BE565025A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 2> La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de la série des tétracy- olines. Les composés en question comprennent les 6-désoxy tétracyclines répondant à la formule : EMI2.1 <Desc/Clms Page number 3> dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, ainsi que les épimères 4a de ces 6-désoxytétra- cyclines. L'invention concerne également la préparation des sels thérapeutiquement actifs, acides et basiques ainsi que des complexes dérivés de ces 6-désoxytétracyclines et de' leurs épimères 4, par exemple les sels d'acides minéraux, les sels alcalins et les sels alcalino-terreux, ainsi que ' divers complexes tels que ceux formés avec des sels d'alu- minium, de magnésium et de calcium. Les composés mentionnés sont apparentés à la tétra- cycline et à l'oxytétracycline, antibiotiques à large spec tre bien connus et largement utilisés. Les 6-désoxytétra- cyclines en question diffèrent essentiellement des antibio- tiques précédents par le fait que le groupe hydroxyle en position 6 du noyau naphtacène est remplacé par un atome d'hydrogène. Cette modifioation produit une différence frappante dans Inactivité des composés obtenus, qui appa raissent plus effioaoes vis-à-vis de certaines souohea de bactéries résistantes à la tétraoyoline. Il est très surpre nant que les 6-désoxytétraoyolines, particulièrement la 6-désoxytétraoyoline proprement dite, gardent l'activité antibaotérienne à large spectre qui caractérise les tétra- EMI3.1 oyolines, surtout lorsqu'on sait que 1'anhydrutétraoyoline, qui est aussi dépourvue de groupe hydroxyle en position 6 du noyau naphtaoène, ne présente qu'une activité antibactérienne très inférieure à celle du composé dont elle dérive. Suivant la nomenclature internationale, le nom chi mique correct de cet analogue de la tétracycline est 4-di- ' EMI3.2 méthylamino-1,44a,5,5a,6,11,12a-oetahydro-3,10,12,12atétrahydroxy-6-métiy1-1,1.1-dioxo-naphtacéne-2-carboxamide. <Desc/Clms Page number 4> L'analogue de l'oxytétracycline présente un groupe hydroxyle en position 5 du noyau et on le désigne de façon similaire. Il est commode d'attribuer à ces composés les désignations' courantes respectives de 6-désoxytétracycline et de 6-désoxy-oxytétracycline, ainsi qu'on le fera ici. L'un des avantages les plus importants que possèdent ces nouveaux composés par rapport aux tétracyclines décrites antérieurement est leur stabilité accrue en présence d'acides et d'alcalis. L'instabilité de la tétracycline en milieu acide et l'instabilité de la chlorotétracycline en milieu alcalin sont bien connues. La chlorotétracycline en solution aqueuse avec un tampon au carbonate de sodium à pH 9,.85 perd 50% de son activité en 29,2 minutes à 23 C. Par contre, la 6-désoxytétracycline ne perd pas plus de 1% de son activité en 24 heures dans les mêmes conditions. La tétracycline a une demi-vie inférieure à 1 minute dans l'acide chlorhydrique 3N à 100 0., La 6-désoxytétracycline par contre a une demi-vie de 27 heures dans les mêmes conditions.La 6-désoxy-oxytétracycline dans les mêmes conditions a une demi-vie de 45 heures. La tétracycline a une demi-vie d'environ 6 minutes dans une solution de soude 0,1N à 100 C.