NO311084B1

NO311084B1 - Pyridazinonforbindelse

Info

Publication number: NO311084B1
Application number: NO19962643A
Authority: NO
Inventors: Akihiko Ishida; Harutami Yamada; Michihisa Yato; Shinsuke Nishiyama; Fumikazu Okumura
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1995-06-27
Filing date: 1996-06-21
Publication date: 2001-10-08
Also published as: NO962643D0; SG46741A1; DE69610036T2; KR970061873A; IL118631A0; CN1144802A; AU5622196A; ES2151110T3; DE69610036D1; DK0751132T3; MY132263A; BG100684A; GR3034910T3; RU2131419C1; US5698554A; AU694955B2; CA2179939A1; PT751132E; AR002602A1; EP0751132A1

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører pyridazinonforbindelser som har egenskaper for behandling av nefritt og/ eller beskyttelse mot endotoksinsjokk.

I foreløpig japansk patentpublikasjon 23853/1988 er det beskrevet at benzensulfonamidindanyl-forbindelser såsom 6-(2-benzensulfonamidindan-5-yl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on har antitrombotiske virkninger. Videre er det i PCT-patentpublikasjon WO 92/15558 beskrevet at benzen-sulf onaminoalkylindan-derivater, såsom 6-[2-[(4-klor-fenyl)sulfonylaminometyl]-indan-5-yl]-4,5-dihydropyrida-zin-3(2H)-on har tromboksan A2 antagonistiske virkninger.

Fra foreløpig japansk patentpublikasjon 124279/1978

er det kjent at pyridinaminoalkylfenyl-derivater, såsom 5-metyl-6-(4-[2-(pyridin-3-ylkarbonylamino)-etyl]fenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on har antiallergiske virkninger. Dessuten er det fra foreløpig japansk patentpublikasjon 212552/1986 kjent at benzensulfonylaminofenyl-derivater, såsom 6-(4-[2-fenylsulfonylaminoetyl]fenyl)-pyridazin-3(2H)-on har antitrombotiske virkninger.

På den annen side har det som middel for behandling

av endotoksinsjokk, som opptrer i en pasient som er alvorlig infisert med gram-negative bakterier, vært vanlig å anvende steroidhormoner, aprotinin (en protease-inhibi-tor) og dobutamin (hjertemedisin).

Som middel for behandling av nefritt har det dessuten vært vanlig å anvende prednisolon (et steroid middel), cyklofosfamid (et immunitetsundertrykkende middel) , di-pyridamol, dilazep (et blodplateaggregeringshindrende middel), samt heparin (en antikoagulant).

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å frembringe pyridazinonforbindelser som har meget gode egenskaper for behandling av nefritt og beskyttelse mot endotoksinsjokk som har mindre bivirkninger overfor kretsløpsystemet.

Oppfinnelsen vedrører pyridazinonforbindelser som er kjennetegnet ved at de har formelen (I):

hvor

X er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,

Y er en enkeltbinding eller et oksygenatom,

A er en uforgrenet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 karbonatomer,

B er en karbonylgruppe eller en tiokarbonylgruppe og r<2> er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en amino- eller en lavere alkylgruppe, eller en lavere alkenylgruppe, eller

B er en sulfonylgruppe og r<2> er en lavere alkenylgruppe,

r! er et hydrogenatom,

r<3> er et hydrogenatom,

r<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og

r<5> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I det etterfølgende vil oppfinnelsen bli forklart i detalj.

X i formelen (I) er et hydrogenatom; eller en lavere alkylgruppe og som fortrinnsvis har fra 1 til 6 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 4 karbonatomer, og særlig foretrukket fra 1 til 3 karbonatomer.

Y i formelen (I) er en enkeltbinding eller et oksygenatom, fortrinnsvis en enkeltbinding.

A i formelen (I) er en uforgrenet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 6 karbonatomer. Som spesifikke eksempler på forbindelser eller grupper kan det nevnes gruppene metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller heksametylen, 2-metyltetrametylen og, 2-etyltetrametylen (tallet som viser stillingen til en forgrenet kjede skal telles fra et karbonatom på siden av en partiell struktur Y som er bundet i formelen (I), heretter den samme).

B i formelen (I) er en karbonylgruppe, en tiokarbonylgruppe eller en sulfonylgruppe. Når B er en karbonylgruppe eller en tiokarbonylgruppe, er R<2> i formelen (I) en lavere alkenylgruppe som fortrinnsvis har fra 2 til 7 karbonatomer, mer foretrukket fra 2 til 5 karbonatomer, eller en pyridylgruppe som eventuelt er substituert. Når B er en sulfonylgruppe, er R^ en lavere alkenylgruppe som fortrinnsvis har fra 2 til 7 karbonatomer, mer foretrukket fra 2 til 5 karbonatomer.

Ri i forbindelsen med formelen (I) er et hydrogenatom.

r<3> i formelen (I) er et hydrogenatom.

R<4> og R<5> i formelen (I) er hver hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe som fortrinnsvis har fra 1 til 6 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 4 karbonatomer, særlig foretrukket fra 1 til 3 karbonatomer.

Blant de ønskede forbindelser med formelen (I) ifølge oppfinnelsen kan det som et eksempel på en foretrukket forbindelsesgruppe f.eks. nevnes en gruppe som omfatter forbindelser som har minst ett av de følgende karakteristika:

(a) : X er hydrogen,

(b) : Y er en enkeltbinding,

(c) : A er en uforgrenet eller forgrenet alkylengruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer,

(dl): B er en karbonylgruppe,

(d2): B er en sulfonylgruppe,

(el): R<2> er en pyridylgruppe som kan ha 1 eller 2 substituenter valgt blant en lavere alkylgruppe, eller en aminogruppe,

(e2): r<2> er en lavere alkenylgruppe, mer foretrukket (e3): r<2> er en vinylgruppe,

(f) : r<3> er et hydrogenatom,

(g) : R<4> er et hydrogenatom, og

(h) : R<5> er et hydrogenatom.

Som eksempel på en mer foretrukket gruppe av forbindelser kan f.eks. nevnes en gruppe som omfatter forbindelser som har følgende karakteristika:

(dl) og (el), eller (d2) og (e2) .

Som eksempel på en annen foretrukket gruppe forbindelse kan det f.eks. nevnes en gruppe som omfatter forbindelser som har følgende karakteristika:

(dl) og (el), eller (d2) og (e3).

Som eksempel på en særlig foretrukket gruppe forbindelser kan f.eks. nevnes en gruppe som omfatter forbindelser som har følgende karakteristika: (b), (c), (dl), (el), (f), (g) og (h), eller (b) , (c) , (d2) , (e2) , (f) , (g) og (h) .

Som eksempel på den mest foretrukne gruppe forbindelser kan f.eks. nevnes en gruppe som omfatter forbindelser som har følgende karakteristika: (b), (c), (dl), (el), (f), (g) og (h), eller (b) , (c) , (d2) , (el) , (f) , (g) og (h) .

I pyridylgruppen som kan ha én eller flere substituenter r<2>, er stillingen til substituenten på pyridinringen og stillingen hvor den partielle struktur -B- er bundet ikke spesielt begrenset, men som et foretrukket eksempel kan det nevnes en pyridylgruppe som er bundet ved den partielle struktur -B- i 3-stilling på pyridinringen, dvs. en substituert eller usubstituert pyridin-3-yl-gruppe. Dessuten kan det som et foretrukket eksempel på pyridylgruppen som har én eller flere substituenter nevnes 2- eller 4-monosubstituerte eller 2,4-disubstituerte pyridin-3-yl-grupper. Blant disse kan det som et mer foretrukket eksempel nevnes en usubstituert pyridin-3-yl-gruppe eller en 2-substituert pyridin-3-yl-gruppe. Heller ikke substitusjonstillingen av X på benzenringen er spesielt begrenset, men det kan som foretrukket nevnes X som har en substitusjonsstilling som er en o-stilling i forhold til substitusjonsstillingen av en pyridazin-3(2H)-on-gruppe på benzenringen.

