CH641157A5

CH641157A5 - Procede de preparation de l'hexamethylene-bis-dicyanodiamide.

Info

Publication number: CH641157A5
Application number: CH779379A
Authority: CH
Inventors: Saburo Uchikuga; Michiro Itoh; Katsuyasu Nagahama
Original assignee: Sogo Pharm
Priority date: 1978-08-31
Filing date: 1979-08-28
Publication date: 1984-02-15
Also published as: JPS5533416A; GB2028815A; FR2434801B1; FR2434801A1; US4250109A; GB2028815B; DE2932951A1; JPS6125026B2

Description

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de l'hexaméthylènebisdicyanodiamide permettant l'obten-caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de départ choisi parmi 25 tion de ce composé avec un bon rendement et avec le degré de pureté les composés ayant l'une des formules suivantes: désiré, sans utiliser de substances toxiques. L'hexaméthylènebisdi-

R,S^

cyanodiamide, qui a la formule (V) suivante:

RXS

„ NC-NH-C-NH-(CH2)6-NH-C-NH-CN

C=N-CN (I) j u (V)

' NH NH

est utile comme composé intermédiaire ou produit de départ pour la RjS v fabrication du l,6-di-(N5-p-chlorophényl-N1-diguanido)hexane (gé-C=N—CN (II) néralement désigné par le nom de Chlorhexidine) qui est un agent / 35 antibactérien/antiseptique ayant une grande efficacité contre les bac-R2O téries Gram positives et Gram négatives, ce dernier composé ayant la formule (VI) suivante:

C1^.NH_C.NH.C.NH(CH2)6-NH-C-NH-C-NH^C1 (Vi)

NH NH NH NH

A l'heure actuelle, on obtient Phexaméthylènebisdicyanodiamide A cet effet, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce

(V) par réaction d'un sel alcalin de dicyanimide avec un dichlor- qu'on fait réagir un composé de formule:

hydrate d'hexaméthylènediamine. Cependant, du fait que l'un des NH2

composés de départ, le sel alcalin de dicyanimide, est préparé par 45 \

réaction entre un cyanamide, tel que le cyanamide de sodium, avec C=N—CN (IV)

un halogénure de cyanogène tel que le bromure de cyanogène, ce '

composé connu de fabrication de l'hexaméthylènebisdicyanodiamide ,, _ „ , .

, . , . , dans laquelle R est un groupe alkyle ayant un a dix atomes de presente les graves inconvénients suivants: , . v , "T, , , .

^ ° j j c 't. , , , . , , ^ . carbone et X est un atome d oxygéné ou de soufre, avec

Tout d abord, du fait que les halogenures de cyanogene sont for- 50 ^jlexam^tj1 lènediamine tement toxiques, ils sont très difficiles et très dangereux à manipuler, r* c ■ j j •

,,, , ' . .. ... „ Conformément a un mode de mise en œuvre particulièrement ce qui rend lobtention du sel alcalin de dicyanimide extrêmement ^ . ,,, , c , , ,

,.2. , , ,. _ ..... . . , , , avantageux du procede selon linvention, on forme le compose de difficile a realiser. En second heu, il se produit, au moment de la „ . , , , ., , , . .

, , , , formule (IV) par reaction entre un compose de départ choisi parmi reaction du sel alcalin de cyanamide avec l halogenure de cyano- . / ^ ^

, . ... , , , . les composes ayant lune des formules suivantes:

gene, outre le sel alcalin de dicyanimide, un halogenure alcalin qui 55

résulte d'une réaction secondaire et dont l'élimination est extrême- v ment difficile. Il est donc très difficile de préparer un sel alcalin de C=N—CN (I)

dicyanimide ne contenant pas d'halogénure alcalin, c'est-à-dire d'ob- /

tenir un sel alcalin de dicyanimide de pureté élevée. En conséquence, Ri S

et ceci constitue le troisième inconvénient du procédé connu, le ren- 60

dement en hexaméthylènebisdicyanodiamide (V) est diminué à cause \

du faible degré de pureté du sel alcalin de dicyanimide, ce qui se C=N—CN (II)

traduit par une diminution du rendement en Chlorhexidine. R O

La présente invention a précisément pour but d'éliminer les in- 2

convénients qui viennent d'être mentionnés concernant le manque 65 KjO

de sécurité du procédé connu ainsi que la difficulté d'obtention du C=N—CN (III)

composé de départ et la diminution de rendement observés lors de la mise en œuvre dudit procede. RiO

3

641157

dans lesquelles R, et R2 sont des groupes alkyle ayant un à dix atomes de carbone, et un composé choisi parmi l'ammoniaque, le carbonate d'ammonium et le bicarbonate d'ammonium, de manière à former un composé de formule:

NH,

rx

\ /'

C=N—CN

(iv)

dans laquelle R est un groupe alkyle ayant un à dix atomes de carbone et X est un atome d'oxygène ou de soufre, et on transforme le composé ainsi obtenu en composé de formule (V) de la manière indiquée ci-dessus.

