 53,28; H 4,26; N 11,83. Nájdené· C 53,47, H 3,86; N I 1,96
256
Príklad 185
Metyl-2-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]acetát-mono(trifluóracetát)
Príklad 185A
7-metoxy-2-kyán-naftalén (2,79 g, 5,23 mmol) a tetrabutylamóniumjodid (17 mg, 0,157 mmol) sa spoja v zmesi benzénu (35 ml) a cyklohexánov (17,5 ml). Získaný roztok sa pridá k rýchlo premiešavanej, chladenej (ľad/voda) suspenzii jodidu hlinitého (6,21 g, 15,23 mmol) v zmesi benzénu (35 ml) a cyklohexánov (17,5 ml) v inertnej atmosfére. Po prídavku sa vytvorená suspenzia zahrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa ohrev odstráni a po ochladení na teplotu blízku teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a zaleje sa vodou (100 ml). Vzniknutá zmes sa ďalej zriedi 2 M vodným roztokom tiosíranu sodného (50 ml) extrahuje sa etylacetátom (3 x 80 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia a odparia sa. Zvyšný pevný podiel sa rozpustí v minimálnom množstve horúceho etylacetátu, zriedi sa hexánmi až do vzniku zákalu a zmes sa umiestni na 2 hodiny do chladničky. Potom sa odfiltruje požadovaná zlúčenina (1,99 g, 77 %).
MS(DCI(NH3)) m/z 187 (M+NH4)+
Príklad 185B
Produkt pripravený podľa príkladu 185A (217 mg, 1,283 mmol) sa spojí s uhličitanom cesným (460 mg, 1,41 1 mmol) a tetrabutylamónium jodidom (kat.) v DMF (7 ml). Potom sa pridá terc.butylbrómacetát (193 μΐ, 1,283 mmol) vzniknutá reakčná zmes sa mieša 2 hodiny v inertnej atmosfére. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 50 ml) Spojené organické vrstvy sa vysušia a odparia Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci a získa sa tak vo forme oleja požadovaná zlúčenina (332 mg, 91 %);
257
MS(DC1(NH3)) m/z 284 30] (M+NH4f.
Príklad 185C
Metyl-2-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]acetát-mono(trifluóracetát)
Produkt pripravený podľa príkladu 185B (323 mg, 1,140 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (35 ml) v inertnej atmosfére a ochladí sa na 0 °C. Týmto roztokom sa prebubláva bezvodý chlorovodík až do vzniku nasýteného roztoku. Potom sa reakčná zmes mieša 15 minút pri teplote 0 °C a potom sa opäť nasýti bezvodým chlorovodíkom. Potom sa roztok opäť mieša ďalších 20 minút pri 0 °C a roztok sa nakoniec ešte raz nasýti bezvodým chlorovodíkom a mieša sa 18 hodín, pričom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí na pevný zvyšok, ktorý sa suší 2 hodiny vo vysokom vákuu. Potom sa pevný zvyšok uvedie do kašovitej formy s metanolom (64 ml), pridá sa octan amónny (220 mg, 2,850 mmol) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes odparí a prečistí sa chromatografiou na reverznej fáze, čím sa získa požadovaná zlúčenina (265 mg, 90 %).
MS(DCI(NH3)) m/z 259 (M+H)+.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ ) δ 3,735 (s, 3H), 4,995 (s, 2H), 7,430 (dd, IH), 7,458 (s, IH), 7,669 (dd, IH), 8,025 (d, IH), 8,095 (d, IH), 8,325 (d, IH), 9,090 (br s, IH), 9,410 (br s, IH);
Analýza: vypočítané pre C|4Hi4N2O3.(C2HO2F3)l,05: C 51,16; H 4,01; N 7,41. Nájdené: C 51,35; H 3,98; N 7,48.
Príklad 186
6-(aminoiminometyl)-N-(2-tiazoly)-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
258
Príklad 186A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 2-aminotiazolu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 280;
Príklad 186B
6-(ami noi mínomety l)-N-(2-tiazolyl)-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1B.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 297;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 3H), 9,59 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 8,87 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,32-8,22 (m, 4H), 7,93 (dd, J=l,8, 8,4 Hz, IH), 7,61 (d, J=3,3 Hz, IH), 7,33 (d, J=3,3 Hz, IH),
Analýza: vypočítané pre C,5H,3N4OC1S.2/5HC1: C 52,03; H 3,89; N 16,18. Nájdené: C 52,01; H 3,88; N 16,12
Príklad 187
6-(ami noi mínomety l)-N-(6-metoxy-3-pyridi nyl)-2-naftalén-karboxamidmonohydrochlorid
Príklad 187A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 5-amino-2-met oxy pyridínu
MS(APCI) m/z (M + H)4 304,
259
Príklad 187B
6-(am i noi mínomety l)-N-(6-metoxy-3-pyridiny 1)-2-naftal én-karboxamidmonohydrochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1B (144D).
MS(CI) m/z (M+H)* 321;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10,71 (s, IH), 9,60 (s, 2H), 9,41 (s, 2H), 8,76 (s, IH), 8,60 (s, 2H), 8,30 (d, J=9, IH), 8,25-8,12 (m, 4H), 7,93 (dd, J= 1,8, 8,7 Hz, IH), 6,89 (d, J=9,0 Hz, lH)m 3,87 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C20H17N4O4F3.1/2 TFA: C 51,47; H 3,60; N 11,45. Nájdené: C 51,39; H 3,88; N 11,65.
Príklad 188
6-(aminoiminometyl)-N-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-naftalén-karboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 188A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 3,4-mety léndioxy anilínu.
MS(APCI) m/z (M+H)* 3 17;
Príklad 188B
Produkt sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1B.
MS(C1) m/z (M + H)* 334;
260 'H NMR (300 MHz, DMSO-dr, ) δ 9,70 (s, IH), 8,20 (s, 2H), 9,96 (s, IH), 7,81-87,63 (m, 3H), 7,31 (dd, J = l,8 8,4 Hz, IH), 7,11 (d, J=4,2 Hz, IH), 6,91 (dd, J=4,5 10,8 Hz), 6,4 (d, J=8,4 Hz, IH), 5,59 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C2iH 16N3O3F3.3/5 TFA: C 55,44; H 3,48; N 8,77. Nájdené: C 55,44; H 3,52; N 8,85.
Príklad 189
6-(aminoiminometyl)-N-(l ,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl)-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Príklad 189A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 5-aminouracilu.
MS(APCI) m/z (M-H)+ 305,
Príklad 189B
6-(aminoiminometyl)-N-(l ,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyI)-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1B.
MS(CI) m/z (M+H)* 324;
'H NMR (300 MHz, DMSO-df> ) δ 11,50 (s, IH), 10,90 (m, IH), 9,53 (s, 3H), 9,21 (s, 2H), 8,70 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,13-8,09 (m, 2H), S,00 (s, 1 H), 7,88 (dd, J=1,8 8,4 Hz, IH),
261
Analýza: vypočítané pre C16H14N5O3CI.2/5 HCI C 51,49; H 3,88; N 18,76. Nájdené C 51,87; H 4,01; N 17,68.
Príklad 190
6-(aminoiminometyl)-N-(3,5-difluórfenyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifIuóracetát)
Príklad 190A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 3,5-difluóranilínu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 307;
Príklad 190B
6-(am i noiminomety I)-N-(3,5-d ifluórfeny l)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1B.
MS(CI) m/z (M+H)+ 326;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10,93 (s, IH), 9,53 (s, 2H), 9,34 (s, 2H), 8,71 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,33 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,26 (d, >8,7 Hz, IH), 8,14 (m, IH), 7,92 (dd, >0,9 8,1 Hz, IH), 7,61 (d, >7,8 Hz, 2H), 7,04-6,97 (m, IH),
Analýza- vypočítané pre C2oHnN?02F5 .2/5 TFA: C 54,92; H 3,21; N 9,42. Nájdené- C 54,96; H 3,36; N 9,37
262
Príklad 191
6-(aminoiminometyl)-N-( I H-pyrazol-3-yl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 191 A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 3-aminopyrazolu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 263.
Príklad 191B
6-(ami noi mínomety l)-N-( 1 H-pyrazol-3-yl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 280;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,13 (s, IH), 9,55 (s, 2H), 9,37 (s, 2H), 8,75 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,23 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,12 (s, IH), 7,90 (d, J=8,4 Hz, IH), 7,70 (s, IH), 6,69 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C17H14N5O3F3 .7/10 TFA: C 46,53; H 3,12; N 14,70. Nájdené: C 46,47; H 3,16, N 14,85.
Príklad 192
6-(aminoiminometyl)-N-(5-metyl-3-izoxazolyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
263
Príklad 192 A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 3-amino-5-metylizoxazolu.
MS(APCl) m/z (M+H)+ 278
Príklad 192B
6-(aminoiminometyl)-N-(5-metyl-3-izoxazolyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 295;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,62 (s, IH), 9,52 (s, 2H), 9,33 (s, 2H), 8,78 (s, IH), 8,55 (dd, IH). 8,31-8,16 (m, 3H), 7,90 (dd, IH), 6,81 (s, IH), 2,44 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C18H15N4O4F3: C 52,95; H 3,70; N 13,72 Nájdené: C 52,73; H 3,64; N 13,24.
Príklad 193
6-(aminoiminometyl)-N-(pyrazinyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 193 A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 2-aminopyrazinu.
MS(APCl) m/z (M-H)+ 275.
