EMI2.1
"P'ni1111ne. 8.a1",'n'th'i1qu.. "., , . II-1 ('.
EMI2.2
La présente invention est relative à de nouveaux oom pondu phe "ma cologî que ment actifs, ét Slu; tsxt,cux,.tement â -des pénicillines neaieynthétiqued.--.i )Mt 4par4ià'en partant de ltaoîde 6-aminopénieillanique 'd4. , :'xat3:eëï' â'
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
et à leurs sels non toxiques
EMI3.1
Les composés de l'inTention sont représentés par le formule suivante @
EMI3.2
dann laquelle X représente un alkylene, et leurs sels, englobent
EMI3.3
"s "i-rerr 'dc-mitsu---xiaa toxiques, tel que de sodium, de pot*uoiuotf -3TklruainlU3tfr d'ammonium et d'ammonium substitué, obtenue par rêi6elon@Av-7e*-dea aminés oouraouent utilisées dans le domaine des pénicillines,- -telles ¯que la procaïne, la dibentylamine -1at-lm f-Ii=übonzyléthylënediamine.
#,. -:¯., -Les -composée de l'iiaveion sont préparés par un ?# procédé standard en faisant réagir de l'acide 6,ami opiriioillt , ' "nique avec du a-phinylw..cnr'obeaxoxyaminoaoide en raeno '< de triéthylamine et en éliminant le groupe protecteur par une hydrogénation catalytique.
Les composée possèdent un atome de
EMI3.4
carbone asymétrique et les diaetéréoieoaères correspondants peu* - ' t-" #*; vent être préparée par des procédés courante* Par exécipli ,ee' tr 1 formes optiquement aotiven de g-amino.-a-phényldthylpdniôîllinê-'l. sont préparées à partir des acides a-phényl-'P-'Otarbobenzoxy'- aminopropioniquea racémiques préparés en partant du mélange racémique grâce à son sel avec des bases optiquement actives, telles que, par exemple, la quinine, .la oinohonine, la strychni- ne et la morphine.
@
Le Tableau suivant donne la concentration inhibitrioce minimum en ml in vitro de certaines des nouvelles pénicillines: par rapport à certains micro-organismes pathogènes*
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
... DL-B...all1no-tt- 'D-(...)-B- .,. I , :phéléth11- am.i.n,o-.t aar,uo, pénicilline phnyl<t-t!h2Sra:<-ph
EMI4.2
<tb> pénioilli- <SEP> nylpro-
<tb> ! <SEP> , <SEP> ne <SEP> pylpéni-
<tb> @
<tb>
EMI4.3
M. pyois n aureus AICO 6538 . 003. 0,05 . QfQ5> àt.
P108.n88 auroua Aiq0 6538 1 0" , 0, 8. t.ecali8 ÀTCC 10541 20 i> 10 " , S. helllo1yti1cu.e 0 bzz Ox5 0,05 0', 'DiP100000U8 pneuon1a' xivil il 1 0,5 0, Paeteurella multooidtt ATCO 7?07 1 0,5 0, 5 1. ooli MoLeod l'rod 10536 5 2 2
EMI4.4
<tb> Proteus <SEP> vulgaria <SEP> X <SEP> 19 <SEP> H <SEP> ATCC <SEP> 881 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>
EMI4.5
Protous vulgaria X 19 0 ATCC 9484 100 100 100 Proteue rettgeri ATOO 9919 5 2
EMI4.6
<tb> Proteua <SEP> mirabilis <SEP> H <SEP> ACTT <SEP> 8259 <SEP> 1.
