BE622902A - - Google Patents

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BE622902A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 EMI2.1 
 



  "P'ni1111ne. 8.a1",'n'th'i1qu.. "., , . II-1 ('. 
 EMI2.2 
 



  La présente invention est relative à de nouveaux oom pondu phe "ma cologî que ment actifs, ét Slu; tsxt,cux,.tement â -des pénicillines neaieynthétiqued.--.i )Mt 4par4ià'en partant de ltaoîde 6-aminopénieillanique 'd4. , :'xat3:eëï' â' 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 et à leurs   sels   non toxiques 
 EMI3.1 
 Les composés de l'inTention sont représentés par le formule suivante   @   
 EMI3.2 
 dann laquelle X représente un   alkylene,   et leurs sels,   englobent   
 EMI3.3 
 "s "i-rerr 'dc-mitsu---xiaa toxiques, tel que de sodium, de pot*uoiuotf -3TklruainlU3tfr d'ammonium et d'ammonium substitué, obtenue par rêi6elon@Av-7e*-dea aminés oouraouent utilisées dans le domaine des pénicillines,- -telles ¯que la procaïne, la dibentylamine -1at-lm f-Ii=übonzyléthylënediamine.

   



  #,. -:¯., -Les -composée de l'iiaveion sont préparés par un ?# procédé standard en faisant réagir de l'acide 6,ami opiriioillt , ' "nique avec du a-phinylw..cnr'obeaxoxyaminoaoide en raeno '< de   triéthylamine   et en éliminant le groupe protecteur   par   une hydrogénation catalytique.

   Les   composée   possèdent un atome   de   
 EMI3.4 
 carbone asymétrique et les diaetéréoieoaères correspondants peu*  - ' t-" #*; vent être préparée par des procédés courante* Par exécipli  ,ee' tr 1 formes optiquement aotiven de g-amino.-a-phényldthylpdniôîllinê-'l. sont préparées à partir des acides a-phényl-'P-'Otarbobenzoxy'-   aminopropioniquea     racémiques   préparés en partant du mélange racémique   grâce   à son sel avec des   bases   optiquement   actives,   telles que, par exemple, la quinine,   .la   oinohonine, la strychni- ne et la morphine.

     @   
Le Tableau suivant donne la concentration inhibitrioce minimum en ml in vitro de certaines des   nouvelles     pénicillines:   par rapport à certains   micro-organismes   pathogènes* 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 ... DL-B...all1no-tt- 'D-(...)-B- .,. I , :phéléth11- am.i.n,o-.t aar,uo, pénicilline phnyl<t-t!h2Sra:<-ph 
 EMI4.2 
 
<tb> pénioilli- <SEP> nylpro-
<tb> ! <SEP> , <SEP> ne <SEP> pylpéni-
<tb> @
<tb> 
 
 EMI4.3 
 M. pyois n   aureus AICO 6538 . 003. 0,05 . QfQ5> àt.

   P108.n88 auroua Aiq0 6538 1 0" , 0, 8. t.ecali8 ÀTCC 10541 20 i> 10 " , S. helllo1yti1cu.e 0 bzz Ox5 0,05 0', 'DiP100000U8 pneuon1a' xivil il 1 0,5 0, Paeteurella multooidtt ATCO 7?07 1 0,5 0, 5 1. ooli MoLeod l'rod 10536 5 2 2 
 EMI4.4 
 
<tb> Proteus <SEP> vulgaria <SEP> X <SEP> 19 <SEP> H <SEP> ATCC <SEP> 881 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 
 
 EMI4.5 
 Protous vulgaria X 19 0 ATCC 9484 100 100 100 Proteue rettgeri ATOO 9919 5 2 
 EMI4.6 
 
<tb> Proteua <SEP> mirabilis <SEP> H <SEP> ACTT <SEP> 8259 <SEP> 1.

   <SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb> 
 
 EMI4.7 
 Proteus mirabilis 0 ATCC 7975 1 0,5 0, Salmonaila typhi Rome 2 - 0,5 0,5 
 EMI4.8 
 
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> ATCC <SEP> 9150 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 
<tb> Salmonella
<tb> 
 
 EMI4.9 
 aohottmuellari ATOO 9149 211 Salmonella typhimurium ATCO 6994 2 2 l Sh1gella senne1 Aîl'CC 9290 10 5 5 Shigella flexneri 881'0- 
 EMI4.10 
 
<tb> type <SEP> 3 <SEP> ATCC <SEP> 11836 <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> 
 Les nouvelles pénicillines montrent un degré élevé 
 EMI4.11 
 de résistance à la fois aux acides et à la pén.aea" Le oomptr-* des nouvelles tement de oerta:1.nes/pénicilli#s dans l'acide chlorhydrique (pH " 1), comparativement avec la ph6noxy.-éthylpérioillint, qui est connue comme une des   pénioillinea   les moins sensibles aux 
 EMI4.12 
 milieu\':

   ao1dfM, est donné au Tableau suivant., Les pourcentage  de pénicilline non dégradée sont   donnée   en Tableau pour différen- tes périodes de   temps.   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



  Durée en admîtes * .D-(...).p....1I1no 'DL-'f...e.rA1n \: '1'b6noxJ...,.. 