Ainsi, le procédé selon l'invention se distingue par son principe même du procédé connu. Une première caractéristique essentielle de ce procédé réside dans le fait qu'il implique, pour la première fois, l'utilisation comme matière première des composés de formule (I), (II) ou (III) en remplacement du sel alcalin de dicyanimide dont les nombreux inconvénients ont été indiqués plus haut.

Les composés (I), (II) et (III), qui ont les formules respectives suivantes:

RuS

R,S RiS

r2o r,0

RjO

\ /

\

I

./

\ /

c=n—cn

:c=n-cn c=n—cn

(I)

(II)

(III)

(dans lesquelles Rt et R2 sont des groupes alkyle ayant un à dix atomes de carbone) peuvent être obtenus facilement et sont des composés ayant un degré de sécurité élevé.

Il est à remarquer que la réaction des composés (I), (II) ou (III) avec l'ammoniaque, le carbonate d'ammonium ou le bicarbonate d'ammonium, puis la réaction du composé ainsi obtenu avec l'hexa-méthylènediamine correspondent à un nouveau mécanisme de réaction qui constitue une particularité importante du procédé selon l'invention, qui est donc fondée sur la découverte de ce nouveau mécanisme de réaction.

On a en effet constaté que ce mécanisme de réaction présente une sélectivité extrêmement élevée, de sorte que l'ammoniaque et l'hexa-méthylènediamine (libre) réagissent uniquement avec le groupe S-(ou 0)-alkyle du composé (I), (II) ou (III) et ne réagissent jamais avec le groupe cyano. En outre, on a constaté que cette sélectivité élevée n'est obtenue qu'avec l'ammoniaque, le carbonate d'ammonium ou le bicarbonate d'ammonium et l'hexaméthylènediamine.

En conséquence, le procédé selon l'invention se distingue des procédés connus par l'utilisation de composés de départ spécifiques ainsi que par un mécanisme réactionnel nouveau mettant en réaction l'ammoniaque, le carbonate d'ammonium ou le bicarbonate d'ammonium et l'hexaméthylènediamine.

On peut obtenir facilement le dialkylester de l'acide cyanamide-dithiocarbonique (I), qui constitue l'un des composés de départ, à partir d'un sel dialcalin de l'acide cyanodithiocarbonique et on peut également obtenir facilement un O-alkyl-S-alkylester d'acide cyan-amidethiocarbonique (II) à partir de xanthates.

D'autre part, on peut également obtenir facilement le dialkylester d'acide N-cyanoimidocarbonique (III) [«Chem. Ber.», 100, 2604 (1967)]. Ainsi, les composés de départ sont très faciles à obtenir et présentent en outre un degré de sécurité très élevé, sans danger quelconque.

55

65

La température de réaction entre le composé (I), (II) ou (III), et l'ammoniaque (NH4OH) ou ses carbonates (NH4)2C03 ou (NH4)HC03 pour former la N-cyano-0-(ou S)-alkyliso-(ou isothio)urée, ayant la formule suivante (IV):

nh2

^C=N-CN (IV)

RX

(dans laquelle R est un groupe alkyle ayant un à dix atomes de carbone et X est un atome d'oxygène ou de soufre) est comprise entre 0 et 50° C et, de préférence, elle est égale à la température ambiante. En ce qui concerne la réaction subséquente de ce dernier composé avec l'hexaméthylènediamine pour former l'hexaméthyl-ènebisdicyanodiamide (V), elle peut être effectuée à une température comprise entre la température ambiante et 170°C, de préférence entre 50 et 130° C. La durée de réaction varie selon chaque étape du procédé et elle peut être, par exemple, comprise entre 1 et 24 h. Comme milieu réactionnel, on peut utiliser des liquides très variés, parmi lesquels l'eau et l'alcool constituent les milieux réactionnels préférés.