<SEP> 0,5 <SEP> 0,5
<tb>
EMI4.7
Proteus mirabilis 0 ATCC 7975 1 0,5 0, Salmonaila typhi Rome 2 - 0,5 0,5
EMI4.8
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> ATCC <SEP> 9150 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
<tb> Salmonella
<tb>
EMI4.9
aohottmuellari ATOO 9149 211 Salmonella typhimurium ATCO 6994 2 2 l Sh1gella senne1 Aîl'CC 9290 10 5 5 Shigella flexneri 881'0-
EMI4.10
<tb> type <SEP> 3 <SEP> ATCC <SEP> 11836 <SEP> 5 <SEP> 2
<tb>
Les nouvelles pénicillines montrent un degré élevé
EMI4.11
de résistance à la fois aux acides et à la pén.aea" Le oomptr-* des nouvelles tement de oerta:1.nes/pénicilli#s dans l'acide chlorhydrique (pH " 1), comparativement avec la ph6noxy.-éthylpérioillint, qui est connue comme une des pénioillinea les moins sensibles aux
EMI4.12
milieu\':
ao1dfM, est donné au Tableau suivant., Les pourcentage de pénicilline non dégradée sont donnée en Tableau pour différen- tes périodes de temps.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Durée en admîtes * .D-(...).p....1I1no 'DL-'f...e.rA1n \: '1'b6noxJ...,..
<t-ph<nyl<thy3... .... én11.s th11p3- ' p6zU.oil11ne, p4X110111i a111ine' ,t!.,...,,,.n...,M..,,..., ,.#).,, .t.)!...........'..<..-<..!!. <L,..m.nM<t!!)!!!i!Lt.,,.,..!., ,,H.J,,.;,,,,L., j H.mM!...... 1 .U! , ¯¯,.-.....
, 0 100 1, - 100 9<) ,".... 93,' (:, 94 ',"';' 7',4 4.{'! '* 0'"" iI(11 .I" Q< t';.f"t/!JIh1 1 ú)""'''; 'L":Jo "\ '1 ...
'60 ";', '90 ' ",ç ,."! "t-:r....... .-..' 11. Jo :...." .. r\.. J- \'Vi .vI>- 1'2 â - > "S'r 2f' J't -f fl
EMI5.2
Lea exemptée non l:1..1;t1..i"iiren' la
EMI5.3
procédé de l'invention,
EMI5.4
E3#MP#J!. WjJî À 82#5 a'acide "....o.lÚno"p.1171P 1'cnrl.qu. dans 200 ml (te 1Iâ#i - ài, on ajoute 98 g <te ohloroiarbonate de banzyla . goutte à goutte à 1500 soue agitation. L'''s1''10n ..t poursuivie ---, la:¯¯.eJl,p4¯...bante pendant 1 ]: .u:r..-t ect18. 'ta solution ont de 1 'ther 41ltl1ique et couche aqueuse . est rendue aci de avec du,9004 à 50 jusqu'aif rouge Congo.
Le pr' 1p1 t. huit-eux est extrait avec de 1 t',er dit5thYlique', les extraits sont lavée z l'eau, séché$ et epore pour donner
EMI5.5
140 g d'acide point
EMI5.6
de fusion de 124-127*0.
EMI5.7
EMI5.8
1 155 g de quinine dans 700 i dfaÎoê'61 4tb,ylique à 90%, on ajoute une solution chaude de 140, d'acide N-0arbo.
,benzoxy-p-a.mino-&-ph4nylpyopionique dans -"eoe'94 d'alcool éthylim que. Le .61ange est refroidi et le pré Rendement s 13 g s point de tu8!Ó. I?6 a77ff0| r # 1 D - 125 (Og2er dans de laloool éthylique)'. Le 061 de quinine est mis
EMI5.9
en suspension dans 1 litre d'eau et le mélange est rendu acide
EMI5.10
avec du ROI à le-et extrait ayeo de l'éther dldthyliquee Les extraits combinés sont lavât$ avec de l'eau, néohéo sur du : Ba2S0 4 At évaporés pour donner ". C' t a01de (-). -4f..ga:rboben$oxy- #<Mn--ph<nylpropi. oni qna d'un' point de nUI10. de 99 à 10000; Z5 9 (10 dans de' l ta10.1. 't1111tq\le)..
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
À un mélange de 5i g d'acide (.*),.,Noarbobonsoxy-0- amino-aephénylpropioniquet de 1300 ml d'acétone anhydre et de 27 Ni de triéthylamine anhydre, refroidi à 0"0, on ajoute goutte à goutte avec agitation 1895 ml de chlorocarbonate d'éthyle Le mélange cet maintenu bien agité pendant 10 minutée après la fin de l'addition, puie il est refroidi jusqu'à
EMI6.2
5 et traita par portion avec 375 5 g décide 6aminopeniei$; lanique dans 1000 ml de bicarbonate de sodium b 4-, en maintes" nant la température en dessous de 0 C.