Når den ønskede forbindelse med formelen (I) ifølge oppfinnelsen har asymmetriske atomer, omfatter oppfinnelsen begge de steriske isomerer og en blanding av disse.

Den ønskede forbindelse med formelen (I) ifølge oppfinnelsen kan anvendes for medisinsk bruk, enten i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Som farmasøytisk akseptabelt salt kan det nevnes uorganiske salter, såsom hydroklorid, sulfat, fosfat og hydrobromid, og organiske salter, såsom acetat, succinat, fumarat, oksalat, maleat og metansulfonat, særlig hydroklorid.

Dessuten kan saltet av den ønskede forbindelse med formelen (I) være i form av et salt med en harpiks dannet av f.eks. en polyetylenharpiks som har en aminogruppe, en kvaternær aminogruppe eller en sulfonsyregruppe, eller en harpiks som har en karboksygruppe, f.eks. en polyakryl-syreharpiks. Dessuten kan saltet være kompleks med et metall, såsom jern og kobber, eller et ammoniumkloridsalt. Det vil derved forstås at den ønskede forbindelse med formelen (I) og et salt derav omfatter alle intramoleky-lære salter, addukter, komplekser, solvater og hydrater derav.

Den ønskede forbindelse med formelen (I) ifølge oppfinnelsen kan administreres enten oralt eller parenteralt, og den kan anvendes som et medisinsk preparat ved å blande den med en eksipiens som er egnet for oral eller parenteral administrering. Det medisinske preparat kan være et fast preparat, såsom en tablett, et granulat, en kapsel eller et pulver, eller et væskeformet preparat, såsom en løsning, en suspensjon eller en emulsjon. Dessuten kan den ønskede forbindelse, når den administreres parenteralt, være i form av en injeksjon.

Dosen varierer avhengig av alder, vekt og tilstand av pasienten og pasientens sykdomstilstand, men vanligvis er dosen pr. dag fortrinnsvis fra 1 til 300 mg/kg, særlig fra 3 til 100 mg/kg ved oral administrering, og den er fortrinnsvis fra 0,01 til 50 mg/kg, særlig fra 0,1 til 20 mg/kg ved parenteral administrering.

Ønskede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter:

Fremgangsmåte ( A)

Blant de ønskede forbindelser med formelen (I) kan en pyridazinonforbindelse med formelen (I-a):

hvor W er et oksygenatom eller et svovelatom; og X, Y, A, R1, R2, R3, R<4> og R<5> er som angitt ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav f.eks. fremstilles ved omsetning av en pyridazinonforbindelse ved formelen' (II) : hvor X, Y, A, R<1>, R<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en forbindelse med formelen (III) :

hvor W og R<2> har de samme betydninger som angitt ovenfor,

et reaktivt derivat eller et salt derav, og, om nød-vendig, omdanning av den resulterende forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fremgangsmåte ( B)

Blant de ønskede forbindelser med formelen (I) kan en pyridazinonforbindelse med formelen (I-b):

hvor X, Y, A, R<1>, R2, R3, R4 og R<5> har de samme betydninger som angitt ovenfor,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, f.eks. fremstilles ved omsetning av en pyridazinonforbindelse med formelen (II) :

hvor X, Y, A, R1, R3, R<4> og R<5> har de samme betydninger som angitt ovenfor,

eller et salt derav, med en forbindelse med formelen

(IV) :

hvor Z er en reaktiv rest, og R<2> har den ovenfor angitte betydning, og, om nødvendig, omdanning av den resulterende forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fremgangsmåte ( C)

Den ønskede forbindelse med formelen (I) kan også fremstilles ved f.eks. ved oksidasjon av en forbindelse med formelen (V):

hvor X, Y, A, B, R1, R2, R<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, og, om nødvendig, omdanning av den resulterende forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I fremgangsmåte (A), som er beskrevet ovenfor, kan, når forbindelsen med formelen (I-a) fremstilles ved anvendelse av forbindelsen med formelen (III) eller et salt derav, reaksjonen utføres i nærvær eller fravær av et kondensasjonsmiddel, og, om nødvendig, i nærvær av en syreakseptor, i et egnet løsningsmiddel.

Som kondensasjonsmiddel kan det anvendes et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som 1,3-dicykloheksyl-karbodiimid, karbonyldiimidazol, l-etyl-3-(3'-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid og dietylfosforcyanid. Som salt av forbindelsen med formelen (III) kan det anvendes et vanlig anvendt salt, såsom et alkalimetallsalt, et jord-alkalimetallsalt eller et organisk amidsalt. Det fore-trekkes at i reaksjonen med forbindelsen (II) omdannes saltet ovenfor på forhånd til en fri forbindelse og deretter anvendes i reaksjonen.

I fremgangsmåte (A) kan, når forbindelsen med formel (I-a) fremstilles ved anvendelse av det reaktive derivat av forbindelsen (III) , reaksjonen eventuelt utføres i et egnet løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en syreakseptor. Som reaktivt derivat kan det anvendes ethvert reaktivt derivat som det er vanlig å anvende for konden-sasjon, f.eks. syrehalogenid, blandet syreanhydrid, samt aktiv ester. Som salt av det reaktive derivat kan det f.eks. anvendes et salt av en uorganisk syre, såsom saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre.

I fremgangsmåte (B) kan, når forbindelsen med formelen (I-b) fremstilles ved anvendelse av forbindelsen med formelen (IV) reaksjonen utføres i nærvær av en syreakseptor i et egnet løsningsmiddel.

Dessuten kan forbindelsen med formelen (I-b) fremstilles ved først å omdanne forbindelsen med formelen (II) til et aminosilylderivat i reaksjonssystemet ved anvendelse av en forbindelse for innføring av en syregruppe, såsom trimetylklorsilan, trietylklorsilan og tert-butyl-dimetylklorisilan og deretter anvende forbindelsen med formelen (IV).

Som reaktiv rest av forbindelsen med formelen (IV) kan det nevnes en gruppe som eliminerer nukleofilt, f.eks. et halogenatom, en alkoksygruppe, en lavere alkylsulfonyl-oksygruppe, en benzensulfonyloksygruppe, en benzensulfonyloksygruppe substituert med en lavere alkylgruppe, samt en trifluormetansulfonyloksygruppe.

I fremgangsmåte (A) og fremgangsmåte (B) , som er beskrevet ovenfor, kan det som salt av forbindelsen med formelen (II) f.eks. anvendes et salt av en uorganisk syre, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosfor-syre, eller et salt av en organisk syre, såsom ravsyre, fumarsyre og maleinsyre.

Som syreakseptor i fremgangsmåte (A) og fremgangsmåte (B), som er beskrevet ovenfor, kan det nevnes et alkali-metallkarbonat, såsom kaliumkarbonat og natriumkarbonat, et alkalimetallhydrogenkarbonat, såsom kaliumhydrogen-karbonat og natriumhydrogenkarbonat, et alkalimetall-hydroksid, såsom natriumhydroksid og kaliumhydroksid, et tri-lavere alkylamin, såsom trietylamin, tributylamin og diisopropyletylamin, et tertiært amin, så som 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1, 5-diazabicyklo[4, 3, 9]non-5-en og 1,8-diazabicyklo[5,4, 0]undek-7-en, samt et aromatisk amin, såsom pyridin, lutidin, kollidin og dimetylanilin.