- Par contre, la 6-désoxytétracycline a une demi-vie de 9 1/2 heures dans les mêmes conditions,. et la 6-désoxy-oxytétra-cyoline a une demi-vie de 10 1/2 heures dans ces mêmes conditions. Ces propriétés inattendues sont très précieuses étant donné que l'instabilité de la tétracycline en milieuacide et l'instabilité de la chlorotétracvcline en milieu alcalin limitent ou excluent entièrement l'usage de ces antibiotiques dans de nombreuses anplications. Grâce à la stabilité bien meilleure des 6-désoxytétracyclines, il est <Desc/Clms Page number 5> possible de préparer de nombreux produite pharmaceutiques qui ne pourraient pas être préparés de façon satisfaisante avec les tétracyclines antérieurement connues. D'autre part, la stabilité accrue permet d'améliorer les'méthodes de récupération et de purification, car on peut utiliser des condi= tions de pH et de température plus sévères sans détruire les composés nouveaux. Comme on l'a indiqué plus haut, l'activité antibactérienne des 6-désoxytétracyclines est tout à fait similaire à de nombreux égards à celle des tétracyclines antérieurement connu et ainsi le médecin peut administrer les composés nouveaux de la même façon et approximativement aux mêmes doses que les tétracyclines actuellement utilisées. De plus, étant donné que les nouvelles 6-désoxytétracyclines présentent 1'.activité antibiotique à spectre large qui caraotérise les tétracyclines antérieurement connues, elles peuvent servir à traiter diverses infeotions produites par des baotéries "Gram +" aussi bien que "Gram 1à ou. le traitement de ces infections par la tétraoyoline ou l'oxytétraoyoline est indiqué. Le spectre antibaotérien des nouveaux composes, représentant la quantité nécessaire pour inhiber la croissanoe de diverses baotéries typiques, est déterminé de façon usuelle par la méthode' des bandes à dilution d'agaragar qui 'sert communément à essayer les nouveaux antibio tiques. Les concentrations minima d'inhibition de la 6-désoxytétraoyoline et de la 6-désoxy-oxytétracycline exprimées en gammas par cm3 vis-à-vis de divers organismes essayés, sont indiquées dans le tableau ci-dessous. A titre de com paraison, on indique aussi l'activité antibactérienne de la tétracycline vis-à-vis des mêmes organismes. <Desc/Clms Page number 6> TABLEAU 1 EMI6.1 <tb> <tb> 6-désoxy- <SEP> 6-désoxy- <SEP> Chlorhydrate <tb> Organisme <SEP> oxytétra- <SEP> tétracycline <SEP> de <SEP> tétracycycline <SEP> ¯¯¯ <SEP> cline <tb> Mycobacterium <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,4 <tb> ranae <tb> Mycobacterium <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> . <SEP> 0,4 <tb> smegmatis <SEP> ATCC <SEP> 607 <tb> Staphylococcus <SEP> 0,2 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <tb> aureus <SEP> ATCC <SEP> 6538P <SEP> <tb> EMI6.2 (Micrococcus pyoge1)!ef?; aureuo,1' EMI6.3 <tb> <tb> Sarcin <SEP> lutea <tb> ATCC <SEP> 9341 <SEP> 0,2 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <tb> Bacillus <SEP> snbtilis <tb> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> 0,4 <tb> EMI6.4 Streptccoccus A . 0,8 0 2 6 EMI6.5 <tb> <tb> hemolyticus <tb> hémolytique <tb> Streptococcus <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 6 <SEP> 25 <tb> hemolyticus <tb> hémolytique <tb> EMI6.6 Staphylococcus----, 50 6 25 albus Strertococcus '50 6 25t EMI6.7 <tb> <tb> hemolytious <tb> Groupe <SEP> D <tb> Staphylococcus <SEP> 1,5, <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <tb> aureus <tb> Bacillus <SEP> cereus <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 0,8 <tb> ATCC <SEP> 10702 <tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 12 <SEP> 12 <SEP> 6 <tb> Esoherichia <SEP> coli <SEP> 12 <SEP> 12 <SEP> 6 <tb> ATCC <SEP> 9637 <tb> Salmonella <SEP> 12 <SEP> 12 <SEP> 6 <tb> gallinarum <tb> D'âpres ce qui précède, on remarquera qu'à bien des points de vue, le spectre antibactérien des nouveaux composés est étroitement parallèle à celui de la tétra- <Desc/Clms Page number 7> cycline, mais qu'en outre-, la 6-désoxytétracycline est efficace vis-à-vis de certaines souches de bactéries résistantes' à la tétracycline, tplles que le Streptococcus