BG100684A - Пиридазинонови производни и методи за получаването им - Google Patents

Пиридазинонови производни и методи за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG100684A
BG100684A BG100684A BG10068496A BG100684A BG 100684 A BG100684 A BG 100684A BG 100684 A BG100684 A BG 100684A BG 10068496 A BG10068496 A BG 10068496A BG 100684 A BG100684 A BG 100684A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
substituted
atom
pyridyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
BG100684A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62768B1 (bg
Inventor
Akihiko Ishida
Harutami Yamada
Michihisa Yato
Shinsuke Nishiyama
Fumikazu Okumura
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Publication of BG100684A publication Critical patent/BG100684A/bg
Publication of BG62768B1 publication Critical patent/BG62768B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Optical Couplings Of Light Guides (AREA)

Abstract

Пиридазиноновите съединения имат формула, в коятох означава водороден атом или подобни; y е единична мостова връзка, кислороден или серен атом; а права или разклонена алкиленова група, която може даима двойна връзка; в карбонилна или тиокарбонилнагрупа; r2 алкилна група, имаща 1 до 10 въглеродниатома, които могат да бъдат заместени или подобни, или в е сулфонилна група и r2 означава нисша алкенилна група или подобна на нея; r1 водороден атомили подобен; r3 водороден атом или подобен; r4 водороден атом или подобен и r5 водороден атом или подобен на него, или фармацевтично приемлива тяхна сол.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови пиридазинонови производни, които ще намерят приложение при лечение на нефрити и/или при защита на организма от ендотоксинен шок и методи за тяхното получаване.
Предшестващо състояние на техниката
В японска предварителна патентна публикация No 23853/1988, бе разкрито, че бензолсулфонамидинданил съединения, такиВа като 6(2-бензолсулфонамидиндан-5-ил)-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он проявяват антитромботични действия.
В РСТ патентна публикация No WO 92/15558 бе показано, че бензолсулфонаминоалкилиндан производни, такива като 6-(2-((4хлорфенил)сулфониламинометил)-индан-5-ил)-4,5-дихидропиридазин3(2Н)-он имат тромбоксан А2 антагонистични действия.
В японска предварителна патентна публикация No 124279/1978, бе разкрито, че пиридинаминоалкилфенил производни, такива като 5метил-6-(4-(2-(пиридин-3-илкарбониламино)-етил)фенил)-4,5дихидропиридазин-3(2Н)-он, имат антиалергични действия.
В японска предварителна патентна публикация No 212552/1986 бе показано, че бензолсулфониламинофенил производни, такива като
6-(4-(2-фенилсулфониламиноетил)фенил)пирид азин-3(2Н)-он, имат антитромботична активност.
От друга страна, като средство за лечение на ендотоксинен шок, който настъпва при пациент сериозно инфектиран с грамотрицателни бактерии, досега стандартно са използвани стероидни хормони, апротинин (протеазен инхибитор) и добутамин (средство, което възбужда сърдечната дейност).
Kamo средство за лечение на нефрити, досега стандартно са използвани преднизолон (стероиден агент), циклофосфамид (имунодепресант), дипиридамол, дилазер (тромбоцитарен антиплазмин) и хепарин (антикоагулант).
Техническа съишост на изобретението
Предмет на настоящето изобретение е да се осигурят нови пиридазинонови производни, имащи отлично действие при лечение на нефрити и/или отлично действие при защита от ендотоксинен шок и притежаващи по-малък страничен ефект върху кръвоносната система и методи за получаване на същите.
Настоящето изобретение се отнася до пиридазинонови производни, представени чрез формула (I)
Y-A-N-B-R2
където,
X представлява водороден атом; нисша алкидна група, която може да има заместител(ли); нисша алкокси група; карбокси група; алкокси карбонилна група; нитро група; циано група; нисша алкилтио група; хидрокси група; амино група, която може да има заместители (ли) или халогенен атом;
У представлява единична мостова връзка, кислороден атом или серен атом;
А представлява права или разклонена алкиден група, която може да има двойна връзка;
В и R2 - всяко представено така:
В представлява карбонилна група или тиокарбонилна група и R2 представлява алкидна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени, циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома, нисша алкенил група, фенил-заместена нисша алкенил група, нисша алкокси група, която може да има заместшпел(ли), фенокси група, нисша алкиламино група, нисша алкениламино група, фениламино група, нисша алкенилалкокси група, моноциклична, бициклична или хетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетероатом(и) и може да има заместител(ли); или арилна група, която може да има заместител(и); или
В представлява сулфонилна група;
R2 представлява алкидна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща от 3 до 6 въглеродни атома, нисша алкенил група; фенил-заместена нисша алкенил група или моноциклична, бициклична или хетероциклена ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетеро атоми и могат да имат заместители.
R1 представлява водороден атом, нисша алкидна група, която може да бъде заместена или нисша алкенил група;
R3 представлява водороден атом или нисша алкидна група, която може да бъде заместена;
R4 представлява водороден атом или нисша алкидна група;
и R5 представлява водороден атом или нисша алкидна група, или фармацевтично приемливи техни соли и метод за получаване на същите.
По-нататък следва описание на предпочитаните изпълнения на настоящето изобретение, което е обяснено в детайли.
X във формула (I) представлява водороден атом; нисша алкилна група, която може да бъде заместена, за предпочитане имаща от 1 до 6 въглеродни атома, по за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, особено предпочинато от 1 до 3 въглеродни атома; нисша алкокси група, за предпочитане имаща от 1 до 6 въглеродни атома, по за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, специално предпочитани от 1 до 3 въглеродни атома; карбокси група; нисша алкоксикарбонилна група, за предпочитане имаща 2 до 7 въглеродни атома, по за предпочитане 2 до 5 въглеродни атома, особено предпочитано 2 до 4 въглеродни атома; нитро група; циано група; нисша алкилтио група, за предпочитане имаща 1 до 6 въглеродни атома, по за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома, особено предпочитано от 1 до 3 въглеродни атома; хидрокси група; амино група, която може да бъде заместена; или халогенен атом, такъв като хлор, бром, йод или флуор.
Като заместители за алкилната група, която може да бъде заместена, тук могат да бъдат посочени халогенен атом; нисша алкокси група; амино група, която може за бъде заместена чрез моноили ди- нисша алкилна група, или ацилна група; или нисша алкилтио група. Като заместители за аминогрупата, тук могат да бъдат посочени нисша алкилна група, ацилна група; нисша алкоксикарбонилна група; карбамоилна група; тиокарбамоилна група (азотния атом на указаната карбамоилна група или тиокарбамоилна група, можеща да бъде освен това заместена от 1 или 2 нисши алкилни групи) и нисша алкилкарбамоилна група и освен това заместена амино група, включваща амино група, в която краищата на двата заметителя на азотния атом са свързани за да формират циклична структура, такава като пиролидинова група, пиперидинова група,
перхидроазспин-1-ил група, морфолинова група, шиоморфолинова група и пиперазинова група (азотния атом на 4-та позиция на указаната пиперазинова група може да бъде освен това заместен от нисша алкил група, нисша алкенил група, ацилна група, арилна група или подобни),
У във формула (I) представлява единична мостова връзка, кислороден атом или серен атом, за предпочитане единична мостова връзка;
А във формула (I) представлява права или разклонена алкиленова група, която може да има двойна връзка, за предпочитане тези имащи 1 до 10 въглеродни атома, по за предпочитане 2 до 6 въглеродни атома. Като специфичен техен пример, могат да бъдат посочени метиленова група, етиленова група, триметиленова група, тетраметиленова група, пентаметиленова група, хексаметиленова група, хептаметиленова група, октаметиленова група, нонометиленова група, 2-метилтетраметиленова група, 2етилтетраметиленова група и 1-бутениленова група (числото показващо позицията на разклонена верига или двойна връзка може да бъде пресметнато от въглероден атом на страната от частичната структура У, бидейки свързана във формула I тук приложени след същите), за предпочитане метиленова група, етиленова група, триметиленова група, тетраметиленова група, пентаметиленова група, хексаметиленова група, пентаметиленова група, хексаметиленова група, 2-метилтетраметиленова група и 2етил-тетраметиленова група.
В във формула (I) представлява карбонилна група, тиокарбонилна група или сулфонилна група. Когато В представлява карбонилна група или тиокарбонилна група, R2 във формула (I) представлява алкилна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени, за предпочитане имащи 1 до 6 въглеродни атома, по за предпочитане 1 go 4 въглеродни атома; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група, за предпочитане имаща 2 до 7 въглеродни атома, по за предпочитане 2 до 5 въглеродни атома; фенил-заместена нисша алкилна група, за предпочитане имаща 2 до 7 алкенилни въглеродни атома, по за предпочитане 2 до 5 алкенилни въглеродни атома; нисша алкокси група, която може да има заместител, за предпочитане имащ 1 до 6 въглеродни атома, по за предпочитане 1 до 4 въгрелодни атома; нисша алкениламино група, за предпочитане имаща 2 до 7 въглеродни атома; фениламино група; нисша алкенилокси група, за предпочитане имаща 2 до 7 въглеродни атома, по за предпочитане 2 до 5 въглеродни атома; моноциклична или бицикличнахетероциклена ароматна група, която има най-малко един хетероатом избран от азотен атом, кислороден атом и серен атом и можещ да бъде заместен; или арилна група, която може да бъде заместена.
група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени, за предпочитане имащи 1 до 6 въглеродни атома, по за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група, за предпочитане имаща 2 до 7 въглеродни атома, по за предпочитане 2 до 5 въглеродни атома; фенил-заместена нисша алкенилна група, за предпочитане имаща 2 до 7 алкенилни въглеродни атома, по за предпочитане 2 до 5 алкенилни въглеродни амома; или моноциклична или бициклична хетероциклена ароматна група, която има най-малко един хетероатом, избран от азотен атом, кислороден атоми серен атом и можещ да бъде заместен.
В R2 като заместители за алкидната група могат да бъдат посочени халогенен атом; нисша алкокси група; амино група, която може да бъде заместена чрез моно- или ди- алкилна група; или нисша алцилна група; или нисша алкилтио група.
Kamo фенил-заместена нисша алкенилна група, тук може да бъде посочена например, стирил група. Като нисша алкокси група, която може да има заместител, тук може да бъде посочена например нисша алкокси група, моято може да бъде заместена от фенилна група. Като моноциклична или бицикличнахетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен, кислороден и серен атом като хетеро атоми и може да има заместители могат да бъдат посочени например пиридилна група, фурил (С4Н3О) група, тиенилна група, пиразинилна група, пиримидинилна група, пиридазинилна група, пиролилна група, имидазолилна група, пиразолилна група, хинолилна група, изохинолилна група, индолилна група, изоиндолилна група, тиазолилна група, изоксазолилна група, оксазолилна група, хиназолинилна група, тиенопиримидинилна група, триазинилна група, тетразолилна група, хиноксалинилна група, бензотиенилна група, бензотиазолилна група, бензоксазолилна група, бензоимидазолилна група, изотиазолилна група, фталазинилна група или бензофурилна група, всяка от които може да бъде заместена от 1 до 4 заместители, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, халогено нисша алкилна група, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, хидрокси група, меркапто група, циано група, ди- нисша алкиламино група, ациламино група, халогенен атом, фенокси група, карбокси група, нисша алкоксикарбонилна група, нисша алкилкарбонилокси група, нисша алкилкарбонилна група, карбамоилна група, моно- нисша алкилкарбамоилна група и ди- нисша алкилкарбомоилна група.
Като арилна група, която може да има заместители, тук може да бъде посочена например фенилна група, която може да бъде заместена от 1 до 3 заместителя, избрани от група, състояща се от нисша алкокси група, фенил-заместена нисша алкокси група, халогенен атом, хидрокси група, трифлуорометил група, нитро група, нисша алкилна група и ди- нисша алкиламино група;
R1 във формула (I) представлява водороден атом; нисша алкилна група, която може да бъде заместена, за предпочитане имаща 1 до 6 въглеродни атома, по за предпочитане 1 до 4 въглеродни атома, особено за предпочитане 1 до 3 въглеродни атома; или нисша алкенилна група, за предпочитане имаща 2 до 7 въглеродни атома, по-предпочитано 2 до 5 въглеродни атома. Като заместители за алкилната група, тук могат да бъдат посочени фенилна група, пиридилна група, фурилна група, тиенилна група и пиразинилна група.
R3 във формула (I) представлява водороден атом или нисша алкилна група, която може да бъде заместена, за предпочитане имаща от 1 до 6 въглеродни атома, по-предпочитано 1 до 4 въглеродни атома, особено предпочитано от 1 до 3 въглеродни атома. Като заместители за алкилната група тук могат да бъдат посочени цианова група, амино група, която може да бъде заместена, алкилкарбамоилна група, алкоксикарбонилна група, хидроксикарбонилна група, фенилна група, която може да бъде заместена, пиридилна група, фурилна група, тиенилна група, пиразинилна група, тетразолилна група или пиперазинилна група.
Като амино група, която може да бъде заместена, тук могат да бъдат посочени тези, които са споменати по-горе за X.
Като фенилна група, която може да бъде заместена, тук могат да се посочат тези като споменатите по-горе за R2.
R4 и Rs във формула (I) представляват всяка поотделно водороден атом или нисша алкилна група, за предпочитане имаща 1 до 6 въглеродни атома, по-предпочитано 1 до 4 въглеродни атома, особено предпочитано от 1 до 3 въглеродни атома.
Измежду желаните съединения (I) на настоящето изобретение, като пример за предпочитана група съединения, тук могат да бъдат посочени например група от съединения, имащи най-малко една от следните характеристики:
(а) : X е водороден атом (б) : У е единична мостова връзка (вг):А е права или разклонена алкиленова група, която може да има двойна връзка, имаща 2 до 10 въглеродни атома (в2):А е права или разклонена алкиленова група, имаща 2 до 6 въглеродни атома;
(at):B е карбонилна група (г2):В е сулфинилна група (gt):R2 е пиридилна група, която може да има един или два заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкидна група, халогено- нисша алкидна група, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, хидрокси група, меркапто група, циано група, амино група, субституирана амино група, халогенен атом, фенокси група, карбокси група, нисша алкокси карбонилна група, нисша алкилкарбонилокси група, нисша алкилкарбонил група, карбамоил група, моно- нисша алкилкарбамоилна група и ди- нисша алкилкарбамоилна група; нисша алкидна група; или нисша алкенилна група, по предпочитано, (g2):R2 е пиридилна група, която може да има 1 до 2 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, нисша алкиламино група и амино група; нисша алкилна група; или нисша алкенилна група.
(g3);R2 е нисша алкилна група или нисша алкенилна група, по-добре (g4):R2 е винилна група или нисша алкилна група, (g5):R2 е пиридилна група, която може избирателно да бъде заместена от един или два члена, избрани от нисша алкилна група, нисша алкиламино група и амино група (е) :R3 е водороден атом (ж) ^4 е водороден атом, и (з) :R5 е водороден атом.
Kamo пример на по-предпочишана група съединения, тук може да бъде посочена, например група, включваща съденинения, имащи следните характеристики: (гх) и (дг) или (г2) и (д3).
Като пример на предишна предпочитана група съединения, тук може да бъде спомената например група, включваща съединения, имащи следните характеристики: (гх) и (д5) или (г2) и (д4).
Като пример на особено предпочитана група съединения, тук може да бъде посочена например група, включваща съединения, имащи следните характеристики:
(θ)> (^), (г1)> (зЛ (е), (ж) и (з) или (6), (вг)> (г2), (д3), (е), (ж) и (з).
Като пример на по-предпичитана група съединения, тук може да бъде посочена например група, включваща съединения, имащи следните характеристики:
(6), (в2),‘ («!>, (д5)> (е), (ж) и (з) или (6), (В2), GQ, (д4), (е), (ж) и (з).