Løsningsmidlet som kan anvendes i fremgangsmåte (A) og fremgangsmåte (B) , som er beskrevet ovenfor, kan være ethvert inert løsningsmiddel som ikke har dårlig innvirkning på begge reaksjonene i fremgangsmåtene (A) og

(B), og kan f.eks. omfatte et halogenert løsningsmiddel, såsom kloroform, diklormetan og dikloretan; et aromatisk

hydrokarbon, såsom toluen og xylen; et løsningsmiddel av etertype, såsom tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter og 1,2-dimetoksyetan; et løsningsmiddel av ketontype, såsom aceton og metyletylketon; et løsningsmiddel av estertype, såsom etylacetat; acetonitril; pyridin; 2,6-lutidin; di-

metylformamid; dimetylsulfoksid; 1,3-dimetyl-2-imidazol-idinon; en blanding av disse løsningsmidler; samt en kombinasjon av et vilkårlig av disse løsningsmidler og vann.

Fremgangsmåtene (A) og (B) kan utføres under kjøling eller oppvarming, f.eks. fortrinnsvis ved fra -30°C til 150°C, særlig ved -10°C til romtemperatur.

Oksidasjonen i fremgangsmåte (C) kan utføres på konvensjonell måte, og den kan hensiktsmessig utføres ved f.eks. å behandle forbindelsen med formelen (V) med natrium-3-nitrobenzensulfonat i et egnet løsningsmiddel under basiske betingelser, underkaste den en redoks-reak-sjon under anvendelse av dimetylsulfoksid i hydrogenbromid-eddiksyre under sure betingelser, eller halogenere den med brom, klor eller lignende og umiddelbart underkaste den halogenerte forbindelse dehydrohalogenering.

Som løsningsmiddel kan det hensiktsmessig anvendes vann, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansul-fonsyre eller en hydrogenbromid-eddiksyreløsning.

Når det i reaksjonene ovenfor anvendes en forbindelse som inneholder asymmetriske atomer som utgangsforbindelsen med formelen (II) eller (V) kan det oppnås en tilsvarende ønsket forbindelse med formelen (I), (I-a) eller (I-b) uten racemisering av de asymmetriske atomer.

Utgangsforbindelsen med formelen (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (VI):

hvor rH er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe som kan være substituert eller en lavere alkenylgruppe; og X, Y, A, R<4> og R<5> har det ovenfor angitte betydninger,

med hydrazin, og, dersom det er ønskelig, når R<11> er et hydrogenatom, alkylering av aminogruppen ved f.eks. å underkaste aminogruppen og en tilsvarende aldehydforbind-else for reduktiv alkylering i nærvær av et egnet reduk-sjonsmiddel, såsom natriumborhydrid (NaBH4) og natriumbor-triacetoksyhydrid [NaB(OCOCH3)3H], etterfulgt av oksidasjon.

I reaksjonen ovenfor kan omsetningen av forbindelsen med formelen (VI) hensiktsmessig utføres i et egnet løs-ningsmiddel, eller i fravær av løsningsmiddel. Løsnings-midlet kan være et vilkårlig inert løsningsmiddel som ikke har dårlig innvirkning på reaksjonen, og kan f.eks. omfatte en lavere alkohol, såsom metanol og etanol; en lavere alifatisk syre, såsom eddiksyre og propionsyre; et aromatisk hydrokarbon, såsom toluen og xylen; en eter, såsom tetrahydrofuran og dioksan, vann; samt en blanding av ett av de ovennevnte løsningsmidler og vann. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et bredt temperaturområde fra romtemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis fra 10°C til 200°C, særlig fra 20°C til 150°C.

Oksidasjonen kan utføres på samme måte som oksidasjonen i fremgangsmåte (C) som beskrevet ovenfor.

Utgangsforbindelsen med formelen (VI) kan f.eks. fremstilles ved en fremgangsmåte hvor aminogruppen i en forbindelse med formelen (VII): hvor X, Y, A og R<11> har de ovenfor angitte betydninger, er blitt beskyttet, hvor forbindelsen omsettes med en forbindelse med formelen (VIII):

hvor r<6> er en ester-rest; og Z har den ovenfor angitte betydning, eller med en forbindelse med formelen

(IX) :

hvor r<41> er en lavere alkylgruppe, og R^<l> er en lavere alkylgruppe, hvoretter ester-resten og/eller beskyttelsesgruppen fjernes.

Utgangsforbindelsen med formelen (VI) kan også fremstilles ved en fremgangsmåte hvor en forbindelse med formelen (VII):

hvor X, Y, A og R^ har de ovenfor angitte betydninger, etter at aminogruppen er beskyttet, omsettes med en forbindelse med formelen (X): hvor V er et halogenatom, og Z og R<41> har de ovenfor angitte betydninger, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XI): hvor R<7> er en beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, og X, Y, A, V, rH og R<4>^ har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter den fremstilte forbindelse omsettes med en forbindelse med formelen (XII): hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XIII):

hvor X, Y, A, R6, R7, R11 og R<4>1 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter den fremstilte forbindelse hydrolyseres og/eller beskyttelsesgruppen fjernes.

Videre kan utgangsforbindelsen (VI) fremstilles ved en fremgangsmåte hvor en forbindelse med formel (VII):

hvor X, Y, A og R^ har de ovenfor angitte betydninger, etter at aminogruppen er beskyttet, omsettes med en forbindelse med formelen (XIV): hvor Z og R^<l> har de ovenfor angitte betydninger, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XV): hvor X, Y, A, R<7>, Ril og r51 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter den fremstilte forbindelse omsettes med acetocyanohydrin eller lignende, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XVI):

hvor X, Y, A, R<7>, R11 og R51 har de ovenfor angitte betydninger, og den fremstilte forbindelse hydrolyseres og/eller beskyttelsesgruppen fjernes.

Som beskyttelsesgruppe for aminogruppen kan det nevnes konvensjonelt anvendte beskyttelsesgrupper som kan være beskyttelsesgruppe for en aminogruppe, f.eks. en acylgruppe, såsom en acetylgruppe og en ftaloylgruppe.

Som ester-rest kan det nevnes f.eks. en lavere alkylgruppe .

Som lavere alkylgruppe kan det nevnes f.eks. en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, såsom gruppene metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, fra 1 til 4 karbonatomer, særlig fra 1 til 3 karbonatomer. Som lavere alkoksygruppe kan det f.eks. nevnes en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, såsom gruppene metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, but-oksy, pentyloksy og isopentyloksy, særlig fra 1 til 4 karbonatomer. Som lavere alkenylgruppe kan det f.eks. nevnes alkenylgrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer, såsom gruppene vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-metylallyl, 1-, 2- eller 3-butenyl, 1-, 2-, 3- eller 4-penteny'l, samt 1-, 2-, 3-, 4- eller heksenyl, særlig fra 2 til 5 karbonatomer .