hemolyticus gamma hémolytique, le Staphylococcus albus et le Streptococcus hemolyticus groupe D. En outre., ces deux composés nouveaux sont beaucoup plus efficaces vis-à-vis du Strptococous hemolyticus bêta hémolytique que la tétracycline. Suivant la présente invention, on prépare les 6-désoxy térracyclines par une réduction catalytique assez remarquable de la tétracycline correspondante, en solution dans un solvant, en présence d'une substance qui est capable de former . , un noyau chélaté avec un hydronaphtalène pérdioxygéné autres ment dit, on prépare la 6-désoxytétracycline en rédùisant catalytiquement la tétracycline, la chlorotétracycline ou la, bromotétracycline, et on prépare la 6-désoxy-oxytétraoycline en réduisant catalytiquement.l'oxytétracycline. On peut conduire le procédé de réduction en mettant en contact avec de l'hydrogène une solution de.la tétracycline correspondante dans un solvant, en présence d'un catalyseur approprié, tel que le palladium métallique finement divisé ou un autre.métal de la famille du platine, sur du charbon de bois, ou bien l'hydroxyde de palladium sur du charbon de bois. En outre, suivant l'invention, on fournit un procédé. pour éliminer le groupe hydroxyle de la. position 6 d'un composé de la série des tétracyclines., qui consiste à réduire catalytiqueemnt ce composé en solution dans un solvant, en présence d'une substance capable de former un noyau chélaté avec un hydronatphatakène péri-dioxygéné'. Des composés appropriés qui possèdent la propriété de former un noyau chélaté et qui peuvent servir avec succès dans le présent procédé de <Desc/Clms Page number 8> réduction sont l'acide borique, les trihalogénures de bore tels que -le trifluorure de bore, les sels d'aluminium et de magnésium tels que le chlorure d'aluminium, l'acétate de magnésium, etc. L'acide borique ou les trihalogénures de bore semblent être les composés les plus utiles au point de vue du rendement en produit désiré. Habituellement, l'acide borique ou le trihalogénure de bore est utilisé en quantité au moins équimolaire. On peut conduire la réduction à des températures variant de 0 à 100 c et de préférence entre la température ambiante et 50 c environ, et sous des pressinns d'hydrogène de 0,5 à 100 atmosphères environ. Les solvants inertes appropriés qui peuvent 'servir dans la réaction sont les solvants polaires divers tels que l'eau, le dioxane, l'acide acétique glacial, Le 2-éthcxy- éthanol, et l'acétate d'éthyle. On a trouvé qu'un rapport de 1:1 entre l'eau et la diméthylformamide donnait 'on mélange solvant particulièrement bon pour cette réaction. On ajoute habituellement, une petite quantité d'acide per- chlorique à la solution -Une concentratjon de catalyseur d'au moins 5% en poids de la tétracycline correspondante est nécessaire, et on peut en utiliser jusqu'à 100% environ. On conduit habituellement l'hydrogénolyse jusqu'à ce qu'une mole d'hydrogène soit absorbée,- lorsque la matière première est la tétracycline, et à ce moment le taux d'absorption tend à diminuer. Quand on utilise la chlorotétracycline, il- faut évidemment 2 moles d'hydrogène. Il faut veiller à ne pas prolonger l'hydrogénation pendant un temps excessif, car il pourrait se dérouler des réductions plus poussées et indésirables avec formation de produits moins intéressants. <Desc/Clms Page number 9> Les substances capables de former un noyau chélaté comme indiqué ci-dessus et qui sont utilisées dans le processus de réduction décrit, sont des réactifs très importants car ils jouent apparemment le rôle de formateurs de complexes et ont pour effet d'empêcher la réduction des fonctions oxygénées en position 11 'et 12 du noyau naphtacène Ces