  <t-ph<nyl<thy3... .... én11.s th11p3- ' p6zU.oil11ne, p4X110111i a111ine' ,t!.,...,,,.n...,M..,,..., ,.#).,, .t.)!...........'..<..-<..!!. <L,..m.nM<t!!)!!!i!Lt.,,.,..!., ,,H.J,,.;,,,,L., j H.mM!...... 1 .U! , ¯¯,.-..... 



  , 0 100 1, - 100 9<) ,".... 93,' (:, 94 ',"';' 7',4 4.{'! '* 0'"" iI(11 .I" Q< t';.f"t/!JIh1 1 ú)""'''; 'L":Jo "\ '1 ... 



  '60 ";', '90 ' ",ç ,."! "t-:r....... .-..' 11. Jo :...." .. r\.. J- \'Vi .vI>- 1'2 â - > "S'r 2f' J't -f fl 
 EMI5.2 
 Lea exemptée non l:1..1;t1..i"iiren' la 
 EMI5.3 
 procédé de l'invention, 
 EMI5.4 
 E3#MP#J!. WjJî À 82#5   a'acide "....o.lÚno"p.1171P 1'cnrl.qu. dans 200 ml (te 1Iâ#i - ài, on ajoute 98 g <te ohloroiarbonate de banzyla . goutte à goutte à 1500 soue agitation. L'''s1''10n ..t poursuivie ---, la:¯¯.eJl,p4¯...bante pendant 1 ]: .u:r..-t ect18. 'ta solution ont de 1 'ther 41ltl1ique et couche aqueuse . est rendue aci de avec du,9004 à 50 jusqu'aif rouge Congo. 



  Le pr' 1p1 t. huit-eux est extrait avec de 1 t',er dit5thYlique', les extraits sont lavée z l'eau, séché$ et epore pour donner 
 EMI5.5 
 140 g d'acide point 
 EMI5.6 
 de fusion de 124-127*0. 
 EMI5.7 
 
 EMI5.8 
 



  1 155 g de quinine dans 700 i dfaÎoê'61 4tb,ylique à 90%, on ajoute une solution chaude de 140, d'acide N-0arbo. 



  ,benzoxy-p-a.mino-&-ph4nylpyopionique dans -"eoe'94 d'alcool éthylim que. Le .61ange est refroidi et le pré Rendement s 13 g s point de tu8!Ó. I?6 a77ff0| r # 1 D - 125  (Og2er dans de laloool éthylique)'. Le 061 de quinine est mis 
 EMI5.9 
 en suspension dans 1 litre d'eau et le mélange est rendu acide 
 EMI5.10 
 avec du ROI à le-et extrait ayeo de l'éther dldthyliquee Les extraits combinés sont lavât$ avec de l'eau, néohéo sur du : Ba2S0 4 At évaporés pour donner ". C'   t a01de (-). -4f..ga:rboben$oxy- #<Mn--ph<nylpropi. oni qna d'un' point de nUI10. de 99 à 10000; Z5 9 (10 dans de' l ta10.1. 't1111tq\le).. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 



  À un mélange de 5i g d'acide (.*),.,Noarbobonsoxy-0- amino-aephénylpropioniquet de 1300 ml d'acétone anhydre et de 27 Ni de triéthylamine anhydre, refroidi à 0"0, on ajoute goutte à goutte avec agitation 1895 ml de chlorocarbonate   d'éthyle    Le mélange   cet   maintenu bien agité pendant 10   minutée   après la fin de   l'addition,     puie   il   est   refroidi   jusqu'à   
 EMI6.2 
 5 et traita par portion avec 375 5 g décide 6aminopeniei$; lanique dans 1000 ml de bicarbonate de sodium b 4-, en maintes" nant la température en dessous de 0 C.