В “пиридиловата група, която може да има заместители” на R2, мястото на заместване на заместителя на пиридиновия пръстен и мястото, на което отделната структура -В- е свързана, не са специално определени, но като предпочитан пример тук може да бъде посочена пиридилова група, която е свързана чрез отделната структура -В- на 3-то място върху пиридиновия пръстен, т.е. заместена или незаместена пиридин-3-ил група. Освен това, като предпочитан пример на пиридилова група, имаща заместители, тук могат да бъдат посочени 2-позиционни или 4-позиционни монозаместени или 2,4-ди-заместени пиридин-3-ил групи. Между тях, като по-предпочитан пример тук могат да бъдат посочени незаместени пиридин-3-ил група или заместена на 2- място пиридин-3-ил група. Мястото на заместване на X върху бензоловия пръстен също не е специално определено, но тук може да бъде предпочитано споменат
X, имащ място на заместване, което е орто-място, свързано към мястото на заместване на пиридазин-3(2Н)-он участък върху бензолния пръстен.
Когато желаното съединение (I) на настоящето изобретение има асиметричен атом, два от пространствените изомери, основавани на асиметричните атоми и сместа от тях са включени в настоящето изобретение.
Специфичните примери на желаното съединение от настоящето изобретение са показани в следващите пет таблици, но желаното съединение на настоящето изобретение не е ограничено от тях.
Таблица 1
Rl ДЛ /Y-A-N-B-R2 ίο4 СГ^ьД R3
X -У-А- В R1 R2 R3
H -СН/ТЦСНз)- co H П-ПРОПИЛ Н
H -CH2CH(CHj)- co H етил Н
H -сн.сщау- co H циклопропил н
“Ή” -CH2CH(CHj)- co1 H изобутил И
H -СН2СН(СНз)- co H 4-пиридил н
H <и,сн(ау- co п-пропил 4-пиридил н
H co п-пропил п-пропил н
H -СН2СН(СНз)- co H п-пропиламино н
H -аулцсн,)- co H п-пропокси н
H -ацсщсНз)- co H винилокси н
H -СН2СН(СНз)- co п-пропил фенокси н
H -СН2СН(СНз)- co п-пропил изобутокси н
H -СН2СН(СНз)- cs H п-пропиламино н
H -сн.сьцаусн,- co H п-пропил н
H -СН^ЩС^СН,- co H винил н
H -αςαχαφαν co H циклопропил н
H <н,сн(аус^- co H стирил н
H -СН2СН(СН3)СН2- co H фенил н
H -сцсщаусн,- co H 3-тиенил н
H -СН2СН(СН~)СН2- co H 3-пиридил н
H -СН2СН(СНд)СН2- co H п-пропокси н
H -СН2СН(СЬЦ)СН2СН2- co H винилокси н
H -сн^щс^хсн^- co H винил н
H -ΓΗ,αΐίΟΗ,χαςν co H п-пропокси н
Таблица 1 (продължение)
R* X 3 1 - п 7 .Y-A-N-B-R2 II 6 (Ат” А’
X -У-А- в R1 R2 Rs
н -ovXCHjiCH^ co H 2^-диметилвинил Н
н -CHjCHiCHj)^- co H 2-пропениламино Н
н -CH^CHiCHyCI^CHj- cs H п-пропиламино Н
н co H винил Й
н -CH2CH(CH3)CH2CH2- co п-пропил п-пропил Н
н -СИ^СЩСН,)- co п-пропил п-пропил Н
н -CHjCHiCiyCH^CHj- co н винил н
н -0^01(013)(01.)3- co H винил н
н <^CH(Ciy(CHy5. co H винил н
и co H винил н
н -CH/MtCH^CHjCH,- co H 4-пиридил н
н -CH2CH(CH3)CH2CH2- co H 3-пиридил н
н -C}I2CM(CH3)(CH2)3- co H 3-пиридил н
н -αςαΐ(αΕ9(α94- co H 3-пиридил н
н -сн^сн^хауз- co H 3-пиридил н
н -с^сщс^сн^- co H 3-пиридил н
н -сн^сьцхсн^- co H метил н
н -СНзСЖСНзХСЕУз- co H етил н
н -СН2СН(СН3)(СН2)3- co H п-пропил н
н -СН2СН(СН3)(СН2)3- co H циклопропил н
н <:Н2СН(СН3)(СЛ12)3- co H изобутил н
н (^сщаусНзСНз- co п-пропил винил н
н СНзСЩСН^СН.^- co п-пропил 3-пиридил н
н СН2СН(СН3)(СН,)3- co п-пропил винил н
н ai2ai(CH3)CH2CH2- co Η 2-пиразинил н
Таблица 1 (продължение)
<У X 2 > 11 - .Ν N R3 λ Г 6 R1 ^-N-B-R2
X -У-А- В Rl R2 R3
н C^CHCCtyCHjCH,- co H б-хлоро-3-пиридил Н
н СИ2СН(СН3)СН2СН2- co H 5-метокси-З-пиридил Н
н СН2СН(СН3)СН2СН2- co H 2-метил-З-пиридил н
н с^сща-цс^сн,- co H 3-хинолил н
н CHjCHCCHj^HjCHj- co H 2-амино-З-пиридил н
н си/а^сн^сн/а^- co H 5-пиримидинил н
н CH/T^CH^CH^CHj- co H 2-пиридил н
н αςαχαςχοΗ^- co H 1-метилВинил н
н сн,сн(ау(С1у4- co H 1-пропенил н
н С^СЩСН^СНД- co H 1,3-бутандиенил н
н СН2СН(СН3)СН3СН3- co H 2-хлоро-З-пиридил н
н СН2СН(СН3)СН2СН2- co H 2-метокси-З-пиридил н
н СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 2-метилтио-З-пиридил н
н co H 2-хидрокси-З-пиридил н
н СН^СЩСЕЦСН^Н^ co H 2-диметиламино- -3-пиридил н
н СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 4-диметиламино- -3-пиридил н
н CHjCHCCHj^HjCHj- co H 4-метокси- 3-пиридил н
н снзсщаусщсн,- co H 4-хлоро- 3-пиридил н
н 01,01(0^01,0¾. co H 3-пиридилметил н
Таблица 1 (продължение)
R* X 3 1 · т 7 .Y-A-N-B-R- 5 ct'n'N r’
X -У-А- В Rl R2 R3
Η СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 2- фенокси- 3- пиридил Н
Η СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 4-амино- 3-пиридил Н
Η СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 2,4-диметил- 3-пиридил н
Η СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 4-метилтио- 3-пиридил н
Η СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 2- метиламино- 3- пиридил н
Η CH2CH(CH3)CH2CH2- co H 4-метил- 3-пиридил н
Η сн^щаусн^ SO2 H етил н
Η СН2СН(СНз)СН2- SO2 H п-пропил н
Η СН2СН(СНз)СН2- so2 H п-бутил н
Η CH^H/CH^CH^ SO2 H Винил н
Η сн2сн(С1усн2- so2 п-пропил Винил н
Η сн^оуауяу so2 H етил н
Η СН2СН(СНз)СН2СН2- SO2 H п-пропил н
Η сн/ясаусн/яу S°2 H Винил н
Η СН2СН(СН,)СН2СНГ S°2 п-пропил Винил н
Η с^сщауссту,- SO2 H метил н
Таблица 1 (продължените)
R1 2 Xd.Y-A'N-B-R2 ν' П4
'ν'ν R3 1 6
X -У-А- В R1 R2 R3
н СН2СН(СН3)(СНг)4- s°? H п-пропил Н
н сн2сн(а^)(сн2)4- so, H Винил Н
н СН2СН(СН3)СН2СН2- SO2 H 3-пиридил н
н а^снсауссву,- so2 H Винил н
н св^сн(ау(С1у,- so2 H п-пропил н
н сн,сн(ау(ау,. s°2 п-пропил п-пропил н
н сщсн(ац(сту5- SO2 H Винил н
н а^сщсн^снд.- S°a H Винил н
н п-пропил п-пропил н
н сн.снссщхсн^- so3 п-протил Винил н
н СН2СН(СН3)(СН2)4- SO3 п-пропил Винил н
н СН2СН(СН3)- so2 п-пропил п-бутил 3-(1-имидазолил)- -пропил
н снощен,)- so2 Η п-бутил Н
н СН2СН(СНз)- so2 п-пропил п-бутил н
н СН2СН(СНз)- s°2 п-пропил Винил н
н СН2СН(СНз)- so2 п-пропил 2-метил- тиоетил н
н CH^CHCCHj)- SO2 н 2-метил- тиоетил н
н СН2СН(СНз)- SO, н метил н
н СН2СН(СН3)- SO2 н п-пропил н
н СН2СН(СН3)- so2 н изопропил н
Таблица 1 (продължение)
R1 X з 1 2 \<χ.γ-Λ-Ν- οΛντΝ R3 B—R2
X -У-А- в R1 R2 R3
н CHjCHCCHj)- SO2 H изобутил Н
н с^сщсн,)- s°2 H п-пентил Н
н СН2СН(СНз)- so2 H п-хексил н
н СН2СН(СНз)- S°2 H п-хептил н
н СН2СН(СНз)- so2 H бензил н
н С^СН^Нз)- so2 H 4-флуорофенилметил н
н СН2СН(СНз)- so2 H 3,4-дихлорофенилметил н
н СН2СН(СНз)- so2 H 4-пиридил- етил н
н СН2СН(СН3)- so2 H 4-пиридил- метил н
н СН2СН(СНз)- S°2 H 3-фенилпропил н
н СН2СН(СНз)- s°2 H 3-тиенил- метил н
н СН2СН(СН3)- so2 H 3-тиенил н
н СН2СН(СН3)- so2 H винил н
н СН2СН(СН3)- s°2 метил п-бутил н
н СН2СН(СНз)- so2 п-пропил п-бутил н
н СН2СН(СНз)- so2 бензил п-бутил н
н СН2СН(СНЗ)- so2 3-пиридил- метил п-бутил н
Таблица 1 (продължение)
R X 3 ι·- j.^yY-A-N-B-R2 wV5 R3
X -У-А- в R1 R2 R3
Η CH2CH(CH3). SO2 2-шиенил- метил п-бутил Н
Η СН2СН(СН3)- S°3 Η п-бутил метил
Η СН2СН(СН3). SO, Η п-бутил бензил
Η СН2СН(СН3)- SO, п-пропил 2-тиенил Н
Η С^СЩСНз)- SO, алил п-бутил Н
Η so> Η п-бутил бензил
Η so, Η п-бутил 4-флуорофенилметил
Η СН2СН(СН3)- so, Η п-бутил 3,4-дихлорофенилметил
Η СН,СН(СН,)- so2 Η п-бутил 3,4,5-триметоксифенилметил
Η СН,СН(СН,)- so2 Η п-бутил 2-тиенилметил
Η СН2СН(СН3)- so, Η п-бутил 3-пиридилметил
Η СН2СН(СН3)- so2 Η п-бутил алил
Η сн/яцсиу- Η п-бутил 3-фенилпропил
Η СН2СН(СНз)- so. Η п-бутил 3-(4-морфолино)- пропил
Η СН2СН(СН3)- so2 Η п-бутил 2-диметил- аминоетил
Таблица 1 (продължение)
R1 ЛхЛ/ У“ A- N— B-R2 5 Ο^ΝΝ R3
X -У-А- В Rl R2 R3
Η СН^ЩСН^- s°2 H п-бутил 2-(1-(4-тертбутоксикарбонил)-пиперазинил) -етил
Η СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил 3-(1-имидазолил)пропил
Η СН^ЩСН,)- SO2 H п-бутил етоксикарбонилметил
Η СН2СН(СНз)- SO2 H п-бутил цианометил
Η СН^ЩСН^- SO2 H п-бутил диметилкарбомоилметил
Η СН2СН(СНз)- so2 H п-бутил 2-(1-пиперазинил)етил
Η СН2СН(СН3)- s°2 H п-бутил хидроксикарбонил- метил
Η СН2СН(СНз)- SO2 H п-бутил 5-тетразолилметил
Η СН2СН(СНз)- s°2 метил п-бутил хидроксикарбонилметил
Η СН2СН(СНз)- s°3 3-пиридил- метил п-бутил 3-пиридилметил
Η СН2СН(СНз)- SOi Η п-бутил Н
Η СН2СН(СНз)- so, Η п-бутил 2-диметиламиноетил
Η СН2СН(СНз)- SO2 метил п-бутил етоксикарбонилметил
Η СН2СН(СЬ1,)- S°2 Η етил Н
Η СН/ЗЩСН,)- so2 Η п-пропил метил
Η -(снА- co Η 3-пиридил Н
Таблица 1 (продължение)
0> R*
7 \<χ^χΥ-Α-Ν- 5 < _Ν N R3 B-R2
X -У-А- В R1 R2 R3
н -(<4)3- co H 3-пиридил н
н W4- co H 2- метил- 3- пиридил н
н -(СНЛ- co H 2- амино- 3- пиридил Н
н сн^сн^сн^сн^- co H 3-пиридил Н
н СН2СН(С2Н5)СН2СН2- co H 3-пиридил Н
н -CH=CH-(Cty2- co H 3-пиридил Н
н -ОЧОНУз- co H 3-пиридил Н
н 4<4V co H 3-пиридил Н
н -(<4V co H 4-пиридил Н
н -(СН,),- co H 5-пиридазинил Н
н -(<4)4- co H 3-пиролил Н
н -(<4)4- co етил 3-пиридил Н
н -(<4)3- co H винил Н
н -(<4)4- co H п-пропил Н
н Ч<4)4- co H 4-хлорфенил Н
н Ч<4)»- so3 H винил Н
н -О-(СН2)3- s°2 H винил Н
н -(СНг)4- SO2 H винил Н
н -(<4)г so2 H п-пропил Н
н -(<4)< so2 H винил н
н 4<4)s- so3 етил винил н
Таблица 1 (продължение)
R X 3 I · , \<^/Y-A-N-B-R2 II 6 CT'bT*'1 R3
X -У-А- В R1 R2 R3
H s-(oy3- co H 2-амино-З-пиридил Н
H co H 2-амино-З-пиридил Н
H -(СИЛ- co H Винил н
H -(сн2)5- co H Винил н
H («>). co H 3-пиридил н
H -(СН2)б- co H 2-амино-З-пиридил н
H •ЧЧСН^- co H 3-пиридил н
H -o-(cii,)4· co H 2-амино-З-пиридил н
H -очау,- SO2 H Винил н
H -о-(оу4- co H Винил н
H -(СН2)«- co H 2-пиразинил н
H -(СЩ)4- co H 3-индолил н
H -СН2СН(СНз)- co H 3-пиридил н
H -СН2СН(СНз)- co п-пропил 3-пиридил н
X -У-А- B R1 R2 R3
2-CHjO 2-CH3CONII 5CICH.CH.CH_ 2 2 2 5CII3O2CNHCH2CII2 5 C2H5 2-0^0 2-CHjCONH 5-C2H5 -(оу4 -(сн2)4-(СНЛ-(сн2)4-(сн2)4-(сн2)4-(сн2)4-(оу,- co co co co co SO2 so2 S°2 H H H H H H H H 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил 3-пиридил Винил Винил Винил н н н н н н н н
Таблица 2
X з 2rXS4 1 11 II R Y - A- N- B- R2 о<^ьгн R3
X -У-А- B R1 R2 R’
2-CI -(cha- co H 3-пиридил Н
2-CHgO -(cha- co H 3-nupuguA Н
H -(снД.- co H 3-пиридил н
2-СНз° Wr so, H винил н
2-CI ЧОУ<- so, H винил н
H -(<4)4- so. H винил н
H -w«- co H 2-амино-З-пиридил н
H -(снл- co H 3-пиридил н
H -(CHA- co H 2-амино-З-пиридил н