réactifs sont très importants dans la réduction, car en l'absence de ces agents, la réduction se fait en position 12 de préférence à la position 6, et le composé résultant ne possède aucune activité biologique. Mais dans le processus de réduction décrit, la chélation a pour effet de bloquer ces fonctions oxygénées et d'empêcher leur réduction, de sorte que l'activité antibactérienne du composé se conserve. Une fois l'hydrogénation achevée, on récupère la 6-désoxytétracycline ou la 6-désoxy-oxytétracycline par tous moyens désirés, par exemple en éliminant le catalyseur et en concentrant la solution. On évapore le produit jusqu'à sicci té, on purifie par précipitation fractionnée dans le méthanol et on peut encore purifier en recristallisant dans l'alcool de façon usuelle. On peut convertir le produit neutre ainsi formé en un sel d'acide minéral, par exemple en chlorhydrate, en le traitant par des acides pels que l'acide chlorhydrique, à un pH' inférieur à 4 environ. On peut former de façon simi laire d'autres sels d'acides, tels que le sulfate, le phosphate, le trichloracétate etc. De préférence, on peut mettre les 6-désoxytétracyclines en suspension dans un solvant approprié pendant l'acidification. On peut former simplement les sels alcalins et alcalino-terreux en traitant le composé amphotère par un équivalent environ de la base choisie, par exemple la soude, la potasse, la chaux, la baryte, <Desc/Clms Page number 10> etc. On peut préparer les sels métalliques en solution aqueuse ou dans un solvant approprié. De préférence, on prépare les sels basiques à un pH de 6 ou supérieur. On peut obtenir la base libre à un pH de 4 à 6 environ. On peut former les comnlexes, par exemple le comnlexe de 6-désoxytétracycline et de gluconate d'aluminium, en mélangeant simplement le chlorhydrate du composé nouveau et le gluconate d'aluminium en solution aqueuse. EMI10.1 Pour former les épimères 4a des 6lésoxytétracyclines, c'est-à-dire ceux qui ont une forme épimère sur l'atome de carbone en position 4, ainsi qu'on l'a décrit à propos des autres composés de la série tétracycline, on peut ajuster simplement le pH d'une solution concentrée de l'antibiotique entre 3,0 et 5,0 et laisser reposer la solution jusqu'à ce que l'isomérisation soit parvenue à l'équilibre. Le plus commode est de conduire l'isomérisation à la température ambiante,'bien que l'on obtienne un taux de conversion plus élevé aux températures supérieures. Le pH doit être compris entre 3,0 et 5,0 environ, de préférence entre 3,5 et 4,5. Il se produit une certaine épimérisation . aux pH qui sortent de ces intervalles, et même dans l'eau distillée ; mais la vitesse d'épimérisation est très faible. La concentration de l'antibiotique dans la solution aqueuse doit être.aussi forte que possible, afin de donner les plus grandes vitesses d'épimérisation. L'équilibre complet peut nécessiter un laps de temps d'environ 24 heures à 25 c mais un équilibre satisfaisant peut être obtenu en un temps beaucoup plus court dans des conditions particulières. Toutefois, en général, on obtient les meilleurs résultats en laissant reposer les solutions pendant une durée d'une <Desc/Clms Page number 11> semaine ou plus. Il semble que l'équilibre soit atteint dans la plupart des cas à 50% environ ; autrement dit, la moitié environ de l'antibiotique se convertit en épimère à l'équilibre. Etant donné que la concentration est un facteur important pour obtenir des rendements élevés pendant de courts laps de temps, il faut choisir un système solvant qui donne la plus forte concentration en antibiotique. Il faut tamponner ces systèmes de manière à obtenir un pH situé dans l'intervalle préférentiel. Comme