Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'hydronaphtacènes
La présente invention concerne un procédé perfectionné pour l'hydrogénolyse des 6-hydroxy-hydronaphtacènes. La forme de réalisation préférée de rinvention porte sur l'hydrogénolyse des composés ayant un noyau tétracycline.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on met en contact une solution dans un solvant polaire d'un 6-hydroxy-hydronaphtacène avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au rhodium finement divisé jusqu'à ce que le groupe 6-hydroxy ait été réduit, et on recueille le dérivé 6-désoxy ainsi formé.
Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, le 6-hydroxy-hydronaphtacène porte des groupements contenant de l'oxygène sur les positions 11 et 12 du noyau hydronaphtacène.
Dans les brevets français No 1241127 et 1241126 de la titulaire, on a décrit une nouvelle famille d'antibiotiques du type tétracycline, désignée par 6-désoxytétracyclines et 6-déméthyl-6-désoxytétracyclines.
Ces nouveaux composés ont la formule générale suivante:
EMI1.1
dans laquelle Rt représente l'hydrogène ou le méthyle, R2 hydrogène ou l'hydroxyle et R3, R4 l'hydrogène ou le groupe diméthylamino, à condition que les deux ne soient pas à la fois l'hydrogène ou le diméthylamino, R2 ne pouvant tre que l'hydroxyle quand R ; est le méthyle.
Les composés rentrant dans la formule générale ci-dessus sont la 6-désoxytétracycline, la 6-désoxy-4épitétracycline, la 6-désoxyoxytétracycline, la 6-désoxy-4-épioxytétracycline, la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline et la 6-déméthyl-6-désoxy-4-épitétracy dinde. Ces nouvelles désoxytétracyclines sont biologiquement actives et possèdent une activité appréciable vis-à-vis d'une grande variété de micro-organismes
Gram-positifs et Gram-négatifs. Ces composés ont l'activité antibactérienne à large spectre caractéristique de la tétracycline, ce qui est très surprenant quand on considère qu'il manque à ces nouveaux composés le groupement hydroxyle en position 6 du noyau tétracycline et dans certains, de plus, un groupe méthyle.
Comme décrit dans les brevets français précités on obtient ces nouveaux composés par l'hydrogéno- lyse de la tétracycline correspondante au moyen d'hydrogène, en présence de palladium métallique ou autre métal de la famille du platine. Une caractéristique essentielle du procédé décrit dans les précédents brevets français est que la réaction d'hydrogénolyse soit conduite en présence d'un agent complexant tel que l'acide borique ou le trifluorure de bore, qui sert à empcher l'hydrogénation des fonctions oxygénées en position 11 et 12 du système cyclique de la tétracycline. Si les positions 11 ou 12 du noyau tétracycline sont hydrogénées de préférence à la position 6, ce qui se passe invariablement dans la réaction d'hydrogénation normale, le composé résultant peut ne posséder aucune activité biologique quelle qu'elle soit.
L'emploi - des agents chélatants sert cependant à bloquer ces deux fonctions oxygénées et empche leur hydrogénation de sorte que l'on conserve activité antibactérienne désirée du composé résultant.
Dans une autre forme de réalisation préférée de la prés ente invention le 6 -hydroxy-hydronaphtacène est une tétracycline ayant pour formule:
EMI2.1
ou un sel d'addition d'acide de celle-ci et on le réduit en un dérivé 6-désoxy de la série de la tétracy dinde ayant la formule:
EMI2.2
formules dans lesquelles Rl représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 l'hydrogène ou l'hydroxyle, R3 et R4 alternativement de l'hydrogène ou un groupe diméthylamino, et R5 représente l'hydrogène, le chlore ou le brome, R2 étant un groupe hydroxyle quand R5 est de l'hydrogène et Rl est un groupe méthyle.
En vue de préparer les halogénodésoxytétracyclines, à savoir la 7-chloro-6-désoxy-tétracycline, la 7-bromo-6-désoxytétracycline, la 7-chloro-6-déméthyl-6-désoxytétracycline et la 7-bromo-6-déméthyl6-désoxytétracycline ou leurs épimères à partir de la 7-bromo- ou de la 7-chloro-tétracycline, il est nécessaire que la réaction d'hydrogénolyse soit interrompue après qu'environ 1 molécule d'hydrogène ait été absorbée car, sinon, l'atome de chlore ou de brome en 7 est éliminé en plus du groupement hydroxyle en 6 avec pour résultat la formation d'une 6-désoxytétracycline. Cependant, par contrôle soigné des réactions d'hydrogénation, il est possible de conserver 'intact l'atome de chlore ou de brome en 7 avec pour résultat la formation des nouvelles désoxytétracyclines halogénées.