L'agitation est pour- suivie pendant 30 minutes à la température ambiante,
Le mélange est extrait avec de l'éther diéthylique, ' puis réglé au pH de 2 avec du HCL dilué et extrait avec de 1'
EMI6.3
éther diethylique* Les extraits éthérés sont lavée à l'eau et réglés au pH de 6,2 avec du NaHOO à à 4%. La solution du sel sodique de la ('-)-JN-oarbobenzoxy'-p-amino'-<t-'phônyl6thylpénlQilli** ne est ajoutée à une suspension de p'.CaCO3 aqueux préalable'* ment saturée avec de l'hydrogène et le mélange est secoué pen- dant 1 heure. Le mélange est filtré, réglé au pH de 2, extrait avec de l'éther diéthylique, la couche aqueuse est réglée au pH de 4,6 et concentrée jusqu'à un petit volume sous vide,
EMI6.4
avec congélation.
Production t 40 g de (.)-p-amino-.ac-phényl éthylpénioilline ; point de fusion de 225¯230 C (déoomposition)-9 ,"a .' 2 .. 20, .
D
EXEMPLES 2 et 3.
Par le môme procédé que celui décrit dans l'exemple } précédent, on préparait les pénicillines suivantes
EMI6.5
1 ) 0&-phényl- -aminopropylpènieilline ; point de fusion de z 120) o-phéjayl-.6*amlnobutylpénicilline s point de fusion de 180 ou
185 C.
EMI7.1
r1 i,¯ #a 1., z,3' Y. . .'!, >..s:^ '.k .ex 4',Îf:îg,:t:;\tif . '., ,""i:':il%'i?'> '-. ,., , ' f ..s-a..# Ha 'a,...: t ,v,i"- Y.r',;:.r';';:.4 , M's.;; ;. .Yw;'% . " ',.1.\,.'t:/ /1' J, .';.1",JJfb\StJfi: 1 '', , 'i.:;,' .' ':rI '0",' ''"'i",,\o-+..;!j'." ,"'; ';'Jj">:,,1,,, zak s::ix'.f '{! A"i",; 'l, )i, ;',;"'';'it,';' jazz,:. /,;,L"':,":ri:{h,. ',' ';;,:)i>' '/';::¯:";'{,'\ ;',-\'':/ ,',:\,,':':'.F.,>.'.)j.:1.I;tI4;';;ï;', :.', ,tl:, ','" ::.\b';',:nt, bzz, :,!'t Wi';:r;if>. 'rll"'''.L .", ;!\\.Ji)$i"'mi'" ':':4tif 'M:'lX:M ':4."'+' v.yy .
1 ..3r, i f 1:! r .' . 4 '.. ' F : d< , I , ¯ .. t i ' 1 t e ? , f r -t. , .. 1 " k L' '. .1 k f 1 ; . v . 'r 4'i r ' ¯9
EMI7.2
EMI7.3
di, !:, ,i d v i. r,r , #; 1 réaotion de '1 ed$"'.a i Ci* .> - . -i - 'ri1' : 'f. ,.,,,-:,.,,;\,.: '." """",' ';',,,>,.,fh':'1:i?'i!'Z:.;}: ',.r.'ii#i1', tü'',ibllflïlttil1'lii.ï,ü u1t'1';',i:"'" ,,':"',.;';;?};',:::!:;,;:.1).i;:
EMI7.4
EMI7.5
dans laquelle Ï'' 1 ,Signl1ioatlDJ1 précédente, a préseno d* "/''; ²';"une,am.1n.1iertiaire.. et l'élimination du groupe aarbobtUillOX1 'fi:>, .une on catalytique* # i'' ,", :2. Un procédé 81.\1Yan11ar.v.ndioat:tonJ.'4 -quel, le "ht"11 \If..oarh01>e"..ta01f' est I aoi4e *'Mm tt, :111..p-oarb-obe!:,zox;yprop1onique . ' ''*'*''- t-Wm 3. Un UJ1:Jlro4désl1fTan11a-ev'ndioat:f.o.J.,,." le l-oarbobenssoxyaminoaoide est l'aoide ft**phény3. - #foarbobenaoxybutyrique . #"#'' 4.