Den substituerte aminogruppe omfatter alle blant en mono-lavere alkylaminogruppe, en di-lavere alkylaminogruppe, en acylaminogruppe, en N-lavere alkyl-N-lavere alkoksykarbonylaminogruppe, en N-lavere alkyl-N-karbamoyl-aminogruppe, en N-lavere alkyl-N-tiokarbamoylaminogruppe (nitrogenatomet i karbamoylgruppen eller tiokarbamoyl-gruppen kan være ytterligere substituert med én eller to lavere alkylgrupper), samt en lavere alkylkarbamoylgruppe, og omfatter dessuten en aminogruppe hvor endene av de to substituenter på nitrogenatomet er bundet til hverandre til dannelse av en syklisk struktur, såsom pyrrolidino-gruppe, piperidinogruppe, perhydroazepin-l-yl-gruppe, morfolinogruppe, tiomorfolinogruppe og piperazinogruppe (nitrogenatomet i 4-stilling i piperazinogruppen kan være ytterligere substituert med en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en acylgruppe, en arylgruppe eller lignende).

Som acylgruppe kan det f.eks. nevnes formylgruppe; en lavere alkylkarbonylgruppe som har fra 2 til 7 karbonatomer, såsom acetylgruppe, propionylgruppe, butyryl-gruppe, isobutyrylgruppe, pivaloylgruppe og heksanoyl-gruppe, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer; samt en lavere alkoksykarbonylgruppe som har fra 2 til 7 karbonatomer, såsom metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, propoksykarbonylgruppe, butoksykarbonylgruppe, tert-butoksykarbonylgruppe, pentyloksykarbonylgruppe og heksyl-oksykarbonylgruppe, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer.

Den lavere alkylgruppe, den lavere alkoksygruppe og den lavere alkenylgruppe kan være uforgrenet eller forgrenet .

Som halogenatom kan det nevnes klor, brom, fluor og jod.

EKSEMPLER

Oppfinnelsen vil bli beskrevet i detalj under henvis-ning til testeksempler og eksempler. I eksemplene 1-20, eksemplene 44 og 45, eksemplene 56-65, samt eksempel 67 beskrives utgangsforbindelser, og i eksemplene 21-43, eksemplene 46-55, eksempel 66, samt eksempel 68-82 beskrives fremstilte forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Testeksempel 1 - Antinefrittisk virkning

Kaniner ble immunisert adskillige ganger med en adju-vans og en nyre-glomerular-basismembranfraksjon oppnådd fra WKY-rotter, og deretter ble helblod oppsamlet fra rottene for å oppnå et nefrotoksisk serum. Dette nefro-toksiske serum ble tynnet 50 ganger med fysiologisk salt-løsning, og i 8 uker gamle WKY-hannrotter ble det injisert intravenøst 2,5 ml tynnet nefrotoksisk serum pr. 1 kg kroppsvekt for å frembringe nefritt. Til en normal gruppe ble samme mengde fysiologisk saltløsning administrert intravenøst.

Én forsøksgruppe besto av 6 rotter. Hver forbindelse som skulle testes ble suspendert i renset vann ved anvendelse av litt "Tween" 80 (fremstilt av Nacalai Tesgue Co.), og en dose på 30 mg/kg/10 ml ble administrert oralt to ganger pr. dag i 8 dager. Til en normal gruppe og en kontrollgruppe ble samme mengde renset vann administrert oralt. På den 7. dag ble rottene anbrakt i et stoffskiftebur, og urin ble oppsamlet i 24 timer. Ved å måle konsentrasjonen av protein i urinen ved sulfosalicylsyremetoden, ble mengdene utskilt protein (mg/dag) bestemt, og proteinutskillelses-inhiberingsgrader ble beregnet ved hjelp av følgende ligning:

Resultatene er vist i tabell 1. Som det kan klart' sees av tabell 1, ble proteinutskillelsen i gruppene som forbindelsen ifølge oppfinnelsen var administrert til, inhibert med høy inhiberingsgrad.

Testeksempel 2 - Bivirkning på kretsløpsystemet.

En forsøksgruppe besto av 4 rotter. Hver forbindelse som skulle testes ble suspendert i renset vann ved anvendelse av litt "Tween 80", og en dose på 30 mg/kg/10 ml ble administrert oralt til normale, våkne rotter. Systoliske blodtrykk og puls før administrering og 2 timer etter administrering ble undersøkt. Systolisk blodtrykk og puls ble målt ved halemansjettmetoden (KN-210, handelsnavn, fremstilt av Natsume Seisakusho) under betingelser med forbehandling ved 4 0°C i 15 minutter. Ved hjelp av følgende ligninger ble de respektive forandringer beregnet:

Resultatene er vist i tabell 2.

Som det kan sees klart av tabell 2 vil det forstås at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har mindre innvirkning på pulsen og blodtrykket og har mindre bivirkning på kretsløpsystemet.

Testeksempel 3 - Bivirkning på kretsløpsystemet.

12 hann- og hunnbastardhunder (6 hunder per forbindelse som ble testet) ble bedøvet ved intravenøs administrering av 30 mg/kg natriumpentobarbital. Deretter ble den dype bedøvelse bibeholdt ved kontinuerlig injeksjon av 5 mg/kg/h av natriumpentobarbital, og kunstig åndedrett ble utført ved innføring av rør i luftrøret. Fra venstre og høyre lårvener ble det innført kanyler for injisering av bedøvende løsning og kanyler for administrering av hver forbindelse som skulle testes. Fra høyre lårarterier ble det innført kanyler for måling av blodtrykk, og ende-partiet på hver kanyle ble holdt i bukarterier. Fra venstre felles halspulsårer ble kanyler for måling av venstre ventrikkeltrykk tilført, og hver kanyles endeparti var anbrakt i venstre ventrikkel. Forbindelsen som skulle testes ble løst i 25 prosentig hydroksy-Ii-cyklodekstrin-løsning og administrert intravenøst. Mengden løsning som ble administrert var 0,15 ml/kg. Forbindelsen som skulle testes ble administrert i en dose på 300 ug/kg, og blodtrykk, puls og venstre ventrikkeltrykk før administrering og inntil 1 time etter administrering ble undersøkt. Som indeks for hjertesammentrekning ble maksimum økning av venstre ventrikkeltrykk (LVdp/dtmaks) benyttet. Blodtrykket ble målt fra arteriekanylene ved anvendelse av en trykkforsterker (AP-621G, handelshavn, fremstilt av Nihon Kodensha) via en trykktransduktor (TP-400T, handelsnavn, fremstilt av Nihon Kodensha), og gjennomsnittlig blodtrykk ble målt via en motstand-kapasitet-krets (AD 601-G,

handelsnavn, fremstilt av Nihon Kodensha, tidskonstant: 3 sekunder). Når det gjelder venstre ventrikkeltrykk ble de venstre ventrikler målt på samme måte som blodtrykket ved anvendelse av en trykkforsterker via en katetertrykktrans-duktor med mikrotupp (SPC-350, handelsnavn, fremstilt av

Millar Instruments), og verdiene for LVdp/dtmaks (de største økningstakter for LVP) ble bestemt ved hjelp av en differensialforsterker (EQ-601G, handelsnavn, fremstilt av Nihon Kodensha). Dessuten ble pulsen målt ved hjelp av en pulsmåler (AC-601G, handelsnavn, fremstilt av Nihon Kodensha) med venstre ventrikkeltrykkpulsbølger som en trigger.

Ved hjelp av de etterfølgende ligninger ble de respektive forandringer av blodtrykk, puls og LVdp/dtmaks beregnet.

Verdiene når de respektive forandringer var størst mellom administrering av forbindelsen som skulle testes og 1 time etter administrering er vist i tabell 3.

Som det klart fremgår av tabell 3 vil det forstås at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har mindre innvirkning på puls, blodtrykk og venstre ventrikkeltrykkøkning LVdp/ dtmaks (dvs. systolisk kraft på venstre ventrikkel) og har mindre bivirkning på kretsløpsystemet.