solvants, on citera le méthanol, l'éthanol, le butanol, l'acétone, le 2-éthoxyéthano, le 2-méthoxypropanol, l'acide acétique glacial, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, et les mélanges de ces solvants. On peut utiliser encore d'autres solvants. Un tampon préférentiel est le phosphate monosodique, mais on peut utiliser d'autres tampons et couples de tampons qui maintiennent le pH dans l'intervalle désiré. On décrira l'invention plus en détail à propos des exemples précis qui suivent. <Desc/Clms Page number 12> EXEMPLE 1 On met en suspension 12 g de chlorhydrate de tétracycline dans 10 volumes d'un mélange à 1:1 d'eau et de diméthylformamide. Au mélange, on ajoute 1,48 g d'acide borique, 12 g de palladium non réduit à 5% sur charbon, et 0,5 cm3 d'acide perchlorique. On conduit l'hydrogénation par réaction sur l'hydrogène à environ 2,8 kg/cm2 sur une\se- coueuse Parr, pendant 2 1/2 heures environ. On arrête l'hydre-' génation dès que 1 mole d'hydrogène environ a été absorbée. On filtre la solution et on lave le catalyseur avec 10 cm3 de diméthylfomaminde puis on lave une deuxième fois avec 10 cm3 d'eau. EXEMPLE 2 On ajuste à pH 3,0 le filtrat obtenu par le procédé décrit à l'exemple 1, à l'aide d'ammoniaque concentrée, et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On ajoute 50 cm3 de butanol saturé d'eau, on agite le mélange et on filtre. On concentre l'activité dans l'eau et on ajuste le pH à 3,0, puis on filtre. On ajuste le filtrat à pH 1,5 et on extrait en re- tour avec 100 cm3 de butanol. On concentre l'extrait jusqu'à environ 5-10 cm3 sous atmosphère d'azote. On ensemence la so lution et on la laisse reposer pendant 18 heures à la tempé rature ambiante. On filtre les cristaux, on les lave à l'acé- tone puis à l'éther et on sèche sous vide à 40 c pendant 20 heures pour obtenir 179 mg de 6-désoxytétracycline. EXEMPLE 3 On délaie 2/3 de gramme de 6-désoxytétracy- cline dans 13,5 cm3 d'alcool éthylique. On ajouta 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 0,8-1,0 On laisse reposer la solution pendant 3 1/2 heures. Il se <Desc/Clms Page number 13> forme des cristaux de chlorhydrate de 6-désoxytétracycline que l'on sèche sous vide pendant 20 heures à 100 C. Analyse : calculée pour C222H25N2CO7 C 56,7; H 5,38 N 6,02; CL 7,69; 0 24,1; effective : C 56,52; H 5,46; N 5,94; CL 7,71; o 23,89 Le produit a une rotation optique Ó de -292 dans H2SO4 0.1N On détermine le spectre d'absorption d'ultra- violet sur un échantillon du composé dans H2SO4 0,1N à une con- centration de 30,65 gammas par cm3. On détermine le spectre d'absorption d'infra- rouge sur un échantillon du composé mélangé à des cristaux de KBr et comprimé en un disque. EXEMPLE 4 On répète l'opération de l'exemple 1, à cette seule exception près que l'on'utilise 12 g d'oxygétracycline comme matière première au lieu du chlorhydrate de tétracycline utilisé dans ledit exemple. EXEMPLE 5 A la solution de réduction obtenue dans l'exem- ple 4 on ajoute 5 g de terre d'infusoires et on filtre le mé- lange. On lave le gâteau filtre avec 50 cm3 d'un'mélange à 50/50 de diméthylformamide et d'eau. On réunit le filtrat et les liqueurs de lavage pour obtenir un volume de 168 cm3. On ajuste le pH des liqueurs de lavage et du filtrat réunis à 3,0 à l'aide d'ammoniaque concentrée et on évapore la solu- tion sous vide jusqu'à siccité à 40-60-0.,On extrait les so- lides avec 75 cm3 d'eau pendant une heure avec agitation. On filtre la bouillie. On ajuste le pH de la,solution à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique. On extrait à deux reprises l'activité <Desc/Clms Page number 14> dans du butanol. On réunit les extraits et on les évapore