264
Príklad 193B
6-(aminoiminometyl)-N-(pyrazinyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 292, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,41 (s, IH), 9,52 (s, 2H), 9,49 (s, IH), 9,27 (s, 2H), 8,83 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,53-8,46 (m, 2H), 8,30 (d, IH), 8,23 (s, 2H), 7,90 (dd, IH);
Analýza: vypočítané pre C18H14N5O3F3: C 49,36; H 3,16; N 15,15 1/2 TFA. Nájdené: C 49,53; H 3,22; N 14,87.
Príklad 194
6-(aminoiminometyl)-N-(6-metyl-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 194A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 2-amino-6-metylpyridínu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 288.
Príklad 194B
6-(aminoi mínomety l)-N-(6-metyl-2-pyrid iny l)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB.
265
MS(CI) m/z (M + H)4 305;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,02 (s, IH), 9,53 (s, 2H), 9,37 (s, IH), 8,80 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,29 (d, IH), 8,20 (s, 2H), 8,07 (d, IH), 7,89 (d, IH), 7,78 (t, IH), 7,08 (d, IH), 2,48 (s, 3H),
Analýza: vypočítané pre C2UH17N4O3F3: C 48,74, H 3,33; N 10,20 7/5 TFA. Nájdené: C 48,74; H 3,59; N 10,1 l.
Príklad 195
6-(aminoi mínomety l)-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Príklad 195A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 3,4,5-trimetoxyanilínu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 363.
Príklad 195B
6-(aminoiminometyl)-N-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB.
MS(C1) m/z (M+H)4 380;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10,54 (s, IH), 9,61 (s, 2H), 9,34 (s, 2H), 8,72 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,33-8,15 (m, 3H), 7,91 (dd, 1 H), 7,30 (s, 2H), 3,80 (s, 9H);
266
Analýza, vypočítané pre C21H22N3O4CI.63/1OHCI C 39,09; H 4,42; N 6,5 1. Nájdené. C 38,94; H 4,60, N 7,61.
Príklad 196
6-(aminoi mi nometyl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát)
Príklad 196A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 184A s použitím 2-amino-3-pikolénu miesto 4-aminobenzamidu.
MS(DCI) m/z 288 (M+H)+.
Príklad 196B
6-(aminoiminometyl)-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1B s použitím produktu podľa príkladu 196A.
MS(DCI) m/z 305 (M+H) + ;
’H NMR (300 MHz, DMSO-drt ) δ 10,85 (s, IH), 9,52 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,76 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,35 (dd, J=4,41 1,10), 8,32 (d, IH, >8,80), 8,22 (m, 2H), 7,90 (dd, IH, >8,83 1,84), 7,80 (dd, 1 H, J=7,73, 1,11), 7,3 1 (dd, IH, J = 7,72 4,78), 2,26 (s, IH);
Analýza vypočítané pre C22H ι8Ρ6Ν4Ο3.0,75Η2Ο. C 48,80; H 3,60, N 10,26 Nájdené- C 48,81, H 3,66; N 10,43.
267
Príklad 197
6-(aminoiminometyl)-N-(5-bróm-2-tiazolyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 197A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 184A s použitím 2-amino-5-brómtiazolu miesto 4-aminobenzamidu.
MS(DCI) m/z 358 (M+H)+.
Príklad 197B
6-(aminoiminometyl)-N-(5-bróm-2-tiazoIyl)-2-naftalénkarboxamidmono(t rifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB s použitím produktu podľa príkladu 197A
MS(ESI+) m/z 375 (M+H)+;
lH NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10,85 (s, IH), 9,55 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,87 (s, IH), 8,57 (d, IH, J=l,69), 8,31 (d, IH, J=8,47), 8,25 (d, 2H, J= 1,01), 7,92 (dd, IH, J=8,48 2,04), 7,71 (s, IH).
Analýza: vypočítané pre C|7H |2BrF3SN4O3.1,25H2O 0,25TFA: C 38,90; H 2,75; N 10,37. Nájdené: C 38,97, H 3,24, N 10,66
Príklad 198
6-(aminoiminometyl)-N-(5-metyl-2-pyľidinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifl uóracetát)
268
Príklad 198A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 184A s použitím 2-amino-5-pikolénu miesto 4-aminobenzamidu.
MS(ESI) m/z 288 (M + H)’
Príklad 198B
6-(aminoiminometyl)-N-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB s použitím produktu podľa príkladu 198A
MS(ESI+) m/z 305 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,01 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,79 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,30 (d, IH, J=9,19), 8,27 (d, IH, J=1,47), 8,20 (s, 2H), 8,15 (d, IH, J=8,33), 7,89 (dd, IH, J=8,46 1,48), 7,72 (dd, IH, J=8,46, 1,84), 2,31 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C2oHi7F3N403.0,25H20.0,2TFA: C 54,98; H 4,00; N 12,57. Nájdené: C 54,99; H 3,59; N 12,43.
Príklad 199
6-(aminoiminometyl)-N-(4-metyl-2-tiazoIyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 199A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 184A s použitím 2-amino-5-metylbenzotiazolu miesto 4-aminobenzamidu.
269
MS(ESI-) m/z 293 (M+H)'.
Príklad 199B
6-(aminoiminometyl)-N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB s použitím produktu podľa príkladu 199A.
MS(ESI+) m/z 311 (M+H)+;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9,51 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 8,86 (s, IH), 8,55 (s, IH,), 8,30 (d, IH, J=8,48), 8,25 (d, IH, J=2,03), 7,91 (dd, IH, J=8,48
I, 70), 6,87 (s, IH), 2,34 (s, 3H);
Analýza: vypočítané pre CisHuFj^SCh.O.STFA: C 47,40; H 3,25; N
II, 64. Nájdené: C 47,90; H 3,36; N 11,71.
Príklad 200
6-(aminoi mínomety 1)-4-(5-(ety ltio)-3-furanyl]-N-fenyI-2-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Príklad 200A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-trimetylsilyl-3-brómfuránu a z dietylsulfidu spôsobom podľa príkladu I54A
MS(DC1/NH3) m/z 279, 281 (M+H)+
270
Príklad 200B
Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 200A (8,60 g, 30,8 mmol) v THF (20 ml) sa mieša 24 hodín s 1 M roztokom TBAF (61,6 ml). Potom sa reakčná zmes zahustí a chromatografiou na SiO2 s použitím hexánov ako elučného prostriedku sa získa 3,32 g (52 %) 2-etyltio-4-brómfuránu Z tohto produktu sa pripraví titulná zlúčenina spôsobom podľa príkladu 57A.
MS(DC1/NH3) m/z 127 (M-B(OH)2)+
Príklad 200C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktov pripravených podľa príkladov 200B a 152C spôsobom podľa príkladu 57B.
MS(DCI/NH3) m/z 416 (M+NH4)+.
Príklad 200D
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(etyItio)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 200C spôsobom podľa príkladu 144C.
MS(DCI/NH3) m/z 416 (M+H)4;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dfl ) δ 1,30 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 7,15 (t, IH), 7,34 (s, IH), 7,40 (t, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,92 (dd, IH), 8,20 (d, IH), 8,40 (d, III), 8,47 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,21 (br s, 2H), 9,58 (br s, 2H), 10,61 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C24H2)N3SO2.1,5HC1 C 61,3 1; H 4,82; N 8,94 Nájdené C 61,39; H 4,89; N 9,03
271
Príklad 201
6-(aminoi mínomety l)-4-[ 5-(propyl ti o)-3 - furanyl]-N-fenyl-2-naftalén k arboxamidmonohydrochlorid
Príklad 201A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-trimetyIsilyl-3-brómfuránu a z di propylsulfidu spôsobom podľa príkladu I54A.
MS(DCI/NH3) m/z 293, 295 (M+H)+.
Príklad 201B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 201A spôso bom podľa príkladu 154B.
MS(DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+.
Príklad 201C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktov pripravených podľa príkla dov 201B a 152C spôsobom podľa príkladu 154C.
MS(DCI/NH3) m/z 430 (M+NH,)*.
Príklad 201 D
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(propyltio)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamidmonohydrochlorid
272
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 201 C spôsobom podľa príkladu I 44C.
MS(DCI/NH3) m/z 430 (M+H)‘;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1,01 (t, 3H), 1,66 (qt, 2H), 2,89 (t, 2H), 7,15 (t, IH), 7,34 (s, IH), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, IH), 8,20 (d, IH), 8,40 (d, IH), 8,47 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,22 (br s, 2H), 9,58 (br s, 2H), 10,61 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C25H23N3SO2.1,25HC1: C 63,20; H 5,14; N 8,84. Nájdené: C 63,24; H 5,16; N 8,93
Príklad 202
6-(aminoiminometyl)-N-(6-chinolinyl)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 202A
K roztoku chloridu kyseliny zlúčeniny podľa príkladu 8B (331 mg, 1,5 mmol) v THF (15 ml) sa pri teplote miestnosti pridá propylénoxid (10 ml), DMAP (5 mg) a kvapka trietylamínu a nakoniec 6-aminochinolín (288 mg, 2,0 mmol). Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá etylacetát (10 ml) a éter (20 ml) a odfiltruje sa špinavo biely pevný produkt. Výťažok: 357 mg (72 %).
MS(DCI/NH3) m/z 324 (M+H) + ;
Príklad 202B
6-(aminoiminometyl)-N-(6-chinolinyl)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1B.