   L'agitation est pour- suivie pendant 30 minutes à la température ambiante, 
Le mélange est extrait avec de l'éther diéthylique, ' puis réglé au pH   de 2   avec du HCL dilué et extrait avec de 1' 
 EMI6.3 
 éther diethylique* Les extraits éthérés sont lavée à l'eau et réglés au pH de 6,2 avec du NaHOO à à 4%. La solution du sel sodique de la ('-)-JN-oarbobenzoxy'-p-amino'-<t-'phônyl6thylpénlQilli** ne est ajoutée à une suspension de p'.CaCO3 aqueux   préalable'*   ment saturée avec de l'hydrogène et le mélange est secoué pen- dant 1 heure. Le mélange est filtré, réglé au pH de 2, extrait avec de l'éther diéthylique, la couche aqueuse est réglée au pH de 4,6 et concentrée jusqu'à un petit volume sous vide, 
 EMI6.4 
 avec congélation.

   Production t 40 g de (.)-p-amino-.ac-phényl éthylpénioilline ; point de fusion de 225¯230 C (déoomposition)-9 ,"a .' 2 .. 20,  . 



   D 
EXEMPLES 2 et 3. 



   Par le môme procédé que celui décrit dans   l'exemple          } précédent,   on préparait les pénicillines suivantes 
 EMI6.5 
 1 ) 0&-phényl- -aminopropylpènieilline ; point de fusion de z 120) o-phéjayl-.6*amlnobutylpénicilline s point de fusion de 180 ou 
185 C.

    
 EMI7.1 
 r1 i,¯ #a 1., z,3' Y. . .'!, >..s:^ '.k .ex 4',Îf:îg,:t:;\tif . '., ,""i:':il%'i?'> '-. ,., , ' f ..s-a..# Ha 'a,...: t ,v,i"- Y.r',;:.r';';:.4 , M's.;; ;. .Yw;'% . " ',.1.\,.'t:/ /1' J, .';.1",JJfb\StJfi: 1 '', , 'i.:;,' .' ':rI '0",' ''"'i",,\o-+..;!j'." ,"'; ';'Jj">:,,1,,, zak s::ix'.f '{! A"i",; 'l, )i, ;',;"'';'it,';' jazz,:. /,;,L"':,":ri:{h,. ',' ';;,:)i>' '/';::¯:";'{,'\ ;',-\'':/ ,',:\,,':':'.F.,>.'.)j.:1.I;tI4;';;ï;', :.', ,tl:, ','" ::.\b';',:nt, bzz, :,!'t Wi';:r;if>. 'rll"'''.L .", ;!\\.Ji)$i"'mi'" ':':4tif 'M:'lX:M ':4."'+' v.yy . 



  1 ..3r, i f 1:! r .' . 4 '.. ' F : d< , I , ¯ .. t i ' 1 t e ? , f r -t. , .. 1 " k L' '. .1 k f 1 ; . v . 'r 4'i r ' ¯9 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 di, !:, ,i d v  i. r,r , #; 1  réaotion de '1 ed$"'.a i Ci* .> - . -i - 'ri1' : 'f. ,.,,,-:,.,,;\,.: '." """",' ';',,,>,.,fh':'1:i?'i!'Z:.;}: ',.r.'ii#i1', tü'',ibllflïlttil1'lii.ï,ü u1t'1';',i:"'" ,,':"',.;';;?};',:::!:;,;:.1).i;: 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 dans laquelle Ï'' 1 ,Signl1ioatlDJ1 précédente,  a préseno  d* "/''; ²';"une,am.1n.1iertiaire.. et l'élimination du groupe aarbobtUillOX1 'fi:>, .une on catalytique* # i'' ,", :2. Un procédé 81.\1Yan11ar.v.ndioat:tonJ.'4 -quel, le "ht"11 \If..oarh01>e"..ta01f' est I aoi4e *'Mm tt, :111..p-oarb-obe!:,zox;yprop1onique . ' ''*'*''- t-Wm 3. Un UJ1:Jlro4désl1fTan11a-ev'ndioat:f.o.J.,,." le l-oarbobenssoxyaminoaoide est l'aoide ft**phény3.  - #foarbobenaoxybutyrique . #"#'' 4.

   Un procédé suivant la revendication 1, 4anli,{:', le et''phényl<-.oarbobenzoxyaminoa.0tide Mt l..0:La...Xth"l\"; .:,;f,..oar'boblnzox;1Val'r:L,niqul... " *W' be Une pénicilline de la formule donnés à la revenu :,4ia"1;:i.On 1, lorsqu'elle est préparée par un procédé suivant 1* une quelconque des revendications 1 à- 4*

Claims (1)

  1. <Desc/Clms Page number 1> EMI1.1
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