jusqu'à siccité. On ajoute 7 cm3 d'acétone à l'extrait sec, et on ajoute de l'acide chlorhydrique pour ajuster le pH à 1,0. On élimine les solides par centrifugation. On ensemence le li- quide qui surnage et on laisse reposer 6 heures les cristaux' formés, on filtre et on lave à l'acétone, puis à l'éther. On , sèche les cristaux sous vide à 40 c pendant 12 heures. Rende-. ment : 84,7 mg de 6-désoxy-oxytétracycline. A Analyse calculée pour C22H25N2CLO8 C 54,90; H 5,20; N 5,83 Cl 7,38 0 26,70 ; analyseeffective ; C 54,48 H 4,81 N 5,50 Cl 7,74 0 26,55. 25 Le produit a une rotation optique Ó D de -251 dans H2SO4 0,1N On détermine le spectre d'absorption d'ultra- violet sur un échantillon du composé dans H2SO4 0.1N à une concentration de 40,76 gammas par cm3. On détermine le spectre d'absorption d'infra- rouge sur un échantillon du composé mélangé à des cristaux de KBr et comprimé en un disque. EXEMPLE 6 A 1,0 g de chlorhydrate de tétracycline, on ajoute 25 cm3 d'un mélange à 1 :1 dediméthylformamide et d'eau. On ajoute 3 cm3 (10 équivalents molaires) de trifluorure de bore à 45% dans l'éther, et on ajuste le pH à 1,3 avec 2cm3 de triéthylamine, On ajoute 1,0 g de palladium à 5% sur carbone,. et on place le mélange sur une secoueuse Parr et on laisse réagir sur l'hydrogène pendant 100 minutes (absorption dthydro- gène 1 mole). On filtre le mélange et on rince les insolubles avec 10 cm3 d'eau. On obtient de la 6-désoxytétracycline. <Desc/Clms Page number 15> EXEMPLE 7 2 2,5 g de chlorhydrate de tétracycline, on ajoute 25 cm3 d'un -Mélange à 1:5 de diméthylformamide et d'eau. On ajoute 1,1 g d'acétate de magnésium, Mg(C2H3O2)2 4H2O On ajuste le pH à 1,8 avec de l'acide chlorhydrique. On ajoute 2,5 g de palladium à 5% sur charbon et 2 gouttes d'acide perchlorique, et on place le mélange sur-une secoueuse Parr et on le fait réagir sur l'hydrogène pendant 71 mi- nutes (absorption d'hydrogène : 1 mole). On filtre la solution réduite et on rince les insolubles avec de l'acide chlorhydrique 0,1N On obtient de la 6-désoxytétracycline. -EXEMPLE 8 A 2,5 g de chlorhydrate de tétracycline, on ajoute 25 cm3 dtun mélange à 1 : 1 de diméthylformamide et d'eau. On ajuste le pH à 1,8 avec de l'acide chlorhydrique. On ajoute 0,55 g de chlorure de calcium, 2 gouttes d'acide perchlorique et 2,5 g de palladium sur charbon. On place le mélange sur une secoueuse Parr et on laisse réggir sur l'hydrogène pendant 97 minutes (absorption :1 mole de H2). On filtre le mélange et on le rince avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique 0.1N On obtient de la 6-désoxytétracycline. EXEMPLE 9 A 1 g de chlorhydrate de tétracycline, on ajoute 25 cm3 d'un mélange à 1 : 1 de diméthylformamide et d'eau contenant 0,27 g de chlorure d'aluminium. On ajuste le pH à 1,5 avec de l'acide perchlorique. On ajoute 1,0 g de palladium à 5% sur charbon et on place le mélange sur une se- coueuse Parr pendant 150 minutes, ( absorption 1 mole de H2 On filtre le mélange. On obtient de la 6-désoxytétracycline. <Desc/Clms Page number 16> EXEMPLE 10 A 5mg de 6-désoxytétracycline, on ajoute 1 cm3 d'acide acétique glacial. On agite le mélange 'et on le laisse s'équilibrer à la température ambiante pendant 18 heures, puis on filtre. La chromatographie sur papier montre la EMI16.1 présence de la 6-désoxy-4-épitétracycline. EXEMPLE 11 A 5mg de 6-désoxytétracycline, on ajoute 1cm3 d'acide acétique glacial. On agite le mélange et on le laisse' s'équilibrer à la température ambiante pendant 18 heures puis on filtre. La chromatographie sur bande de papier montre la EMI16.2 présence de 6-désoxy-l+=épioxytétracycline. EXEMPLE 12 A 1,0 g de chlorhydrate de tétracycline, on ajoute 