Eksempel 1

4 5,9 g oksalylklorid og 5 dråper dimetylformamid ble tilsatt til 500 ml av en dikloretanløsning som inneholdt 45,5 g metylhydrogensuccinat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Under kjøling med is ble det tilsatt 60 ml av en dikloretanløsning som inneholdt 31,3 g [4-(acetylamino)butyl]benzen, og 91,9 g vannfritt aluminiumklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og det organiske sjikt ble oppsamlet ved fraskillelse. Etter at det organiske sjikt var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. De resulterende råkrystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 42,3 g av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-(3-metoksykarbonyl-propionyl)benzen.

Smp.: 94-95°C.

Eksempler 2 og 3

ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 1 ble forbindelsene som er vist i tabell 4 fremstilt.

Eksempel 4

I 480 ml 10 M saltsyre ble det suspendert 43,0 g av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-(3-metoksykarbonylpropionyl)-benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp natten over. 10 M saltsyre ble fjernet mens 350 ml eddiksyre og 20,7 g hydrazinmonohydrat ble tilsatt til de resulterende råkrystaller (36,5 g), og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble konsentrert inntil mengden eddiksyre var halve mengden, 400 ml etylacetat ble tilsatt til konsentratet, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble løst i 200 ml vann, og løsningen ble nøytralisert med vandig ammoniakk. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, tørket og deretter rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 30,1 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on.

Smp. 167-168°C.

Eksempler 5 og 6

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 6 ble de forbindelser som er vist i tabell 10 fremstilt.

Eksempel 7

Under kjøling med is. ble 24,86 g vannfritt aluminiumklorid tilsatt til 250 ml dikloretansuspensjon som inneholdt 12,83 g av [2-metyl-4-ftalimidobutyl]benzen og 9,29 g ravsyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtempe-råtur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og det organiske sjikt ble oppsamlet ved fraskillelse. Etter at det organiske sjikt var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. De resulterende råkrystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved det ble oppnådd 16,11 g av 4-(2-metyl-4-ftalimidobutyl)-1-(3-hydroksykarbonylpropionyl)benzen.

Smp.: 142-143°C.

Eksempler 8 og 9

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 7 ble forbindelsene som er vist i tabell 6 fremstilt.

Eksempel 10

9,61 hydrazinmonohydrat ble tilsatt til 500 ml etanolløsning som inneholdt 15,06 g av 4-(2-metyl-4-ftalimidobutyl)-1-(3-hydroksykarbonylpropionyl)benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2,5 timer. Etter av-

kjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved fraskillelse og rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 8,14 g av 6-[4-(4-amino-2-metylbutyl)fenyl]-4, 5-dihydropyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 112-114°C.

Eksempler 11 og 12

Ved å behandle de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 15 ble de forbindelser som er vist i tabell 12 fremstilt.

Eksempel 13

I 200 ml eddiksyre ble det suspendert 15,00 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on. Til suspensjonen ble det tilsatt 100 ml av en 25 prosentig hydrogenbromid-eddiksyreløsning og deretter 5,35 g dimetylsulfoksid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. 400 ml isopropyleter ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 18,94 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid.

Smp.: 271-273°C (dekomponert).

Eksempler 14- 20

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 12 ble forbindelsene som er vist i tabell 8 fremstilt.

Eksempel 21

Under kjøling med is ble 10 ml av en dimetylformamid-løsning som inneholdt 1,06 g dietylfosforcyanid tilsatt dråpevis til 30 ml av en dimetylformamidsuspensjon som inneholdt 1,65 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid, 0,78 g nikotinsyre og 1,55 g trietylamin, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De oppnådde krystaller ble vasket med vann, tørket og deretter rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 1,11 g av 6-[4-(4-(pyridin-3-ylkarbonylamino)butyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 190-191°C.

Eksempler 22- 31

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 21 ble forbindelsene som er vist i tabellene 9-11 fremstilt.

Eksempel 32

25 ml av en vandig løsning som inneholdt 4,30 g vannfritt kaliumkarbonat ble tilsatt til en suspensjon hvor 2,01 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid var suspendert i 40 ml etylacetat og 10 ml

• tetrahydrofuran. Under kjøling med is ble det tilsatt 2,23 g nikotinsyreklorid-hydroklorid, og blandingen ble omrørt

i 3 timer. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og deretter rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 1,30 g av 6-[4- (4-(pyridin-3-ylkarbonylamino)butyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: Overensstemmende med smeltepunktet til forbindelsen i eksempel 21.

Eksempler 33 og 34

Ved å behandle tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som i eksempel 32 ble forbindelsene som er vist i tabell 12 fremstilt.

Eksempel 35

(1) 7,50 g trietylamin ble tilsatt til 75 ml av en 1,3-dimetyl-2-imidalzolidinonsuspensjon som inneholdt 7,51 g av 6-[4- (3-aminopropyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H) - on, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 40 ml tetrahydrofuranløsning som inneholdt 5,85 g kloretylsulfonylklorid tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra acetonitril, hvorved det ble oppnådd 5,39 g av 6-[4-(3-vinylsulfonylaminopropyl)fenyl]-4 , 5-dihydropyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 133-135°C. (2) 1,7 g dimetylsulfoksid ble tilsatt til 50 ml av en 25 prosentig hydrogenbromid-eddiksyresuspensjon som inneholdt 5,30 g av 6-[4-(3-vinylsulfonylaminopropyl)fenyl]-4, 5-di-hydropyridazin-3(2H)-on, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Etter at hydrogenbrcmid og eddiksyre var fjernet ble 100 ml av en 15 prosentig, vandig natriummetylmerkaptidløsning tilsatt til resten, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1,5 time. Etter avkjøling ble blandingen nøytralisert med saltsyre, og krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og deretter rekrystallisert fra acetonitril, hvorved det ble oppnådd 3,90 g av 6-[4-(3-(2-metyltioetyl)sulfonylamino-propyl )fenyl)pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 173-174°C. (3) 25 ml av en vandig løsning som inneholdt 3,20 g natriummetaperjodat ble dråpevis tilsatt til 100 ml av en eddiksyresuspensjon som inneholdt 5,36 g av 6-[4-(3-(2-metyltioetyl)sulfonylaminopropyl)fenyl]pyridazin-3 (2H) -on, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved det ble oppnådd 5,00 g av 6-[4-(3-(2-metylsulfinyletyl)-sulfonylaminopropylfenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 176-177°C. (4) 25 ml av en etylenglykolløsning som inneholdt 2,48 g av 6-[4-(3-(2-metylsulfinyletyl)sulfonylaminopropyl)-fenyl]pyridazin-3(2H)-on ble omrørt ved 180°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og deretter rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 1,60 g av 6-[4-(3-vinylsulfonylamino-propyl) fenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 166-168°C.

Eksempel 36

3,54 g trietylamin ble tilsatt til 35 ml av en 1,3-dimetyl-2-imidazolidinonsuspensjon som inneholdt 3,10 g av 6- [4-(3-aminopropyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid. Deretter ble 15 ml av en tetrahydrofuranløsning som inneholdt 1,95 g kloretylsulfonylklorid tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og ekstrahert med kloroform. Etter at kloroformsjiktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 10:1), hvorved det ble oppnådd 1,19 g av 6-[4-(3-vinylsulfonylaminopropyl)-fenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: Overensstemmende med smeltepunktet til forbindelsen i eksempel 35-(4).