Si environ 2 moles d'hydrogène sont absorbées par mole de dérivé tétracycline, l'atome de chlore ou de chrome en 7 est pratiquement complètement élimine.
Il est très surprenant que les 6-désoxytétracyclines conservent l'activité antibactérienne à large spectre typique de la tétracycline, en particulier si on observe que l'anhydrotétracycline à laquelle manque également un groupe hydroxyle en position 6 du noyau tétracycline présente un ordre de grandeur d'activité antibactérienne considérablement inférieur à la tétracycline, n'étant que d'un dixième à un quart aussi active que la 6-désoxytétracycline (essai turbi dimétrique contre le S. Aureus). De plus, il est complètement inattendu qu'un composé auquel manquent les groupements méthyle et hydroxyle de la tétracycline, puisse tre un agent antibactérien plus actif que la tétracycline elle-mme. Ainsi, on sait maintenant que l'activité antibactérienne de la tétracycline (turbidimétrique vis-à-vis du S.
Aureus) est pratiquement inaltérée par le remplacement de 5-H par OH, de 6-OH par H, de 6-CH3 par H ou de 7-H par C1 ou Br.
Le remplacement du groupement 6-hydroxyle de la tétracycline, de la 5-hydroxytétracycline et de la 6-déméthyltétracycline a maintenant été étendu aux membres restants de cette famille d'antibiotiques de la série tétracycline à savoir la 7-chlorotétracycline, la 7-bromotétracycline, la 7-chloro-6-déméthyltétracycline et la 7-bromo-6-déméthyltétracycline. Ainsi on peut obtenir que le procédé selon la présente invention porte sur les composés nouveaux suivants: 7-chloro-6-désoxytétracycline, 7-chloro-6-désoxy-4épi-tétracycline, 7-bromo-6-désoxytétracycline, 7bromo-6-désoxy-4-épi-tétracycline, 7-chloro-6-déméthyl-6-désoxytétracycline, 7-chloro-6-déméthyl-6-désoxy-4-épi-tétracycline, 7-bromo-6-déméthyl-6-désoxytétracycline et 7-bromo-6-déméthyl-6-désoxy-4-épi- tétracycline.
Les produits neutres obtenus par le procédé selon l'invention peuvent tre transformés en un sel d'acide minéral, à savoir le chlorhydrate par traitement par des acides tels que l'acide chlorhydrique à un pH inférieur à environ 4. D'autres sels d'acides tels que le sulfate, le phosphate, le trichloracétate,
I'oxalate, le citrate, le gluconate etc. peuvent tre formés d'une matière semblable. De préférence la 6-désoxytétracycline est en suspension dans un solvant convenable pendant l'acidification.
On peut former les sels minéraux alcalins et alcalino-terreux de façon simple en traitant le composé amphotère par environ un équivalent de la base choisie à savoir la soude, la potasse, la chaux, la baryte, etc. On peut préparer les sels métalliques en solution aqueuse ou dans un solvant convenable. De préférence on prépare les sels basiques à un pH de 6 ou plus. On peut obtenir la base libre à un pH de l'ordre d'environ 4-6.
On peut former les complexes tels que par exemple le complexe gluconate de 6-désoxytétracyclinealuminium par simple mélange du chlorhydrate de 6-désoxytétracycline et de gluconate d'aluminium en solution aqueuse. On peut ainsi facilement réaliser la formation des nouveaux complexes pratiquement de la mme manière qu'il est déjà connu pour la préparation de complexes semblables avec d'autres antibiotiques de la série de la tétracycline à savoir ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 2736725.
Les nouveaux antibiotiques selon l'invention ont également une forme épimère sur l'atome de carbone en 4 du noyau tétracycline, cette forme ayant déjà été décrite à propos des autres composés de la tétracycline. On peut former ces nouveaux isomères par simple ajustage du pH d'une solution concentrée du composé normal à l'intervalle 3,0-5,0 et repos de la solution jusqu'à ce que l'isomérisation soit arrivée à un équilibre. Le procédé de préparation de ces nouveaux isomères est analogue à ceux employés dans la conversion des tétracyclines déjà connues en leurs épimères [J.A.C.S., 79, 2849, (1957)].