0,1 g d'acide borique dissous dans 28cm3 d'un mélange à 1 :1 dediméthylformamide et d'eau. On ajuste le pH à 2,1 avec de l'acide chlorhydrique. A 13 cm3 de cette solution, on ajoute 0,75 g de palladium à 5% sur charbon. On place le mélange dans un autoclave en acier inoxydable et on le laisse réagir sur l'hydrogène à une pression de 133 kg/cm2 pendant 80 minutes. On filtre le mélange et on lave les insolubles avec de l'eau. Des titrages spectrophotométriques du filtrat de réduction indiquent la présence de 6-désoxytétracycline. EXEI,IPLE 13 On suit la méthode de l'exemple 1, sauf que l'on utilise comme matière première le chlorhydrate de chlorotétracycline au lieu du chlorhydrate de tétracycline. On ajoute le chlorhydrate de chlorotétracycline à 15 cm3 d'un mélange à 50:50 de diméthylformamide et d'eau: et on conduit l'hydrogénation comme dans l'exemple 1 jusqu'à ce que deux moles d'hydro <Desc/Clms Page number 17> gène aient été absorbées. L'examen chromatographique du produit révèle la présence de la 6-désoxytétracycline. EXEMPLE 14 A 4cm3 d'une solution que l'on prépare en mélangeant 25c-n3 de diméthylformamide, 25cm3 d'eau, 32,5 mg d'acide borique et une goutte d'acide perchlorique, on ajoute 5,67 mg de 4-épi-oxytétracycline neutre ( J. A. C . S . 79, 2849 1957). On ajoute 7mg de palladium à 5% sur charbon et on met le mélange en contact avec de l'hydrogène à ne pression de 2,1 kg/cm2 pendant 6 heures.. L'analyse chromatographique sur papier et l'analyse spectrophotométrique indiquent la présence EMI17.1 de 6-.désflxy-l-épi-oxytétracycline. EXEMPLE 15 A 4cm3 d'une solution que l'on prépare en mé langeant 25 cm3 de diméthylformamide, 25 cm3 d'eau, 32,5 mg d'acide borique et une goutte d'acide perchlorique, on ajoute 5,0 mg de sel d'ammonium de 4-épi-bromotétracycline (J.A.C.S 79, 2849(1957). On ajoute 7mg de palladium à 5% sur charbon et on met le mélange en contact avec de l'hydrogène à une pression de 2,1 kg/cm2 pendant 6 heures. L'analyse chromatographique sur papier et l'analyse spectrophotométrique indi- EMI17.2 quent la présence de 6-désoxy-4-épitétracycline. EXEMPLE 16 A 4 cm3 d'une solution que l'on prépare en mélangeant 25 cm3 de diméthylformamdide 25 cm3 d'eau, 32,5 mg d'acide borique et une goutte d'acide perchlorique, on ajoute 5,0 mg de chlorhydrate de 4-épichlorotétracycline (J.A.C.S. 79, 2849 1957). On ajoute 7 mg de palladium à 5% sur charbon et on met le mélange en contact avec de l'hydrogène à une pression de 2,1 kg/cm2 pendant 7 heures. L'analyse chromato- <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 graphique sur papier et l'analyse spectrophotonétrique indiquent la présence de 6-dsoxy-l-épitétracycline. EXEMPLE 17 A 4 cm3 d'une solution que l'on prépare en mé- EMI18.2 langeant 25 cm3 de diméthylformamide, 25 cm3 d'eau, 32,5 mg d'acide borique et une goutte d'acide perchlorique, on ajoute 6,0 mg de bromotétracycline. On ajoute 7 mg de palladium à 5% sur charbon et on met, le mélange en contact avec de l'hydregène à une pression de 2,1 kg/cm2, pendant 6 heures. L'analyse chromatographique sur papier et l'analyse spectrophotométrique montrent la présence de 6-désoxytétracycline. EXEMPLE 18 A 4 cm3 d'une solution que l'on prépare en mé- langeant 25 cm3 de diméthylformamide, 25 cm3 d'eau, 32,5 mg. d'acide -borique et une goutte d'acide perchlorique, on ajoute 5,0 mg de 4-épitétracycline (J.A.C.S. 79, 2849, 1957). On ajoute 7 mg de palladium à 5% sur charbon et on met le mélange en contact avec de l'hydrogène à une pression de 2,1 kg/cm2 pen dant 4 heures. L'analyse chromatographique sur papier et l'anal EMI18.3 lyse spectrophoto-nétrique indiquent la présence de 6-désoxy-4'' épitétracycline.