273
MS(EST) m/z 341 (M+H)*, (ESI’) 339 (M-l)’, *H NMR (300 MHz, DMSO-df, ) δ 10,98 (s, IH), 9,53 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 8,93-8,91 (m, IH), 8,77 (s, IH), 8,67 (d, J= 1,8 Hz, IH), 8,58 (s, IH), 8,53 (d, J=8,5 Hz, IH), 8,37-8,09 (m, 5H), 7,93 (dd, Jl=8,5 Hz, J2=l,8 Hz, IH), 7,65-7,62 (m, IH);
Analýza: vypočítané pre C21H16N4O.2TFA· C 52,83; H 3,19; N 9,86. Nájdené' C 52,62; H 2,94; N 9,74.
Príklad 203
6-(aminoiminometyl)-N-(lH-indazol-6-yl)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 203A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 202A s tým, že miesto 6-aminochinolínu sa použije 6-aminoindazol a získa sa tak 285 mg požadovanej zlúčeniny.
MS: ESI+: 313 (M+l); ESI-31 1 (M-l).
Príklad 203B
6-(aminoiminometyl)-N-( I H-indazol-6-yl)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
K suspenzii chloridu amónneho (140 mg, 2,6 mmol) v toluéne (2 ml) sa pri teplote 0 C pomaly pridá 2 N roztok trimetylalumínia v toluéne (871 μΙ, 1,74 mmol) Po 5 minútach sa reakčná zmes nechá ohriať počas 30 minút na teplotu miestnosti K roztoku alumíniového činidla sa pri teplote miestnosti pridá nitril,
274 zlúčenina podľa príkladu 203A zo sekcie a) a reakčná zmes sa zahrieva 48 hodín pri 100 “C. Reakčná zmes sa po ochladení vleje do suspenzie oxidu kremičitého v chloroforme a mieša sa jednu hodinu. Oxid kremičitý sa potom odfiltruje a premyje sa metanolom. Rozpúšťadlo sa zahusti a prečistí sa strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na kolóne 30 cm x 2 cm C-18 (40 mikrónov, J.T.Baker) pri detekcii UV 250 nm, pomocou gradientovej elúcie zmesou v rozmedzí od 90 % A (0,1% vodná TFA)/10 % B (metanol) do 10 % A/90 % B, prebiehajúcou 160 minút pri prietokovej rýchlosti 5 ml/min (frakcie sa odoberajú každé 2 minúty počas 100 minút a získa sa tak 42 mg požadovanej zlúčeniny.
MS(ESI+) m/z 330 (M+H)’, (ES1‘) 328 (M-1)';
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10,65 (s, IH), 9,47 (s, 4H), 8,65 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,17-8,10 (m, 2H), 7,94 (s, IH), 7,867,84 (dd, Jl=8,8 Hz, J2=l,6 Hz, IH), 7,66 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,37 (d, J=8,4 Hz, IH);
Analýza: vypočítané pre C19H15N5O.2TFA: C 49,56; H 3,07; N 12,56. Nájdené: C 49,68; H 3,10; N 12,47
Príklad 204
6-(aminoiminometyI)-N-(lH-indazol-5-yl)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 204A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 202A s tým, že miesto 6-aminochinolínu sa použije 5-aminoindazol a získa sa tak 362 mg požadovanej zlúčeniny
MS: ESI + : 3 13 (M+l), ES1-3 1 1 (M-1).
275
Príklad 204B
6-(aminoiminometyl)-N-(lH-indazol-5-yl)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 203B a získa sa tak 55 mg produktu.
MS(ESI+) m/z 330 (M+H)*, (ESI') 328 (M-1)’;
*H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ ) δ 13,06 (s, IH), 10,58 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,71 (d, J=l,9 Hz, IH), 8,56 (d, J=l,9 Hz, IH), 8,34-8,17 (m, 4H), 8,10 (s, IH), 7,90 (dd, Jl=8,5 Hz, J2=l,7 Hz, IH), 7,63 (dd, Jl=8,9 Hz, J2= 1,7 Hz, IH), 7,56 (d, J=8,8 Hz, IH);
Analýza: vypočítané pre C19H15N5O.TFA. 1,75H2O: C 53,11; H 4,14; N 14,75. Nájdené: C 53,20; H 3,99; N 14,42.
Príklad 205
6-(aminoiminometyl)-N-(lH-indol-5-yl)-2-naftaIénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 205A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 202A s tým, že miesto 6-aminochinolínu sa použije 6-aminoindol a získa sa tak 744 mg požadovanej zlúčeniny.
MS: ES1+: 329 (M+l); ESI- 327 (M-l)-.
Príklad 205B
6-(aminoiminometyl)-N-(l H-indol-5-yl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
276
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 203B a získa sa tak 90 mg produktu.
MS(ESI+) m/z 329 (M+H)*, (ESI’) 327 (M-1)’;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,09 (s, IH), 10,40 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,15 (s, 2H), 8,71 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,32 (d, J=8,4 Hz, IH), 8,26-8,17 (m, 2H), 8,05 (d, J=2,6 Hz, IH), 7,90 (dd, J 1=8,4 Hz, J2= 1,8 Hz, IH), 7,467,35 (m, 3H), 6,45-6,43 (m, IH);
Analýza: vypočítané pre C2oHi6N4O.TFA: C 59,73; H 3,87; N 12,66. Nájdené. C 59,27; H 4,17; N 12,74.
Príklad 206
7-(2-(4-m orfol i nyl)etoxy]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát)
Príklad 206A
Nitril sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 119A s použitím 2chlóretylmorfolínu.
MS(DCI(NH3)) m/z 283 (M+H)+.
Príklad 206B
7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-naftaIénkarboximidamid-bis(trifIuóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkaldu 1 19B vo forme špinavo bieleho pevného produktu (výťažok 50 %).
MS(DC1(NH3)) m/z 300 (M + H)*
277 ’H NMR (300 MHz, DMSO-dň ) δ 3,500 (br m, 4H), 3,700 (br m, 4H), 3,990 (br m, 4H), 4,490 (br m, 2H), 7,435 (dd, IH), 7,530 (d, IH), 7,680 (dd, IH), 8,035 (d, IH), 8,100 (d, IH), 8,345 (d, IH), 9,165 (br s, 2H), 9,420 (br s, 2H);
Analýza vypočítané pre Ci7H2iN3O2.(C2HO2F3)2,is: C 46,98; H 4,29; N 7,72. Nájdené: C 47,00; H 4,32; N 7,77.
Príklad 207
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(2-pyrolidinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 207A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 152A spôsobom podľa príkladu 68A.
MS(DCI(NH3)) m/z 281 (M+H)+
Príklad 207B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 207A spôsobom podľa príkladu 152B.
MS(DC1(NH3)) m/z 267 (M+H) +
Príklad 207C
Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 207B (220 mg, 0,826 mmol), diizopropylaminu (0,288 ml, 1,65 mmol) a O-(7-aza-benzotriazol-1-yl)278
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylurónium-hexafíuórfosfátu (3 14 mg, 0,826 mmol) v DMF (10 ml) sa mieša 30 minút pri O C. Potom sa pridá anilín (0,083 ml, 0,909 mmol) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku Na2CO3 a 3 x sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a soľným roztokom, vysušia sa Na2SO4 a zahustia sa. Surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etanol/hexány a získa sa tak 212 mg (75 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI(NH3)) m/z 342 (M+H)+.
Príklad 207D
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(2-pyroIidinyI)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 207C spôsobom podľa príkladu 1B.
MS(DCI(NH3)) m/z 359 (M+H)+.
’H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ ) δ 2,02 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 7,13 (t, IH), 7,38 (t, 2H), 7,41 (s, IH), 7,80 (m, 3H), 8,08 (s, IH), 8,18 (d, IH), 8,67 (s, IH), 9,10 (br s, 2H), 9,43 (br s, 2H), 10,41 (br d, IH);
Analýza: vypočítané pre C22H22N4O.C2HF3O2: C 61,01; H 4,91; N 11,86. Nájdené: C 60,47; H 5,36; N 7,39.
Príklad 208
6-(aminoiminometyl)-N-(5-pyrimidinyl)-2-naftalénkarboxamid-niono(trifIuóracetát)
279
Príklad 208A
6-(aminoiminometyl)-N-(5-pyrimidinyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 208A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 8A s použitím 5-aminopyrimidínu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 275
Príklad 208B
6-(aminoiminometyl)-N-(5-pyrimidinyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 292;
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dc ) δ 10,99 (s, 1H), 9,52 (s, 2H), 9,27 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36-8,18 (m, 3H), 7,92 (dd, J=1,5 8,4 Hz, 1H);
Analýza: vypočítané pre CisHmNsOjFj^/IOTFA: C 47,97; H 3,05; N 14,40. Nájdené: C 47,78; H 3,05; N 14,67.
Príklad 209
6-(aminoiminometyI)-N-(3-pyridazinyI)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
280
Príklad 209A
3-amino-6-chlórpyridazín (1,05 g, 8,2 mmol) sa rozpustí v 10 ml metanolu s 2 ml amoniaku/metanolu. Pridá sa paládium/uhlík (200 mg, 10 %) a zmes sa mieša 4 hodiny v atmosfére vodíka s 1 atm. Potom sa reakčná zmes sfiltruje, zahustí sa a použije sa bez ďalšieho čistenia.
MS(CI) m/z (M+H)+ 96.
Príklad 209B
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 12 s použitím produktu podľa príkladu 209A.
MS(APCl) m/z (M+H)+ 275.
Príklad 209C
6-(aminoiminometyl)-N-(3-pyridazinyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 209B spôsobom podľa príkladu IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 292, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,72 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 9,06 (m, IH), 8,86 (s, IH), 8,56 (s, 1 H), 8,45 (d, IH), 8,31 (d, IH), 8,23 (s, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,78 (dd, 1 H);
Analýza, vypočítané pre CisHuNsOjFj I/2TFA. C 49,29; H 3,16; N 14,73. Nájdené: C 49,56, H 3,23, N 14,73.