Le procédé selon l'invention va maintenant être décrit en détail dans les exemples suivants qui seront suivis par des exemples d'application décrivant le procédé d'obtention de sels d'acide minéraux de Chlorhexidine (VI), par réaction de l'hexaméthylène-bisdicyanodi-amide (V), obtenu par le procédé selon l'invention, avec des sels d'acide minéraux de la p-chloroaniline.

Ainsi, bien que la réaction de l'hexaméthylènebisdicyanodiamide (V) avec des sels d'acide minéraux de p-chloroaniline (en général, le chlorhydrate) soit effectuée de la manière usuelle, on obtient un résultat extrêmement important, à savoir la préparation de sels d'acide minéraux de Chlorhexidine avec un bon rendement et toute la pureté désirée grâce au fait que le procédé de préparation d'hexaméthylène-bisdicyanodiamide (V) est nettement supérieur au procédé antérieurement connu du point de vue de la sécurité, de la facilité de préparation et de la pureté du produit obtenu, comme décrit ci-dessus. Les sels d'acide minéraux peuvent être transformés en Chlorhexidine libre par traitement au moyen d'une base alcaline et ils peuvent être ensuite, de manière générale, transformés en digluconate de Chlorhexidine qui est un composé soluble dans l'eau et peut être utilisé comme agent antibactérien/antiseptique.

Exemple 1:

i) On ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'ammoniaque concentré aqueux à une solution de 28,8 g de O-éthyl-S-méthylester d'acide cyanamidethiocarbonique dans 34 ml de méthanol, tout en refroidissant au moyen de glace, et on effectue ensuite la réaction, tout en agitant d'abord 1 h à une température inférieure à 10°C, puis à la température ambiante pendant 24 h. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite, et on ajoute 20 ml d'eau au résidu de façon à produire des cristaux que l'on sépare par filtration et que l'on sèche ensuite. On obtient ainsi 19,6 g de cyano-O-éthyliso-urée, p.f. 118-

119°C (rendement 86,8%).

ii) On dissout 19,6 g de cyano-O-éthyliso-urée et 10,1 g d'hexa-méthylènediamine dans 33 ml d'eau et on effectue la réaction à 105° C, pendant 20 h, dans une ampoule scellée. On évapore ensuite le solvant jusqu'à siccité, sous pression réduite, et on ajoute 65 ml d'eau au résidu, puis on disperse le mélange ainsi obtenu tout en chauffant et, finalement, on refroidit et on sépare les cristaux par filtration. On lave ensuite les cristaux au moyen d'alcool refroidi. Finalement, on sèche les cristaux ainsi obtenus. Cela permet d'obtenir 19,1 g d'hexaméthylènebisdicyanodiamide, p.f. 202-203° C (rendement 88,2%).

Exemple 2:

On procède de la manière décrite dans la partie i de l'exemple 1, en utilisant comme composé de départ, au lieu de O-éthyl-S-méthylester d'acide cyanamidethiocarbonique, les esters d'acide cyan-

641157

4

amidethiocarbonique suivants de façon à produire les cyano-O-alkyliso-urées correspondantes, avec de bons rendements compris entre 87,0 et 98,0% :

O-méthyl-S-méthylester; O-isopropyl-S-méthy lester; O-n-butyl-S-mêthylester; O-n-amyl-S-méthylester, et O-n-octyl-S-méthylester d'acide cyanamidethiocarbonique.

En procédant de manière similaire à celle qui est décrite dans la partie ii de l'exemple 1, on fait réagir avec les composés ci-dessus l'hexaméthylènediamine de manière à produire l'hexaméthylènebis-dicyanodiamide (p.f. 202-203° C) avec les rendements indiqués dans le tableau suivant:

Rendement

Température

Durée de en hexa-

Cyano-O-alkyliso-urée de réaction réaction méthylènebis-

(°C)

(h)

dicyanamide (%)

Cyano-O-méthyliso-

urêe

105,0

15,0

33,6

Cyano-O-isopropyliso-

urée

75,0

2,0

71,6

Cyano-O-n-butyliso-

urée

60,0

1,0

75,4

Cyano-O-n-amyliso-

urée

80,0

2,0

43,6

Cyano-O-n-octyliso-

urée

80,0

2,0

63,0

Exemple 3:

i) On ajoute, goutte à goutte, 10 ml d'ammoniaque concentré aqueux à une solution de 7,9 g de O-éthyl-S-éthylester d'acide cyanamidethiocarbonique dans 30 ml de méthanol, tout en refroidissant avec de la glace, et on effectue ensuite la réaction, tout en agitant, à la température ambiante, pendant 20 h. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite et on ajoute 10 ml d'eau au résidu, puis on sépare par filtration les cristaux ainsi formés et on les sèche, ce qui permet d'obtenir 4,9 g de cyano-O-éthyliso-urée, p.f. 118-119°C (rendement 87,3%).

ii) En procédant de manière similaire à celle qui est décrite dans la partie ii de l'exemple 1, on prépare l'hexaméthylènebisdicyanodi-amide, p.f. 202-203°C (rendement 98,8%).