H -(снд,- co H винил н
H -(ch3)6- co H 3-пиридил н
2-CHjS -(снд,- co H 3-пиридил н
2-CH3CONH -(ch2)4- co H 3-пиридил н
2-CH3OCH2CH2 -(CHA- co H 3-пиридил н
2-CHjS -(CHA- so. H винил н
Таблица 3
r’ 7 ' 9 3 zX R2- B—N—A- 4 j-rV= сг^ьг
X -У-А- B R1 R2 R3
H -(«и- so2 H Винил Н
5-CI -(CH2)4- so2 H Винил Н
5-CI -(<4)4- co H 3-пиридил н
H -(CHA- co H 3-пиридил н
4-CHjO -(ch2)4- SO2 H Винил н
4-CHgCONH -(СНЛ- co H 3-пиридил н
4-CH^O -(CHA- co H 3-пиридил н
Таблица 4
X 3 2Λ^Ίι4 /ХАЛ ' : ГГ Y- A- N— B— R2 II 6 0 Cr^N^ R3
X -У-А- в Rl R2 R3
H -СН2СН(СП3)- co H n-npOnUA Н
H -CH2CH(CH,)- co H етил Н
H -CH2CH(CH3)- co H циклопропил н
H -CHjCHCCHj)- co H изобутил н
H -СН2СН(СНз)- co H 4-пиридил н
H -0^01(0^)- co п-пропил 4-nupuguA н
H -СН2СН(СНз)- co п-протил п-пропил н
H -СН2СН(СНз)- co H п-пропиламино н
H -0^01(0^)- co H n-nponokcu н
H -СН2СН(СНз)- co H винилокси н
H -СНзСНССН,)- co П-ПрОПиЛ фенокси н
H -сн2сн(сиу- co п-пропил изобутокси н
H -СН2СН(СНз)- cs H п-пропиламино н
H -с^сщсьусн^ co H п-пропил н
H -СН2СН(СНз)СН2- co H винил н
H -СИ2СВДСН,)СН:- co H циклопропил н
H -СН2СН(СН3)СН2- co H стирил н
H -СН2СН(СНз)СН2- co H фенил н
H -CH2CH(CHJCH2- co H 3-тиенил н
H -СН2СН(СНз)СН2- co H 3-пиридил н
H -ся/жкаусн,- co H п-пропокси н
H -CH^CHJCHjCH,- co H винилокси н
Таблица 4 (продължение)
X 3 гЛех4 xJL 6-5 4 R1 I 2 — A—N— B— R2
X -У-А- В R1 R2 If
Η -сщснссщхоу,- co H Винил н
Η -сщсщсщхсн^- co H n-nponokcu н
Η -СН2СН(СНз)СН2- co H 2,2-диметилВинил н
Η co H п-пропениламино н
Η -CH2CH(CH3)CH3CH3- cs H п-пропиламино н
Η -СН2СН(СНз)- co H Винил н
Η -CT3CH(CH,)CH2CH2- co П-ПрОПиЛ п-пропил н
Η -СН2СН(СНз)- co п-пропил п-пропил н
Η ^щсщоцсщсн,- co H Винил н
Η •сн^нссщхснд- co H Винил н
Η ^сщсщхоу,- co H Винил н
Η -сщсщсщхсщ),.- co H Винил н
Η -сщсщсн^сщсн,- co H 4-пиридил н
Η -СН2СН(СН3)СН2СН2- co H 3-пиридил н
Η дж.снСсщхау,- co H 3-пиридил н
Η -сн.сщсндсиу,- co H 3-пиридил н
Η -сн^нссщ)^^- co H 3-пиридил н
Η -сн^щс^хсву,.- co H 3-пиридил н
Η -CHjCHCCHjJccH^- co H метил н
Η ^снссщхоц,- co H етил н
Η -CHjCHCCHjXCH^j- co H п-пропил н
Η -сщсщсщхсщ),,- co H циклопропил н
Таблица 4 (продължение)
X 3 Л5 γ-А“Ν-В— R2 J II 6 сг^ьг ί>
X -У-А- в Rl R2 R3
н -CHjCHCCI^XCHj),- co H изобутил Н
н -сн^щсн^сн,- co п-пропил винил Н
н ^сн^сн^н,- co п-пропил 3-пиридил н
н <н,сн(ау(оу,- co п-пропил винил н
н -с^сн^с^сн,- co Η 2-пиразинил н
н -CHjCHCC^CHjCH,- co Η 6-хлоро-З-пиридил н
н -СНзСНССН^СН/ЗН,- co Η 5-метокси-З-пиридил н
н -С^СЩСН^СН^- co Η 2-метил-З-пиридил н
н -СН2СН(СНз)СН2СН2- co Η 2-хинолил н
н -СН2СН(СН3)СН2СН2- co Η 2-амино-З-пиридил н
н -СН^СИ(СН^)СН2СН^- co Η 5-пиримидинил н
н -СН2СН(СНз)СН2СН2- co Η 2-пиридил н
н -с^сщсцхсн,).- co Η 1-метилвинил н
н -С^СЩСН^СН^ co Η 1-пропенил н
н ^HjCHCCHjXCiy.- co Η 1,3-бутадиенил н
н ю^снссвусн.сн,- co Η 2-хлоро-З-пиридил н
н -о^сщснусн^ь^- co Η 2-метокси-З-пиридил н
н <:h2ch(ch3)ch2cii2- co Η 2-метилтио-З-пиридил н
н -СН^^^СН,- co Η 2-хидрокси-З-пиридил н
н -C^CH^CHjCH,- co Η 2-диметиламино-З-пиридил н
н юн^сщацсн^- co Η 4-метиламино-З-пиридил н
н <И2СН(СН3)СН2СН2- co Η 4-метокси-З-пиридил н
I
Таблица 4 (продължение)
X 3 2гЪ4 /-.Хл ' , Y~ A— N-B— R2 II 6 0^4f|zN
X -У-А- в R1 R2 R3
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 4-хлоро-З-пиридил Н
H -CH2CH(CI-I3)CH2CH2- co H 3-пиридилметил Н
H -CH2CH(CH3)CH2CH2- co H 2-фенокси-З-пиридил н
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 4-амино-З-пиридил н
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 2,4-диметил-З-пиридил н
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 4-метилтио-З-пиридил н
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 2-метиламино-З-пиридил н
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- co H 4-метил-З-пиридил н
H -СН2СН(СНз)СН2- so2 H етил н
H -СН2СН(СНз)СН2- so2 H п-пропил н
H -СН2СН(СНз)СН2- so2 H п-бутил н
H -СН2СН(СН3)СН2- so2 H Винил н
H -СН2СН(СНз)СН2- S°2 п-пропил Винил н
H ^СЩСН^С^СН,- so2 H етил н
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- so2 H п-пропил н
H -CHjCHCCHj^HjCHj- so, H Винил н
H -СН2СН(СНз)СН2СН2- so, п-пропил Винил н
H -СН2СН(СНз)(СН2)4- so, H метил н
H -CH2CH(CHj)(CH2)4- so, H п-пропил н
H -CHjCHfCHjXCH^- so, H Винил н
H -СН2СН(СН3)СН2СН2- so, H 3-пиридил н
H ^снссндснд- so, H Винил н
Таблица 4 (продължение)
X 3 7^5 Y— A- N— B— R2 II 6 CT^N'N
X -У-А- в R1 R2 R3
H -01,01(01,)(¾. s°2 H П-ПрОПиЛ Н
H 01,01(¾¾. SO2 П-ПрОПиЛ П-nponUA Н
H 01,01(¾¾. SO2 H винил н
H -01,01(¾¾. SO2 H винил н
H -CH,CH(CH,)CH,CH,- SO2 n-nponUA п-пропил н
H 01,01(¾¾. SO2 П-ПрОПиЛ винил н
H 01,01(01,)(01,),- so2 П-ПрОПиЛ винил н
H -СН2СН(СНз)- so, П-ПрОПиЛ п-бутил 3-(1-имидазолил)· пропил
H -CH2CH(CH3)- S°2 H п-бутил Н
H -СН2СН(СНз)- so, П-ПрОПиЛ п-бутил Н
H -СН2СН(СНз)- so2 П-ПрОПиЛ винил Н
H -CH2CH(CH3)- SO2 n-nponUA 2-метилтиоетил Н
H -СН2СН(СНз)- S°2 H 2-метилтиоетил Н
H SO3 H метил Н
H -СН2СН(СНз)- SO, H п-пропил Н
H -СН2СН(СН3)- S°2 H изопропил Н
H -СН2СН(СН3)- S°2 H изобутил Н
H -СН2СН(СНз)- so2 H п-пентил Н
H -СН2СН(СНз)- so2 H п-хексил Н
H -СН2СН(СНз)- so2 H п-хептил Н
Таблица 4 (продължение)
X 3 2гЪ4 Y- A- N— В- R2 II 6 CT N 1, R3
X -У-А- в Rl R2 R3
н -СН2СН(СНз)- so, H бензил Н
н -СН2СН(СНз)- so2 H 4-флуорофенилметил Н
н -СНзСЩСЬу- so2 H 3,4-дихлорофенилметил н
н -СЬ^СНССЬЦ- s°2 H 4-пиридилметил н
н -СН2СН(СНз)- s°2 H 3-фенилпропил н
н -СН-СЩСНз)- so2 H 3-тиенилметил н
н -СН^ЩСН^- so2 H 3-тиенил н
н -СН^ЩСНз)- so2 H винил н
н -CHjCHCCHj)- s°2 метил п-бутил н
н -C^CHCCHj)- so2 п-пропил п-бутил н
н -СИ^СЩСН^- s°2 бензил п-бутил н
н -СН2СН(СНз)- SO2 3 -пиридилметил п-бутил н
н -СН2СН(СН3)- SO, 2-тиенилметил п-бутил н
н -СИ^СЩСНз)- s°2 Η п-бутил метил
н -СН2СН(СНз)- SO2 Η п-бутил бензил
н -СН2СН(СНз)- SO, п-пропил 2-тиенил Н
н -снощен,)- SO3 алил п-бутил н
н -СН2СН(СНз)- so2 Η п-бутил бензил
н -с^снссьц- SO2 Η п-бутил 4-флуорофенилметил
Таблица 4 (продължение)
X 3 vW 11 Н R1 Jk i ><5 Y-A-N-B—R2 1 II 6
X -У-А- в Rl R2 R3
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил 3,4-дихлорофенилметил
H -СН^Н^Нз)- s°2 H п-бутил 3,4,5-триметоксифенил- метил
H -СН2СН(СНз)- SO2 H п-бутил 2-тиенилметил
H -01,01(01,)- s°2 H п-бутил 3-пиридилметил
H -СН2СН(СНз)- so2 H п-бутил алил
H -СН2СН(СНз)- SO2 H п-бутил 3-фенилпропил
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил 3-(4-морфолино)пропил
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил 2-диметиламиноетил
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил 2-(1-(4-тертбутоксикар- бонил)-пиперазинил)етил
H -СН2СН(СНз)- SO2 H п-бутил 3-(1-имидазолил)пропил
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил етоксикарбамоилметил
H -СН2СН(СН3)- SO2 H п-бутил цианометил
H -СН2СН(СНз)- so2 H п-бутил диметилкарбоилметил
H -СН2СН(СН3)- so2 H п-бутил 2-(1-пиперазинил)етил
H -СН2СН(СНз)- so2 H п-бутил хидроксикарбонилметил
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил 5 -тетр азолилметил
H -СН2СН(СНз)- SO2 метил п-бутил хидроксикарбонилметил
H -СН2СН(СНз)- SO2 3-nupuдилметил п-бутил 3-пиридилметил
H -СН2СН(СНз)- so, H п-бутил Н
Таблица 4 (продължение)
X 3 1 II 6 4 5 Y-A-N-B—R2
X -У-А- В Rl R3 R3
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-бутил 2-диметиламиноетил
H -СН2СН(СНз)- so2 метил п-бутил етоксикарбонилметил
H -CH2CH(CH3)- so2 H етил Н
H -СН2СН(СНз)- s°2 H п-пропил метил
H -(сн2)4- co H 3-пиридил Н
H -(CHj),- co H 3-пиридил Н
H -(сн,)4- co H 2- метил- 3- пиридил н
H -<сн г\- co H 2- амино- 3- пиридил н
X -У-А- B R1 R3 R3
H -СН^ЩОусНзСН,- co Н 3-пиридил Н
H -СН2СН(С2Н3)СН2СН,- co Н 3-пиридил Н
H -СН=СН-(СН2)2- co н 3-пиридил н
H -очен,),- co н 3-пиридил н
H co н 3-пиридил н
H -<сн,)3- co н 4-пиридил н
H -(СНЛ- co н 5-пиридазинил н
H -(СН,)4- co н 3-пирролил н
H -(СНА- co етил 3-пиридил н
H -(СНЛ- co Н Винил н
H -(сн,)4- co Н п-пропил н
H co Н 4-хлорфенил
Таблица 4 (продължение)
X 3 И/1 г С YV<-y-a-n-b-k’ o*4n
X -У-А- в Rl R2 R3
Η -(CH2)3- s°2 H винил Н
Η -очен,),- so, H винил н
Η -(оу,- so2 H винил н
Η w,· SO2 H п-пропил н
Η -«Ч)з- so, H винил н
Η -(ау,- so2 етил винил н
Η -s^oy,- co H 2-амино-З-пиридил н
Η -(СН2)< co H 2-амино-З-пиридил н
Η -«зу4- co H винил н
Η •(оУг co H винил н
Η -(«У,- co H 3-пиридил н
Η -(оу6- co H 2-амино-З-пиридил И
Η -О-(СН2)4- co H 3-пиридил н
Η -О-(СН2)4- co H 2-амино-З-пиридил н
Η -очсн,л- so, H винил н
Η -О-(СН2)4- co H винил н
Η -(сн2)4- co H 2-пиразинил н
Η (СН3)4- co H 3-индолил н
Η -CH2CH(CH3V co H 3-пиридил н
Η -СН2СН(СН3)- co п-пропил 3-пиридил н
Таблица 5
R4 У L RJ R* X 3 ' 7 'Vt ίΐ , Y—A - N-B—R2 XT Γ 6 N
X -У-А- B R1 R2 R3 R4 R5
H -(oy4- co H 3-nupuguA Η -сн, Η
H -0-(0¾. co H 3-nupuguA Η -СНз Η
H 4<4)<· co H 3-пиридил Η -CH, CH.
H -(CHA- co H 3-пиридил Η Η CH.
H -(CHj)2- co H 3-пиридил Η -CH, Η
H -(CHA- co H 3-пиридазинил Η Η Η
H -(CHA- co H 3-пиридил Η Η Η
5-CH, ЧснА- co H 3-пиридил Η Η Η
H -(CHA- co H З-мешил-5-изооксазолил Η Η Η
Желаното съединение (I) от настоящето изобретение може да бъде ползвано за медицинска употреба или в свободна форма, или във формата на фармацевтично приемлива негова сол. Като фармацевтично приемлива сол тук може да бъде посочена неорганична киселинна сол, такава като хидрохлорид, сулфат, фосфат и бромоводород и органични киселинни соли, такива като ацетат, сукцинат, фумарат, оксалат, малеат и метан-сулфонат, поспециално хидрохлорид.
Освен това солта на желаното съединение (I) може да бъде във формата на сол, формирана с мономер, например полиетиленов полимер, имащ амино група, кватернерна амино група или сулфоновокисела група или полимер, имащ карбокси група, например полиакрилно-кисел полимер. Солта може да бъде също комплекс с метал, такъв като желязо и мед, или амониево-хлоридна сол. Така, би трябвало да се разбира, че желаното съединение (I) и неговата сол включват всички техни Вътрешномолекулярни соли, продукти на присъединяване, комплекси, солвати и хидрати.