Eksempel 37

276 mg trietylamin ble tilsatt til 4 ml av en diklor-metansuspensjon som inneholdt 100 mg av 6-[4-(3-aminopropoksy)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid og 37 mg dimetylanilin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Under kjøling med is ble 86 mg trimetylklorsilan tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Igjen ble under kjøling med is 1 ml av en diklormetanløsning som inneholdt 65 mg klormetylsulfonyl-klorid tilsatt dråpevis til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 5 ml av en 1 M saltsyreløsning ble tilsatt til blandingen, og det organiske sjikt ble oppsamlet ved fraskillelse. Etter at det organiske sjikt var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 30:1), hvorved det ble oppnådd 73 mg av 6-[4- (3-vinylsulfonylaminopropoksy)fenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 197-198°C.

Eksempler 38- 42

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 37 ble forbindelsene som er vist i tabell 13 fremstilt.

Eksempel 43

(1) Ved å behandle 6-[4-(5-aminopentyl)fenyl]-4,5-di-hydropyridazin-3(2H)-on og nikotinsyre på samme måte som i eksempel 21 ble 6-[4-(5-(pyridin-3-ylkarbonylamino)-pentyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp.: 133-134°C. (2) Ved å behandle 6-[4-(5-(pyridin-3-ylkarbonylamino)-pentyl]fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on på samme måte som i eksempel 12 ble 6-[4-(5-(pyridin-3-ylkarbonylamino)-pentyl]fenyl]pyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp.: Overensstemmende med smeltepunktet til forbindelsen i eksempel 28.

Eksempel 44

1,0 g 10% palladium-på-karbon (Pd/C) og 9,0 g ammoniumformamid ble tilsatt til 100 ml av en metanol-løsning som inneholdt 2 g av 6-[2-klor-5-(4-aminobutyl)-fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on. Den resulterende suspensjon ble kokt med tilbakeløp i 12 timer. Suspensjonen ble hensatt for avkjøling og deretter filtrert, og filtratet ble fjernet. Resten ble renset ved silikagel-søylekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol:28 prosentig vandig ammoniakk = 50:10:1), hvorved det ble oppnådd 1,3 g av 6-[5-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 128-130°C.

Eksempel 45

Ved å behandle 6-[3-klor-6-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on på samme måte som i eksempel 44 ble 6-[6-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp.: 78-80°C.

Eksempel 4 6

(1) Ved en indre temperatur på 0°C ble 50 g vannfritt kaliumkarbonat og deretter 8,5 g nikotinsyreklorid-hydroklorid tilsatt til 270 ml av en N,N-dimetylacetamidsuspen-sjon som inneholdt 9,0 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og deretter helt i 200 ml is-vann. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer ble det tilsatt ytterligere 300 ml vann til blandingen, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. De resulterende krystaller ble vasket med vann og deretter rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 10,3 g av 6-[4-(4-(pyridin-3-ylkarbonylamino)-butyl)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 178-179°C. (2) I 100 ml eddiksyre ble det løst 10,0 g av 6-[4-(4-(pyridin-3-ylkarbonylamino)butyl) fenyl]-4,5-dihydropyrida-zin-3(2H)-on. 100 ml av 25% hydrogenbromid-eddiksyre ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. 2,9 g dimetylsulfoksid ble tilsatt til blandingen ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. 150 ml etanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 2 timer. 150 ml diisopropyleter ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og deretter løst i vandig etanol, og løsningen ble nøytralisert med vandig ammoniakk. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter rekrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 8,9 g av 6-[4-(4-(pyridin-3-yl-karbonylamino)butyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: Sammenfallende med smeltepunktet til forbindelsen i eksempel 21.

Eksempel 47

(1) Ved å behandle en tilsvarende utgangsforbindelse på samme måte som i eksempel 67-(1) ble 6-[4-(3-(pyridin-3-ylkarbonylamino)propoksy)fenyl]-4, 5-dihydropyridazin- . 3(2H)-on oppnådd.

Smp.: 197-198°C. (2) Ved å behandle 6-[4-(3-(pyridin-3-ylkarbonylamino)-propoksy)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on på samme måte som i eksempel 67-(2) ble 6-[4-(3-(pyridin-3-yl-karbonylamino)propoksy) fenyl]pyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp.: Overensstemmende med smeltepunktet til forbindelsen i eksempel 27.

Eksempel 4 8

I 180 ml varm etanol ble det løst 8,9 g av 6-[4-(4-(pyridin-3-ylkarbonylamino) butyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on. 10 ml av en 18% saltsyre-etanolløsning ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald etanol, hvorved det ble oppnådd 9,3 g av 6-[4-(4-(pyridin-3-ylkarbonylamino) butyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydroklorid.

Smp.: 245-247°C (rekrystallisert fra etanol) hydroklorid-monohydrat

Smp. : 240-243°C (rekrystallisert fra vandig etanol) .

Eksempler 48- 52

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 47 ble forbindelsene som er vist i tabell 14 fremstilt.

Eksempel 53

868 mg nikotinsyre, 954 g N-hydroksybenzotriazol og 1,23 ml trietylamin ble tilsatt til 50 ml av en dimetyl-• formamidløsning som inneholdt 2,0 g av 6-[4-(4-aminobut-oksy)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid. 1,35 g av 1-

etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid ble tilsatt til blandingen ved 0°C, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter helt i is-vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble rekrystallisert fra etanol, hvorved det ble oppnådd 1,75 g av 6-[4-(4-(pyridin-3-ylkarbonylamino)-butoksy)fenyl]pyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 155-157°C.

Eksempel 54

Ved å behandle en tilsvarende utgangsforbindelse på samme måte som i eksempel 53 ble 6-[4-(6-(pyridin-3-yl-karbonylamino)heksyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp.: 178-179°C.

Eksempel 55

Ved omsetning av en tilsvarende utgangsforbindelse med 2-aminonikotinsyre på samme måte som i eksempel 53 ble 6-[4-(3-(2-aminopyridin-3-ylkarbonylamino)propoksy)fenyl]-pyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp.: 232-234°C.

Eksempel 56

(1) Ved å behandle en tilsvarende utgangsforbindelse på samme måte som i eksempel 7 ble 4-(4-ftalimidobutoksy)-1-(3-hydroksykarbonylpropionyl)benzen oppnådd.

Smp.: 133-134°C. (2) Ved å behandle 4-(4-ftalimidobutoksy)-1-(3-hydroksy-karbonylpropionyl)benzen på samme måte som i eksempel 9 ble 6-[4-(4-aminobutoksy)fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp.: 191-192°C. (3) Ved å behandle 6-[4-(4-aminobutoksy)fenyl]-4,5-di-hydropyridazin-3(2H)-on på samme måte som i eksempel 12 ble 6-[4-(4-aminobutoksy)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid oppnådd.

Smp.: 247-250°C.

Eksempel 57

(1) Ved å behandle en tilsvarende utgangsforbindelse på samme måte som i eksempel 1 ble 4-[6-(acetylamino)heksyl]-1-(3-metoksykarbonylpropionyl)benzen oppnådd.

Smp.: 87-89°C.

(2) Ved å behandle 4-[6-(acetylamino)heksyl]-1-(3-metoksykarbonylpropionyl)benzen på samme måte som i eksempel 6 ble 6-[4-(6-aminoheksyl)fenyl]-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-on oppnådd.

Smp. 153-154°C. (3) Ved å behandle 6-[4-(6-aminoheksyl)fenyl]-4,5-di-hydropyridazin-3(2H)-on på samme måte som i eksempel 19 ble 6-[4-(6-aminoheksyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on-hydrobromid oppnådd.

Smp.: 251-253°C.