Exemple 4:

i) On ajoute, goutte à goutte, 21 ml d'ammoniaque concentré aqueux à une solution de 30,5 g de diméthylester d'acide cyanamidethiocarbonique (p.f. 49-5PC) dans 36 ml de méthanol, tout en refroidissant au moyen de glace, puis on effectue la réaction, tout en agitant, d'abord pendant 1 h à une température inférieure à 10°C, puis à la température ambiante pendant 24 h. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'eau au résidu, de manière à former des cristaux que l'on sépare ensuite par filtration, puis que l'on sèche, ce qui permet de produire 21,8 g de cyano-S-méthylisothio-urée (rendement 90,7%).

ii) On dissout, dans 60 ml d'eau, 21,8 g de cyano-S-méthyliso-thio-urée et 11,0 g d'hexaméthylènediamine et on effectue la réaction à 105"C, pendant 20 h, dans une ampoule scellée. On évapore ensuite le solvant à siccité, sous pression réduite, et on ajoute 70 ml d'eau au résidu, puis on disperse, tout en chauffant, le mélange ainsi obtenu, après quoi on le refroidit, de manière à produire des cristaux que l'on filtre. On lave ensuite les cristaux ainsi obtenus au moyen d'alcool refroidi. Après séchage des cristaux, on obtient 21,3 g d'hexaméthylènebisdicyanodiamide, p.f. 202-203° C (rendement 89,9%).

Exemple 5:

i) On ajoute, goutte à goutte, 15 ml d'ammoniaque concentré aqueux à une solution de 23,5 g de diéthylester d'acide cyanamidedi-thiocarbonique dans 33 ml de méthanol, tout en refroidissant au moyen de glace, puis on effectue la réaction, tout en agitant, à la température ambiante, pendant 24 h. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite et on ajoute 15 ml d'eau au résidu, de façon à produire des cristaux que l'on filtre et que l'on sèche, ce qui permet d'obtenir 17,8 g de cyano-S-éthylisothio-urée (rendement 94,7%).

ii) On dissout, dans 80 ml d'eau, 17,8 g de cyano-S-éthylisothio-urée et 7,6 g d'hexaméthylènediamine et l'on effectue la réaction à 105 C, pendant 17 h, dans une ampoule scellée. On évapore ensuite le solvant à siccité sous pression réduite, et on ajoute 50 ml d'eau au résidu, puis on disperse le mélange ainsi obtenu tout en chauffant. Après quoi, on refroidit le mélange et on récupère par filtration les cristaux ainsi formés. On lave ensuite les cristaux au moyen d'alcool refroidi. Après séchage de ces cristaux, on obtient 13,3 g d'hexa-méthylènebisdicyanodiamide, p.f. 202-203°C (rendement 81,6%).

Exemple 6:

i) On ajoute, goutte à goutte, 10 ml d'ammoniaque concentré aqueux à une solution de 14,2 g de diéthylester d'acide N-cyano-imidocarbonique dans 20 ml de méthanol, tout en refroidissant au moyen de glace, puis on effectue la réaction, tout en agitant, à la température ambiante, pendant 18 h. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on ajoute 10 ml d'eau au résidu, de manière à former des cristaux que l'on sépare par filtration et que l'on sèche, ce qui permet d'obtenir 10,3 g de cyano-O-éthyliso-urée (rendement 91,2%).

ii) En procédant de manière similaire à celle qui est décrite dans la partie ii de l'exemple 1, on prépare l'hexaméthylènebisdicyanodi-amide, p.f. 202-203° C (rendement 88,6%).

Exemple 7:

On procède de la manière décrite dans l'exemple 6, de façon à préparer l'hexaméthylènebisdicyanodiamide en utilisant comme produit de départ le diméthylester d'acide N-cyano-imidocarbonique obtenu par le procédé décrit dans «Chem. Ber.», 100, 2604 (1967).