281
Príklad 210
6-(a mi noi mínomety l)-N-(5-bróm-2-pyrid i nyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 210A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 8E, 2-amino-5-brómpyridínu a spôsobom podľa príkladu 8G.
MS(APCI) m/z 352 (M+H)+.
Príklad 210B
6-(aminoiminometyl)-N-(5-bróm-2-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamidmono(tr i fluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 210A spôsobom podľa príkladu 1B.
MS(DCI) m/z 369 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,30 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,17 (s, 2H), 8,80 (s, IH), 8,57 (d, IH, J=2,57), 8,55 (s, IH), 8,31 (d, IH, J=8,45), 8,26 (d, IH, J=8,82), 8,19-8,24 (m, 2H), 8,14 (dd, IH, J=2,57 9,19), 7,90 (dd, IH, J=1,83 8,82),
Analýza: vypočítané pre CigHuBrFjN^: C 47,22; H 2,92; N 11,59. Nájdené: C 47,60; H 3,01, N 1 1,30.
Príklad 21 1
282
6-(ami no i mi nometyl)-N-[3-(1-mety letoxy)fenyl]-2-naftalén karboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 21 1A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 12 s použitím 3-izopropoxyanilínu.
MS(APCl) m/z (M+H)* 33 1.
Príklad 211B
6-(aminoiminometyl)-N-[3-( 1 -metyletoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
MS(CI) m/z (M+H)+ 348;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10,50 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,67 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,31 (d, IH), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,51 (m, IH), 7,36 (m, IH), 7,26 (t, IH), 6,68 (dd, IH), 4,59 (m, IH), 1,30 (d, 6H);
Analýza: vypočítané pre C23H22N3O4F3.1/5TFA: C 57,96; H 4,61; N 8,66. Nájdené: C 57,99, H 4,90; N 8,68.
Príklad 212
2-[[6-aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]octová kyselina-mono(trifluóracetát)
Produkt pripravený podľa príkladu 185C (140 mg, 0,542 mmol) sa rozpustí v metanole (11 ml). K tomuto roztoku sa pridá roztok hydroxidu lítneho (68,2 mg, 1,626 mmol) vo vode (3 ml) a získaná zmes sa mieša pri teplote
283 miestnosti a v inertnej atmosfére 18 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí a prečistením zvyšku chromatografiou na reverznej fáze sa získa požadovaná zlúčenina (102 mg, 52 %).
MS(DC1(NH3)) m/z 245 (M + H)’;
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 4,875 (s, 2H), 7,420 (s, IH), 7,435 (dd, IH), 7,660 (dd, IH), 8,015 (d, IH), 8,100 (d, IH), 8,340 (d, IH), 9,125 (br s, IH), 9,420 (br s, IH);
Analýza: vypočítané pre C]3Hi2N203.(C2H02F3)it3o: C 47,74; H 3,42; N 7,14. Nájdené: C 47,93; H 3,36; N 7,17.
Príklad 213
Metyl-4-[6-aminoiminometyI)-2-naftalenyl]oxy]metylJbenzoátmono(trifluóracetát)
Príklad 213A
Produkt získaný spôsobom podľa príkladu 185 sa spracuje s metyl-4(bróm-metyl)benzoátom spôsobom opísaným v príklade 119B.
MS(DCI(NH3)) m/z 335 (M+NH4) + ;
Príklad 2I3B
Metyl-4-[6-aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]metyl]benzoátniono( tri fluóracetát)
Produkt pripravený podľa príkladu 213A (250 mg, 0,788 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 119C za výťažku požadovanej zlúčeniny (130 mg, 79 %)
284
MS(DCI(NH3)) m/z 335 (M + H)*, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 3,870 (s, 3H), 5,400 (s, 2H), 7,500 (dd, IH), 7,540 (d, IH), 7,619 (dd, IH), 7,620 (d, 2H), 8,025 (d, 2H), 8,026 (d, IH), 8,090 (d, IH), 8,410 (d, IH), 9,260 (v br s, 3H);
Analýza: vypočítané pre C14H14N2O-1 C2HO2F3).H2O 0,70: C 57,32; H 4,46; N 6,08. Nájdené: C 57,33, H 4,70, N 5,95
Príklad 214
6-(aminoiminometyl)-N-(l H-imidazolyI)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát)
Príklad 214A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 8E, 2aminoimidazolu, a spôsobom podľa príkladu 8G.
MS(ESI-) m/z 261 (M+H)'.
Príklad 214B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 214A spôsobom podľa príkladu 1B.
MS(ES1+) m/z 280 (M+H)+;
'H NMR (300 MHz, DMSO-dň ) δ 9,50 (s, 2H), 9,16 (s, 2H), 8,78 (s, IH), 8,53 (s, IH), 8,26-8,3 1 (m, 2H), 8,20 (d, IH, J=8,46), 7,88 (dd, IH, J=l,84 8,83), 6,95 (s, 2H),
285
Analýza: vypočítané pre Ci7H|4F3NjO3 0.2TFA.H2O C 48,14; H 3,76; N 16,13 Nájdené- C 48,54; H 3,40; N 16,02.
Príklad 21 5
6-[2-[4-(hydroxymetyl)fenyl] -1 -cyklopropyl]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát)
Príklad 215A
Produkt pripravený spôsobom podľa príkladu 104 (210 mg, 0,52 mmol) sa rozpustí v THF (6 ml) a pridá sa po kvapkách k 10 ml diazometánu ochladenému na 0 °C a k reakčnej zmesi sa potom pridá Pd(OAc)2 (9,8 mg). Počas 5 minút reakčná zmes intenzívne bublá a vzniknutá čierna kaša sa mieša 20 minút, potom sa sfiltruje a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 0,1 g číreho oleja.
MS(DCI(NH3): m/z (M+H/316.
Príklad 215B
6-[2-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-1 -cyklopropyl]-2-naftal énkarboximidamidmono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 1 a prečistením chromatografiou na reverznej fáze sa získa 19,9 mg bieleho pevného produktu
MS(DC1(NH3) m/z (M+H)+ 3 1 6;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9,41 (s, 2Η), 9,16 (s, 2Η), 8,46 (s, 1Η), 8,08 (d, 2H), 8,03 (d, IH), 7,85 (s, IH), 7,75 (dd, IH), 6,58 (dd, 1Η), 7,3-7,1 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 2,38-2,48 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H),
286
Analýza vypočítané pre C23H21N2O2F3.1H2O. C 62,10, H 4,80; N 6,29. Nájdené. C 62,00; H 4,75; N 6,25
Príklad 216
N-(etoxykarbonyl)-6-(2-fenyI-1 -cyklopropyl)-2-naftalénkarboximidamid
Produkt opísaný v príklade 97 (130 mg, 0,45 mmol) sa rozpustí v DMF (3 ml) ochladí sa na 0 °C a spracuje sa s trietylamínom (0,01 ml) a etylchlórformiátom (0,05 ml). Získaný roztok sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti, potom sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa destilovanou vodou (20 ml), vysuší sa bezvodým síranom sodným, sfiltruje sa a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa číry olej. Tento olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexány/etylacetát v pomere 2:1 ako elučného prostriedku, produkt sa lyofilizuje a požadovaná zlúčenina sa tak vyizoluje vo forme bieleho prášku (55 mg).
MS(DCI(NH3) m/z (M+H/ 359;
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9,21 (s, 2H), 8,46 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 7,62 (s, IH), 7,58 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,25-7,17 (m, 2H), 4,1 (q, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,61 (t, 2H), 1,25 (t, 3H);
Analýza: vypočítané pre C23H22N2O2: C 77,07; H 6,19, N 7,82. Nájdené: C 76,63; H 6,05; N 7,45.
Príklad 217
6-(aminoiniinometyl)-N-(2-metyl-6-chinolinyl)-2-naftalénkarboxamidbis(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príkladoch 8E a 144C.
287
MS m/z 355 (M + H)+ , 'H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 10,95 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,75 (s, IH), 8,65 (s, IH), 8,57 (s, IH), 8,35 (dd, IH, J 1=J2=8,5 Hz), 8,28 (dd, IH, J 1=J2=8,5 Hz), 8,19 (dd, 1 H, J 1=J2=8,8 Hz), 8,15 (dd, IH, J 1=J2=8,3 Hz), 8,04 (dd, IH, J1=J2=8,8 Hz), 7,91 (dd, IH, Jl=8,4 Hz, J2=8,8 Hz), 7,60 (dd, IH, J 1=J2=8,1 Hz), 5,99 (s, 3H),
Analýza: vypočítané pre C22H|gN4O.2,25C2F3O2H.2H2O. C 49,20; H 3,78; N 8,66; F 19,82. Nájdené: C 49,02; H 3,36; N 8,66.
Príklad 218
6-(aminoimi nomety l)-N-(3-propoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 218A
3-aminofenoI (1 g, 7,2 mmol), trifenylfosfín (2,25 g, 8,6 mmol) a 1propanol (0,517 g, 8,6 mmol) sa rozpustia v 25 ml bezvodého THF. Potom sa počas 1 minúty pridá po kvapkách dietylazodikarboxylát (1,5 g, 8,6 mmol). Tento roztok sa 15 minút mieša a potom sa pomaly za miešania vleje do hexánov. Produkt vo forme viskózneho žltého oleja sa získa po filtrácii cez silikagél/cel it.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 152.
Príklad 218B
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 12 s použitím produktu podľa príkladu 218A.