Eksempel 58

(1) Under kjøling med is ble 20,9 g vannfritt aluminiumklorid tilsatt til 200 ml av en dikloretanløsning som inneholdt 10,0 g av [4-(acetylamino)butyl]benzen og 9,96 g 2-klorpropionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og det organiske sjikt ble oppsamlet ved fraskillelse. Etter at det organiske sjikt' var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet, hvorved det ble oppnådd 13,71 g av 4- [4-(acetylamino)butyl]-1-(2-klorpropionyl)benzen.

Smp. 66-67°C.

(2) 27,90 g malonsyre-di(tert-butyl)ester ble tilsatt dråpevis til 300 ml av en dimetylformamidsuspensjon som inneholdt 5,17 g 60% natriumhydrid, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur natten over. Under kjøling med is med 100 ml av en dimetylformamidløsning som inneholdt 24,2 g av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-(2-klorpropionyl)benzen tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og omrørt ytterligere i 1 time ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og ekstrahert med kloroform. Etter at kloroformsjiktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet, hvorved det ble oppnådd 35,21 g av 4-[4-(acetylamino) butyl]-l-{[3,3-di(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl]-propionyl }benzen som et oljeaktig materiale. (3) 70 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 600 ml av en diklormetanløsning som inneholdt 35,21 g av 4-[4-(acetylamino) butyl]-l-{[3,3-di(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl]-propionyl}benzen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og deretter kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 400 ml eddiksyre tilsatt til resten, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Eddiksyren ble fjernet, hvorved det ble oppnådd •19,60 g av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-[(3-hydroksykarbonyl-2-metyl)propionyl]benzen.

IR (bar) cm-<1>: 1720, 1680, 1610.

MS (ESI) m/z: 323 (M+NH4).

(4) I 24 ml 10 M saltsyre ble det suspendert 760 mg av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-[(3-hydroksykarbonyl-2-metyl)-propionyl]benzen, og suspensjonen ble kokt med tilbakeløp natten over. Etter konsentrering ble resten løst i 15 ml eddiksyre. 880 mg hydrazinmonohydrat ble tilsatt til løsningen, og blandingen.ble kokt med tilbakeløp i 18 timer. Eddiksyre ble fjernet, og resten ble løst i vann. Løsningen ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Etter at kloroformsjiktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. De resulterende råkrystaller ble rekrystallisert fra etylacetat, hvorved det ble oppnådd 421 mg av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydro-5-metylpyridazin-3(2)-on.

Smp.: 135-137.

Eksempel 59

(1) Ved å behandle [3-(ftalimido)propoksy]benzen og 2-klorpropionylklorid på samme måte som i eksempel 58-(1) ble 4-[3-(ftalimido)propoksy]-1-(2-klorpropionyl)benzen oppnådd.

Smp. 137-138°C. (2) Ved å behandle 4-[3-(ftalimido)propoksy]-1-(2-klor-propionyl) benzen og malonsyre-di(tert-butyl)ester på samme måte som i eksempel 58-(2) ble 4-[3-(ftalimido)propoksy]-l-{[3,3-di(tert-butoksykarbonyl)-2-metyl]propionyl}benzen oppnådd.

Smp. 103-105°C. (3) Ved å behandle 4-[-3-(ftalimido)propoksy]-l-{[3,3-di-(tert-butoksykarbonyl) -2-metyl]propionyl}benzen på samme måte som i eksempel 58-(3) ble 4-[3-(ftalimido)propoksy]-l-[(3-hydroksykarbonyl-2-metyl)propionyl]benzen oppnådd.

Smp. 122-123°C. (4) 6,50 g hydrazin monohydrat ble tilsatt til 200 ml av en etanolsuspensjon som inneholdt 10,0 gav 4-[3-(ftal-imido) propoksy] -1-[(3-hydroksykarbonyl-2-metyl)propionyl]-benzen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 5 timer. Etanol ble fjernet og resten ble løst i kloroform. Etter at kloroformsjiktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet, hvorved det ble oppnådd 6,61 g av 6- [4- (3-aminopropoksy) fenyl] -4, 5-dihydro-5-metyl-pyrida-zin-3(2H)-on.

Smp.: 136-138°C.

Eksempel 60

(1) Under kjøling med is ble 1,64 g vannfritt aluminiumklorid tilsatt til 18 ml av en dikloretanløsning som inneholdt 590 mg av [4-(acetylamino)butyl]benzen og 790 mg 2,3-dimetylravsyreanhydrid, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og ekstrahert med kloroform. Etter at kloroformsjiktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 4:1), hvorved det ble oppnådd 960 mg av 4- [4- (acetylamino) butyl] -1- [ (3-hydroksykarbonyl-2, 3-di-metyl)propionyl]benzen.

IR (bar) cm"<1>: 1710, 1680, 1610.

MS (ESI) m/z: 337 (M+NH4).

(2) 80 ml hydrazinmonohydrat ble tilsatt til 4,02 g av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-[(3-hydroksykarbonyl-2,3-di-metyl)propionyl]benzen, og blandingen ble kokt med til-bakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og ekstrahert med etylacetat. Etter at etylacetatsjiktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved silikagelsøylekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:metanol:28 prosentig vandig ammoniakk = 10:1:0,1), hvorved det ble oppnådd 2,09 g av 6-[4- (4-aminobutyl)fenyl]-4, 5-dihydro-4,5-dimetylpyrida-zin-3(2H)-on.

IR (bar) cm"<1>: 1680.

MS (ESI) m/z: 278 (MH)<+>.

(3) 4 4 ml av en 25 prosentig hydrogenbromid-eddiksyre-løsning ble tilsatt til 44 ml av en eddiksyreløsning som inneholdt 2,20 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dihydro-4,5-dimetylpyridazin-3(2H)-on, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Deretter ble 0,75 ml dimetylsulfoksid tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 6 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble løst i 150 ml vann. Løsningen ble gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Etter at klorof orms j iktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet fjernet. Resten ble renset ved silikagel-søylekromatograf i (elueringsmiddel: kloroform:metanol:28 prosentig vandig ammoniakk = 10:1:0,1), hvorved det ble oppnådd 1,52 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dimetyl-pyridazin-3(2)-on.

Smp.: 162-163°C.

Eksempel 61

(1) Ved å behandle [4-(acetylamino)butyl]benzen og kroto-noylklorid på samme måte som i eksempel 58-(1) ble 4 —[4 —

(acetylamino)butyl]-1-(2-butenoyl)benzen fremstilt.

Smp.: 64-66°C.

(2) 1,1 ml av en vandig, 10 prosentig natriumkarbonat-løsning ble tilsatt til 15 ml av en metanolløsning som inneholdt 510 mg av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-(2-butenoyl)benzen og 1,69 g acetocyanhydrin, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved silikagelsøylekromato-grafi (elueringsmiddel: kloroform:metanol = 40:1), hvorved det ble oppnådd 450 mg av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-(3-cyanobutanoyl)benzen.

Smp.: 8 9-90°C.

(3) 7,50 g av 4-[4-(acetylamino)butyl]-1-(3-cyano-butanoyl)benzen ble suspendert i 180 ml 10 M saltsyre, og suspensjonen ble kokt med tilbakeløp natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til halve volumet, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Etter at krystallene var løst i.110 ml eddiksyre ble 5,29 g hydrazinmonohydrat tilsatt til løsningen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Eddiksyre ble fjernet, og resten ble løst i vann. Løsningen ble gjort alkalisk med ammoniakk og hensatt natten over. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og deretter rekrystallisert fra etylacetat-metanol, hvorved det ble oppnådd 4,23 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4, 5-dihydro-4-metylpyridazin-3(2H)-on.