Un procédé suivant la revendication 1, 4anli,{:', le et''phényl<-.oarbobenzoxyaminoa.0tide Mt l..0:La...Xth"l\"; .:,;f,..oar'boblnzox;1Val'r:L,niqul... " *W' be Une pénicilline de la formule donnés à la revenu :,4ia"1;:i.On 1, lorsqu'elle est préparée par un procédé suivant 1* une quelconque des revendications 1 à- 4*
EMI2.1
"P'ni1111ne. 8.a1", 'n'th'i1qu .. ".,,. II-1 ('.
EMI2.2
The present invention relates to novel formulations of "physiologically active, et Slu; tsxt, cux, .tement of synthetic penicillins .--. I) Mt 4par4i starting from the 6-aminopeniaillanic ttaoid 'd4 .,: 'xat3: eëï' â '
EMI2.3
<Desc / Clms Page number 3>
and their non-toxic salts
EMI3.1
The compounds of the intention are represented by the following formula @
EMI3.2
in which X represents an alkylene, and their salts, include
EMI3.3
"s" i-rerr 'dc-mitsu --- xiaa toxic, such as sodium, pot * uoiuotf -3TklruainlU3tfr of ammonium and substituted ammonium, obtained by réi6elon @ Av-7e * -dea oouraouent amines used in the domain of penicillins, - -such as procaine, dibentylamine -1at-lm f-Ii = übonzylethylenediamine.
# ,. -: ¯., -The compounds of the iiaveion are prepared by a standard method by reacting acid 6, ami opiriioillt, '"nique with a-phinylw..cnr'obeaxoxyaminoaoide in raeno' < of triethylamine and removing the protecting group by catalytic hydrogenation.
Compounds have an atom of
EMI3.4
Asymmetric carbon and the corresponding diaeterohereas can be prepared by standard methods. These optically enhanced forms of g-amino.-a-phenyldthylpdniôîlline -'l are prepared by from the racemic α-phenyl-'P-'Otarbobenzoxy'-aminopropionic acids prepared from the racemic mixture by virtue of its salt with optically active bases, such as, for example, quinine, oinohonine, strychnine and morphine.
@
The following table gives the minimum inhibitory concentration in ml in vitro of some of the new penicillins: compared to certain pathogenic microorganisms *
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
... DL-B ... all1no-tt- 'D - (...) - B-.,. I,: phéléth11- am.i.n, o-.t aar, uo, penicillin phnyl <t-t! H2Sra: <- ph
EMI4.2
<tb> penioilli- <SEP> nylpro-
<tb>! <SEP>, <SEP> do <SEP> pylpéni-
<tb> @
<tb>
EMI4.3
M. pyois n aureus AICO 6538. 003. 0.05. QfQ5> att.
P108.n88 auroua Aiq0 6538 1 0 ", 0, 8. t.ecali8 ÀTCC 10541 20 i> 10", S. helllo1yti1cu.e 0 bzz Ox5 0.05 0 ',' DiP100000U8 tireon1a 'xivil il 1 0.5 0 , Paeteurella multooidtt ATCO 7? 07 1 0.5 0, 5 1.ooli MoLeod l'rod 10536 5 2 2
EMI4.4
<tb> Proteus <SEP> vulgaria <SEP> X <SEP> 19 <SEP> H <SEP> ATCC <SEP> 881 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>
EMI4.5
Protous vulgaria X 19 0 ATCC 9484 100 100 100 Proteue rettgeri ATOO 9919 5 2
EMI4.6
<tb> Proteua <SEP> mirabilis <SEP> H <SEP> ACTT <SEP> 8259 <SEP> 1.