Желаното съединение (I) от настоящето изобретение може да бъде въведено в организма или орално, или парентерално, и то може да бъде използвано като лекарствен препарат чрез смесването му с инертен пълнител, подходящ за орално или парентерално приемане. Лекарственият препарат може да бъде твърд препарат, такъв като таблетка, гранула, капсула и прах, или течен препарат, такъв като разтвор, суспенция и емулсия. Освен това, когато желаното съединение е въведено в органицма парентерално, то може да бъде използвано във форма на инжекция.
Вариращата доза зависи от възрастта, теглото и положението на пациента и от болестното му състояние, но изобщо дозата за ден е за предпочитане от 1 до 300 mg/kg, по-специално 3 до 100 mg/kg в случай на орално приемане и най-добре от 0,01 до 50 mg/kg, поспециално от 0,1 до 20 mg/kg в случай на парентерално приемане.
Съгласно настоящето изобретение, желаните съдинения на изобретението могат да бъдат получени чрез следните методи: Метод за получаване (А)
Между желаните съединения (I), пиридазиноново съединение е представено чрез формула (1-а)
w
II
C-R21
където
W представлява кислороден атом и серен атом; R21 представлява алкилна група, имаща от 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-заместена нисша алкенилна група; нисша алкокси група, която може да има заместител(и); фенокси група; нисша алкиламино група; нисша алкениламино група; фениламино група; нисша алкенилокси група; моноциклична, бициклична или хетероциклична ароматна група, която има наймалко един азотен атом, кислороден атом и серен атом, както и хетеро атом(и) и може да има заместител(и), или арилна група, която може да има заместител(и); и X, У, A, R1, R3, R4 и R5 имат същите значения, както дефинираните по-горе, или фармацевтично приемлива негова сол може да бъде приготвена чрез например реагиране на пиридазиноново съединение, представено чрез формула (II)
(Π) където
X, У, A, R1, R3, R4 u R5 имат същите значение като дефинираните по-горе, или негова сол със съединение, представено чрез формула (III)
W
II
R21--- С---ОН (III) където..
W и R21 имат същите значения както са дефинирани по-горе; негово реакционно производно или негова сол, и ако е необходимо, превръщане на полученото в резултат съединение във фармацевтично подходяща негова сол.
Метод за получаване (В)
Между желаните съединения (I), пиридазиноновото съединение е представено чрез формула (1-в)
y-a-n-so2-R22
(1-в)
където
R22 представлява алкилна група, имаща от 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-заместена нисша алкенилна група или моноциклична, бициклична или хетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетеро атом(и) и може да има заместител(и); и X, У, A, Rl, R3, R4 и R5 имат същите значения като дефинираните по-горе, или фармацевтично приемлива негова сол може да бъде получена чрез, например реагиране на пиридазиноново съединение, представено чрез формула (II)
където X, У, A, R1, R3, R4 и R5 имат същите значения като дефинираните по-горе, или негова сол със съединение, представено чрез формула (IV)
RM SO/ (IV) където Z представлява реактивен радикал; и R22 има същите значения като дефинираните по-горе, и ако е необходимо, превръщане на полученото съединение във фармацевтично приемлива негова сол.
Метод за получаване (С)
Желаното съединение (I) може да бъде получено също чрез, например, окисляване на съединение, представено чрез формула (V)
Y-A-N-B-R2 (V)
където X, У, А, В, R1, R2, R3, R4 и R5 имат същите значения като дефинираните по-горе, и, ако е необходимо, превръщане на полученото съединение във фармацевтично приемлива негова сол.
В метода за получаване (А), описан по-горе, когато съединението (Ι-а) е получено чрез използване на съединението (Ш) или негова сол, реакцията може да бъде осъществена в присъствие или липса на кондензиращ агент, ако е необходимо, в присъствие на кисел акцептор в подходящ разтворител.
Като кондензиращ агент тук може да бъде използван стандартен кондензиращ агент, такъв като 1,3-дициклохексилкарбодиимид, карбонилд иимидазол,1-етил-З-(3’-диметиламинопропил)карбодиимид и диетилфосфорен цианид. Като сол на съединение (III), тук може да бъде използвана стандартно употребявана сол, такава като сол на алкален метал, сол на алкалоземен метал, сол на органичен амин. Препоръчително е, при реакцията със съединение (II), горната сол предварително да бъде превърната в свободно съединение и тогава да се подаде за реакцията.
В метода за получаване (А), когато съединението (Ι-а) е получано чрез използване на реактивно производно на съединението (III), реакцията може да бъде оптимално изпълнена в подходящ разтворител в присъствие или при липса на киселинен акцептор. Като реактивно производно тук може да бъде използвано стандартно реактивно производно, употребявано за кондензация, например кисел халид, смесен кисел анхидрид и активен естер. Като сол на реактивното производно тук може да бъде използвана, например сол на неорганична киселина, такава като солна киселина, бромоводородна киселина и сярна киселина.
В метода за получаване (В), където съединението (I-в) е получено чрез използване на съединението (IV), реакцията може да бъде проведена в присъствие на кисел акцептор в подходящ разтворител.
Съединението (I-в) може да бъде получено също чрез превръщане на съединение (II) в едно аминосилирано производно в реакционната система чрез използване на агент за въвеждане на силилна група, такава като триметилхлорсилан, триетилхлорсилан и терт-бутилдиметилхлорсилан и тогава използване на съединението (IV).
Като реактивен радикал на съединение (IV) тук може да бъде посочена група, която елиминира нуклеофилно, например халогенен атом, алкокси група, нисша алкилсулфонилокси група, бензолсулфонилокси група, нисша алкилна група - заместена бензолсулфонилокси група и трифлуорометансулфонилокси група.
В метода за получаване (А) и метод за получаване (В) описани погоре, като сол на съединението (II) тук може да бъде използвана например, сол на неорганична киселина, такава като солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина или сол на органична киселина, такава като янтърна киселина, фумарова киселина и малеинова киселина.
Kamo кисел акцептор, който следва да бъде използван в метод за получаване (А) и метод за получаване (В), описани по-горе, може да бъде посочен карбонат на алкален метал, такъв като калиев карбонат и натриев карбонат; кисел карбонат на алкален метал, такъв като кисел калиев карбонат и кисел натриев карбанат; хидроокис на алкален метал, такъв като натриев хидроокис и калиев хидроокис; три-нисш алкиламин, такъв като триетиламин, трибутиламин и диизопропилетиламин; четвъртичен амин, такъв като 1,4-диазабицикло[2.2.2.]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0.]нон-5-ен и
1,8-диазабицикло[5.4.0.]ундек-7-ен и ароматен амин, такъв като пиридин, лутидин, коллидин и диметиланилин.
Разтворителят, използван в метода за получаване (А) и метода за получаване (В), описани по-горе, може да бъде инертен разтворител, който не оказва въздействие върху двете реакции на методите за получаване (А) и (В) и може да включва, например халогенатен разтворител, такъв като хлороформ, дихлорметан и дихлоретан; ароматен въглеводород, такъв като толуол и ксилен; етерен тип разтворител, такъв като тетрахидрофуран, диоксан, диетил етер и 1,2-диметоксиетан; кетонен тип разтворител, такъв като ацетон и метил етил кетон; естерен тип разтворител, такъв като етил ацетат; ацетонитрил; пиридин; 2,6-лутидин; диметилформамид; диметилсулфоксид; 1,3-диметил-2имидазолидинон; смесен разтворител от тези разтворители и комбинация на някои от тези разтворители и вода.
Методите за получаване (А) и (В) могат да бъдат осъществени от охлаждане до нагряване, например, за предпочитане от - 30°С до 150°С, по-специално от -10°С до стайна температура.
Окисляването в метода за получаване (С) може да бъде осъществено съгласно стандартен метод и то може да бъде подходящо осъществено чрез, например, третиране на съединението
(V) c натриев 3-нитробензолсулфонат в подходящ разтворител при алкални условия; като го подчинява на окислително-редукционна реакция чрез използване на диметилсулфоксид в бромоводородоцетна киселина при киселинни условия; или халогенирайки го с бром, хлор или подобни на тях и незабавно подлагайки халогенираното съединение на дехидрохалогениране.
Като разтвопител тук могат да бъдат използвани подходящо вода, оцетна киселина, пропионова киселина, трифлуороцетна киселина, метансулфонова киселина или разтвор на бромоводородоцетна киселина.
В реакциите на настоящето изобретение, когато съединение, имащо асиметрични атоми е използвано като изходното съединение (II) или (V), съответстващото желано съединение (I), (Ι-а) или (1-в) може да бъде получено, респективно, без рацемизация на асиметричните атоми.
Изходното съединение (II) на настоящето изобретение може да бъде получено чрез реагиране на съединение, представено чрез формула (VI)
R11
I
Y-A-NH (VI) където R11 представлява водороден атом; нисша алкилна група, която може да бъде заместена или нисша алкенилна група; и X, Y, А, R4 и R5 имат същите значения, както са дефинирани по-горе, с хидразин и когато R11 представлява водороден атом, ако се желае, алкилирайки амино групата чрез например, метод на подлагане на амино групата на съответстващо алдехидно съединение на
редукционно алкилиране 8 присътвие на подходящ редуциращ агент, такъв като натриев борохидрид (NaBH4) и натриев боротриацетоокси хидрид (NaB(OCOOCH3)3H), последвано от окисление.
В горната реакция, взаимодействието на съединение (VI) и хидразин може да бъде подходящо осъществено в подходящ разтворител или в отсъствие на разтворител.
Разтворителят може да бъде някакъв инертен разтворител, който не трябва да въздейства зле върху реакцията, и може да включва например нисш алкохол, такъв като метанол и етанол; нисша алифатна киселина, такава като оцетна киселина и пропионова киселина; ароматен хидровъглерод, такъв като толуол или ксилен; етер, такъв като тетрахидрофуран и диоксан; вода и смес на горния разтворител и вода. Реакцията може да бъде подходящо осъществена при широки граници от температури - от стайна температура до точката на кипене на реакционната смес, например, за предпочитане от 10°С до 200°С, по-специално от 20°С до 150°С. Окислението може да бъде осъществено по същия начин както окислението в метода за получаване (С), описан по-горе.
Изходното съединение (VI) може да бъде получено чрез, например метод, в който, ако е необходимо, след амино групата на съединение, представено чрез формула (VII)
R11
I
Y-A-NH (VII) където X, У, A u R11 имат същите значение като дифинираните по-горе, като съединението е защитено.
Указаното съединение реагира със съединение, представено чрез формула (VIII)
(VIII) където R6 представлява естер радикал и Z има същите значение както са дефинирани по-горе, или съединение, представено чрез формула (IX)
(IX) където R41 представлява нисша алкилна група; и R51 представлява нисша алкилна група, и тогава естерния радикал и/или защитната грута е/се отстраняват.
Също, изходното съединение (VI) може да бъде получено чрез например, метод, в който след амино групата на съединението, представено чрез формула (VII) (VII)
където X, У, A u R11 имат същите значения като дефинираните по-горе, е защитено и това указано съединение реагира със съединение, представено чрез формула (X)
(X) където V представлява халогенен атом; и Z и R41 имат същите значения като дефинираните по-горе, в резултат се получава съединение, представено чрез формула (XI)
R11
I
Y-A-N-R7 (XI) където R7 представлява защитна (блокираща) група за амино група; и X, У, A, V, R11 и R41 имат същите значеия като дефинираните по-горе,
полученото съединение реагира със съединение, представено чрез формула (ХП) (XII) където R6 има същите значения като дефинираните по-горе, в резултат се получава съединение, представено чрез формула (XIII) r6o2c х
R6O2C'
Y-A-N-R7 (XIII)
където X, У, A, R6, R7, Ru и R41 имат същите значения като дефинираните по-горе, и тогава така полученото съединение е хидролизирано и/или защитната група е отстранена.
Освен това, изходното съединение (VI) може да бъде получено чрез например, метод, в който след амино групата на съединението, представено чрез формулата (VII) х
(VII)
където X, У, A u R11 имат същите значения като дефинираните по-горе и което е защитено, като така указаното съединение реагира със съединение, представено чрез формула (XIV):
(XIV)
където Z и R51 имат същите значения като дефинираните по-горе, в резултат се получава съединение, представено чрез формула (XV):
R11
I
Y-A-N-R7 (XIV)
където X, У, A, R7, Rn и R5X имат същите значения като дефинираните по-горе, така полученото съединение реагира с ацетоцианохидрин или подобни за да се получи съединение, представено чрез формула (XVI):
R11
I
Y-A-N-R7 (XVI) където X, У, A, R7, Ru и R51 имат същите значения като дефинираните по-горе,
Μ
и полученото в резултат съединение е хидролизирано и/или защитната група е отстранена.
Като защитна група за амино групата тук може да бъде посочена стандартно използвана група, която може да бъде защитна група за амино група, например, ацилна група, такава като ацитилна група и фталоилна група.
Като естер радикал, тук може да бъде посочен, например, нисша алкилна група.
В настоящето описание, като нисша алкилна група може да бъде посочена, например, алкилна група, имаща от 1 до 6 въглеродни атома, такава като метил група, етил група, п-пропил група, изопропил група, п-бутил група, сек-букил група, терт-бутил група, п-пентил група, изопентил група, неопентил група и п-хексил група, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома, по-добре от 1 до 3 въглеродни атома.
Като нисша алкокси група тук могат да бъдат посочени, например, алкокси група, имаща от 1 до 6 въглеродни атома, такава като метокси група, етокси група, пропокси група, изопропокси група, бутокси група, пентилокси група и изопентилокси група, по-специално от 1 до 4 въглеродни атома.
Като нисша алкенилна група тук може да бъде посочена, например, алкенилни групи, имащи 2 до 7 въглеродни атома, такива като винил група, 1-пропенил група, алилна група, 1-метилалилна група, 1-, 2- или
3-бутенилна група, 1-, 2-, 3- или 4-пентенилна група и 1-, 2-, 3-, 4- или
5-хексенилна група, по-специално от 2 до 5 въглеродни атома.
В настоящото описание, заместената амино група включва всички от моно- нисша алкиламино група, ди- нисша алкиламино група, ациламино група, N-нисша алкил-И-нисша алкоксикарбониламино група, N-нисша алкил-И-карбамоиламино група, N-нисша алкил-Nтиокарбамоиламино група (азотния атом на указаната карбамоилна група или тиокарбамоилна група може да бъде освен това заместен от 1 или 2 нисши алкил групи) и нисша алкилкарбамоилна група, и краищата на два заместителя върху азотния атом са свързани за да образуват циклична структура, такава като пиролидино група, пиперидино група, перхидроазепин-1-ил група, морфолинова група, тиоморфолинова група и пиперазинова група (азотния атом на 4-та позиция на указаната пиперазинова група може да бъде освен това заместен чрез нисша алкилна група, нисша алкенилна група, ацилна група, арилна група или други подобни).
Като ацилна група тук може да бъде посочена, например, формилна група, нисша алкилкарбонилна група, имаща от 2 до 7 въглеродни атома, такава като ацитилна група, пропионилна група, бутирилна група, изобутирилна група, пивалоилна група и хексаноилна група, за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атома; и нисша алкоксикарбонилна група, имаща от 2 до 7 въглеродни атома, такава като метоксикарбонилна група, етоксикарбонилна група, пропоксикарбонилна група, бутоксикарбонилна група, третична бутоксикарбонилна група, пентилоксикарбонилна група и хексилоксикарбонилна група, за предпочитане от 2 до 4 въглеродни атома.
Нисшата алкилна група, нисшата алкокси група и нисшата алкенилна група могат да бъдат прави (линейни) или разклонени.
Като халогенен атом тук може да бъде посочен хлор, бром, флуор и йод.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящето изобретение е описано в детайли чрез посочените Тестови примери и Примери, но изобретението не е ограничено чрез тези примери.
В примери om 1 до 29, примери 65 и 66, примери 77 до 86 и пример 88 са описани изходните съединения.
В примери от 30 до 64, примери 67 до 76, пример 87 и примери от 89 до 103 са описани желаните съединения.