288
MS(APCI) m/z (M+H)* 33 I
Príklad 21 8C
6-(ami noiminometyl)-N-(3-pro poxy fény l)-2-nafta!énkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 218 spôsobom opísaným v príklade 1B
MS(CI) m/z (M+H)+ 348;
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,51 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,52-7,33 (m, 2H), 7,27 (t, IH), 6,73 (dd, IH), 3,94 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H);
Analýza: vypočítané pre C23H22N3O4F3.1/20TFA: C 59,49; H 4,77; N 9,02. Nájdené: C 59,43; H 4,94; N 9,10.
Príklad 219
6-(aminoiminometyl)-N-[3-( 1 -etylpropoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 219A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 218A s použitím 3-pentanolu
MS(APCI) m/z (M+H)* ISO
289
Príklad 2 I9B
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 12 s použitím produktu podľa príkladu 219A
MS(APCI) m/z (M+H)+ 359
Príklad 219C
6-(aminoiminometyl)-N-[3-(l-etylpropoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 219B spôsobom podľa príkladu IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 376;
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,47 (s, IH), 9,49 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 8,67 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,31 (d, IH), 8,25-8,16 (m, 2H), 7,90 (dd, IH),
7,51 (s, IH), 7,38 (m, IH), 7,26 (t, IH), 6,72 (dd, IH), 4,18 (m, IH), 1,65 (m, 4H), 0,93 (t, 6H);
Analýza: vypočítané pre C25H26N3O4F3. C 61,34; H 5,35; N 8,58. Nájdené: C 61,05; H 5,42; N 8,22.
Príklad 220
6-(aminoiminometyl)-N-[3-(cyklopentyloxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 220A
290
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 218A s použitím cyklopentanolu.
MS(APCI) m/z (M+H)* 86
Príklad 220B
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 12 s použitím produktu podľa príkladu 220A.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 357.
Príklad 220C
6-(aminoiminometyl)-N-[3-(cyklopentyloxy)fenyI]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 220B spôsobom podľa príkladu IB.
MS(C1) m/z (M+H)+ 374;
‘H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 10,50 (s, IH), 9,51 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,56 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, IH), 7,49 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,26 (t, IH), 6,72 (dd, IH), 4,79 (m, IH), 1,961,08 (m, 8H);
Analýza: vypočítané pre C2SH24N3O4F3 2/5TFA: C 60,68; H 5,06; N 8,49. Nájdené: C 60,68; H 5,33, N 8,65
Príklad 221
291
6-(aminoiminometyl)-N-(3-fenoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmono(t rifluóracetát)
Príklad 221A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 218A s použitím 3-fenoxyanilínu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 365.
Príklad 221B
6-(aminoíminometyl)-N-(3-fenoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 221A spôsobom opísaným v príklade IB.
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,61 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,66 (s, IH), 8,54 (s, IH), 8,30 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,12 (dd, IH), 7,90 (dd, IH), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,17 (m, IH), 7,06 (m, 2H), 6,79 (dd, IH);
MS(CI) m/z (M+H)+ 382;
Analýza, vypočítané pre C26H20N3O4F3: C 63,03; H 4,07; N 8,47. Nájdené: C 62,87; H 4,24, N 8,08.
Príklad 222
6-(aminoiminonictyl)-N-[3-(fenylnietoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(t rifluóracetát)
292
Príklad 222A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 218A s použitím 3-benzyloxyanilínu.
MS(APCl) m/z (M+H)' 379
Príklad 222B
6-(aminoi mínomety 1)-N-[3-(fenyl met oxy)fenyI]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 222A spôsobom opísaným v príklade IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 396;
’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) Ô 10,53 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,3 1 (d, IH), 8,23 (d, IH), 8,14 (dd, IH), 7,90 (dd, IH), 7,61-7,27 (m, 8H), 6,80 (dd, IH), 5,13 (s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C27H22N3O4F3: C 63,65; H 4,35; N 8,25. Nájdené: C 63,48; H 4,27; N 8,07.
Príklad 223
6-(aininoiminometyl)-N-(3-etoxyfenyl)-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 223A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 218A s použitím 3-etoxyanilínu.
293
MS(APCl) m/z (M+H) + 3 17
Príklad 222B
6-(aminoiminometyl)-N-(3-etoxyfenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 223A spôsobom opísaným v príklade 1B
MS(CI) m/z (M+H)+ 334, 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,52 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,24 (s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, IH),
7,51 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,26 (t, IH), 6,72 (dd, IH), 4,04 (q, 2H),1,34 (t, 3H);
Analýza: vypočítané pre C22H20N3O4F3: C 59,06; H 4,51; N 9,39. Nájdené: C 58,69; H 4,54; N 9,82.
Príklad 224
6-(aminoiminofenyl)-N-(4-nitrofenyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifIuóracetát)
Príklad 224A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 218A s použitím 4-nitroanilínu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 3 18
294
Príklad 224B
6-(aminoiminometyl)-N-(4-nitrofenyl]-2-naftalénkarboxamidmono( trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 224A spôsobom opísaným v príklade IB.
MS(CI) m/z (M+H)+ 335;
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11,15 (s, IH), 9,55 (s, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,77 (s, IH), 8,58 (s, IH), 8,36-8,12 (m, 7H);
Analýza: vypočítané pre C20H15N4O5F3.1/1 OTFA: C 52,54; H 3,29; N 12,10 Nájdené: C 53,58; H 3,37; N 12,50.
Príklad 225
6-(aminoiminometyl)-N-[3-(cyklobutylmetoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Príklad 225A
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 218A s použitím cyklobutylmetanolu.
MS(APCI) m/z (M+H)+ 177
Príklad 225B
Vyššie uvedený produkt sa pripraví spôsobom podľa príkladu 225A s použitím produktu podľa príkladu 1 I.
295
MS(APCl) m/z (M+H)* 357.
Príklad 225C
6-(aminoiminometyl)-N-[3-(cyklobutylmetoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 225B spôsobom podľa príkladu 1B.
MS(CI) m/z (M+H)+ 374;
‘H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 10,50 (s, IH), 9,50 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,55 (s, IH), 8,32 (d, IH), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,90 (dd, IH),
7,51 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,26 (t, IH), 6,72 (dd, IH), 3,95 (d, 2H), 2,11-1,81 (m, 7H),
Analýza: vypočítané pre C25H24N3O4F3.7/5TFA: C 59,09, H 5,22; N 8,27. Nájdené: C 59,02; H 5,20; N 8,55.
Príklad 226
6-[amino(etoxykarbonyl)imino]-N-[3-( 1 - metyl etoxy)fenyl]-2-naftalénkarboxamid
Vyššie uvedená zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 211A spôsobom podľa príkladu 216.
MS(CI) m/z (M+H)+ 420;
'H NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 10,41 (s, IH), 9,24 (br s, 2H), 8,67 (s, IH), 8,59 (s, IH), 8,12-7,96 (m, 4H), 7,47 (s, 1 H), 7,36 (m, IH), 7,25 (t, 1 H), 6,67 (dd, IH), 4,58 (m, IH), 4,11 (q, 2H), 1,30 (m, 9H);
296
Analýza: vypočítané pre C24H25N3O4 1/4H2O: C 67,99, H 6,06; N 9,91. Nájdené: C 67,99, H 6,07, N 9,64
Príklad 227
6-(ami noi mínometyl)-4-[5-(etylsul fony l)-3-furanyl]-N-feny 1-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Príklad 227A
Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 200C (670 mg, 1,68 mmol) a mCPBA (725 mg, 3,36 mmol) v CH2Cl2 (25 ml) sa 1 hodinu mieša. Reakčná zmes sa potom zahustí a chromatografiou na SÍO2 s použitím zmesi 50 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku sa získa 585 mg (81 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI/NH3) m/z 448 (M+NH4)+.
Príklad 227B
6-(aminoimi no metyl )-4-[ 5-(etyl su!fonyl)-3-furanyl]-N-fény Ι-2-naftaIénkarboxam i d-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 227A spôsobom podľa príkladu 13.
MS(DCl/NHj) m/z 448 (M + H)*.
'H NMR (300 MHz, DMSO-dr,) δ 1,29 (t, 3H), 3,50 (q, 2H), 7,16 (t. IH), 7,42 (t, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,95 (dd, IH), 8,05 (s, IH), 8,28 (s, 1 H), 8,43 (d, IH), 8,57 (s, 1 H), 8,74 (s, IH), 8,79 (s, IH), 9,19 (br s, 2H), 9,59 (br s, 2H), 10,61 (s, IH);
297
Analýza: vypočítané pre C24H22N3SO4.1 ,OHC1.1,0H2O: C 57,43, H 4,82; N 8,37. Nájdené: C 57,21, H 5,04, N 8,34
Príklad 228
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(propylsulfonyl)-3-furanyl]-N-feny 1-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Príklad 228A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 201C spôsobom podľa príkladu 227A.
MS(DCI/NH3) m/z 462 (M+NH4)+.
Príklad 228B
6-(aminoiminometyl)-4-[ 5-(propylsulfonyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 228A spôsobom podľa príkladu 13.