<SEP> 0.5 <SEP> 0.5
<tb>
EMI4.7
Proteus mirabilis 0 ATCC 7975 1 0.5 0, Salmonaila typhi Rome 2 - 0.5 0.5
EMI4.8
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> ATCC <SEP> 9150 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb>
<tb> Salmonella
<tb>
EMI4.9
aohottmuellari ATOO 9149 211 Salmonella typhimurium ATCO 6994 2 2 l Sh1gella senne1 Aîl'CC 9290 10 5 5 Shigella flexneri 881'0-
EMI4.10
<tb> type <SEP> 3 <SEP> ATCC <SEP> 11836 <SEP> 5 <SEP> 2
<tb>
New penicillins show high degree
EMI4.11
of resistance to both acids and to penicilli. The oomptr- * of the new oerta: 1.nes / penicilli # s in hydrochloric acid (pH "1), compared with ph6noxy.-éthylpérioillint, which is known to be one of the least sensitive penioillinea
EMI4.12
middle\':
ao1dfM, is given in the following Table. The percent undegraded penicillin is given in the Table for various time periods.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
Duration admitted * .D - (...). P .... 1I1no 'DL-'f ... e.rA1n \:' 1'b6noxJ ..., ..
<t-ph <nyl <thy3 ... .... en11.s th11p3- 'p6zU.oil11ne, p4X110111i a111ine', t!., ... ,,,. n ..., M .. ,, ...,,. #). ,, .t.)! ........... '.. <..- <.. !!. <L, .. m.nM <t !!) !!! i! Lt. ,,., ..!., ,, HJ ,,.; ,,,, L., J H.mM! .. .... 1 .U! , ¯¯,.-.....
, 0 100 1, - 100 9 <), ".... 93, '(:, 94'," ';' 7 ', 4 4. {'! '* 0' "" iI (11 .I " Q <t ';. F "t /! JIh1 1 ú)" "' ''; 'L": Jo "\' 1 ...
'60 "; ', '90'", ç,. "!" T-: r ....... .- .. '11. Jo: .... ".. r \ .. J- \ 'Vi .vI> - 1'2 â -> "S'r 2f' J't -f fl
EMI5.2
Lea exempted not l: 1..1; t1..i "iiren 'la
EMI5.3
method of the invention,
EMI5.4
E3 # MP # J !. WjJî À 82 # 5 a'acid ".... o.lÚno" p.1171P 1'cnrl.qu. in 200 ml (te 1Iâ # i - ài, 98 g <te ohloroiarbonate de banzyla. are added dropwise with 1500 stirring. The '' 's1''10n ..t continued ---, la: ¯¯. eJl, p4¯ ... bante for 1]: .u: r ..- t ect18. Your solution has 1 'ther 41ltl1ic and aqueous layer. is made aci of with, 9004 to 50 until red Congo .
The pr '1p1 t. eight-them is extracted with 1 t ', er dit5thYlique', the extracts are washed with water, dried $ and powdered to give
EMI5.5
140 g point acid
EMI5.6
of 124-127 * 0 fusion.
EMI5.7
EMI5.8
1155 g of quinine in 700 μl 4tb, 90% yl, a hot 140 solution of N-arbo acid is added.
, benzoxy-pa.mino - & - ph4nylpyopionique in - "eoe'94 of ethyl alcohol. The .61ange is cooled and the pre Yield is 13 gs tu8! Ó. I? 6 a77ff0 | r # 1 D - 125 (Og2er in ethyl alcohol) '. The 061 of quinine is put
EMI5.9
suspended in 1 liter of water and the mixture is made acidic
EMI5.10
with ROI in the and ayeo extract of ethyl ether The combined extracts are washed with water, neoheo over: Ba2S0 4 At evaporated to give ". C 't a01de (-). -4f .. ga: rboben $ oxy- # <Mn - ph <nylpropi. oni qna of a 'point of nUI10. from 99 to 10000; Z5 9 (10 in' l ta10.1. 't1111tq \ le) ..
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
To a mixture of 51 g of acid (. *),., Noarbobonsoxy-O-amino-aephenylpropioniquet of 1300 ml of anhydrous acetone and 27 Ni of anhydrous triethylamine, cooled to 0 ° 0, is added dropwise with stirring 1895 ml of ethyl chlorocarbonate The mixture is kept well stirred for 10 minutes after the end of the addition, then it is cooled to
EMI6.2
5 and treated per serving with 375 5 g decides 6 aminopeniei$; lanique in 1000 ml of sodium bicarbonate b 4-, keeping the temperature below 0 C.