Claims (1)
- REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés de la série des tétracyclines, qui sont les 6-désoxytétracyclines de formule : EMI19.1 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et leurs épimères 4a.2) La 6-désoxytétracycline.3) La 6-désoxy-4-épitétracycline. - 4) La 6-désoxy-oxytétracycline.5 La 6-désoxy-4-épioxytétracycline.6) Sels d'acides et de bases des composés suivant revendications 1 à 5.7) Complexes formés par les composés suivant revendications 1 à 5.8) Procédé pour éliminer le groupe hydroxyle situé en position 6 d'un composé de la série des tétracyclines caractérisé par le fait que l'on réduit catalytiquement ce composé en solution dans un solvant en présence d'une substance capablé de fournir un noyau chélaté avec un hydronaphtalène péri-dioxygéné.' 9) Procédé de préparation des 6-désoxytétracyclines de formule <Desc/Clms Page number 20> EMI20.1 dans lesquelles R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, caractérisé par le fait que 11-on réduit catalytiquement la tétracycline, la chlorotétracycline la bromotétracycline ou l'oxytétracycline, ou l'épimère 4a de l'un de ces composés, en solution dans un solvant, en présence d'une substance capable de former un noyau chélat avec un hydronaphtalène péri-dioxygéné.10) Procédé suivant revendication 9 caractérisé par le fait que l'on conduit la réduction avec l'hydrogène et un catalyseur de la famille du platine.11) Procédé suivant revendication 9.caractérisé par le fait que l'on conduit la réduction à une température de 0 à 100 C.12) Procédé suivant revendication 9 caractérisé par le fait que l'on conduit la réduction à une pression d'hydrogène de 1/2 à 100 atmosphères.13) Procédé suivant revendication 9 caractérisé par le fait que l'on conduit la réduction dans un solvant polaire inerte.14) Procédé suivant revendication 9 caractérisé par le fait que la concentration de catalyseur est d'au moins 5% en poids de la tétracycline correspondante. <Desc/Clms Page number 21>15) Procédé.suivant revendications 9 à 14, caracté- risé le fait que l'on poursuit la réduction jusqu'à ce qu'en- viron 1 mole d'hydrogène soit absorbée pour chaque mole de tétracycline ou d'oxytétracycline, ou environ deux moles d'hydrogène pour chaque mole de chlorotétracycline ou de bromotétracycline.16) Procédé suivant revendications 9 à 15 caractérisé par le fait que la substance capable de former un noyau chélaté est l'acide borique ou un trihalogénure de bore.17) Procédé de préparation des épimères 4a des 6-désoxytétracyclines caractérisé par le fait que l'on ajuste à pH 3,0-5,0 une solution concentrée du composé correspondant,.et que l'on laisse reposer la solution jus- qu'à ce que l'isomérisation soit parvenue à l'équilibre.18) Procédé suivant revendication 17 caractérisé par le fait que 1!on travaille à pH 3,5-4,5 dans un système sol- vant tamponné.19) Procédé de préparation de sels d'acides et de bases des 6-désoxytétracyclines et de leurs épimères 4a , caractérisé par le fait que l'on fait réagir une solution du composé correspondant sur un acide ou une base.20) Procédé de préparation de complexes des 6-désoxy- tétracyclines et de leurs épimères 4a ,oaractérisé par le fait que l'on fait réagir une solution du composé correspon- dant sur un composé formateur de complexes.21) Procédé de préparation de 6-désoxytétracyclines de formule donnée plus haut et de leurs épiraères 4a en substance tel que décrit plus haut.22) 6-désoxytétracyclines de formule donnée plus haut et leurs épimères 4a, lorsqu'ils sont préparés par le procédé. suivant l'une ou l'autre des revendications 9 à 16. <Desc/Clms Page number 22>23,) Procédé de préparation dtépimères 4a de 6-désoxytétracyclines de formule donnée plus haut, en substance, tel que d écrit. EMI22.124) Epimères 4a des 6-désoxytétracyclines de formule donnée plus haut, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 17, 18 et 23.25) Procédé de préparation de sels d'acides et de bases ainsi que de complexes de 6-désoxytétracyclines de formule donnée plus haut et de leurs épimères 4a en substance, tel que décrit plus haut.26) Sels d'acides et de'bases, ainsi que complexes de 6-désoxytétracyclines de formule donnée plus haut et de leurs épimères 4a, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 19, 20 et 24.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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BE565025A true BE565025A (fr) |
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BE (1) | BE565025A (fr) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3200149A (en) * | 1960-05-23 | 1965-08-10 | Pfizer & Co C | alpha-6-deoxytetracycline derivatives and process |
DE1793176A1 (fr) * | 1960-05-23 | 1973-02-08 |
-
0
- BE BE565025D patent/BE565025A/fr unknown
Cited By (2)
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US3200149A (en) * | 1960-05-23 | 1965-08-10 | Pfizer & Co C | alpha-6-deoxytetracycline derivatives and process |
DE1793176A1 (fr) * | 1960-05-23 | 1973-02-08 |
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