BE572584A

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Publication number: BE572584A
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Description


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   La présente invention ccncerne un procédé perfectionné pour l'hydro- génolyse des   6-hydroxy-hydronaphtacènes.   La forme préférée de l'invention porte sur l'hydrogénolyse des composés ayant un noyau tétracycline. 



   Sous un aspect large l'invention porte sur un procédé de réduction catalytique d'un 6-hydroxy-hydronaphtacène en vue de la formation de son dérivé 6-désoxy, dans lequel on met en contact une solution dans un solvant polaire d'un 6-hydroxy-hydronaptacène avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au rho- dium finement divisé jusqu'à ce que le groupe 6-hydroxy ait été réduit, et on recueille le dérivé 6-désoxy ainsi formé. 



   Selon une'forme préférée de l'invention le 6-hydroxy-hydronaphtacène porte des groupements contenant de l'oxygène sur   ]eg   positions 11 et 12 du noyau hydronaphtacène. 



   Dans les brevets belges n  565.024 et   565,025   déposés par la deman- deresse le 21 février 1958, pour "Procédé de préparation de nouveaux composés de la série des tétracyclines", et "Antibiotiques dérivés des tétracyclines, et procédé pour les préparer", on a décrit une nouvelle famille d'antibiotiques du type tétracycline, désignée par 6-désoxytétracyclines et 6-déméthyl-6-désoxy- tétracyclines. Ces nouveaux composés ont la formule générale suivante 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le méthyle, R2 l'hydrogène ou l'hydro- xyle et R3' R4 l'hydrogène ou le groupe diméthylamino, à condition que les deux ne soient pas à la fois l'hydrogène ou le diméthylamino, R2 ne pouvant être que l'hydroxyle quand R1 est le méthyle. 



   Les composés rentrant dans la formule générale ci-dessus sont la 6- désoxytétracycline, la 6-désoxy-4-épi-tétracycline, la 6-désoxyoxytétracycline, la 6-désoxy-4-épi-oxy-tétracycline, la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline et la 6- déméthyl-6-désoxy-4-épi-tétracycline. Ces nouvelles désoxytétracyclines sont biologiquement actives et possèdent une activité appréciable vis-à-vis d'une gran- de variété de micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs. Ces composés ont l'activité antibactérienne à large spectre caractéristique de la tétracycline ce qui est très surprenant quand on considère qu'il manque à ces nouveaux composés le groupement hydroxyle en position 6 du noyau tétracycline et dans certains, de plus, un groupe méthyle. 



   Comme décrit dans les demandes de brevets belges précitées on obtient ces nouveaux composés par hydrogénolyse de la tétracycline correspondante au moyen d'hydrogène, en présence de palladium métallique ou autre métal de la famil- le du platine. Une caractéristique essentielle du procédé décrit dans les pré- cédentes demandes de brevets français est que la réaction d'hydrogénolyse soit conduite en présence   d'un   agent complexant tel que l'acide borique ou le trifluo- rure de bore, qui sert à empêcher l'hydrogénation des fonctions oxygénées en ppsi- tion 11 et 12 du système cyclique de la tétracycline.

   Si les positions 11 ou 12 du noyau tétraoycline sont hydrogénées de préférence à la position 6, ce qui se passe invariablement dans la réaction d'hydrogénation normale, le composé résul- tant peut ne posséder aucune activité biologique quelle qu'elle soit. L'emploi des agents chélatants sert cependant à bloquer ces deux fonctions oxygénées et 

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 empêche leur hydrogénation de sorte que l'on conserve l'activité antibactérienne désirée du composé résultant. 



   Selon une autre forme préférée de la présente invention le 6-hydroxy- hydronaphtacène est un membre de la série de la tétracycline ayant pour formule de structure 
 EMI2.1 
 ou un sel d'addition'd'acide de celle-ci et on le réduit en un dérivé 6-désoxy de la série de la tétracycline ayant la formule 
 EMI2.2 
 formules dans lesquelles R1représente l'hydrogène ou le méthyle, R2 l'hydrogène    ou l'hydroxyle, R3 et R4 l'hydrogène ou le groupe diméthylamino,sous .réserve que les deux ne soient pas ensemble l'hydrogène ou le groupe diméthylamino et R5   représente l'hydrogène, le chlore ou le brome , R2 ne pouvant être que l'hydroxyle quand R5 est l'hydrogène et R1est le méthyle. 



   En vue de préparer les nouvelles   halogénodésoxytétracyclinès   de 1' invention, à savoir la   7-chloro-6-désoxy-tétracycline,   la 7-bromo-6-désoxytétra- cycline, la 7-chloro-6-déméthyl-6-désoxytétracycline et la 7-bromo-6-déméthyl-6- désoxytétracycline ou leurs   épimères   à partir de la 7-bromo- ou de la 7-chloro- tétracycline, il est nécessaire que la réaction d'hydrogénolyse soit interrompue après qu'environ 1 molécule d'hydrogène ait été absorbée car, sinon, l'atome de chlore ou de brome en 7 est éliminé en plus du groupement hydroxyle en 6 avec pour résultat la formation d'une 6-désoxytétracycline.

   Cependant, par contrôle soigné des réactions d'hydrogénation, il est possible de conserver intact l'atome de chlore ou de brome en 7 avec pour résultat la formation des nouvelles désoxyté- tracyclines halogénées. 



   Si environ 2 moles d'hydrogène sont absorbées par mole de dérivé té- tracycline, l'atome de chlore ou de chrome en 7 est pratiquement complètement éli- miné. 



   IL est très surprenant que les   6-désoxytétracyclines   conservent l'activité antibactérienne à large spectre typique de la tétracycline, en parti- culier si on observe que l'anhydrotétracycline à laquelle manque également un grou- pe hydroxyle en position 6 du noyau tétraycline présente un ordre de grandeur d'activité antibactérienne considérablement inférieur à la tétracycline, n'étant que d'un dixième à un quart aussi active que la 6-désoxytétraycline(essai turbidi- 

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 métrique contre le S. Aureus). De plus, il est complètement inattendu qu'un compo- sé auquel manquent les groupements méthyle et hydroxyle de la tétracycline, puisse être un agent antibactérien plus actif que la tétracycline elle-même.

   Ainsi; on sait maintenant que l'activité antibactérienne de la tétracycline   (turbidimétrique   vis-à-vis du S. Aureus) est pratiquement inaltéréepar le remplacement de 5-H par OH, de 6-OH par H, de   6-CE   par H ou de 7-H par Cl ou Br. 



   Le remplacement du groupement 6-hydroxyle de la tétracycline, de la   5-hydroxytétracycline   et de la 6-déméthyltétracycline a maintenant été étendu aux membres restants de cette famille d'antibiotiques de la série tétracycline à sa- voir la   7-chlorotétracycline,   la 7-bromotétracycline, la   7-chloro-6-déméthyltétra-   oycline, et le   7-bromo-6-déméthyltétracycline.   Ainsi la présente invention porte sur les composés nouveaux suivants :

    7-chloro-6-désoxytétracycline,     7-chloro-6-   désoxy-4-épi-tétracycline,   7-bromo-6-désoxytétracycline,   7-bromo- 6-désoxy-4-épi- tétracycline, 7-chloro-6-déméthyl-6-désoxytétracycline,   7-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-   4-épi-tétracycline,   7-bromo-6-déméthyl-6-désoxytétracycline   et 7-bromo-6-déméthyl- 6-désoxy-4-épi-tétracycline. 



   Les produits neutres du procédé de l'invention peuvent être transfor- més en un sel d'acide minéral, à savoir le chlorhydrate par traitement par   dep   acides tels que l'acide chlorhydrique à un pH inférieur à environ 4. D'autres, sels d'acides tels que le sulfate, le phosphate,le trichloracétate,  l'oxalate,   le citrate, le gluconate, etc... peuvent être formés d'une manière semblable. 



  De préférence la 6-désoxytétracycline est en suspension dans un solvant convena- ble pendant.l'acidification. 



   On peut former les sels de métaux alcalins et   alcalino-terreux   de fa- çon simple en traitant le composé amophotère par environ un équivalent de la base choisie à savoir la soude, la potasse, la chaux, la baryte, etc.. On peut préparer le sels métalliques en solution aqueuse ou dans un solvant convenable. De préféren- ce on prépare- les sels basiques à un pH de 6 ou plus. On peut obtenir la base libre à un pH de l'ordre d'environ   4-6.   



   On peut former les complexes tels que par exemple le complexe glucona- te de 6-désoxytétracycline-aluminium par simple mélange du chlorhydrate de 6-déso- xytétracycline et de   gluconate   d'aluminium en solution aqueuse . On peut ainsi facilement réaliser la formation des nouveaux complexes pratiquement de la même manière qu'il est déjà connu pour la préparation de complexes semblables avec d' autres antibiotiques de la série de la tétracycline à savoir ceux   décrits   dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  2 736 725 du 28 février 1956. 



   Les nouveaux antibiotiques selon l'invention ont également une forme épimère sur l'atome de carbone en 4 du noyau tétracycline, cette, forme ayant déjà été décrite à propos des autres composés de la tétracycline. On peut former ces nouveaux isomères par simple ajustage du pH d'une solution concentrée du com- posé normal à l'intervalle   3,0-5,0   et repos de la solution jusqu'à ce que   l'isomé-   risation soit arrivée à un équilibre. Le procédé de préparation de ces nouveaux isomères est analogue à ceux employés dans la conversion des tétracyclines déjà connues en leurs   épiraéres   (J.A.C.S. 79, 2   849,   (1957). 



   L'isomérisation est le plus commodément conduite à température ambiante, bien qu'une conversion plus élevée se produise aux températures supérieures. Le pH doit être de l'ordre d'environ 3,0 à 5,0 et de préférence 3,5-4,5. Une certaine épimérisation se produit à des pH extérieurs à ces intervalles et même dans l'eau distillée, mais la vitesse est très lente. 



   La concentration de l'antibiotique dans la solution aqueuse doit être aussi   élevée   que possible en vue d'obtenir les vitesses les plus élevées d'épimérisation. Pour atteindre un équilibre complet, une période de temps d'environ 24 heures à 25  peut être nécessaire mais on peut l'atteindre de façon satisfaisante en un temps considérablement plus court dans des conditions spéciales. Ordinairement cependant, on obtient les meilleurs résultats en laissant 

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 les solutions reposer pendant des périodes de temps d'une semaine ou plus. Un équilibre apparaît être atteint dans la plupart des cas à environ 50% c'est-à- dire qu'environ la moitié de l'antibiotique est transformée en l'épimère à l'é- quilibre. 



   Du fait que la concentration est un facteur important pour l'obten- tion de rendements élevés dans de ecourtes périodes de temps, on doit choisir un système solvant donnant la concentration la plus élevée en antibiotique. Ces sys- tèmes solvants doivent être tamponnés pour obtenir le pH dans l'intervalle pré- féré. Divers solvants sont le méthanol, l'éthanol, le butanol,l'acétone, le 2- éthoxyéthanol, le 2-méthoxypropanol, l'acide acétique glacial, le tétrahydrofu- rane, la diméthylformamide et-des mélanges de ces solvants. On peut utiliser d'autres solvants encore. Un agent tampon préféré est le phosphate   monosodique ,   bien qu'on puisse employer d'autres tampons et couples-tampons pour maintenir le pH dans'l'intervalle désiré. 



   Il est également possible de préparer les nouvelles   6-désoxy-4-épi-   tétracyclines'de l'invention par réduction catalytique de la   4- ±±-tétracycline   correspondante. Les   4- ±±-tétracyclines   sont décrites dans J.A.C.S., 79 , 2 849, 1957. Sous cet aspect de la présente invention la réaction d'hydrogénolyse est conduite sur une 4-épi-tétraycline exactement de la manière précédemment décr: te à propos de l'hydrogénolyse de la tétracycline. A l'achèvement de l'hydrogéna- tion la   6-désoxy-4-épi-   tétracycline est formée. 



   Dans la présente invention on a découvert que si on emploie le   rhodiur   comme   catalyseur.,   soit sous forme de rhodium métallique finement divisé, soit suspendu sur un véhicule convenable tel   qu'un   charbon de bois activé, en de l'alu- mine, il est surprenant de constater qu'aucun agent complexant ou chélatant n'est nécessaire pour bloquer les fonctions d'oxygène en positions 11 et 12 et que l' hydrogénolyse désirée des groupements hydroxy se déroule modérément en donnant de bons rendements en la 6-désoxytétracycline correspondante.

   Le procédé de l' invention présente donc un avantage considérable par rapport au procédé des deman- des précitées en ce qu'aucun agent complexant n'est nécessaire quand on utilise le nouveau catalyseur de l'invention, en ce qu'on élimine un problème difficile de purification et en ce qu'on obtient de bons rendements en produits purs. 



  Dans le procédé des demandes de français précitées, on avait trouvé qu'il est extrêmement difficile d'éliminer les quantités résiduelles de ces agents comple- xants dans les processus ordinaires d'extraction et de purification. Comme indi- qué , le problème d'extraction et de purification est éliminé parl'emploi du nouveau catalyseur de l'invention. De plus, l'emploi du rhodium présente un autre avantage sur le palladium métallique utilisé jusqu'à présent, en ce que, par l' emploi de ce nouveau catalyseur, on peut utiliser.un large intervalle de pH dans la réaction d'hydrogénolyse décrite. 



   La description détaillée de l'invention qui va suivre porte principa- lement sur l'hydrogénolyse de composés ayant le noyau tétracycline. Cependant, il est bien entendu qu'elle n'est donnée qu'à titre illustratif, car la réaction d'hydrogénolyse peut être appliquée avec une égale facilité aussi bien aux autres 6-hydroxy-hydronaphtacénes. 



   On peut réaliser la nouvelle réaction d'hydrogénolyse selon l'inven- tion en mettant en contact une solution dans un solvant polaire du composé de la tétracycline correspondant avec de l'hydrogène en'présence de rhodium finement divisé comme catalyseur. Comme indiqué précédemment, on peut utiliser la matière pure, ou de préférence, mettre en suspension le catalyseur sur un des véhicules classiques tels que l'alumine finement divisée, le charbon de bois activé, la terre de diatomées etc... On peut conduire l'hydrogénolyse à des températures d'environ 0 à 100  et de préférence depuis la température ambiante, qui est d'en- viron 25 à 35  et à des pressions d'hydrogène de 1 à 140 atmosphères. 

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   Des solvants inertes convenables qu'on peut utiliser dans la réaction sont les divers solvants polaires tels que l'eau, le dioxane, l'acide acétique glacial, le 2-méthoxyéthanol, le   2-éthoxyéthanol,   l'acétate d'éthyle, etc.. 



  On a trouvé un mélange à 1 :1 d'eau et de diméthylformamide particulièrement bon pour cette réaction. Une concentration du catalyseur d'au moins 5% en poids de la tétracycline correspondante est désirable et on peut aller jusqu'à 400% en poids 'environ. On conduit habituellement l'hydrogénolyse jusqu'à ce qu'une mole d'hydrogène ait été absorbée quand la tétracycline est la matière de départ, moment auquel la vitesse d'absorption tend à diminuer. Quand on emploie la chloro- tétracycline et que l'on doit éliminer l'atome de chlore, deux moles d'hydrogène sont naturellement nécessaires. On doit prendre quelques précautions pour ne pas poursuivre l'hydrogénolyse pendant un temps indésirable car des réductions plus poussées-et indésirables peuvent intervenir avec formation de produits moins dé-   sirables.   



   Après achèvement de l'hydrogénolyse, on recueille le composé 6-déso- xytétracycline ainsi formé par tout moyen désiré, tel que l'élimination du catalyseur et la concentration de la solution. On peut évaporer le produit à sec, le purifier par précipitation fractionnée dans le méthanol et le purifier encore par recristallisation dans l'alcool de manière classique. 



   On va maintenant décrire l'invention plus en détail en se référant aux exemples particuliers suivants Exemple 1 
On dissout une portion de 0,5 g de chlorhydrate de tétraoycline dans 10 cc d'acide acétique. A cette solution, on ajoute 2,0 g de 5   %   de   rhodium   sur alumine. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène à une pression de 2,1 atmosphères pendant 3 heures, puis on filtre. La spectro-photomé- trie et la chromatographie sur papier montrent la présence de   6-désoxytétra-   cycline dans le filtrat. Rendement 10 % Exemple 2 
On dissout 0,5 g de chlorotéracycline neutre dans 12 cc d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. On ajuste le pH à   9,0-9,5   avec de la trimé- thylamine. A cette solution on ajoute 1,0 g de 5% de rhodium sur alumine.

   On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène à une pression de 2,la atmosphères pendant une heure, puis on filtre. On ajuste le pH du filtrat à en- viron 3,0 par l'acide chlorhydrique. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de   6-désoxytétracycline   dans le filtrat. 



  Exemple 3 
On dissout 0,5 g de chlorhydrate de tétracycline dans 12 cc d'un mélan- ge à 1:1 de diméthylformamide et   d'eau. A   cette solution, on ajoute 2,0 g de 5% de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résultant avec un excès d' hydrogène à une pression de 2,1 atmosphères pendant 16 heures, puis on filtre. 



  La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxytétracycline dans le filtrat. 



  Exemple 4 
On dissout 0,5 g de chlorhydrate de tétracycline dans 12 cc d'un mélange à   1:1   de diméthylformamide et   d'eau. A   cette solution, on ajoute 1,0 g de   5,%   de rhodium sur carbone. On met le mélange résultant au contact d'un excès d'hydrogène à une pression de 2,5 atmosphères pendant 16,5 heures puis on filtre. 



  L'essai spectrophotométrique de ce filtrat indique un rendement de 35% en chlorhy- drate de 6-désoxytétracycline. On évapore le filtrat à   semi-siocité   puis on le 

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 redissout dans 10 cc d'eau distillée, puis on le sèche par congélation. On dissout le produit dans 4 cc d'alcool méthylique, on le concentre à un volume de 0,5 cc, on ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on l'ensemence pour amorcer la formation des cristaux. Les cristaux de chlorhydrate de   6-désoxytétracycline   pèsent 50 mg et donnent un essai de 985 microgrammes par mg, spectrophotométriquement. 



    Exemple   5 
On dissout 5,18 mg de chlorhydràte de   7-chloro-6-déméthyl-tétracyoline   
 EMI6.1 
 (J.A.C.S. , 79; 4 561 (1957) ) dans 4 co d'un mélange à l : 1 de diméthylfarman3.de et d'eau. A cette solution, on ajoute 10,54 mg de 5% de rhodium sur carbone. 



  On met le mélange résultant au contact d'un excès d'hydrogène pendant 5,5 heures puis on filtre. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent 
 EMI6.2 
 la présence de 6-déméthyl-6-désoxytétracycline dans le filtrat. Rendement : 15 %. 



  Exemple 6 On dissout 0,5 g de 4-épi-tétracyoline (J.A.C.S. 79, 2 849 , (1957) ) dans 10   cc   d'acide acétique, 2 ce d'eau et 0,05 cc d'acide perchlorique. A cette solution on ajoute 2,0 g de 5% de rhodium sur alumine. On met le mélange résul- tant au contact d'un excès d'hydrogène sous une pression de 2,1 atmosphères pendan 
 EMI6.3 
 3 heures et on filtre. La spectrophotométme et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-,ésoty-4wï -têtracycline dans le filtrat. Rendement : 10% Exemple 7 
On répète le processus de l'exemple 6, sauf qu'on emploie comme matière de départ une portion de 0,5 g de   4-épi'-   chloro-tétracycline (J.A.C.S., 79 2 849   (1957) .  On met en contact le composé avec un excès d'hydrogène en présence de rhodium comme décrit à l'exemple 6.

   La spectrophotométrie et la   chromatogra-   phie sur papier montrent la présence de   6-désoxy-4-épi-tétracyoline.   



  Exemple 8 
On suit le processus   de. l'exemple   6, sauf qu'on emploie comme matière 
 EMI6.4 
 de départ 0,5 g de 4-épi-bromotétraoyoline - (J.A.C.S. 79, 2 849 (1957) . On met ce composé en contact avec de l'hydrogène comme indiqué à l'exemple 6.La spectro- photométrie et la chromatographie sur papier montrent 7, présence de 6-désoxy-4-   ±±-tétracycline,   Exemple 9 
On suit le processus de l'exemple 6 sauf que l'on emploie comme matiè- 
 EMI6.5 
 re de départ la 4-éi,-oxytétracycline (J.A.C.S. 79, 2 849 (1957) ) . On met ce composé en oontact avec de l'hydrogène comme décrit à l'exemple 6 et on filtre. 



  La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6- 
 EMI6.6 
 désoxy-4-épi-oxytétracycline. Rendement : 15 Exemple 10 
On suit le processus de l'exemple 5 en employant du chlorhydrate de 
 EMI6.7 
 ahlorotêtracycl.ne comme matière de départ. On conduit l'hydrogénolyse comme dé- crit à l'exemple 5 et on obtient de la 6-désoxytétracyciine. Rendement : 10 , Exemple 11 
On suit le processus de l'exemple 5 en partant de bromotétracycline. 

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   On conduit l'hydrogénolyse comme décrit à l'exemple 5 et on obtient de la 6- désoxytétracycline. 



   Exemple 12 
On dissout 5,18 mg de 6-déméthy1-4-épi-tétracycline (J.A.C.S. 79 4561 (1957) ) dans 4 cc d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. A cette solution on ajoute 10,54 mg de 5% de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène pendant 5,5 heures puis on filtre. 



   La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 
6-déméthyl-6-désoxy-4-épi-tétracycline dans le filtrat. Rendement : 25 %. 



   Exemple 13 
On dissout 5,18 mg de 7-chloro-6-déméthyl-4-épi-tétracycline (J. A.C.S. 



    79, 4561 (1957) ) dans 4 cc d'un mélange à 1 :1 diméthylformamide et d'eau.   



   A cette solution on ajoute la,54 mg de 5% de rhodium sur carbone. On met le mélan- ge résultant en contact avec un excès d'hydrogène pendant 5,5 heures puis on fil- tre. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-déméthyl-6-désoxy-4-épi-tétracycline dans le filtrat . Rendement : 15 %. 



   Exemple 14 
On dissout 0,5 g de chlorhydrate de 5-hydroxytétracycline (chlorhydra- te de Térramycine   ). dans   12   cc   d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. 



   A cette solution on ajoute 1,0 g de   5 %   de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène sous une pression de 2,1 atmosphè- res pendant 16,5 heures et on filtre. L'essai spectrophotométrique de ce résul- tat montre 32% en chlorhydrate de 5-hydroxy-6-désoxytétracycline. 



   Exemple 15 
On dissout 0,5 g de 6-déméthyltétracycline neutre (J.A.C.S. 79   4 561, 1957) dans 12 cc d'un mélange à 1 :1 diméthylformamide et d'eau. On   ajuste le pH à 2,2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. A cette solution on ajoute 1,0 g de   5 %   de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résul- tant avec un excès d'hydrogène à une pression de 2,1 atmosphères pendant 16 heu- res, puis on filtre. L'essai spectrophotométrique de ce filtrat indique un rende- ment de 26 % en chlorhydrate de 6-déméthyl-6-désoxytétracycline. La chromatogra- phie sur papier ne révèle pas de chlorhydrate de 6-déméthyltétracycline résiduel- le. Rendement : 26 %. 



   Exemple 16 
A 240 oc de diméthylformamide acidifiés par addition de 1,0 cc d'HCl concentré, on ajoute 10 g de 7-chlorotétracycline et 10 g de chlorure de rhodium à 20% sur charbon de bois activé. On met en contact le mélange avec de l'hydrogène à 3,4 atmosphères de pression en secouant pendant environ 2 heures. On filtre le mélange et on montre que le mélange contient la   7-chloro-6-désoxytétracycline,   la 
6-désoxytétracycline, la tétracycline et la   7-chlorotétracycline.   On sépare le mélange par chromatographie sur papier en vue d'obtenir la   7-chloro-6-désoxytétra-   cyline. Rendement . 15 %. Le produit présente une activité notable contre le 
Bacillus cereus ATCC 10702 . 



   Exemple 17 
On répète l'exemple 16 en remplaçant la 7-chlorotétracycline par la   7-bromotétracycline.   On obtient un mélange contenant la 7-bromo-désoxytétracycline attendue. On sépare la 7-bromo-6-lésoxytétracycline par chromatographie sur papier. 

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  Rendement .   15 %.   



   Il est possible d'employer 1,5 g d'acide borique comme agent chéla- tant dans l'un ou l'autre des exemples 16 ou 17. 



  Exemple 18 
 EMI8.1 
 Préparation de la 7-chloro-6désoxy-4- ¯-tétracyciine. 



  On ajoute la7-chloro-6-dér:oxytétracycline de l'exemple 16 à 1 co d'acide acétique glacial. On secoue1e.mélange et on le laisse s'équilibrer à tem- pérature ambiante pendant 18 heures. Rendement environ 40% d'épimère Exemple 19 
 EMI8.2 
 Préparation de la 7'-bromo-6"désoxy-4-épi-tétraoyoline 
On ajoute la 7-bromo-6-désoxytétracycline de l'exemple 17 à 1 cc d' acide acétique glacial. On secoue le mélange et on le laisse s'équilibrer à la température ambiante pendant 18 heures. Rendement environ   40 %   d'épimère. 



  Exemple 20 
A 240 cc de diméthylformamide acidifiés par addition de 1,0 ce d'HCl concentré on ajoute 10 g de 7-chloro-6-déméthyl-tétracycline (J.A.C.S. 79   4561,   1957) et 10 g de   30 %   de rhodium sur carbone comme catalyseur d'hydrogénation. 



  On met ce mélange au contact d'hydrogène sous 3,4 atmosphères de pression pendant 1,75 heure puis on le filtre. On développe le filtrat sur papier chromatographi- que avec le mélange chloroforme :n-butanol à 20:80 pendant 5 heures, après quoi le rendement en 7-chloro-6-déméthyl-6-désoxytétracycline est d'environ 15   %.   



  L'identité de ce dernier composé est démontrée par hydrogénolyse catalytique dans l'éther monoéthylique de l'éthylène -glycol alcalin en formant la 6-déméthyl-6- désoxytétracycline et l'ion chlorure. Rendement : 15 %. 



  Exemple 21 
On répète l'exemple 20 en remplaçant la   7-chloro-6-déméthyltétracycli-   ne par la 7-bromo-6-déméthyltétracycline. Le produit est la 7-bromo-6-déméthyl-6- 
 EMI8.3 
 désoxyt6tracycline. Rendement : 15 %. 



   On peut employer 2,5 g de chlorure de calcium comme agent chélatant dans les exemples 20 ou 21. 



  Exemple 22 
 EMI8.4 
 Préparation de la 7-cn.oro.b-déméthyl-6-dssoxy-4-êpi-tétracycline. 



   On ajoute la   7-chloro-6-déméthyl-6-désoxytétracycline   de l'exemple 20 à 1 cc d'acide acétique glacial. On secoue le mélange et on le laisse s'équilibrer à température ambiante. Rendement environ   35 %   d'épimère. 



  Exemple 23 
 EMI8.5 
 Préparation de la 7--broma.-6-déméthyl-ô.-désoxy-q.-e'-tétra,aycline. 



   On ajoute la   7-bromo-6-déméthyl-6-désoxytétracycline   de l'exemple 21 à 1 cc d'acide acétique glacial. On secoue le mélange et on le laisse s'équilibrer à température ambiante. Rendement environ   35 %   d'épimère.

Claims

1 - Procédé pour la réduction catalytique d'un 6-hydroxy-hydronaphtacè- ne de façon à en former le 6-désoxy- dérivé correspondant, caractérisé en ce qu' on met en contact une solution dans un solvant polaire d'un 6-hydroxy-hydronaphta- cène avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au rhodium finement divisé jusqu'à ce que le groupe 6-hydroxy ait été réduit et qu'on recueille le dérivé 6-désoxy ainsi formé.

2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 6-hydro- xy-hydronaphtacène porte des groupes contenant de l'oxygène en position 11 et 12 du noyau hydronaphtacène.

3 - Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le 6-hydroxy-hydronaphtacène est un membre de la série de la tétracycline ayant la formule de structure EMI9.1 ou un sel d'addition d'acide de celui-ci et qu'il est réduit à un dérivé 6-désoxy de la série de la tétracycline ayant la formule EMI9.2 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le méthyle ,R2 l'hydrogène ou l'hydro- xyle, R3 et RA l'hydrogène ou un groupe diméthylamino, sous réserve que les deux ne peuvent pas être à la fois l'hydrogène ou le diméthylamino et R5 est l'hydro- gène,le chlore ou le brome , R2 ne pouvant être que l'hydroxyde quand R5 est 1' hydrogène et R1 le méthyle.

4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R5 étant le chlore ou le brome dans le 6-hydroxy-hydronaphtacène, approximativement une- mole l'hydrogène est absorbée par mole de 6-hydroxyhydronaphtacène de sorte que R5 dansla 6-désoxytétrachcline obtenue est le chlore ou le brome. <Desc/Clms Page number 10>

5 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R5 étant le chlore ou le brome dans le 6-hydroxy-hydronaphtacène, approximativement 2 moles d'hydrogène sont absorbées par mole de 6-hydroxyhydronaphtacène, de sorte que R5 dans la 6-désoxytétracycline' est l'hydrogène.

6 - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rhodium est suspendu sur un véhicule.

7 - Procédé selon une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu' on conduit la réduction à une température située entre 0 et 100 .

8 - Procédé selon une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu' on conduit la réduction sous une pression d'hydrogène de 1 à 140 atmosphères.

9 - Procédé selon une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le solvant pour la solution est formé de parties égales en volume d'eau et de diméthylformamide.

10 - Procédé selon une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la concentration en catalyseur est égale à au moins 5% par rapport au poids EMI10.1 du 6-hydroxyn.aphtacène.

11 - Procédé selon une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est. la tétracycline et le composé 6-désoxy obtenu est la 6-désoxytétracycline.

12 - Procédé selon une des revendications 1 à 3, ou 5 à 11, caracté- risé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la chlorotétracycline ou la bromotétra- cycline et le composé 6-désoxy obtenu est la 6-désoxytétracycline.

13 - Procédé selon une des revendications 1 à 3, ou 5 à 11, caracté- EMI10.2 risé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la 7--chloro-&-diméthyltétraaycl.ne et le composé 6-désoxy obtenu est la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline.

14 - Procédé selon une des revendications 1 à 3, ou 6 à 11, carac- EMI10.3 térisé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la 4-épi-t étraoyc1ine et le composé 6-désoxy obtenu est la 6-désoxy-4-épi-tétracycline.

15- Procédé selon une des revendications 1 à 3, ou 5 à 11, carac- EMI10.4 térisé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la 4-épi-ohlorotétracyoline ou la 4- épi-bromotétraoycline et le composé 6-désoxy obtenu est la 6-désoxy-4-épi-tétracy- cline @ --tétracy- 16 - Procédé selon une'des revendications 1 à 3, ou 6 à 11, carac- térisé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la 4-épi-oxytétracycline et le compo- EMI10.5 sé 6-désoxy obtenu est la 6-désoxy-4-é,-oxytétraCycline.

17 - Procédé selon une des revéndications 1 à 3, ou 6 à 11, carac- térisé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la 6-déméthyl-4-épi-tétracycline ou EMI10.6 la 7--chloro-6-déméthyl4-éi--tétracycl.ne et le composé 6-désoxy obtenu est la 6- déméthyl-6-dêsoxr-4-éi-tétracycline.

18 - Procédé selon une des revendications 1 à 3, ou 6 à 11 carac- EMI10.7 térisé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la 5-hydroxytétracycline et le compo- sé 6-désoxy obtenu est la 5"hydroxy-6-désoxytétracycline.

19 - Procédé selon une des revendications 1 à 3, ou 6 à 11, caracté- risé en ce que le 6-hydroxynaphtacène est la 6-déméthyl-tétracycline et le compo- sé 6-désoxy obtenu est la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline.

20 - Procédé pour la préparation d'un 6-désoxynaphtacène, en substance tel que décrit plus haut dans l'un ou l'autre des exemples. <Desc/Clms Page number 11>

21 - Procédé de conversion des 6-désoxytétracyclines normales obtenues par le procédé suivant la revendication 4 en leurs 4-épimères, caractérisé en ce que l'on ajuste le pH de leur solution, et que l'on laisse celle-ci reposer jusqu' à ce que l'isomérisation ait atteint l'équilibre.

22 - 6-désoxyhydronaphtacènes préparées ou obtenues par un procédé tel que décrit dans l'une quelconque des revendications précédentes.

23 - Nouveaux composés de la série de la tétracycline, ayant la formule générale EMI11.1 et leurs sels d'addition d'acides, leurs sels métalliques et leurs complexes, formule dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le méthyle, R2' l'hydrogène R3 et R4' l'hydrogène ou le groupe diméthylamino, sous réserve que les deux en- semble ne sort,pas l'hydrogène ou le diméthylamino', et R5 représente le chlore ou le brome. EMI11.2

24 . La 7-ohloro-6-désoxytétracycline.

25 . La 7-chloro-6-désoxy-4-épi-tétracycline.

26 La 7-bromo-6-désoxytétracycline.

27 . La 7-bromo-6-désoxy-4-épi-tétracycline.

28 . La 7-chloro-6-dêmêthyl-6-désoxytétracyoine.

29 . La 7-chloro-6-déméthyl-6-désoxy--êpi-têtracycline.

30 . La 7-bromo-6-déméthyl-6-désoxytétracycline.

31 . La 7-bromo-6-démêthyl-6-désoxy-4-êpi-tétracyel3ne.