Тестов пример 1
Антинефритно действие
Зайци бяха инжектирани няколко пъти с аджувант (стимулатор) и бъбречна гломеруларна най-ниска мембранна фракция, получена от WKY плъхове и след това всичката кръв от зайците бе взета за да се получи нефротоксичен серум (NTS). Този NTS бе разреден до 50 пъти с физиологичен разтвор и инжектиран венозно на мъжки WKY плъхове на 8-седмична възраст по 2,5 ml от разредения NTS-серум за 1 kg телесно тегло, за да причини нефрит.
Същото количество физиологичен разтвор бе въведено венозно на плъхове от нормална група.
Една експериментална група се състои от 6 плъха. Всяко съединение, което следваше да се тестува, бе суспендирано в дестилирана вода чрез използване на малко количество от Tween 80 (търговско име, произведен от Nacalai Tesque Co.) и доза от 30 mg/ kg/10 ml беше орално въведена два пъти дневно в продължение на 8 дни. Същото количество дестилирана вода беше въведена орално на нормална група и контролна група. На ссдмия ден плъховете бяха поставени в камера за изследване на метаболизма и бе събрана урина за 24 часа. Чрез измерване концентрациите на протеини в урина чрез сулфосалициловокиселия метод, количествата на екскрециран (отделен) протеин (mg/за ден) беше определен и екскреция (отделяне) на протеин - инхибиращи (задържащи) стойности бе изчислена от следното уравнение:
Протеиново отделяне инхибираща 100 — стойност (%)
Количество отделен протеин от група, на която е въведено съединение
Количество на отделен протеин от контролна група
Количество на отделен протеин от нормална група
X 100
Количество на отделен протеин от нормална група
Резултатите са показани в Таблииа 6.
Както би могло ясно да се види от Таблица 6, отделеният протеин от групата, на която желаното съединение от настоящето изобретение беше веведено в организма бе инхибирана на висока инхибираща стойност от около 65 до 90%.
Таблииа 6
Съединение, което бе тестубано Инхибираща стойност
Пример 30 82,5
Пример 32 64,3
Пример 33 85,7
Пример 36 89,0
Пример 52 - (4) 74,6
Пример 69 82,2
Пример 70 74,1
Тестов пример 2
Страничен ефект върху системата на кръвообращението
Една експериментална група се състои от 4 плъха. Всяко съединение, което трябва да бъде тестувано бе суспендирано в дестилирана вода чрез използване на малко количество от Tween 80 (търговско име, произведено от Nacalai Tesque Co.) и доза от 30 mg/ kg/10 ml бе въведено орално на нормални събудени плъхове. Систулното кръвно налягане и сърдечния ритъм бяха измерени чрез опашно-маншетния метод (KN-210, търговско име, произведено от Natsume Seisakusho) при условия на предварително въвеждане на 40°С за 15 минути.
Съответните променени стойности бяха изчиследи съгласно следващите уравнения.
Систулно кръвно
Систулно кръвно
Систулно кръвно налягане променена стойност (%) налягане 2 часа след приемане на съединението налягане преди приемане на съединението ------------- х 100
Систулно кръвно налягане преди съединението да е прието
Сърдечен ритъм Сърдечен ритъм
2 часа след — - преди съединението
Сърдечна приемане на да е прието
скорост (ритъм) съединението
променен х 100
ритъм Сърдечен ритъм преди
(%) съединението да е прието
Резултатите са показани в Таблица 7.
Таблииа 7
Съединение, което се тестува Систулно кръвно налягане променени стойности (%) Сърдечен ритъм променена стойност (%)
Пример 30 -2 3
Пример 31 0 7
Пример 32 -2 5
Пример 33 1 2
Пример 36 0 1
Познато съединение* -7 18
*) познато съединение: 5-метил-6-(4-[2-(пиридин-3-илкарбониламино)-етил]фенил)-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он (съединение описано в японска предварителна патентна публикация No 124279/1978)
Както би могло ясно да се види от Таблица 7, може да бъде разбрано, че желаните съединения от настоящето изобретение проявяват по-малко въздействие върху сърдечния ритъм и кръвното налягане и имат по-малък страничен ефект върху системата на кръвообращението.
Тестов пример 3
Страничен ефект върху системата на кръвообращението
Дванадесет мъжки и женски (нечистокръвни) кучета (шест кучета за едно съединение, което трябва да бъде тестувано) бяха анестезирани чрез венозно вкарване на 30 mg/kg натриев пентобарбитал. След това, дълбочината на анестезията бе поддържана чрез продължаващо инжектиране на 5 mg/kg/hr натриев пентобарбитал и чрез въвеждане на тръби в трахеята бе осъществена изкуствена реепирация. От лява и дясна бедрени вени, бяха съответно въвеждани конюли за инжектиране на анестизиращ разтвор и конюли за вкарване на всяко съединение, което следва да се тестува. От дясната бедрена артерия бяха въведени конюлите за измерване на кръвното налягане и крайните участъци на конюлите бяха запазени в абдоминалните артерии. От лявата обща сънна артерия бяха въведени конюлите за измерване на лявото Вентрикално налягане и крайните части на канюлите бяха запазени в левите вентрикули. Съединението, което бе тестувано, беше разтворено в 25% хидрокси-В-циклодексринов разтвор и вкарано венозно в организма. Количеството на разтвора, който се вкарваше бе 0,15 ml/kg. Съединението, което беше тестувано, бе въведено в доза от 300 mg/kg и кръвното налягане, сърдечния ритъм и лявото вентрикуларно налягане преди въвеждането и до 1 час след приемането бяха опитно определени. Като индекс на сърдечна съкратителна способност бе използвана максимално повишената стойност на лявото вентрикуларно налягане (LVdp/dtmax). Кръвното налягане беше измерено от артериална канюла чрез използване на усилвател на налягането (АР-621 G, търговско име, произведено от Nihon Kodensha) през преобразувател на налягането (ТР-400 Т, търговско име, произведено от Nihon Kodensha) и така и LVdp/dtmax.
бе установено средно кръвно налягане чрез резистор - капацитетна електрическа верига (АД-601 G, търговско име, произведено от Nihon Kodensha, постоянно време: 3 секунди).
По отношение на лявото вентриклуларно налягане, лявата камера беше измерена по същия начин, като в случая на кръвното налягане чрез използване на усилвател на налягане чрез микро-тип катетър преобразувател на налягане (SPC-350, търговско име, произведено чрез Millar Instruments) и стойностите на LVdp/dtmax (максимални стойности на LVP) бяха установени чрез диференциален усилвател (EQ-601 G, търговско име, произведено чрез Nihon Kodensha). Освен това сърдечните стойности бяха измерени чрез сърдечен измервателен уред (AC-601 G, търговско име, произведено чрез Nihon Kodensha) с леви камерни пулсиращи вълни като спусък .
Съгласно следващите уравнения, бяха изчислени съответните променени стойности на кръвното налягане, сърдечните стойности
Кръвно Кръвно налягане налягане --- преди да е прието съединението от организма ---------------------------------х 100 Кръвно налягане преди съединението да е прието
Кръвно налягане променена стойност (%)
Сърдечна стойност
Сърдечна стойност променена стойност (%)
Сърдечна стойност преди съединението да е прието
----------------------------------- х 100
Сърдечна стойност преди съединението да е прието
LVdp/tdmax LVdp/tdmax
LVdp/tdmax променена стойност — преди съединението qa е прието — х 100
(%) LVdp/tdmax npegu ga е прието съединението
Стойностите, когато съответните променени степени бяха максимални, а именно - между приемането на съединенията, които бяха тестувани и 1 час след приемането, са показани в Таблица 8.
Таблица 8
Съединение, което се тестува Систулно кръвно налягане max променени стойности Сърдечен ритъм max променена стойност LVdp/dtmax максимално променени стойности
(%) (%) (%)
Пример 69 0 -0,6 3,3
Познато съединение*) -11,3 20,1 44,3
*) познато съединение: 5-метил-6-(4-(2-(пиридин-3-илкарбониламино)-етил)фенил)-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он (съединение описано в японска предварителна патентна публикация No 124279/1978)
Както би могло ясно да се види от Таблицча 8, може да се разбере, че желаните съединения от настоящето изобретение проявяват помалко влияние върху сърдечния ритъм, кръвното налягане и ляво камерно налягане - стойност LVdp/dtm (т.е. систулната мощност на лявата камера) и имат по-малък страничен ефект върху системата на кръвообращението.
Пример 1
45,9 оксалил хлорид (COCI-COCI) и 5 капки на диметилформамид бяха прибавени към разтвор на дихлоретан (500 ml), съдържащ 45,5 g метил-кисела янтърна сол и сместта бе разбърквана при стайна температура за 3 часа. При ледено охлаждане бяха добавени разтвор на дихлоретан (60 ml), съдържащ 31,3 g алуминиев хлорид и сместта бе разбърквана 1 час. Реакционната смес бе влята в ледена вода и органичния слой бе събран чрез сепарация. След това органичния слой бе измит с вода и изсушен. Разтворителят бе отстранен. Получените сурови кристали бяха рекристализирани от етилацетат за да се получат 42,3 g 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(3-метоксикарбонил-пропил)бензол.
Точка на топене: 94 до 95°С
Примери от 2 до 5
Чрез третиране на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 1 бяха получени съединенията, показани в Таблица 9.
В 480 ml 10 M солна киселина бяха суспендирани 43,0 g 4-[4(ацетиламино)бутил]-1-(3-метоксикарбонилпропионил)-бензол и сместта бе нагрявана с обратен хладник за една нощ. Беше отстранена 10 М солна киселина, към получените сурови кристали (36,5 g) бяха добавени 350 ml оцетна киселина и 20,7 g хидразин монохидрат и сместа беше нагрявана над обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа бе концентрирана докато количеството на оцетната киселина остане наполовина, бяха добавени 400 ml етилов етер към концентрата и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация. Кристалите бяха разтворени в 200 ml вода и разтворът бе неутрализиран с воден
разтвор на амоняк. Преципитираните кристали бяха отделени чрез филтрация, изсушени и тогава рекристализирани от метанол до получаване на 30,1 g 6-[4-(4-аминобутил)-фенил]-4,5-дихидропиридазин3(2Н)-он.
Т.т.: 167 до 168 °C
Примери от 7 до 10
Чрез третиране на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 6, бяха получени съединенията показани в Таблица 10.
Таблица 10
X γ~А—ΝΗι СГ N Η
Пример No X X>-a-nh2 Физически свойства
7 nh2 т.т. 193 до 194°С
8 т.т. 168 до 169°С
9 CK NH? т.т. 109 до 110°С
10 Cl·^ т.т. 72 до 74°С
Пример 11
При ледено охлаждане, 24,86 g безводен алуминиев хлорид бе добавен към дихлоретанова суспензия (250 ml), съдържаща 12,63 g [2-метил-
4-фталимидобутил]бензол и 9,29 g от янтърен анхидрид (С4Н4О3) и сместа бе разбъркана при стайна температура за 2 часа. Реакционната смес бе влята в ледена вода и органичния слой бе събран чрез сепарация. След като органичния слой бе измит с вода и изсушен, разтворителят бе отстранен. Полученият суров кристал бе рекристализиран от етил ацетат-хексан за да се получи 16,11 g 4-(2метил-4-фталимидобутил)-1-(3-хидроксикарбонилпропионил)бензол.
Т.т.: 142 до 143 °C
Примери от 12 до 14
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 11, бяха получени съединенията показани в Таблица 11.
Пример 15
9,61 g от хидразин монохидрат бяха прибавени към етанолов разтвор (500 ml), съдържащ 15,06 g 4-(2-метил-4-фталимидобутил)-
1-(3-хидроксикарбонилпропионил)бензол и сместа бе загрята под обратен хлодник за 2,5 часа. След охлаждане, преципитирания кристал бе събран чрез филтрация и рекристалициран от етил ацетат до получаване на 8,14 g 6-[4-(4-амино-2-метил-бутил)фенил]-
4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 112 до 124 °C
Примери 16 до 18
Чрез обратотка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 15 бяха получени съединенията, показани в Таблица 12.
Таблица 11
0 °
Пример No 0 Физически свойства
12 χΓ^ίθ т.т. 105 до 107°С
13 СН’°··^··,, 0 0 т.т. 141 до 142“С
14 гу°^\Ц) т.т. 172 до 173“С
Таблица 12
X 4J-Y-A— NH? СГ N Н
Пример No X Физически свойства
16 СН2СН3 т.т. 128 до 129°С
17 СНз0>^ NH2 т.т. 104 до 105°C
18 т.т. 198 до 199°С
Пример 19
В 200 ml оцетна киселина бе суспендиран 15,00 g 6-(4-(4аминобутил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он. Към суспензията бяха добавени 100 ml разтВор на 25% бромоВодород-оцетна киселина и след тоВа 5,35 g диметилсулфоксид и сместа бе разбърквана при стайна температура за 4,5 часа. Към реакционната смес бе добавен 400 ml изопропилоВ етер и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация и рекристализирани от метанол до получаване на 18,94 g 6-(4-(4-аминобутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидробромид.
Т.т.: 271 до 273 °C (декомпозиран)
Примери 20 go 29
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както В Пример 19 бяха получени съединенията показани в Таблица 13
Таблица 13
6S
Таблица 13 (продължение)
Пример No X ^Qy-A-NH, Физически свойства
25 СН3О^^ Νπ2 т.т. 118 до ?0 120°С
26 С1Х т.т. 135 до 131°С хидробромид
27 nh2 т.т. 252 до 253°С декомпозиран хидробромид
28 т.т. 282 до 284°С хидробромид
29 N Н 2 т.т. 245 до 247°С хидробромид
Пример 30
При ледено охлаждане, разтвор на диметилформамид (10 ml), съдържащ 1,06 g от диетилфосфорен цианид бе добавен на капки към диметилформамидна суспензия (30 ml), съдържаща 1,65 g 6-(4-(4аминобутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидробромид, 0,78 g никотинова киселина и 1,55 g триетиламин и сместа бе разбърквана в продължение на 1 час. Реакционната смес бе влята в ледена вода и преципитирания кристал бе събран чрез филтрация. Полученият кристал бе измит с вода, изсушен и след това рекристализиран от метанол за да се получи 1,11 g 6-[4-(4-пиридин-3илкарбониламино)бутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
T.mj 190 до 191 °C
Примери 31 до 47
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 30 бяха получени съединенията, показани в Таблици 14 до 16.
Таблица 14
R 1 , γ~ Α~ Ν~c0_ R 0 N Η
Пример No -Υ-Α- R1 R2 Физически свойства
31 -(СН2)з- н Ώ N т.т. 189 до 190°С
32 -(СН2)4- н т.т. 161 до 163°С
зз ' -(СН2)4- н ю ΝΗ2 N т.т. 188 до 189°С
34 -СН2СН-(СН2)21 сн3 н 1Ί N т.т. 166 до 167°С
35 -СН2СН-(СН2)21 СН2СН3 н Ώ N т.т. 208 до 210°С хидрохлсрвд
36 -О-(СН2)з- н Ώ N т.т. 229 до 231°С
37 -(СН2)5- н Ώ N т.т. 169 до 170°С
38 -(СН2)4- н -Ο т.т. 197 до 198°С
39 -(СН2)4- н N т.т. 216 до 217°С
40 -(СН2)4- н ъ м II т.т. 258 до 259°С
Таблица 14 (продължение)
Г I· -n 0 N Н R1 1· , Y-A—N-CO-R2
Пример No -Y-A- R1 R2 Физически свойства
41 -(СН2)4- -с2н5 υ т.т. 125 до 127°С фумарат
42 -(СН2)4- н н т.т. 251 до 253°С дексмпзжран
Таблица 15
H'HCO.