Smp.: 118-120°C.

Eksempel 62

(1) Ved å behandle [3-(4-ftalimidobutyl)-4-metyl]klor-benzen og ravsyreanhydrid på samme måte som i eksempel 7 ble [5-(4-ftalimidobutyl)-2-(3-hydroksykarbonylpropionyl)-4-metyl]klorbenzen fremstilt.

Smp. 116-118°C. (2) Ved å behandle [5-(4-ftalimidobutyl)-2-(3-hydroksy-karbonylpropionyl)-4-metyl]klorbenzen og hydrazinmonohydrat på samme måte som i eksempel 10 ble 6-[2-klor-5-metyl-4-(4-aminobutyl)fenyl] -4 , 5-dihydropyridazin-3(2H)-on fremstilt.

Smp.: 181-182°C. (3) Ved å behandle 6-[2-klor-5-metyl-4-(4-aminobutyl)-fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on på samme måte som i eksempel 44 ble 6-[3-metyl-4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-di-hydropyridazin-3(2H)-on fremstilt.

Smp.: 145-147°C.

Eksempler 63- 65

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 46-(1) ble forbindelsene som er vist i tabell 15 fremstilt.

Eksempel 66

690 mg nikotinsyre og 760 mg N-hydroksybenzotriazol ble tilsatt til 80 ml av en dimetylformamidløsning som inneholdt 1,39 g av 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]-4,5-dimetyl-pyridazin-3(2H)-on. Under kjøling med is ble 1,08 g av l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)karbodiimid tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is-vann, og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og rekrystallisert fra 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 1,41 g av 6-[4-(4-pyridin-3-ylkarbonylamino)butyl]fenyl]-4, 5-dimetylpyrida-zin-3(2H)-on.

Smp. 211-212°C.

Eksempel 67

Ved å behandle 6-[3-metyl-4-(4-aminobutyl)fenyl]-4, 5-dihydropyridazin-3 (2H)-on og nikotinsyre på samme måte som i eksempel 87 ble 6-[3-metyl-4-[4-(pyridin-3-ylkarbonyl-amino)butyl]fenyl]-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-on fremstilt.

Smp. 160-161°C.

Eksempel 68

ved å behandle 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on og pyridazin-4-karboksylsyre på samme måte som i eksempel 66 ble 6- [4-[4-(pyridazin-4-ylkarbonylamino) - butyl]fenyl]pyridazin-3(2H)-on fremstilt.

Smp. 183-185°C.

Eksempler 69- 74

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 46-(2) ble forbindelsene som er vist i tabell 16 fremstilt.

Eksempler 75- 81

Ved å behandle tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som i eksempel 48 ble forbindelsene som er vist i tabell 17 fremstilt.

Eksempel 82

Ved å behandle 6-[4-(4-aminobutyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on og 3-metyl-5-karboksyisoksazol på samme måte som i eksempel 66 ble 6-{4-[4-3-metylisoksazol-5-ylkarbonyl-amino)butyl]fenyl}pyridazin-3(2H)-on fremstilt.

Smp. 236-238°C.

Pyridazinonderivatet med formelen (I) og et farma-søytisk akseptabelt salt derav, som er de ønskede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, har utmerkede antinefrittiske virkninger og/eller utmerkede virkninger når det gjelder beskyttelse mot endotoksinsjokk. Derfor er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendelige som et middel til hindring og behandling av nefritt (f.eks. glomerular nefritt (immunoglobulin A nefropati, nefrotisk syndrom, lupus nefritt og lignende) og/eller et middel for å hindre nyresvikt. De ønskede forbindelser ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som midler for å hindre og behandle endotoksinsjokk som opptrer i en pasient som er alvorlig infisert med gram-negative bakterier.

Den ønskede forbindelse med formelen (I) ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet. Når f.eks. 6-[4-(4-(pyridin-3-ylkarbonylamino)butyl)fenyl]pyridazin-3-(2H)-on-hydroklorid ble administrert oralt til mus i en dose på 1.000 mg/kg og musene ble iakttatt i 3 dager, eller når forbindelsen ble administrert intraperitonealt til mus i en dose på 300 mg/kg og musene ble iakttatt i 3 dager, ble det ikke iakttatt noen dødsfall.

Dessuten oppviser den ønskede forbindelse med formelen (I) ifølge oppfinnelsen utmerkede farmasøytiske virkninger slik som beskrevet ovenfor og har også ekstremt lite bivirkninger i kretsløpsystemet, slik at det kan være en medisin med høy sikkerhet.

Claims

1. Pyridazinonforbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I): hvor X er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, Y er en enkeltbinding eller et oksygenatom, A er en uforgrenet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 karbonatomer, B er en karbonylgruppe eller en tiokarbonylgruppe og R<2> er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en amino- eller en lavere alkylgruppe, eller en lavere alkenylgruppe, eller B er en sulfonylgruppe og R<2> er en lavere alkenylgruppe, R<1> er et hydrogenatom, R<3> er et hydrogenatom, R<4> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og r<5> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at X er et hydrogenatom, Y er en enkeltbinding eller et oksygenatom, A er en uforgrenet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 karbonatomer, B er en karbonylgruppe, og R<2> er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en amino- eller lavere alkylgruppe, eller en lavere alkenylgruppe, eller B er en sulfonylgruppe, og R<2> er en lavere alkenylgruppe, R<1> er et hydrogenatom, R<3> er et hydrogenatom, R<4> er et hydrogenatom, og R<5> er et hydrogenatom.

3. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at B er en karbonylgruppe og R<2> er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en amino- eller en lavere alkylgruppe eller en lavere alkenylgruppe; B er en sulfonylgruppe og R<2> er en lavere alkenylgruppe .

4. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at r er en pyridylgruppe som er substituert med en lavere alkylgruppe eller en aminogruppe.

5. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at R^ er en pyridylgruppe eventuelt er substituert med aminogruppe eller en metylgruppe; eller en vinylgruppe.

6. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at B er en karbonylgruppe.

7. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at B er en sulfonylgruppe.

8. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at Y er en enkeltbinding.

9. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er et hydrogenatom.

10. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<2> er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe, eller en aminogruppe og B er en karbonylgruppe.

11. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<2> er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en lavere alkylgruppe, eller en aminogruppe, R<3> er et hydrogenatom, B er en karbonylgruppe og Y er en enkeltbinding.

12. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<2> er en lavere alkenylgruppe, B er en sulfonylgruppe og Y er en enkeltbinding.

13. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er et hydrogenatom, R<2> er en pyridylgruppe som er substkituert med en lavere alkylgruppe, eller en aminogruppe, R<3> er et hydrogenatom, B er en karbonylgruppe og Y er en enkeltbinding.

14. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er et hydrogenatom, R<2> er en lavere alkenylgruppe, B er en sulfonylgruppe og Y er en enkeltbinding.

15. Forbindelse i samsvar med krav 1, 2 eller 13, karkterisert ved at R<1> er et hydrogenatom, R^ er en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med metylgruppe eller en aminogruppe, R<3> er et hydrogenatom, B er en karbonylgruppe og Y er en enkeltbinding.

16. Forbindelse i samsvar med krav 1, 2 eller 16, karakterisert ved at R<1> er et hydrogenatom, R<2> er en vinylgruppe, B er en sulfonylgruppe og Y er en enkeltbinding.

6

17. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at den er 6-[4-(4-(pyridin-3-yl-karbonylamino)butyl)fenyl]pyridazin-3(2H)-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.