MS(DCI/NH3) m/z 462 (M + H)*.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (t, 3H), 1,75 (qt, 2H), 3,48 (q, 2H), 7,16 (t, IH), 7,41 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,95 (dd, IH), 8,05 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,42 (d, IH), 8,58 (s, IH), 8,77 (s, IH), 8,82 (s, IH), 9,28 (br s, 2H), 9,63 (br s, 2H), 10,66 (s, IH);
Analýza- vypočítané pre C^H^NsSCh. 1,0HCI. 1,5H2O: C 57,20, H 5,18; N 8,00. Nájdené- C 56,86; H 5,08, N 8,28
298
Príklad 229
6-(aminoiminometyl)-4-[5-[(metyltio)metyl]-3-furanyI]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohyd rochl orid
Príklad 229A
K roztoku 2-trimetyIsilyl-3-brómfuránu (10,41 g, 47,5 mmol) v THF (100 ml) sa pri -75 °C pridá 1,5 M roztok LDA (34,8 ml, 52,25 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri -78 °C jednu hodinu. Potom sa pridá DMF (4,41 ml, 57,0 mmol), reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a 1 hodinu sa mieša. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku NH4C1 a 3 x sa extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia s Na2SO4 a zahustia sa. Zvyšok sa vnesie do metanolu (200 ml) a po častiach sa k miešanému roztoku pridá NaBH4 (1,15 g, 24,0 mmol). Po 30 minútach sa roztok zahustí, vnesie sa do pufru pH 7 a 3 x sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia s Na2SO4 a zahustia sa. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 30 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku a získa sa tak 5,52 g (47 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DCI/NH3) m/z 250 (M+H)4.
Príklad 229B
K roztoku produktu pripraveného spôsobom podľa príkladu 229A (5,52 g, 22,15 mmol) a LiCl (1,03 g, 24,36 mmol) v DMF (60 ml) sa pri teplote 0 °C pridá PCl-s (2,12 ml, 24,36 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku NH4C1 a zmes sa extrahuje 3 x zmesou dietyléter/hexány. Spojené extrakty sa premyjú 2 x vodou, 2 x soľným roztokom, vysušia s Na2SO4 a zahustením sa získa 4,70 g (79 %) požadovanej zlúčeniny.
299
Príklad 229C
Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 229B (4,70 g, 17,56 mmol) a MeSNa (1,35 g, 19,3 mmol) v DMF (40 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vleje do nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa 3 x dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia s Na2SO4 a zahustia sa. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na S1O2 s použitím zmesi 30 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku a získa sa tak 4,00 g (82 %) požadovanej zlúčeniny.
Príklad 229D
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 229C spôsobom podľa príkladu 154B.
MS(DCI/NH3) m/z 308 (Bu3Sn+NH4)+.
Príklad 229E
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu D a z produktu pripraveného podľa príkladu 152C, spôsobom podľa príkladu 154C.
MS(DCI/NH3) m/z 416 (M+NH4) + .
Príklad 229F
6-(aminoiminometyl)-4-[5-[(metyltio)metyl]-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 229E spôsobom podľa príkladu 144C
300
MS(DC1/NH3) m/z 416 (M+H) + .
‘H NMR (300 MHz, DMSO-df>) Ô 2,15 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,14 (t, IH), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, IH), 8,19 (d, IH), 8,32 (s, IH), 8,39 (d, IH), 8,64 (s, IH), 8,69 (s, IH), 9,31 (br s, 2H), 9,61 (br s, 2H), 10,62 (s, IH);
Analýza: vypočítané pre C24H21N3SO2.1,4HC1: C 61,79; H 4,84; N 9,01. Nájdené- C 61,38; H 4,82; N 9,13.
Príklad 230
6-(aminoiminometyI)-4-[5-(metoxymetyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Príklad 230A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 2-trimetylsilyl-3-brómfuránu a chlórmetylmetyléteru spôsobom podľa príkladu 154A.
Príklad 230B
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 230A spôsobom podľa príkladu 154B.
MS(DC1/NH3) m/z 308 (Bu3Sn+NH4)+.
Príklad 230C
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 230B a z produktu pripraveného podľa príkladu 152C spôsobom podľa príkladu 154C
301
MS(DC1/NH3) m/z 400 (M+NH„) + .
Príklad 230D
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(metoxy metyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 230C spôsobom podľa príkladu 144C.
MS(DCI/NH3) m/z 400 (M+H)+.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ô 3,38 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H), 10,68 (s, 1H);
Analýza: vypočítané pre C24H2iN3O3.2,8HCl: C 57,48; H 4,78; N 8,38. Nájdené: C 57,40; H 4,44; N 8,38.
Príklad 23 1
6-aminoiminometyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Príklad 23 1 A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 152C spôsobom podľa príkladu 227A.
MS(DC1/NH3) m/z 434 (M+NH4)’
302
Príklad 231B
6-aminoi mínomety 1)-4-[5-(mety Isul Ióny l)-3-fu rany l]-N-feny 1-2naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 231A spôsobom podľa príkladu 13
MS(DCI/NH3) m/z 434 (M+H) + .
*H NMR (300 MHz, DMSO-dc) δ 3,44 (s, 3H), 7,16 (t, IH), 7,40 (t, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,91 (s, IH), 7,95 (dd, IH), 8,00 (s, IH), 8,36 (s, IH), 8,43 (d, IH), 8,57 (s, IH), 8,75 (s, 2H), 9,18 (br s, 2H), 9,53 (br s, 2H);
Analýza: vypočítané pre C23H19N3SO4.l,0C2HF3O2: C 54,84; H 3,68; N 7,67. Nájdené: C 55,05; H 3,74; N 7,75.
Príklad 232
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(etyl ti o) tetrahydro-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Príklad 232A
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 152 spôsobom podľa príkladu 62A.
MS(DC1/NH3) m/z 315 (M+NH4)*
Príklad 232B
Roztok produktu pripraveného podľa príkladu 232A (1,62 g, 5,45 mmol), etántiolu (2,2 ml) a koncentrovanej HCI (0,80 ml) v CHCI3 (22 ml) sa mieša 3
303 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na SiO2 s použitím zmesi 15 % etylacetát/hexány ako elučného prostriedku a získa sa tak 1,20 g (65 %) požadovanej zlúčeniny.
MS(DC1/NH3) m/z 359 (M + NH4)+.
Príklad 232C
Požadovaný produkt sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 232B spôsobom podľa príkladu 152B.
MS(DCI/NH3) m/z 345 (M+NH4)\
Príklad 232D
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z produktu pripraveného podľa príkladu 232C spôsobom podľa príkladu 207C
MS(DCI/NH3) m/z 420 (M+NH4)+.
Príklad 232E
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(etyltio)tetrahydro-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny podľa príkladu 232D spôsobom podľa príkladu 144C.
MS(DC1/NH3) m/z 420 (M+H)‘.
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,18 (dt, 3H), 2,42 (m, IH), 3,50 (dq, 2H), 3,74 (m, IH), 3,93 (m, IH), 4,39 (m, IH), 4,54 (m, IH), 5,38 (dd, 0,5H), 5,42 (dd, 0,5H), 7,14 (t, IH), 7,40 (t, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,95 (d, IH), 8,06 (s,
304
0,5Η), 8,20 (s, 0,5 Η), 8,32 (d, I Η), 8,60 (s, IH), 8,71 (s, 0,5H), 8,80 (s 0,5H), 9,32 (br s, 2H), 9,62 (br s, 2H), 10,59 (br s, IH);
Analýza vypočítané pre C24H25N3O2S. 1 ,OHC1: C 63,22; H 5,75; N 9,21 Nájdené' C 62,93, H 5,58; N 9,01

Claims (16)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- [(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]-3-[l-(3,4-dimetoxy)fenyl]-propán-mono(hydrochlorid);
1 -[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-brómpropánmono(hydrochlorid);
1) O a
1) vodík;
1) vodík;
1 1) cykloalkyl s tromi až dvanástimi atómami uhlíka;
1) aryl;
1) kovalentnú väzbu,
1 Zlúčenina všeobecného vzorca kde
Z znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej (1) dusík;
2- [(7-aminoi mínomety 1-3-metoxy-1 -naftal eny l)oxy]acetamid-mono(t rifluóracetát),
2-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]-yl-octová kyselina mono(trifluóracetát);
l-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]-3-hydroxypropánmono(trifluóracetát);
fény Imety l-[7-(ami noiminometyl)-l-naftaleny l)karbamát-mono( t rifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftaleny l)acetamid-mono(trifluóracetát), mety l-[7-(ami noi minometyl)-1 -naftaleny l)karbamát-mono(trifluóracetát);
metyl-3-[[7-(aminoimi nomety 1)-1 -naftalenyl]amino]-3-oxopropanoátmono(trifluóracetát);
320
N-[7-(aminoi mínomety 1)-1 -naftalenyl]-2-(fenylmetoxy)acetamidmono( t rifluóracetát),
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]-l,3-benzodioxol-5-karboxamidmono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]benzénmetánsulfónamid-mono(trifluóracetát);
l-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyI)oxy]-3-brómpropánmono(hydrochlorid);
2-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]acetamidmono(trifluóracetát);
2- [(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]-yl-octová kyselina mono(trifluóracetát);
l-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]-3-hydroxypropánmono(trifluóracetát);
2-[(7-aminoiminometyl)-2-metoxy-1 -naftalenyl)oxy]acetamid-mono(trifluóracetát);
2-[(7-aminoiminometyl-3-metoxy-l-naftalenyI)oxy]acetamidmono(trifluóracetát);
2-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyI]oxy]octová kyselina -mono(trifluóracetát), a metyl-4-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]metyl]benzoát-mono(trífluóracetát).
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A a C znamenajú vodík a B znamená -LbRb3 Zlúčenina podľa nároku 2 vybraná zo skupiny zahrnujúcej:
2) S; a kde pri každom výskyte m znamená 1 až 5, n znamená 0 až 4, t znamená 0 až 2; a kde skupiny zahrnujúce alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklus, cykloalkyl a cykloalkenyl sú pri každom výskyte prípadne substituované.
2) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka;
2) N-chrániacu skupinu;
2) arylalkoxy, v ktorej alkylénová skupina má jeden až šesť atómov uhlíka;
2) -(CH2)m-,
(2) metín; a (3) metín substituovaný -NR|R2;
A znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej (1) vodík a (2) -LaRa.
B znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej (1) vodík a (2) -L„R„
306
C znamená skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej (1) vodík a (2) -LrR-c s tou výhradou, že najmenej jeden z A, B alebo C má iný význam ako vodík; a s výhradou, že ak A má iný význam ako vodík, tak najmenej jeden z B alebo C má iný význam ako vodík, a kde A,B a C a LA, Lb a Lc sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej:
3-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l -naftalenyl)oxy]propén-mono(trifluóracetát);
l-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]-3-fenylpropánmono(hydrochlorid);
3- [(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]propén-mono(trifluóracetát);
l-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]-3-fenylpropánmono(hydrochlorid);
l-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]-3-[l-(3,4-dimetoxy)fenyl]propán-mono(hydrochlorid);
3) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka;
3) alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka;
3) alkyl s jedným až desiatimi atómami uhlíka;
3 1) -OC(O)NR2-,
32) -CH=NO-,
33) -ON=CH- a
34) , kde W skupina sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej
308
a) -Ο-,
b) -S-,
c) -NR,- a
d) -(CH2)mkde každá táto funkčná skupina je znázornená tak, že jej pravý koniec je určený na pripojenie naftylového alebo chinolylového kruhu a jej ľavý koniec je určený na pripojenie RA, Rb alebo Rc;
RA, Rb a Rc znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej-
3) -NR,-,
4-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-l-naftalenyI]dihydro-2(3H)furanónmono(trifluóracetát);
4-[[[7-(aminoiminometyl)- l-^-pyrimidinylamino^-naftalenyljoxylmetylJbenzoová kyselina -mono(trifluóracetát),
4-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-l-naftalenyl]dihydro-2(3H)-furanón-mono(tnfluóracetát);
4. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A a B znamenajú vodík; a C znamená -LcRc·
4) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka,
4) alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka;
4) alkenyl s dvomi až desiatimi atómami uhlíka;
4) -NR2C(X)NR36) -NR2C(X)-,
5. Zlúčenina podľa nároku 4 zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
5-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]pentánová kyselina -mono(trifluóracetát);
metyI-4-[[[7-amino(hydroxyimino)metyl]-2-naftalenyl]oxy]metyl]benzoát,
311 metyl-2-[[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]oxy]acetát-mono(trifluóracetát);
5) aryl;
5) alkinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka;
5) alkoxykarbonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka;
6- aminonaftalén-2-karboximidam i d-mono(t rifluóracetát),
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-cyklohexylmočovinamono(trifluóracetát);
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-benzyloxymočovinamono(trifluóracetát);
l,l-dimetyletyl-[4-[[(6-kyán-2-naftalenyl)amino]karbonyl]fenyl]karbamát-mono(t rifluóracetát);
N-[6-(aminoiminometyl)-2-naftalenyl]-4-(aminometyl)benzamid-mono(trifluóracetát);
6- metoxy-8-benzyloxy-2-naftalénkarboximidam i d-mono(t rifluóracetát),
6,7-dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6.7.8- trimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
6- [2-(4-aminofenyl)etoxy]-2-naftalénkarboximidamid-mono( trifluóracetát), metyl-[3-metoxy-6-(aminoiminometyl)-4-naftalenyl]karbamát-mono( trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(etyltio)tetrahydro-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid.
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(metylsulfonyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát); a
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(metoxymetyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-4-[5-[(metyltio)metyl]-3-furanyl]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid,
6-(aminoiminometyI)-4-[5-(propylsulfonyl)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(2-pyrolidinyl)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát),
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(propyltio)-3-furanyl]-N-fenyI-2-naftalénkarboxamid-mono hydrochlorid;
315
6-(aminoiminometyl)-4-[5-(etyltio)-3-furanyl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-[amino(hydroxyimino)metyl]-N-fenyl-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamid;
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(tetrahydro-3-furanyl)-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-N-[4-(hydroxymetyl)fenyl]-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
metyl-[3-[[[4-(aminometyl)fenyl]amino]karbonyl]-7-[4-amino(hydroxyimino)metyl]-l -naftalenyl]karbamát-bis(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-fenyl-4-(2-pyrimidiny!amino)-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
N-[(4-(aminometyl)fenyl]-6-[amino(hydroxyimino)metyl]-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamid-bis(trifluóracetát);
6-(aminoiminometyl)-N-[4-(aminometyl)fenyl]-4-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboxamid-tris(trifluóracetát);
6-(aminoi mínomety 1)-4-( 5-(metyl t io)-3-furanyl)]-N-fenyl-2naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoi mínomety 1)-4-( I -(metylsulfonyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-fenyl-2-naftalénkarboxamid-monohyd rochl orid;
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(2-pyridinyl)-2naftalénkarboxamid-dihydrochlorid;
314
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(3-pyridinyl)-2-naftal énkarboxamid-d i hydrochlorid;
metyl-[7-(aminoiminometyl)-3-[[[4-(aminometyl)fenyl]amino]karbonyl]-1 -naftalenyl]karbamát-bis(trifluóracetát),
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalénkarboxamid-dihydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)-4-(3-furanyl)-N-(4-pyridinyl)-2-naftalénkarboxamid-dihydrochlorid;
6-(aminoiminometyl)“4-(3-furanyl)-N-[4-trifluórmetyl)fenyl]-2-naftalénkarboxamid-mono(trifluóracetát);
6-metoxy-8-benzyloxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
6. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A znamená -LAR,\. B znamená -L»Rh C znamená vodík.
313
6) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka;
6) aryl;
6) alkinyl s dvomi až desiatimi atómami uhlíka;
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamid, a bis(trifluóracetátová) soľ.
323
7-metoxy-8-[l -(metyl sulfonyl)-1 H-4-pyrazolyl]-2-naftalénkarboximidamid mono(t rifluóracetát);
metyl-[3-metoxy-6-(aminoiminometyl)-4-naftalenyl]karbamátmono(t rifluóracetát);
7- metoxy-8-(l-acetyl-lH-pyrazolyl)-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[N-2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-benzylmočovinamono(trifluóracetát);
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-rnetylmočovinamono(trifluóracetát);
322
N-(6-aminoiminometyl-2-naftalenyl)-N'-izopropylmočovinamono(trifluóracetát),
N-(6-ami noi minometyl-2-naftalenyl)-N'-fenyl-N'-metyl močoví namono( t rifluóracetát),
7-metoxy-8-pentafluórfenoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-(4-nitrofenoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[2-tiazolyl(oxy)naftalén-2-karboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(oxy)]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(±)-7-metoxy-8-(tetrahydro-3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamidmono(metánsulfonát);
7-metoxy-8-(2-benzofúranyl)naftalén-2-karboximidamidmono(metánsulfonát);
(E)-8-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)eteny l]-2-naftalénkarboximidamidmono(metánsulfonát);
7-metoxy-8-(3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát);
7-metoxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
7-metoxy-8-( 1 H-pyrazol-4-yl)-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
7- propoxy-8-j ód-2-naftalénkarboxi mi damid-mono( t rifluóracetát),
321
7-(2-hydroxyetoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-(2-hydroxyetoxy)-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-(2-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
metyl-6-(aminoiminometyl)-4-[(metoxykarbonyl)amino]-2-naftalénkarboxylát-mono(trifluóracetát);
(E)-6-[2-(fenyl)etenyl]-2-naftalénimidamid-mono(trifluóracetát);
7-benzyloxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
metyl [(7-aminoiminometyI-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]acetát-mono(trifluóracetát);
7.8- dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
7-metoxy-8-(pyrazinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát).
7-metoxy-8-(fenyltio)-2-naftalénkarboximidamid-metánsulfonát, a
7-metoxy-8-(pyrazinyloxy)-2-naftalénkarboximidamid-dimetánsulfonát;
319
7-metoxy-8-(3-oxo-l-cyklopenten-l-yl)-2-naftaIénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
metyl-4-[[[7-(aminoiminometyl)-l-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalenyl]oxy]metyl]benzoát-mono(tnfluóracetát);
7-metoxy-8-[(4-metoxyfenyl)amino]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(E)-3-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-l-naftalenyl)-2-propénamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-(fenylamino)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[(fenylmetyl)amino]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluór acetát);
7- metoxy-8-[2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
metyl-[7-(aminoiminometyl)-2-metoxy-1-nafta! enyl] karbamátmono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[l -(metylsulfonyl)-1 H-4-pyrazolyl]-2-naftalénkarboximidamid mono(trifluóracetát).