Пример No X Физически свойства
43 Cl т.т. 161 до 162°С
44 -ОСН3 т.т. 138 до 139®С
45 Н т.т. 129 до 130°С
Таблица 16
Ν'Ά0 Η
Пример No X Физически свойства
46 Η т.т. 147 до 148°С
47 Cl т.т. 164 до 165’С
Пример 48
Воден разтвор (25 ml), съдържащ 4,30 g безводен калиев карбонат бе добавен към суспензия, в която 2,01 g от 6-(4-(4аминобутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидробромид бе суспендиран в етил ацетат (40 ml) и тетрахидрофуран (10 ml). При ледено охлаждане тук бе добавен 2,23 g никотиново кисел хлорид хидрохлорид и сместа бе разбърквана в продължение на 3 часа. Преципитираните кристали бяха събрани чрез филтруване, измити с вода, изсушени и слсд това рекристализирани от метанол до получаване на 1,30 g 6[4-(4-пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: съвпадаща с тази на съединението от Пример 30.
Примери 49 до 51
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 48 бяха получени съдениненията показани в Таблица 17.
Таблица 17
0^ R 1 , . A- N— CO-R2 \ Jn N Н
Пример No -А- R1 R2 Физически свойства
49 —(СН2)3— н -СН=СН2 т.т. 195 до 196’С
50 - (СН2)4- н -{У съответстващо на съеднинение от Пример 38
51 -(СН2)4~ -С2Н5 Г) N съответстващо на съеднинение от Пример 41
Пример 52
(1) 7,50 g триетиламин бе добавен към 1,3-диметил-2имидазолидинонова суспензия (75 ml), съдържаща 7,51 g 6-(4-(3аминопропил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он и сместа бе разбърквана при стайна температура за 10 минути. След това разтвор на тетрахидрофуран (40 ml), съдържащ 5,85 g от хлоретилсулфонил хлорид бе добавен към сместа и получената смес бе разбърквана при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес бе влята в ледена вода и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация и рекристализирани от ацетонитрил до получаване на 5,39 g 6-(4-(3винилсулфониламинопропил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 133 до 135 °C
(2) 1,7 g димстилсулфоксид бе добавен към 25% бромоводородоцетнокисела суспензия (50 ml), съдържаща 5,30 g 6-(4-(3винилсулфониламинопропил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он и сместа бе разбърквана 4,5 часа при стайна температура. След това бромоводорода и оцетната киселина бяха отстранени, към твърдия остатък бе добавен 15% воден натриев метилмеркаптиден разтвор (100 ml) и сместа бе разбърквана 1,5 часа при 60°С. След охлаждане сместа бе неутрализирана със солна киселина и кристалите бяха отбрани чрез филтрация, измити с вода, изсушени и след това рекристализирани от ацетонитрил за да се получи 3,90 g 6-(4-(3-(2метилтиоетил)сулфиниламинопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 173 до 174 °C.
(3) Воден разтвор (25 ml), съдържащ 3,20 g натриев метаперийодат бе добавен на капки към оцетнокисела суспензия (100 ml), съдържаща 5,36 g 6-[4-(3-(2-метилтиоетил)сулфиноламинопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он и сместа бе разбърквана 1,5 часа при стайна температура. Реакционната смес бе влята в ледена вода и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация и изсушени до получаване на 5,00 g 6-[4-(3-(2-метилсулфонилетил)сулфониламинопропил)фенил] пирид азин-3(2Н)-он.
T.mj 176 до 177 °C (4) Етилен-гликолов разтвор (25 ml), съдържащ 22,48 g 6-(4-(3-(2метилсулфинилетил)сулфониламинопропил)фенил]пирид азин-3 (2Н)он бе разбъркван 1 час при 18°С. Реакционната смес бе влята в ледена вода и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация, измити с вода, изсушени и след това рекристализирани от метанол до получаване на 1,60 g 6-[4-(3-винилсулфониламинпропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 166 до 168 °C
Пример 53
3,54 g триетиламин бе добавен към 1,3-диметил-2-имидазолидинова суспензия (35 ml), съдържаща 3,10 g 6-[4-(3-аминопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидробромид. След това към сместа бе добавен тетрахидрофуранов разтвор (15 ml), съдържащ 1,95 g хлоретилсулфонил хлорид и получената смес бе разбърквана 5 часа при стайна температура. Реакционната смес бе влята в ледена вода и екстрахирана с хлороформ. След като хлороформения слой бе промит с вода и изсушен, разтворителят бе отстранен. Остатъкът бе пречистен чрез хроматографска силикагелова колона (елуенпгхлороформ-метанол - 10:1) до получаване на 1,19 g 6-(4-(3винилсулфониламинопропил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: съвпадаща с тази на съединението от Пример 52 (4).
Пример 54
276 mg триетиламин бе добавен към дихлорметанова суспензия (4 ml), съдържаща 100 mg 6-[4-(3-аминопропокси)фенил]пиридазин-3(2Н)он хидробромид и 37 mg от диметиланилин и сместа бе разбърквана 30 минути при стайна температура. При ледено охлаждане към тях бе добавен 86 mg триметил хлорсилан и сместа бе разбърквана 2 часа при стайна температура. Отново при ледено охлаждане към сместа бе добавен на капки дихлорметанов разтвор (1 ml), съдържащ 65 mg хлоретилсулфонил хлорид и получената смес бе разбърквана за 30 минути при стайна температура. Към сместта бе добавена 5 ml 1 М солна киселина и органичния слой бе отбран чрез сепарация. След като органичния слой бе промит с вода и изсушен, разтворителят бе отстранен. Твърдият остатък бе пречистен чрез хроматографска силикагелова колона (елуент : хлороформ-метанол - 30 : 1) до получаване на 73 mg 6-[4-(3-винилсулфониламинопропокси)фенил] пирид азин-3 (2Н)-он.
Т.т.: 197 до 198 °C.
Примери 55 go 63
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 54, бяха получени съединенията показани в Таблица 18.
Таблица 18
F X , ί' 1 -n-Y—A—N—SO?—R χΑΛ II 6 ч ;з
Пример No -Y-A- X R1 R2 R3 Физически свойства
55 4- -(СН2)4- Η Η -СН=СН2 н т.т. 176 до 178”С
56 4- -(СН2)5- Η Η П-С3Н7- н т.т. 144 до 145С
57 4- -(СН2)5- Η Η -сн=сн2 н т.т. 132 до 133°С
58 4- -(СН2)4- Η -с2н5 -сн=сн2 н т.т. 130 до 13 PC
59 5- -(СН2)4- 2-ОСНз Η -сн=сн2 н т.т. 115 до 116°С
60 5- ~(СН2)4~ 2-С1 Η -сн=сн2 н т.т. 91 до 92’С
61 з- -(сн2)4- Η Η -сн=сн2 н т.т. 136 до 137°С
62 2- -(СН2)4- Η Η -сн=сн2 н т.т. 106 до 107°С
63 2- -(СН2)4- 5-С1 Η -сн=сн2 н т.т. 118 до 120°С
Пример 64 (1) Чрез обработка на 6-[4-(5-аминорентил)фенил]-4,5дихидропиридазин-3(2Н)-он и никотинова киселина по същия начин както в Пример 30, бе получен 6-[4-(5-(пиридин-3-илкарбониламино)пентил)фенил]-4,5-дихидропиридацин-3(2Н)-он.
Т.т.: 133 до 134 °C.
(2) Чрез обработка на 6-[4-(5-(пиридин-3-илкарбониламино)пентил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он по същия начин както ф в Пример 19, бе получен 6-[4-(5-(пиридин-3-илкарбониламино)пентил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: съвпадаща с тази наа съединението от Пример 37.
Пример 65
1,0 g от 10% паладий въглерод (Pd/C) и 9,0 g амониев формиат бяха добавени към метанолов разтвор (100 ml), съдържащ 2,0 g 6-[2-хлоро5(4-аминобутил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он. Получената суспензия беше загрята на обратен хладник за 12 часа. Суспензията бе оставена да се охлажди и тогава филтрувана и филтратът бе ф отстранен. Остатъкът бе пречистен през хроматографска силикагелова колона (елуент:хлороформ-метанол-28% воден амоняк 50:10:1) за да се получи 1,3 g 6-[5-(4-аминобутил)фенил]-4,5дихидропиридазин-3 (2Н)-он.
Т.т.: 128 до 130 °C
Пример 66
Чрез обработка на 6-[3-хлоро-6-(4-аминобутил)фенил]-4,5дихидропиридазин-3(2Н)-он по същия начин както в Пример 65, бе получен 6-[6-(4-аминобутил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 78 до 80 °C
Пример 67 (1) При вътрешна температура от 0°С,50 g безводен калиеев карбонат и 8,5 g никотиновокисел хлорид хидрохлорид бяха добавени към Ν,Ν-диметил-ацетамидна суспензия (270 ml), съдържаща 9,0 g 6[4-(4-аминобутил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он. Реакционната смес бе разбърквана 30 минути при същата температура и тогава влята в 200 ml ледена вода. След това сместа беше разбърквана 2 часа при стайна температура. Към сместа бе добавена вода (300 ml) и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация. Получените кристали бяха измити с вода и след това рекристализирани от метанол до получаване на 10,3 g 6-(4-(4(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фснил]-4,5-дихидропиридазин3(2Н)-он.
Т.т.: 178 до 179 °C (2) В оцетна киселина (100 ml) бяха разтворени 10,0 g 6-(4-(4(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил]-4,5-дихидропиридазин3(2Н)-он. 25% бромоводород-оцетна киселина (100 ml) бе добавен към разтвора и сместа бе разбърквана 5 минути при стайна температура. При същата температура към сместа бе добавен 2,9 g диметилсулфоксид и получената смес бе разбърквана 1 час отново при стайна температура. Към реакционната смес бе добавен етанол (150 ml) и сместа бе разбърквана 2 часа. След това към сместа бе добавен диизопропилоВ етер (150 ml) и получената в резултат смес бе разбърквана 2 часа. Преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация, промити с диизопропилоВ етер и след това разтворени в хидратиран етанол и разтворът бе неутрализиран с воден разтвор на амоний. Преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация, промити с вода и след това рекристализирани от метанол до получаване на 8,9 g 6-[4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
T.mj съвпадаща c тази на съединението от Пример 30.
Пример 68 (1) Чрез обработка на съответното изходно съединение по същия начин както в Пример 67 (1) бе получен 6-[4-(3-(пиридин-3илкарбониламино)пропокси)фенил]-4^-дихидропиридин-3(2Н)-он.
T.mj 197 до 198 °C
(2) Чрез обработка на 6-[4-(3-(пиридин-3-илкарбониламино)пропокси)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он по същия начин както в Пример 67(2) бе получен 6-[4-(3-(пиридин-3-илкарбониламино)пропокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т^ съвпадаща с тази на съединението в Пример 36.
Пример 69
В горещ етанол (180 ml) бе разтворен 8,9 g 6-[4-(4-(пиридин-3илкарбониламино)бутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он. Към разтвора бе добавен 18% солнокисел етанолов разтвор (10 ml) и сместа бе оставена да стои при стайна температура. Преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация и промити със студен етанол до получаване на 9,3 g 6-[4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидрохлорид.
Т.т.: 245 до 247 °C (рекристализиран от етанол) хидрохлорид моногидрат.
Т.т.: 240 до 243 °C (рекристализиран от воден разтвор на етанол).
Примери 70 до 73
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 69, бяха получени съдениненията показани в Таблица 19.
Таблица 19
-CO-R2 HCI 0 N Н
Пример No -Y-A- R2 Физически свойства
70 -(СН2)4- т.т. 257 до 259’С
71 -о-(сн2)3- N т.т. 257 до 258°С
72 -0-(СН2)з- п nh2 n т.т. 268 до 270°С
73’ -0-(СН2)4- Ώ N т.т. 217 до 219°С
Пример 74
868 mg никотинова киселина, 954 mg N-хидроксибензотриазол и триетиламин (1,23 ml) бяха добавени към диметилформамиден разтвор (50 ml), съдържащ 2,0 g 6-[4-(4-(аминобутокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидробромид. Към сместта, при 0°С бе добавен 1,35 g 1-етил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид и така получената смес бе разбърквана при стайна температура 6 часа, след което влята в ледена вода и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация. Кристалите бяха рекристализирани от етанол до получаване на 1,75 g 6-[4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутокси)фенил] пирид азин-3(2Н)-он.
Т.т.: 155 до 157 °C.
Пример 75
Чрез обработка на съответното изходно съединение по същия начин както в Пример 74, бе получено 6-[4-(6-(пиридин-3-илкарбониламино)хексил)фенил] пирид азин-3(2Н)-он.
Т.т.: 178 до 179 °C
Пример 76
Чрез взаимодействие на съответното изходно съединение с 2амино-никотинова киселина по същия начин както в Пример 74, бе получен 6-[4-(3-(2-аминопиридин-3-илкарбониламино)пропокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 232 до 234 °C.
Пример 77 (1) Чрез обработка на съответното изходно съединение по същия начин както в Пример 11, бе получен 4-(4-фталимидобутокси)-1-(3хидроксикарбонилпропионил)бензол.
Т.т.: 133 до 134 °C.
(2) Чрез обработка на 4-(4-фталимидобутокси)-1-(3-хидроксикарбонилпропионил)бензол по същия начин както в Пример 15, бе получен 6-[4-(4-аминобутокси)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он.
Т.т..: 191 до 192 °C.
(3) Чрез третиране на 6-[4-(4-аминобутокси)фенил]-4,5дихидропиридазин-3(2Н)-он по същия начин както в Пример 19, бе получен 6-[4-(4-аминобутокси)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидробромид.
Т.т j 247 до 250 °C.
Пример 78 (1) Чрез третиране на съответното изходно съединение по същия начин както в Пример 1, бе получен 4-[6-(ацетиламино)хексил]-1-(3метоксикарбонилпропионил)бензол.
Т.т.: 87 до 89 °C.
(2) Чрез третиране на 4-[6-(ацетиламино)хексил]-1-(3-метоксикарбонилпропионил)бензол по същия начин както в Пример 6, бе получен 6-[4-(6-аминохексил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 153 до 154 °C.
(3) Чрез третиране на 6-[4-(6-аминохексил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он по същия начин както в Пример 19, бе получен 6(4-[6-аминохексил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидробромид.
Т.т.: 251 до 253 °C.
Пример 79 (1) След ледено охлаждане, 20,9 g безводен алуминиев хлорид бе добавен към 200 ml дихлоретанов разтвор, съдържащ 10,0 g [4(ацетиламино)бутил]бензол и 9,96 g 2-хлорпропионил хлорид и сместа бе разбърквана 1 час при 5°С. Реакционната смес бе влята в ледена вода и органичния слой бе отбран чрез сепарация. След това органичния слой бе промит с вода и изсушен, а разтворителят бе отстранен до получаване на 13,71 g 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(2хлорпропионил)6ензол.
Т.т.: 66 до 67 °C (2) 27,9 g малонова киселина ди(терт-бутил) естер бе добавена на капки към 300 ml диметилформамидна суспензия, съдържаща 5,17 g 60% натриев хидрид и сместа бе разбърквана през нощта при стайна температура. Под ледено охлаждане, 100 ml диметилформамиден разтвор, съдържащ 24,2 g 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(2-хлорпрош1онил)бензол бе добавен на капки към реакционната смес. Така получената смес бе разбърквана 1 час при стайна температура и след това разбърквана за 1 час при 50°С. Реакционната смес бе влята в ледена вода и екстрахирана е хлороформ. След това хлороформения слои беше промит с Вода и изсушен, разтворителят бе отстранен до получаване на 35,21 g 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-[(3,3-ди(тертбутоксикарбонил)-2-метил]пропионил)бензол като съдържащ масло материал.