Stirring is continued for 30 minutes at room temperature,
The mixture is extracted with diethyl ether, then adjusted to pH 2 with dilute HCL and extracted with 1 '
EMI6.3
diethyl ether * The ethereal extracts are washed with water and adjusted to pH 6.2 with 4% NaHOO. The solution of the sodium salt of ('-) - JN-oarbobenzoxy'-p-amino' - <t-'phônyl6thylpénlQilli ** is added to a suspension of aqueous p'.CaCO3 previously saturated with hydrogen and the mixture is shaken for 1 hour. The mixture is filtered, adjusted to pH 2, extracted with diethyl ether, the aqueous layer is adjusted to pH 4.6 and concentrated to a small volume under vacuum,
EMI6.4
with freezing.
Yield t 40 g of (.) - p-amino-.ac-phenyl ethylpenioillin; melting point 225¯230 C (deoomposition) -9, "a. ' 2 .. 20,.
D
EXAMPLES 2 and 3.
By the same process as that described in the preceding example, the following penicillins were prepared
EMI6.5
1) 0 & -phenyl- -aminopropylpènieillin; melting point of z 120) o-phejayl-.6 * amlnobutylpenicillin s melting point of 180 or
185 C.
EMI7.1
r1 i, ¯ #a 1., z, 3 'Y.. . '!,> .. s: ^' .k .ex 4 ', Îf: îg,: t:; \ tif. '.,, "" i:': il% 'i?'> '-. ,.,, 'f ..sa .. # Ha' a, ...: t, v, i "- Y.r ',;:. r'; ';:. 4, M's. ;;;. .Yw; '%. "', .1. \ ,. 't: / / 1' J,. ';. 1", JJfb \ StJfi: 1' ',,' i.:;, '.' ': rI' 0 ", '' '"' i ",, \ o - + ..;! j '.", "'; ';' Jj ">: ,, 1 ,,, zak s :: ix'.f '{! A" i ",;' l,) i,; ',;"' ';' it, ';' jazz,:. /,;, L "':,": ri: {h ,. ',' ';;, :) i>' '/'; :: ¯: "; '{,' \; ', - \' ': /,',: \ ,, ':': '. F .,>. '.) j.:1.I;tI4;';;ï;',:. ',, tl :,', '"::. \ b'; ',: nt, bzz,: ,! 't Wi';: r; if>. 'rll "' ''. L.",;! \\. Ji) $ i "'mi'" ':': 4tif 'M:' lX: M ': 4. "' + 'v.yy.
1 ..3r, i f 1 :! r. ' . 4 '..' F: d <, I, ¯ .. t i '1 t e? , f r -t. , .. 1 "k L ''.. 1 k f 1;. V. 'R 4'i r' ¯9
EMI7.2
EMI7.3
di,!:,, i d v i. r, r, #; 1 reaction of '1 ed $ "'. A i Ci *.> -. -I - 'ri1': 'f.,. ,,, -:,. ,,; \,.:'." "" "", ''; ',,,>,., fh': '1: i?' i! 'Z:.;}:', .r.'ii # i1 ', tü' ', ibllflïlttil1 'lii.ï, ü u1t'1'; ', i: "'" ,, ': "',.; ';;?};', :::!:;,;:. 1) .i; :
EMI7.4
EMI7.5
in which Ï '' 1, previous Signl1ioatlDJ1, has presented * "/ ''; ² ';" a, am.1n.1iertiaire .. and the elimination of the group aarbobtUillOX1' fi:>, .one catalytic * # i '', ",: 2. A process 81. \ 1Yan11ar.v.ndioat: tonJ.'4 -which, the" ht "11 \ If..oarh01> e" .. ta01f 'is I aoi4e *' Mm tt,: 111..p-oarb-obe!:, zox; yprop1onique. '' '*' * '' - t-Wm 3. A UJ1: Jlro4désl1fTan11a-ev'ndioat: foJ ,,. "l-oarbobenssoxyaminoaoide is the help ft ** pheny3. - #foarbobenaoxybutyric. #" # '' 4.
A process according to claim 1, 4anli, {: ', et''phenyl <-. Oarbobenzoxyaminoa.0tide Mt l..0: La ... Xth "l \"; .:,; f, .. oar'boblnzox; 1Val'r: L, niqul ... "* W 'be A penicillin of the formula given at the income:, 4ia" 1;: i.On 1, when' it is prepared by a process according to any one of claims 1 to 4 *