318
7-metoxy-8-(l -acetyl- lH-pyrazolyl)-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[N-2-pyrimidinyl(amino)]-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-pentafluórfenoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
7-metoxy-8-(4-nitrofenoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[2-tiazoyl(oxy)naftalén-2-karboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-[2-pyrimidinyl(oxy)]-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(±)-7-metoxy-8-(tetrahydro-3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamidmono(metánsulfonát);
7-metoxy-8-(2-benzofuranyl)naftalén-2-karboximidaniid-mono(metánsulfonát):
(E)-8-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)etenyl]-2-naftalénkarboximidamidmono(metánsulfonát);
7-metoxy-8-(3-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(metánsulfonát),
7-metoxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát),
7-metoxy-8-(lH-pyrazol-4-yl)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
317
7-propoxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-(2-hydroxyetoxy)-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
7-metoxy-8-(2-furanyl)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
(E)-^ 7-metoxy-8-[2-(fenyl)etenyl] /2-naftalénimidamid-mono(trifluóracetát);
7-benzyloxy-8-jód-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifIuóracetát), metyl-[(7-aminoiminometyl-2-metoxy-l-naftalenyl)oxy]acetátmono(trifluóracetát);
7,8-dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát);
316
7 Zlúčenina podľa nároku 6, ktorou je 6,7-dimetoxy-2-naftalénkarboximidamid -mono(trifluóracetát).
7-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát);
7-(2-hydroxyetoxy)-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát), mety 1-5-[7-[(ami noiminometyl )-2-naftalenyl]oxy]pentanoát;-mono (tri fluóracetát);
7) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, a
310
7) arylalkyl, kde alkylénová skupina obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka;
7) halogén,
7) -C(X)NR28) -CH=CH9) -C=C-,
8 Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A znamená -LaRa, B znamená vodík C znamená -LcRc
8-(2-pyridinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát); a
N-hydroxy-8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát).
8-amino-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát),
8-(2-pyrimidinylamino)-2-naftalénkarboximidamid-bis(trifluóracetát),
8-(karbonylbenzyloxy)amino-2-naftalénkarboximidamidmono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl)acetamid-mono(trifluóracetát), metyl-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl)karbamátmono(trifluóracetát);
metyl-3-[[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]amino]-3-oxo-propionát-monotrifluóracetát;
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftal enyl]-2-(feny, metoxy)acetamid-mono(trifluóracetát),
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]-1,3-benzodioxol-5-karboxamid-mono(trifluóracetát);
312
N-[7-(aminoiminometyl)-1 -naftalenyl]benzénmetánsulfónamidmono(trifluóracetát), metyl-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]metylkarbamát-mono(trifluóracetát);
propyl-[7-(aminoiminometyl)- l-naftalenyl]karbamát-mono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]-N'-metylmočovina-mono(trifluóracetát);
etyl-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]karbamát-mono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)- l-naftalenyl]propánamid-mono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl)-2-metoxyacetamid-mono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]močovina-mono(trifluóracetát);
N-[7-(aminoiminometyl)-l-naftalenyl]-2-hydroxyacetamid-mono(trifluóracetát);
8) cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina jeden až desať atómov uhlíka; a kde skupina X sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej’
8) cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka a
8) -NR,R2;
9 Zlúčenina podľa nároku 8 zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
metyl-6-(aminoiminometyl)-4-[metoxykarbonyl)amino]-2-naftalénkarboxylát-mono(trifluóracetát);
9) cykloalkylalalkyl, kde cykloalkylová skupina obsahuje tri až osem atómov uhlíka a alkylénová skupina obsahuje jeden až desať atómov uhlíka;a kde R2 a R3 pri každom výskyte nezávisle znamenajú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej:
9) heterocyklus;
10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A znamená -LaRa, B znamená -LbRb, a C znamená -LcRc
10) cykloalkenyl so štyrmi až dvanástimi atómami uhlíka;
10) -011) -S(O),-,
11. Zlúčenina podľa nároku 10, ktorou je 6,7,8-trimetoxy-2-naftalénkarboximidamid-mono(trifluóracetát).
12 Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej A znamená vodík, B znamená -LbRb, a C znamená -LcRc
12) -NR,C(O)NR2R3; a
12) -OC(CH2)nNR2C(X)-,
13. Zlúčenina podľa nároku 12, ktorá je zvolená zo skupiny zahrnujúcej:
13) -NR,C(0)Rso, kde RSo znamená alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka a kde
309
Ri sa pri každom výskyte zvolí zo skupiny zahrnujúcej:
13) -C(X)NR2(CH2)„CsC14) -(CH2)„NSO2-, »07
14 Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrnujúcej
15 Spôsob inhibície urokinázy vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi, ktorého je potrebné liečiť.
15) -NR2S()2(CH2)nCsC-,
16) -CsC(CH2)„NR2SO2NRj17) -NR2SO2NR3(CH2)„C=C-,
18) -SO2NR2-,
19) -NR2SO220) -NR2SO2NR3-,
21) -N=N-,
22) -C(X)N(OR2)-,
23) -N(OR2)C(X)-,
24) -HC=CH(CH2)„NR2C(X)25) -(CH2)„NR2C(X)CH=CH-,
26) -CH=CH(CH2)nNSO2-,
27) -NR2SO2(CH2)nCH=CH-,
28) -(CH2)„NR2SO2NR3-,
29) -NR2SO2NR3(CH2)nCH=CH-,
30) -NR2C(O)O-,
16. Kompozícia na inhibíciu urokinázy vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
SK1748-99A 1997-07-25 1998-07-24 Urokinase inhibitors SK174899A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90104097A 1997-07-25 1997-07-25
PCT/US1998/015386 WO1999005096A2 (en) 1997-07-25 1998-07-24 Urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK174899A3 true SK174899A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=25413502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1748-99A SK174899A3 (en) 1997-07-25 1998-07-24 Urokinase inhibitors

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1000018A2 (sk)
JP (1) JP2002512636A (sk)
KR (1) KR20010014369A (sk)
CN (1) CN1265645A (sk)
AR (1) AR013372A1 (sk)
AU (1) AU8587498A (sk)
BG (1) BG103981A (sk)
BR (1) BR9811099A (sk)
CA (1) CA2294300A1 (sk)
HU (1) HUP0100353A3 (sk)
IL (1) IL133368A0 (sk)
NO (1) NO996578L (sk)
PL (1) PL339429A1 (sk)
SK (1) SK174899A3 (sk)
WO (1) WO1999005096A2 (sk)
ZA (1) ZA986594B (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005214A2 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Pfizer Inc. Isoquinolines as urokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP4815083B2 (ja) * 1999-08-31 2011-11-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環化合物およびそれの使用方法
US20030232789A1 (en) * 1999-12-15 2003-12-18 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
MXPA02010593A (es) * 2000-04-25 2003-05-14 Abbott Lab Inhibidores de uroquinasa de naftamidina.
DE10029014A1 (de) 2000-06-15 2001-12-20 Univ Schiller Jena Urokinase-Hemmstoffe
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6949567B2 (en) 2001-02-26 2005-09-27 4Sc Ag Compounds for the treatment of protozoal diseases
JP4898091B2 (ja) 2002-03-11 2012-03-14 ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー ウロキナーゼの阻害剤、それらの製造および使用
US7053112B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-30 Schering Aktiengesellschaft Imidazolidinedione analogs useful as anticoagulants and antithrombotics
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
US7545495B2 (en) 2004-04-27 2009-06-09 Abbott Laboratories Methods for visualizing crystals and distinguishing crystals from other matter within a biological sample
NZ587551A (en) 2004-06-24 2012-01-12 Vertex Pharma 5-Amino-phenol derivatives such as 5-amino-2,4-di-tert-butyl-phenol
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DE102004045720A1 (de) * 2004-09-21 2006-03-23 Wilex Ag Stabile Dosierungsform von Phenylalanin-Derivaten
WO2006136419A2 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Wilex Ag Use of urokinase inhibitors for the treatment and/or prevention of neuropathological diseases
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
SI3219705T1 (sl) 2005-12-28 2020-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavki amorfne oblike N-(2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamid
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
RU2543714C2 (ru) 2009-03-20 2015-03-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
BR112014021090B1 (pt) 2012-02-27 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma
RU2749213C2 (ru) 2014-10-07 2021-06-07 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе
GB201617758D0 (en) 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
JP2022552019A (ja) 2019-10-18 2022-12-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 病的血管障害の治療のための作用物質としての３－フェニルスルホニル－キノリン誘導体
WO2023165874A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Pyrimidinyl-oxy-quinoline based herbicidal compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
JP3457694B2 (ja) * 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
WO1996016940A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts

Also Published As

Publication number Publication date
CN1265645A (zh) 2000-09-06
NO996578L (no) 2000-01-25
ZA986594B (en) 1999-01-27
IL133368A0 (en) 2001-04-30
EP1000018A2 (en) 2000-05-17
WO1999005096A2 (en) 1999-02-04
AU8587498A (en) 1999-02-16
CA2294300A1 (en) 1999-02-04
WO1999005096A3 (en) 1999-06-03
HUP0100353A3 (en) 2001-11-28
NO996578D0 (no) 1999-12-30
PL339429A1 (en) 2000-12-18
JP2002512636A (ja) 2002-04-23
BG103981A (bg) 2000-11-30
KR20010014369A (ko) 2001-02-26
BR9811099A (pt) 2002-05-14
HUP0100353A2 (hu) 2001-05-28
AR013372A1 (es) 2000-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK174899A3 (en) Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) Urokinase inhibitors
US11046644B2 (en) Sulfur derivatives as chemokine receptor modulators
JP2951527B2 (ja) アリールスルホンアミド置換化ヒドロキサム酸
ES2236829T3 (es) Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
US5859061A (en) Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
PL198032B1 (pl) Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
EP0725059B1 (en) 2,3-diaminopropionic acid derivative
IE65374B1 (en) Substituted sulfonamides process of preparation and medicaments containing them
AU736511B2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
US6284796B1 (en) Ukokinase inhibitors
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
EP1373262B1 (en) Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors
EP1615629A4 (en) DEFORMYLASE PEPTIDE INHIBITORS
AU764383B2 (en) Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
CZ467099A3 (cs) Inhibitory urokinasy
WO2000044712A1 (en) N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CA2274889A1 (en) Bis-sulfonomides hydroxamic acids as mmp inhibitors