(3) 70 ml трифлуорооцетна киселина са добавени към 600 ml дихлорметанов разтвор, съдържащ 35,21 g 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-[(3-3-ди(терт-бутоксикарбонил)-2-метил]пропионил)бензол. Сместа бе разбърквана 1,5 часа при стайна температура и след това 3 часа нагрявана на обратен хладник. След отстраняване на разтворителя към твърдия остатък бе добавена 400 ml оцетна киселина и сместа бе загрявана на обратен хладник отново за 3 часа. Оцетната киселина бе отстранена до получаване на 19,60 g 4-[4(ацетиламино)бутил]-1-[(3-хидроксикарбонил-2-метил)пропионил]бензол.
ф JR (без примеси) cm’1: 1720,1680,1610
MS (EST) m/z 323 (Μ + NH4) (4) В 24 ml 10 M солна киселина бе суспендиран 760 mg 4-[4(ацетиламино)бутил]-1-[(3-хидроксикарбонил-2-метил)пропионил]бензол и суспензията бе нагрявана под обратен хладник за една нощ. След концентриране, твърдият остатък бе разтворен в 15 ml оцетна киселина, към разтвора бе добавен 880 mg хидразин монохидрат и сместа 18 часа бе загрявана под обратен хладник. Оцетната киселина бе отстранена и твърдия остатък бе разтворен във вода. Разтворът бе алкализиран с амоняк и екстрахиран с хлороформ. След това хлороформения слой бе промит с вода и изсушен, разтворителя бе отстранен. Полученият суров кристален продукт бе рекристализиран от етил ацетат до получаване на 421 mg 6-(4-(4аминобутил)фенил]-4,5-дихидро-5-метилпиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 135 до 137 °C.
Пример 80 (1) Чрез третиране на [3-(фталимидо)пропокси]бензол и 2хлорпропионил хлорид по същия начин както в Пример 79 (1), бе ф получен 4-[3-(фталимидо)пропокси]-1-(2-хлорпропионил)-бензол.
Т.т.: 137 до 138 °C.
(2) Чрез третиране на 4-[3-(фталимидо)пропокси]-1-(2-хлорпропионил)бензол и малоновокисел ди(терт-бутил) естер по същия начин както в Пример 79 (2), бе получен 4-[3-(фталимидо)-пропокси]-
1-((3,3-ди(терт-бутоксикарбонил)-2-метил]пропионил)бензол.
Т.т.: 103 до 105 °C.
(3) Чрез обработка на 4-[3-(фталимидо)пропокси]-1-([3,3-ди(тертбутоксикарбонил)-2-метил]пропионил)бензол по същия начин както в Пример 79 (3), бе получен 4-[3-(фталимидо)-пропокси]-1-[(3хидроксикарбонил-2-метил)пропионил]бензол.
Q Т.т.: 122 до 123 °C.
(4) 6,50 g хидразин монохидрат бе добавен към 200 ml етанолна суспензия, съдържаща 10,0 g 4-[3-(фталимидо)пропокси]-1-((3хидроксикарбонил-2-метил)протионил]бензол и сместа бе нагрявана 5 часа под обратен хладник. Етанолът бе отстранен и твърдият остатък бе разтворен в хлороформ. След товахлороформеният слой бе пропит с вода и изсушен, разтворителят бе отстранен до получаване на 6,61 g 6-[4-(3-аминопропокси)фенил]-4,5-дихидро-5метил-пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 136 до 138 °C.
Пример 81
Под ледено охлаждане 1,64 g безводен алуминиев хлорид бе добавен към 18 ml дихлорешанов разтвор, съдържащ 590 mg [4(ацетиламино)бутил]бензол и 790 mg 2,3-диметилянтърен анхидрид и сместа бе разбърквана 1 час. Реакционната смес бе влята в ледена вода и екстрахирана с хлороформ. След това хлороформения слой бе промит с вода и изсушен, разтвопителят бе отстранен. Твърдият остатък бе пречистен през хроматографска силикагелова колона (елуент : хлороформ-метанол 4 : 1) до получаване на 960 mg 4-[4(ацетиламино)бутил]-1-[(3-хидроксикарбонил-2,3-диметил)пропионил] бензол.
IR (без примеси) cm’1: 1710,1680,1610.
MS(ESI) m/z:337 (Μ + ΝΗ4) (2) 80 ml хидразин монохидрат бе добавен към 4,02 g 4-(4(ацетиламино)бутил]-1-[(3-хидроксикарбонил-2,3-диметил)пропионил]бензол и сместа бе загрявана 4 часа под обратен хладник. Реакционната смес бе влята в ледена вода и екстрахирана с етилацетат. След това екилацетатния слой бе промит с вода и изсушен, разтворителят бе отстранен. Твърдият остатък бе пречистен през хроматографска силикагелова колона (елуент : хлороформ-метанол-28% воден разтвор на амоняк 10 : 1: 0,1) до получаване на 2,09 g 6-[4-(4-аминобутил)фснил]-4,5-дихидро-4,5диметилпирид азин-3(2Н)-он.
IR (без примеси ) cm’1: 1680 MS(EST) т/7: 278 (МН)+ (3) 44 ml 25% бромоводород-оцетнокисел разтвор бе добавен към 44 ml оцетнокисел разтвор, съдържащ 2,20 g 6-(4-(4аминобутил)фенил]-4,5-дихидро-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он и сместа бе разбърквана 5 минути при стайна температура.
След това към сместа бе добавен 0,75 ml диметилсулфоксид и получената смес бе разбърквана 6 часа. Разтворителят бе отстранен и твърдият остатък бе разтворен в 150 ml вода. Разтворът бе алкализиран с амоняк и екстрахиран с хлороформ. След това хлороформеният слой бе промит с вода и изсушен, а разтворителят бе отстранен. Твърдият остатък бе пречистен чрез хроматографска силикааелова колона (елуент : хлороформ-метанол28% воден разтвор на амоняк 10:1:0,1) до получаване на 1,52 g 6-[4(4-аминобутил)фенил]-4,5-диметил-пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 162 до 163 °C.
Пример 82 (1) Чрез обработка на [4~(ацетиламино)бутил]бензол и кротонил хлорид по същия начин както в Пример 79 (1), бе получен 4-[4(ацетиламино)бутил]-1-(2-бутеноил)бензол.
Т.т.: 64 до 66 °C.
(2) 1,1 ml 10% воден разтвор на натриев карбонат бе добавен към 15 ml метанолов разтвор, съдържащ 510 mg 4-[4(ацетиламино)бутил]-1-(2-бутеноил)бензол и 1,69 g ацетоцианхидрин и сместа бе нагрята на обратен хладник за 2 часа. Разтворителят бе отстранен и твърдият остатък бе пречистен през хроматографска силикагелова колона (елуент : хлороформ-метанол 40 : 1) до получаване на 450 mg 4-[4-(ацетиламино)бутил1~1-(3цианобутаноил)бензол.
Т.т.: 89 до 90 °C.
(3) 7,50 g 4-[4-(ацетиламино)бутил]-1-(3-цианобутаноил)бензол бе суспендиран в 180 ml 10 М солна киселина и суспензията бе нагрята на обратен хладник за цялата нощ.
Реакционната смес бе концентрирана до половината количество и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтрация. След това кристалите бяха разтворени в 110 ml оцетна киселина, към разтвора бе добавен 5,29 g от хидразин монохидрат и сместа бе нагрята на обратен хладник за 4 часа. Оцетната киселина бе отстранена и твърдият остатък бе разтворен във вода. Разтворът бе алкализиран с амоняк и оставен да стои цяла нощ. Преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтриране, промити с вода, изсушени и след това рекристализирани от етил ацетат-метанол до получаване на 4,23 g 6-[4-(4-аминобутил)фенил]-
4.5- дихидро-4-метил-пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 118 до 120 °C.
Пример 83 (1) Чрез обработка на [3-(4-фталимидобутил)-4-метил]хлорбензол и янтърен анхидрид по същия начин както в Пример 11, бе получен (5-(4-фталимидобутил)2-(3-хидроксикарбонил-пропионил)-4метил)хлорбензол.
Т.т.: 116 до 118 °C.
(2) Чрез обработка на [5-(4-фталимидобутил)2-(3-хидроксикарбонилпропионил-4-метил]хлорбензол и хидразин монохидрат по същия начин както в Пример 15, бе получен 6-[2-хлоро-5-мстил~4-(4аминобутил)фенил]-4,5-дихидропиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 181 до 182 °C.
(3) Чрез обработка на 6-[2-хлоро-5-метил-4-(4-аминобутил)фенил]-
4.5- дихидропиридазин-3(2Н)-он по същия начин както в Пример 65, бе получен 6-[3-метил-4-(4-аминобутил)фенил]-4,5-дихидропиридазин3(2Н)-он.
Т.т.: 145 до 147 °C.
Примери 84 go 86
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 67 (1) бяха получени съединенията показани в Таблица 20.
Таблица 20
.0 π
Пример No X -Υ-Α- R4 R5 Физически свойства
84 Η -(CH2)4- -CH3 Η т.т. 160 до 161°С
85 Η -0-(СН2)з- -СНз Η т.т. 183 до 185°С
86 Η -(СН2)4- Η -СНз т.т. 191 до 193°С
Пример 87
690 mg никотинова киселина и 760 mg N-хидроксибензотриазол бяха добавени към 80 ml диметилформамиден разтвор, съдържащ 1,39 g 6-[4-аминобутил)фенил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он. При ледено охлаждане 1,08 g 1-етил-3-(3-’-диметиламинопропил)карбодиимид бе добавен тук и сместа бе разъркВана 3 часа при стайна температура. Реакционната смес бе Влята В ледена Вода и преципитираните кристали бяха отбрани чрез филтруване и рекристализирани от 2пропанол до получаване на 1,41 g 6-[4-[4-(пиридин-3илкарбонониламино)бутил]фенил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 211 до 212 °C.
Пример 88
Чрез обработка на 6-[3-метил-4-(4-аминобутил)фенил]-4,5дихидропиридазин-3(2Н)-он и никотинова киселина по същия начин както в Пример 87, бе получен 6-[3-метил-4-[4-(пиридин-3Т.т.: 160 до 161 °C.
Пример 89
Чрез обработка на 6-[4-(4-аминобутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он и пиридазин-4-карбоксилна киселина по същия начин както в Пример 87, бе получен 6-[4-[4-(пиридазин-4-илкарбониламино)бутил]фенил]пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 183 до 185 °C.
Примери 90 до 95
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 67 (2), бяха получени съединенията показани в Таблица 21.
Примери 96 до 102
Чрез обработка на съответните изходни съединения по същия начин както в Пример 69, бяха получени съединенията показани в Таблица 22.
Пример 103
Чрез обработка на 6-[4-(4-аминобутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он и З-метил-5-карбоксиизоксазол по същия начин както в Пример 87, бе получен 6-{4-[4-(3-метилизоксазол-5-илкарбониламино)бутил]фенил}пиридазин-3(2Н)-он.
Т.т.: 236 до 238 °C.
Таблица 21
R4 ιΓ сА/ Η Y~ A_NH_ С0_ R?
Пример No X -Υ-Α- R2 R4 RS Физически свойства
90 Η -(СН2)4- Ώ N -СНз Η т.т. 202 до 203°С
91 Η -0-(СН2)3- Ώ N -СНз Η т.т. 209 до 211°С
92 Η -(СН2)4- Ώ N Η -СНз т.т. 242 до 243°С
93 Η -(СН2)2- Ώ N -СНз Η т.т. 209 до 210-С
94 Η -(СН2)2- Ώ N Η Η т.т. 232 до 233°С
95 -СН3 -(СН2)4- ΧΊ N Η Η т.т. 175 до 176°С
I
Таблица 22
4 Y~ A-NH-CO-R2 HCI CT N1 H
Пример No X -Y-A- R2 R4 R5 Физически свойства
96 H -(CH2)4- Ό N -CH3 H т.т. 238 до 240°С
97 · H -0-(CH2)3- Ώ N -СНз H т.т. 244 до 246°С
98 H -(CH2)4~ Ώ N -CH3 -СНз т.т. 258 до 261°С
99 H -(CH2)4- t'j N H -CH3 т.т. 248 до 250°С
100 H -(CH2)2- Ώ N -CH3 Η т.т. 263 до 264°С
101 H - (CH2)2- Ώ N H Η т.т. 267 до 270°С
102 -CH3 -(CH2)4- Ώ N H Η т.т. 243 до 245°С
Пиридазиноновото производно (I) и фармацевтично приемливата негова сол, които са желани съединения на настоящето изобретение имат отлично антинефритно действие ц/или отлично действие на защита от ендотоксинен шок. Затова, желаните съединения на настоящето изобретение са полезни като средство за предотвратяване и лечение на нефрити (напр. гломерилу нефрити (имуноглобулин А нефропатия, нефритен синдром, туберкулозни нефрити и др. подобни) ц/или средство за предотвратяване на бъбречна недостатъчност. Също така, желаните съединения от настоящето изобретение са полезни като средство за предпазване и лечение на ендотоксинен шок, който се проявява в пациент, сериозно инфектиран с грам-отрицателни бактерии.
Желаното съединение (I) на настоящето изобретение има ниска токсичност. Например, когато 6-[4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил]пиридазин-3(2Н)-он хидрохлорид бе приеман орално от мишки в доза от 1,000 mg/kg и мишките бяха наблюдавани за 3 дни или когато указаното съединение беше прието (вътрешно) интраперитонеално от мишки в доза от 300 mg/kg и мишките бяха наблюдавани за 3 дни - няма случай на смърт сред наблюдаваните.
Освен това, желаното съединение (I) на настоящето изобретение, показва отлични фармацевтични ефекти като описаните по-горе и също така има съвсем малък страничен ефект върху системата на кръвообращението, така че то може да бъде лекарство, притежаващо голяма безопасност.

Claims (26)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Пиридазинонови съединения, представени чрез формула (I) където
    X представлява водороден атом; нисша алкидна група, която може да има заместител(и); нисша алкокси група; карбокси група; алкоксикарбонилна група; нитро група; циано група; нисша алкилтио група; хидрокси група; амино група, която може да има заместител(и) или халогенен атом;
    У представлява единична мостова връзка, кислороден атом или серен атом;
    А представлява права или разклонена алкиден група, която може да има двойна връзка;
    В и R2 , всяко представено така, че В представлява карбонилна група или тиокарбонилна група и R2 представлява алкидна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени, циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома, нисша алкенилна група, фенил-заместена нисша алкенилна група, нисша алкокси група, която може да има заместител(и), фенокси група, нисша алкиламино група, нисша алкениламино група, фениламино група, нисша алкенилокси група, моноциклична или бициклична хетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетеро атом(и) и може да има заместител(и) или арил група, която може да има заместител(и);
    или
    В представлява сулфонилна група;
    R2 представлява алкилна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-заместена нисша алкенилна група или моноциклична или бициклична хетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетеро атоми и може да има заместител(и);
    R1 предсталвява водороден атом; нисша алкилна група, която може да бъде заместена или нисша алкенилна група;
    R3 представлява водороден атом или нисша алкилна група, която може да бъде заместена;
    R4 представлява водороден атом или нисша алкилна група; и
    Rs представлява водороден атом или нисша алкилна група или фармацевтично приемлива тяхна сол.
  2. 2. Съденинения, съгласно претенция 1, където
    X представлява водороден атом, нисша алкокси група или халогенен атом;
    У представлява единична мостова връзка, кислороден атом или серен атом;
    А представлява права или разклонена алкиленова група, която може да има двойна връзка;
    В представлява карбонилна група или тиокарбонилна група; и
    R2 представлява алкилна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-заместена нисша алкенилна група; нисша алкокси група, която може да има заместител(и); фенокси група; нисша алкиламино група; нисша алкениламино група; фениламино група; нисша алкенилокси група; моноциклична или бициклична хетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетероатом(и) и може да има заместител(и) или арилна група, която може да има заместител(и); или
    В представлява сулфонилна група; и
    R2 представлява алкилна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-заместена нисша алкенилна група или моноциклична или бициклична хетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетеро атом(и) и може да има заместител(и);
    R1 представлява водороден атом, нисша алкилна група, която може да бъде заместена или нисша алкенилна група;
    R3 представлява водороден атом или нисша алкилна група, която може да бъде заместена;
    R4 представлява водороден атом; и
    R5 представлява водороден атом.