Exemple d'application 1 :

On dissout, dans 180 ml de 2-êthoxyéthanol, tout en chauffant, 19,1 g d'hexaméthylènebisdicyanodiamide, obtenu de la manière décrite dans les parties i et ii de l'exemple 1 et 25,0 g de chlorhydrate de p-chloroaniline, puis on chauffe à reflux le mélange, tout en agitant, pendant 3 h. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on prépare par filtration les cristaux que l'on sèche ensuite, ce qui permet d'obtenir 39,7 g de chlorhydrate de Chlorhexidine, p.f. 260-262° C (rendement 90,3%).

Le spectre IR et le point de fusion du produit ainsi obtenu sont identiques à ceux d'un échantillon de référence.

Exemple d'application 2:

En procédant de la même manière que celle qui est décrite dans l'exemple d'application 1, on fait réagir l'hexaméthylènebisdicyano-diamide, obtenu de la manière décrite dans l'exemple 2, avec le chlorhydrate de p-chloroaniline, de manière à former le chlorhydrate de Chlorhexidine, p.f. 260-262° C (rendement 89,6%).

Exemple d'application 3:

On prépare le chlorhydrate de Chlorhexidine, p.f. 260-262° C (rendement 89,3%) en utilisant comme produit de départ l'hexa-méthylènebisdicyanodiamide obtenu de la manière décrite dans les parties i et ii de l'exemple 3 et en procédant de la manière décrite dans l'exemple d'application 1.

Le spectre IR et le point de fusion du produit ainsi obtenu sont conformes à ceux d'un échantillon de référence.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

641157

Exemple d'application 4:

On dissout, dans 200 ml de 2-éthoxyméthanol, 21,3 g d'hexa-méthylènebisdicyanodiamide, obtenu de la manière décrite dans les parties i et ii de l'exemple 4, et 27,9 g de chlorhydrate de p-chloro-aniline, tout en chauffant, puis on chauffe à reflux, pendant 3 h, le mélange ainsi obtenu, tout en agitant. Ensuite, on refroidit le mélange réactionnel et on sépare par filtration les cristaux ainsi obtenus et on sèche ces cristaux. On obtient ainsi 40,4 g de chlorhydrate de Chlorhexidine, p.f. 260-262° C (rendement 82,1%).

Exemple d'application 5:

On prépare le chlorhydrate de Chlorhexidine, p.f. 260-262° C (rendement 85,4%), en utilisant comme produit de départ l'hexa-méthylènebisdicyanodiamide, obtenu de la manière décrite dans les parties i et ii de l'exemple 5 et en procédant de la manière décrite dans l'exemple d'application 1.

5

Exemple d'application 6:

On prépare le chlorhydrate de Chlorhexidine, p.f. 260-262° C (rendement 87,5%), en utilisant comme produit de départ l'hexa-méthylènebisdicyanodiamide, obtenu de la manière décrite dans les io parties i et ii de l'exemple 6 et en procédant de la manière décrite dans l'exemple d'application 1.

Exemple d'application 7:

On prépare le chlorhydrate de Chlorhexidine, p.f. 260-262° C, en 15 utilisant comme produit de départ l'hexaméthylènebisdicyanodi-amide obtenu de la manière décrite dans l'exemple 7 et en procédant de la manière décrite dans l'exemple d'application 1.

R

Claims

641157 2 revendications rio ^

1 hexamethylenediamme.

1. Procédé de préparation de rhexaméthylènebisdicyanodiamide ayant la formule: R,0

5

NC—NH—C—NH—(CH2)6 —NH—C—NH—CN ^ans lesquelles R, et R2 sont des groupes alkyle ayant un à dix

|[ II (V) atomes de carbone, avec un composé choisi parmi l'ammoniaque, le

NH NH carbonate d'ammonium et le bicarbonate d'ammonium, de manière

à former un composé de formule:

io NH2

NH, \

\ nC=N-CN (IV)

,C=N-CN (IV) /

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

/

RX

RX dans laquelle R est un groupe alkyle ayant un à dix atomes de j , „ n . „ , , ,. , 15 carbone et X est un atome d'oxygène ou de soufre, et que l'on transdans laquelle R est un groupe alkyle ayant un a dix atomes de , , . . . , , , „ ' .

, . v . , j, . , r forme le compose ainsi obtenu en compose de formule (V) selon le carbone et X est un atome d oxygéné ou de soufre, avec m. '»i. 1- j- • procede de la revendication 1.

2. Procédé de préparation de l'hexaméthylènebisdicyanodiamide ayant la formule: 20

NC-NH-C-NH-(CH2)6-NH-C-NH-CN

Il II (V)

NH NH