L'isomérisation est la plus commodément conduite à température ambiante, bien qu'une conversion plus élevée se produise aux températures supérieures. Le pH doit tre de l'ordre d'environ 3,0 à 5,0 et de préférence 3,5-4,5. Une certaine épimérisation se produit à des pH en dehors de ces intervalles et mme dans l'eau distillée, mais la vitesse est très lente. La concentration de l'antibiotique dans la solution aqueuse doit tre aussi élevée que possible en vue d'obtenir les vitesses les plus élevées d'épimérisation. Pour atteindre un équilibre complet, une période de temps d'environ 24 heures à 250 peut tre nécessaire mais on peut l'atteindre de façon satisfaisante en un temps considérablement plus court dans des conditions spéciales.
Ordinairement cependant, on obtient les meilleurs résultats en laissant les solutions reposer pendant des périodes de temps d'une semaine ou plus. Un équilibre apparaît tre atteint dans la plupart des cas à environ 50% c'est-à-dire qu'environ la moitié de l'antibiotique est transformée en l'épimère à l'équilibre.
Du fait que la concentration est un facteur important pour l'obtention de rendements élevés dans de courtes périodes de temps, on doit choisir un système solvant donnant la concentration la plus élevée en antibiotique. Ces systèmes solvants doivent tre tamponnés pour obtenir le pH dans l'intervalle préféré. Parmi les solvants utilisés on peut nommer le méthanol, I'éthanol, le butanol, I'acétone, le 2éthoxyéthanol, le 2-méthoxypropanol, l'acide acétique glacial, le tétrahydrofurane, la diméthylformamide et des mélanges de ces solvants. On peut utiliser d'autres solvants encore. Un agent tampon préféré est le phosphate monosodique, bien qu'on puisse employer d'autres tampons et couples-tampons pour maintenir le pH dans l'intervalle désiré.
Il est également possible de préparer les nouvelles 6-désoxy-4-épi-tétracyclines de l'invention par réduction catalytique de la 4-épi-tétracycline correspondante. Les 4-épi-tétracyclines sont décrites dans J.A.C.S., 79, 2849, 1957. Sous cet aspect de la présente invention la réaction d'hydrogénolyse est conduite sur une 4-épi-tétracycline exactement de la manière précédemment décrite à propos de l'hydrogénolyse de la tétracycline. A l'achèvement de l'hydrogénation la 6-désoxy-4-épi-tétracycline est for muée.
Dans le procédé selon la présente invention on a découvert que si on emploie le rhodium comme catalyseur, soit sous forme de rhodium métallique finement divisé, soit suspendu sur un véhicule convenable tel qu'un charbon de bois active, en de l'alumine, il est surprenant de constater qu'aucun agent complexant ou chélatant n'est nécessaire pour bloquer les fonctions d'oxygène en positions 1 1 et 12 et que l'hydrogénolyse désirée des groupements hydroxy se déroule modérément en donnant de bons rendements en la 6-désoxytétracycline correspondante.
Le procédé de l'invention présente donc un avantage considérable par rapport au procédé des demandes précitées en ce qu'aucun agent complexant n'est nécessaire quand on utilise le nouveau catalyseur de l'invention, en ce qu'on élimine un problème difficile de purification et en ce qu'on obtient de bons rendements en produits purs. Dans le procédé des brevets français précités, on avait trouvé qu'il est extrmement difficile d'éliminer les quantités résiduelles de ces agents complexants dans les processus ordinaires d'extraction et de purification. Comme indiqué, le problème d'extraction et de purification est éliminé par l'emploi du nouveau catalyseur selon l'invention.
De plus, l'emploi du rhodium présente un autre avantage sur le palladium métallique utilisé jusqu'à présent, en ce que, par l'emploi de ce nouveau catalyseur, on peut utiliser un large intervalle de pH dans la réaction d'hydrogénolyse décrite.
La description détaillée de l'invention qui va suivre porte principalement sur l'hydrogénolyse de composés ayant le noyau tétracycline. Cependant, il est bien entendu qu'elle n'est donnée qu'à titre illustratif, car la réaction d'hydrogénolyse peut tre appliquée avec une égale facilité aussi bien aux autres 6-hydroxy-hydronaphtacènes.
On peut réaliser la nouvelle réaction d'hydrogénolyse selon l'invention en mettant en contact une solution dans un solvant polaire du composé de la tétracycline correspondant avec de l'hydrogène en présence de rhodium finement divisé comme catalyseur. Comme indiqué précédemment, on peut utiliser la matière pure, ou de préférence, mettre en suspension le catalyseur sur un des véhicules classiques tels que l'alumine finement divisée, le charbon de bois activé, la terre de diatomées etc. On peut conduire l'hydrogénolyse à des températures d'environ 0 à 1000 et de préférence depuis la température ambiante, qui est d'environ 25 à 350 et à des pressions d'hydrogène de 1 à 140 atmosphères.
Des solvants inertes convenables qu'on peut utiliser dans la réaction sont les divers solvants polaires tels que l'eau, le dioxané, l'acide acétique glacial, le 2-méthoxyéthanol, le 2-éthoxyéthanol, l'acétate d'éthyle, etc. On a trouvé un mélange à 1:1 d'eau et de diméthylformamide particulièrement bon pour cette réaction. Une concentration du catalyseur d'au moins 5% en poids de la tétracycline correspondante est désirable et on peut aller jusqu'à 400% en poids environ. On conduit habituellement l'hydrogénolyse jusqu'à ce qu'une mole d'hydrogène ait été absorbée quand la tétracycline est la matière de départ, moment auquel la vitesse d'absorption tend à diminuer. Quand on emploie la chlorotétracycline et que l'on doit éliminer l'atome de chlore, deux moles d'hydrogène sont naturellement nécessaires.
On doit prendre quelques précautions pour ne pas poursuivre l'hydrogénolyse pendant un temps indésirable car des réductions plus poussées et indésirables peuvent intervenir avec formation de produits moins désirables.
Après achèvement de l'hydrogénolyse, on recueille le composé 6-désoxytétracycline ainsi formé par tout moyen désiré, tel que l'élimination du catalyseur et la concentration de la solution. On peut évaporer le produit à sec, le purifier par précipitation fractionnée dans le méthanol et le purifier en core par recristallisation dans l'alcool de manière classique.
Exemple I
On dissout une portion de 0,5 g de chlorhydrate de tétracycline dans 10 ce d'acide acétique. A cette solution, on ajoute 2,0 g de 5% de rhodium sur alumine. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène à une pression de 2,1 atmosphères pendant 3 heures, puis on filtre. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxytétracycline dans le filtrat. Rendement 10%.
Exemple 2
On dissout 0, 5 g de chlorotétracycline neutre dans 12 cc d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. On ajuste le pH à 9,0-9,5 avec de la triméthylamine. A cette solution on ajoute 1,0 g de 5% de rhodium sur alumine. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène à une pression de 2,10 atmosphères pendant une heure, puis on filtre. On ajuste le pH du filtrat à environ 3,0 par l'acide chlorhydrique. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxytétracycline dans le filtrat.
Exemple 3
On dissout 0,5 g de chlorhydrate de tétracycline dans 12 cc d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. A cette solution, on ajoute 2,0 g de 5% de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène à une pression de 2,1 atmosphères pendant 16 heures, puis on filtre. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxytétracycline dans le filtrat.
Exemple 4
On dissout 0,5 g de chlorhydrate de tétracycline dans 12 ce d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. A cette solution, on ajoute 1,0 g de 5% de rhodium sur carbone. On met le mélange résultant au contact d'un excès d'hydrogène à une pression de 2,5 atmosphères pendant 16,5 heures puis on filtre. L'essai spectrophotométrique de ce filtrat indique un rendement de 35% en ehlorhydrate de 6-désoxytétracycline. On évapore le filtrat à semi-siecité puis on le redissout dans 10 ce d'eau distillée, puis on le sèche par congélation. On dissout le produit dans 4 ce d'alcool méthylique, on le concentre à un volume de 0,5 ce, on ajoute quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on l'ensemence pour amorcer la formation des cristaux.
Les cristaux de chlorhydrate de 6-désoxytétracycline pèsent 50 mg et donnent un essai de 985 microgrammes par mg, spectrophotométriquement.
Exemple 5
On dissout 5,18 mg de chlorhydrate de 7-chloro6-déméthyl-tétracycline [J.A.C.S., 79, 4561 (1957)] dans 4 ce d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. A cette solution, on ajoute 10,54 mg de 5% de rhodium sur carbone. On met le mélange résultant au contact d'un excès d'hydrogène pendant 5,5 heures puis on filtre. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-déméthyl-6-désoxytétracycline dans le filtrat.
Rendement: 15%.
Exemple 6
On dissout 0,5 g de 4-épi-tétracycline [J.A.C.S., 79, 2849, (1957)] dans 10 ce d'acide acétique, 2 ce d'eau et 0,05 ce d'acide perchlorique. A cette solution on ajoute 2,0 g de 5% de rhodium sur alumine. On met le mélange résultant au contact d'un excès d'hydrogène sous une pression de 2,1 atmosphères pendant 3 heures et on filtre. La speetrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxy-4-épi-tétracyeline dans le filtrat. Rendement: 10%.
Exemple 7
On répète le processus de l'exemple 6, sauf qu'on emploie comme matière de départ une portion de 0,5 g de 4-épi-ehloro-tétraeyeline [J.A.C.S., 79, 2849 (1957)]. On met en contact le composé avec un excès d'hydrogène en présence de rhodium comme décrit à l'exemple 6. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxy-4-épi-tétracycline.
Exemple 8
On suit le processus de l'exemple 6, sauf qu'on emploie comme matière de départ 0,5 g de 4-épi-bromotétracycline [J.A.C.S., 79, 2849 (1957)]. On met ce composé en contact avec de l'hydrogène comme indiqué à l'exemple 6. La speetrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxy-4-épi-tétraeyeline.
Exemple 9
On suit le processus de l'exemple 6 sauf que l'on emploie comme matière de départ la 4-épi-oxytétracycline [J.A.C.S., 79, 2849 (1957)]. On met ce composé en contact avec de l'hydrogène comme décrit à l'exemple 6 et on filtre. La speetrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-désoxy-4-épi-oxytétracycline. Rendement: 15%.
Exemple 10
On suit le processus de l'exemple 5 en employant du chlorhydrate de chlorotétracycline comme matière de départ. On conduit l'hydrogénolyse comme décrit à l'exemple 5 et on obtient de la 6-désoxytétracycline. Rendement: 10%.
Exemple il
On suit le processus de l'exemple 5 en partant de bromo-tétracycline. On conduit l'hydrogénolyse comme décrit à l'exemple 5 et on obtient de la 6désoxytétracycline.
Exemple 12
On dissout 5,18 mg de 6-déméthyl-4-épi-tétracycline (J.A.C.S. 79, 4561 (1957) dans 4 cc d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. A cette solution on ajoute 10,54 mg de 5 % de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène pendant 5,5 heures puis on filtre. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-déméthyl-6-désoxy-4-épi-tétracycline dans le filtrat.
Rendement: 25 %.
Exemple 13
On dissout 5,18 mg de 7-chloro-6-déméthyl-4épi-tétracycline (J.A.C.S. 79, 4561 (1957) dans 4 cc d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau.
A cette solution on ajoute 10,54 mg de 5 % de rhodium sur carbone. On met le mélange résultant en contact avec un excès d'hydrogène pendant 5,5 heures puis on filtre. La spectrophotométrie et la chromatographie sur papier montrent la présence de 6-déméthyl-6-désoxy-4-épi-tétracycline dans le filtrat.
Rendement: 15 %.
Exemple 14
On dissout 0,5 g de chlorhydrate de 5-hydroxytétracycline (chlorhydrate de terramycine) dans 12 cc d'un mélange à 1:1 de déméthylformamide et d'eau. A cette solution on ajoute 1,0 g de 5 % de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène sous une pression de 2,1 atmosphères pendant 16,5 heures et on filtre. L'essai spectrophotométrique de ce résultat montre 32 % en chrohydrate de 5-hydroxy-6-désoxytétracycline.
Exemple 15
On dissout 0,5 g de 6-déméthyltétracycline neutre (J.A.C.S. 79, 4561, 1957) dans 12 cc d'un mélange à 1:1 de diméthylformamide et d'eau. On ajuste le pH à 2,2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. A cette solution on ajoute 1,0 g de 5 % de rhodium sur carbone. On met en contact le mélange résultant avec un excès d'hydrogène à une pression de 2,1 atmosphères pendant 16 heures, puis on filtre.
L'essai spectrophotométrique de ce filtrat indique un rendement de 26 % en chlorhydrate de 6-déméthyl6 -désoxytétracycline. La chromatographie sur papier ne révèle pas de chlorhydrate de 6-déméthyltétracycline résiduelle. Rendement: 26 %.
Exemple 16
A 240 cc de diméthylformamide acidifiés par addition de 1,0 cc d'HCl concentré, on ajoute 10 g de 7-chlorotétracycline et 10 g de chlorure de rhodium à 20 % sur charbon de bois activé. On met en contact le mélange avec de l'hydrogène à 3,4 atmosphères de pression en secouant pendant environ 2 heures. On filtre le mélange et on montre que le mélange contient la 7-chloro-6-désoxytétracycline, la 6-désoxytétracycline, la tétracycline et la 7-chlorotétracycline. On sépare le mélange par chromatographie sur papier en vue d'obtenir la 7-chloro-6désoxytétracycline. Rendement 15 %. Le produit présente une activité notable contre le Bacillus cereus
ATCC 10702.
Exemple 17
On répète l'exemple 16 en remplaçant la 7-chlorotétracycline par la 7-bromotétracycline. On obtient un mélange contenant la 7-bromo-désoxytétracycline attendue. On sépare la 7-bromo-6-désoxytétracycline par chromatographie sur papier. Rendement: 15 %.
I1 est possible d'employer 1,5 g d'acide borique comme agent chélatant dans l"un ou l'autre des exemples 16 ou 17.
La préparation de la 7-chloro-6-désoxy-4-épitétracycline peut tre réalisée comme suit:
On ajoute la 7-chloro-6-désoxytétracycline de l'exemple 16 à 1 cm3 d'acide acétique glacial. On secoue le mélange et on laisse s'équilibrer à température ambiante pendant 18 heures. Rendement environ 40 % d'épimere.
La préparation de la 7-bromo-6-désoxy-4-épitétracycline peut tre réalisée comme suit:
On ajoute la 7-bromo-6-désoxytétracycline de l'exemple 17 à 1 cm3 d'acide acétique glacial. On secoue le mélange et on laisse s'équilibrer à la température ambiante pendant 18 heures. Rendement environ 40 % d'épimère.
Exemple 18
A 240 cm3 de diméthylformamide acidifiés par addition de 1,0 cm3 d'HCl concentré on ajoute 10 g de 7-chloro-6-déméthyl-tétracycline (J. A. C.S. 79, 4561, 1957) et 10 g de 30 % de rhodium sur carbone comme catalyseur d'hydrogénation. On met ce mélange au contact d'hydrogène sous 3,4 atmosphères de pression pendant 1,75 heure puis on le filtre. On développe le filtrat sur papier chromatographique avec le mélange chloroforme: n-butanol à 20 : 80 pendant 5 heures, après quoi le rendement en 7chloro-6-déméthyl-6-désoxytétracycline est d'environ 15 %. L'identité de ce dernier composé est démontrée par hydrogénolyse catalytique dans l'éther monoéthylique de l'éthylène-glycol alcalin en formant la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline et l'ion chlorure.
Rendement: 15 %.
Exemple 19
On répète l'exemple 18 en remplaçant la 7chloro-6-déméthyltétracycline par la 7-bromo-6déméthyltétracycline. Le produit est la 7-bromo-6déméthyl-6-désoxy-tétracycline. Rendement: 15 %.
On peut employer 2,5 g de chlorure de calcium comme agent chélatant dans les exemples 18 ou 19.
La préparation de la 7-chloro-6-déméthyl-6désoxy-4-épi-tétracycline peut tre réalisée comme suit
On ajoute la 7 -chloro-6-déméthyl-6-désoxytétra- cycline de l'exemple 18 à 1 cm3 d'acide acétique glacial. On secoue le mélange et on laisse s'équilibrer à température ambiante. Rendement environ 35 % d'épimère.
La préparation de la 7-bromo-6-déméthyl-6désoxy-4-épi-tétracycline peut tre réalisée comme suit:
On ajoute la 7-bromo -6-déméthyl-6-désoxy-tétra- cycline de l'exemple 19 à 1 cm3 d'acide acétique glacial. On secoue le mélange et on le laisse s'équilibrer à température ambiante. Rendement environ 35 % d'épimère.