  3. 3. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където В е карбонилна група или тиокарбонилна група и R2 е нисша алкилна група, която може да бъде заместена чрез халогенен атом; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенилзаместена нисша алкенил група; нисша алкокси група, която може да бъде заместена чрез фенилна група; фенокси група; нисша алкиламино група; нисша алкениламино група; фениламино група; нисша алкенилокси група; пиридилна група; фурилна група; тиенилна група; пиразинилна група; пиримидинилна група; пиридазинилна група; пирролилна група; имидазолилна група; пиразолилна група; хинолилна група; изохинолилна група; изооксазолилна група; оксазолилна група; индолилна група или изоиндолилна група, всяка от които може да бъде заместена чрез 1 до 4 заместители, избрани от група, състояща се от нисша алкидна група, халогсно-нисша алкидна група, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, хидрокси група, меркапто група, цианова група, амино група, моно-нисша алкиламино група, ди-нисша алкиламино група, ациламино група, халогенен атом, фенокси група, карбокси група, нисша алкоксикарбонилна група, нисша алкилкарбонилокси група, нисша алкилкарбонилна група, карбамоилна група, моно-нисша алкилкарбамоилна група и ди-нисша алкилкарбамоилна група; или фенилна група, която може да бъде заместена чрез 1 до 3 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкокси група, фенил-заместена нисша алкокси група, халогенен атом, хидрокси група, трифлуорометилна група, нитро група, нисша алкилна група и ди-нисша алкиламино група; или
    В е сулфонилна група и R2 е нисша алкилна група, която може да бъде заместена чрез халогенен атом; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-заместена нисша алкенилна група; или пиридилна група, фурилна група, тиенилна група, пиразинилна група, пиримидилна група, пиридазинилна група, пирролилна група, имидазолилна група, пиразолилна група, хинолилна група, изохинолилна група, индолилна група или изоиндолилна група, всяка от които може да бъде заместена от 1 до 4 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, халогенонисша алкилна група, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, хидрокси група, меркапто група, цианова група, амино група, мононисша алкиламино група, ди-нисша алкиламино група, ациламино група, халогенен атом, фенокси група, карбокси група, нисша алкоксикарбонилна група, нисша алкилкарбонилокси група, нисша алкилкарбонилна група, карбамоилна група, моно-нисша алкилкарбамоилна група и ди-нисша алкилкарбамоилна група.
  4. 4. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е пиридилна група, която може да има 1 или 2 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, халогено-нисша алкилна група, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, хидрокси група, меркапто група, циано група, амино група, заместена амино група, халогенен атом, фенокси група, карбокси група, нисша алкоксикарбонилна група, нисша алкилкарбонилокси група, нисша алкилкарбонилна група, карбамоилна група, моно-нисша алкилкарбамоилна група и ди-нисша алкилкарбамоилна група, нисша алкилна група или нисша алкенилна група.
  5. 5. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е пиридилна група, която може да има 1 или 2 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, нисша алкиламино група и амино група; нисша алкилна група; нисша алкенилна група или халогенофенилна група.
  6. 6. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е пиридилна група, която може да има 1 или 2 заместителя, избрани от групата, съдържаща метилна група и амино група; или винилна група.
  7. 7. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R1 е водороден атом.
  8. 8. Съдинения, съгласно претенция 1 или 2, където R1 е нисша алкилна група.
  9. 9. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R3 е водороден атом.
  10. 10. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където В е карбонилна група.
  11. 11. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където В е сулфонилна група.
  12. 12. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където У е единична мостова връзка.
  13. 13. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където X е водороден атом.
  14. 14. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е пиридилна група, която може да има 1 или 2 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, халогено-нисша алкилна група, нисша алкокси група, нисша алкилтио група, хидрокси група, меркапто група, циано група, амино група, заместена амино група, халогенен атом, фенокси група, карбокси група, нисша алкоксикарбонилна група, нисша алкилкарбонилокси група, нисша алкилкарбонилна група, карбамоилна група, моно-нисша алкилкарбамоилна група и ди-нисша алкилкарбамоилна група; нисша алкилна група; нисша алкенилна група; или халогенофенилна група, и В е карбонилна група.
  15. 15. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е нисша алкилна група или нисша алкенилна група и В е сулфонилна група.
  16. 16. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където А е права или разклонена алкиленова група, имаща 2 до 6 въглеродни атома.
  17. 17. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е пиридилна група, която може да има 1 или 2 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, нисша алкиламино и амино група, R3 е водороден атом, В е карбонилна група и У е единична мостова връзка.
  18. 18. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R2 е нисша алкилна група или нисша алкенилна група, В е сулфонилна група и У е единична мостова връзка.
  19. 19. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R1 е водороден атом, R2 е пиридилна група, която може да има 1 или 2 заместителя, избрани от групата, състояща се от нисша алкилна група, нисша алкиламино и амино група, R3 е водороден атом, В е карбонилна група и У е единична мостова връзка.
  20. 20. Съединения, съгласно претенция 1, 2 или 19, където R1 е водороден атом, R2 е нисша алкилна група или нисша алкенилна група, В е сулфонилна група и У е единична мостова връзка.
  21. 21. Съединения, съгласно претенция 1 или 2, където R1 е водороден атом, R2 е пиридилна група, която може да има 1 или 2 заместителя, избрани от групата, състояща се от метилна група и амино група, R3 е водороден атом, В е карбонилна група и У е единична мостова връзка.
  22. 22. Съединения, съгласно претенция 1, 2 или 20, където R1 е водороден атом, R2 е винилна група, В е сулфонилна група и У е единична мостова връзка.
  23. 23. 6-[4-(4-(пиридин-3-илкарбониламино)бутил)фенил]-пиридазин3(2Н)-он, или фармацевтично приемлива негова сол.
  24. 24. Метод за получаване на пиридазинонови съединения, характеризиращ се с това, че пиридазиноновото съединение, представено чрез формула (1-а) (Ьа) където W представлява кислороден атом или серен атом; R21 представлява алкилна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-заместена нисша алкенилна група; нисша алкокси група, която има заместител(и); фенокси група; нисша алкиламино група; нисша алкениламино група; фениламино група; нисша алкенилокси група; моноциклична или бициклична хетероциклена ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом и серен атом като хетеро атом(и) и може да има заместител(и); или арилна група, която може да има заместител(и); и X, У, A, R1, R3 и R5 имат същите значения, както дефинираните в претенция 1, или фармацевтична приемлива негова сол, който метод включва взаимодействие на пиридазиноново съединение, представено чрез формула (II) (П) където X, У, A, R1, R3, R4 u R5 имат същите значения, както дефинираните В претенция 1, или негова сол със съединение, представено е формула (III)
    W
    II
    R21---С---ОН (III) където W и R21 имат същите значения, както дефинираните погоре, реактивоспособно тяхно производно или тяхна сол и ако е необходимо, превръщане на полученото в резултат на Взаимодействието съединение във фармацевтична приемлива негова сол.
  25. 25. Метод за получаване на пиридазинонови съединения, представени чрез формула (1-в) y-a-n-so2-r22 (1-В) където
    R22 представлява алкилна група, имаща 1 до 10 въглеродни атома, които могат да бъдат заместени; циклоалкилна група, имаща 3 до 6 въглеродни атома; нисша алкенилна група; фенил-замсстена нисша алкенилна група или моноциклична или бициклична хетероциклична ароматна група, която има най-малко един азотен атом, кислороден атом или серен атом като хетеро атом(и) и може да има заместитсл(и) u X, У, A, R1, R3, R4 u R5 имат същите значения като дефинираните в претенция 1, или фармацевтично приемлива негова сол, който включва взаимодействие на пиридазиноновото съединение, представено чрез формула (II)
    R1
    I
    Y-A-NH където X, У, A, R1, R3, R4 и R5 имат същите значения като дефинираните в претенция 1, или негова сол със съединение представено чрез формула (IV)
    R22--- SO2Z (IV) където Z представлява реактивния радикал; и R22 има същото значение като дефинираното по-горе, и ако е необходимо, превръщане на полученото в резултат съеденение във фармацевтично приемлива негова сол.
  26. 26. Метод за получаване на пиридазинонови съединения, представено чрез формула (I)
    R1
    I
    Y-A-N-B-R2 (I) където X, У, А, В, R1, R2, R3, R4 u R5 имат същите значения както дефинираните в претенция 1, или фармацевтично приемлива негова сол, който включва окисляване на съединение, представено чрез формула (V)
    R1
    I
    Y-A-N-B-R2 (V) където X, У, А, В, R1, R2, R3, R4 и R5 имат същите значения като дефинираните в претенция 1, и, ако е необходимо, превръщане на полученото в резултат съединение във фармацевтично приемлива негова сол.
BG100684A 1995-06-27 1996-06-27 Пиридазинонови производни и методи за получаването им BG62768B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16062095 1995-06-27
JP1985996 1996-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100684A true BG100684A (bg) 1997-03-31
BG62768B1 BG62768B1 (bg) 2000-07-31

Family

ID=26356726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100684A BG62768B1 (bg) 1995-06-27 1996-06-27 Пиридазинонови производни и методи за получаването им

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5698554A (bg)
EP (1) EP0751132B1 (bg)
KR (1) KR970061873A (bg)
CN (1) CN1144802A (bg)
AR (1) AR002602A1 (bg)
AT (1) ATE195937T1 (bg)
AU (1) AU694955B2 (bg)
BG (1) BG62768B1 (bg)
CA (1) CA2179939A1 (bg)
DE (1) DE69610036T2 (bg)
DK (1) DK0751132T3 (bg)
ES (1) ES2151110T3 (bg)
GR (1) GR3034910T3 (bg)
HU (1) HUP9601766A3 (bg)
IL (1) IL118631A (bg)
MY (1) MY132263A (bg)
NO (1) NO311084B1 (bg)
PT (1) PT751132E (bg)
RU (1) RU2131419C1 (bg)
SG (1) SG46741A1 (bg)
TW (1) TW432052B (bg)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2235911C (en) * 1997-05-27 2003-07-29 Schneider (Usa) Inc. Stent and stent-graft for treating branched vessels
KR20030061051A (ko) * 2002-01-07 2003-07-18 대한민국 (경상대학교 총장) 신규한 아렌(혹은 알케인)술폰일피리다진온 유도체, 이의제조방법 및 유기반응에서의 용도
AR050552A1 (es) * 2004-09-02 2006-11-01 Osi Pharm Inc Mercaptoamidas como inhibidores de histona desacetilasa
UA91602C2 (ru) * 2006-03-17 2010-08-10 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Пиридазиноновое производное, его применение в качестве гербицида и промежуточное соединение
MX2009000884A (es) * 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
MX2010005070A (es) * 2007-11-15 2010-05-24 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de piridazinona como inhibidores de parp.
JP2013522321A (ja) * 2010-03-19 2013-06-13 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション Ｈｉｖを治療するためのｃｃｒ５モジュレーター
MX340488B (es) 2010-11-05 2016-07-08 Senomyx Inc Compuestos utiles como moduladores de trpm8.
PE20140868A1 (es) 2011-06-24 2014-07-18 Amgen Inc Antagonistas trpm8 y su uso en tratamientos
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
RU2745616C1 (ru) 2015-10-01 2021-03-29 Сеномикс, Инк. Соединения, используемые в качестве модуляторов trpm8
PL3442972T3 (pl) 2016-04-15 2020-07-27 Abbvie Inc. Inhibitory bromodomeny
EP3873474A4 (en) * 2018-10-30 2022-07-13 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BET Inhibitors
MX2022000050A (es) 2019-07-02 2022-05-24 Nuvation Bio Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio extraterminal (bet).

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6053022B2 (ja) * 1977-04-07 1985-11-22 ウェルファイド株式会社 ピリダジノン誘導体
GB8323553D0 (en) * 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPS6193169A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Sankyo Co Ltd ピリダジノン誘導体及びその製法
DE3508692A1 (de) 1985-03-12 1986-09-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 3-(4-(2-benzolsulfonylamino-aethyl)-benzoyl)propionsaeure, diese verbindung enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR860007219A (ko) * 1985-03-12 1986-10-08 베쩰, 좀머 설포닐아미노에틸 화합물의 제조방법
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPS63145272A (ja) * 1986-12-09 1988-06-17 Morishita Seiyaku Kk ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
DE3728491A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE138645T1 (de) * 1991-03-01 1996-06-15 Zeria Pharm Co Ltd Indan-derivate als thromboxan-antagonisten
CA2099743A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-03 Akihiko Ishida Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
JP2616584B2 (ja) * 1992-07-02 1997-06-04 田辺製薬株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製法
JP2757353B2 (ja) * 1993-12-28 1998-05-25 田辺製薬株式会社 インダン誘導体、その製法及びその合成中間体
CA2138812A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivative and processes for preparing the same
CA2139088A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO962643D0 (no) 1996-06-21
SG46741A1 (en) 1998-02-20
DE69610036T2 (de) 2001-04-12
KR970061873A (ko) 1997-09-12
IL118631A0 (en) 1996-10-16
CN1144802A (zh) 1997-03-12
AU5622196A (en) 1997-01-09
ES2151110T3 (es) 2000-12-16
DE69610036D1 (de) 2000-10-05
DK0751132T3 (da) 2000-11-13
MY132263A (en) 2007-09-28
GR3034910T3 (en) 2001-02-28
RU2131419C1 (ru) 1999-06-10
US5698554A (en) 1997-12-16
AU694955B2 (en) 1998-08-06
CA2179939A1 (en) 1996-12-28
PT751132E (pt) 2000-12-29
AR002602A1 (es) 1998-03-25
NO311084B1 (no) 2001-10-08
EP0751132A1 (en) 1997-01-02
BG62768B1 (bg) 2000-07-31
EP0751132B1 (en) 2000-08-30
HU9601766D0 (en) 1996-08-28
IL118631A (en) 2002-05-23
ATE195937T1 (de) 2000-09-15
HUP9601766A3 (en) 1998-04-28
HUP9601766A2 (en) 1997-02-28
TW432052B (en) 2001-05-01
US5808065A (en) 1998-09-15
NO962643L (no) 1996-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100684A (bg) Пиридазинонови производни и методи за получаването им
US10596163B2 (en) Aza-aryl 1H-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides
CZ340898A3 (cs) Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek
SI9520084A (en) Use of heterocyclic compounds as dopamines-d3 ligands
LT4982B (lt) N-heterocikliniai dariniai kaip nos inhibitoriai
JP2004528351A (ja) 望ましくないサイトカイン活性に関連する疾患を治療するのに有用なトリアゾール化合物
NZ207914A (en) Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions
HU193581B (en) Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6455532B1 (en) Pyrazinone thrombin inhibitors
US5543409A (en) Indane derivatives for treating endotoxin shock and/or nephritis
JPS58159480A (ja) 新規なフエニルピペラジン誘導体
JP2969618B2 (ja) ピリダジノン誘導体及びその製法
JP3060454B2 (ja) 医薬組成物
WO1994014769A1 (en) N-substituted indole derivative
EP0661273B1 (en) Indane derivatives and processes for preparing the same
AU618183B2 (en) Diazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds
US5232922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
US4971968A (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
JPS5846083A (ja) 新規な３′−置換−５′−（２−アミノ−４−ピリジル）−１′，２′，４′−トリアゾ−ル類
IE902979A1 (en) Substituted heterocyclic five-membered ring derivatives
EP0257918A1 (en) Quinolone cardiac stimulants
PT87184B (pt) Processo para a preparacao de derivados de guanidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH10130240A (ja) Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
JPS5910582A (ja) 胃酸分泌抑制作用を有する新規なイミダゾ−ル誘導体
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives