BE560930A - - Google Patents

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BE560930A
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention a pour objet un nouvel antibiotique et un procédé pour l'obtenir. 



   On connaît l'importance des antibiotiques qui, précédemment utili- sés pour des buts thérapeutiques, servent aujourd'hui aussi dans d'autres domaines avec des résultats satisfaisants. 



   La demanderesse a trouvé qu'un actinomucète, cultivé dans des milieux nutritifs liquides appropriés, est capable de donner   @    @   une substance antibiotique que l'on peut extraire du bouillon ou milieu de culture grâce à des méthodes appropriées. 



   La nouvelle substance active, formée pendantla culture de l'aoti- nomycète, a été appelée "flavensomyoine". Les caractéristiques physiques et chimiques de la flavensomycine diffèrent de celles des antibiotiques déjà décrits. Ce nouvel antibiotique a été récupéré dans le bouillon de culture d'un Streptomyces isolé dans un sol rural de Cavour, en Piémont, et qui appartient au groupe des espèces chromogènes. Ce   Streptomyces   a été baptisé Streptomyces Cavourensis, souche N  829.8.52. 



   Le mycélium végétatif est formé d'hyphes longs et minces, rami-   fiés ou en amas ; lemycélium aérien est formé d'hyphes longs, droits et ondu-   leux, qui se transforment assez lentement en   conidiophores   portant conidies presque rondes, non groupés en buisson, 
On n'a pas observé de spirales. 



   Dans le tableau suivant, on indique les caractéristiques culturel- les du Streptomyces 829. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 



  T A BLE A ¯¯¯I¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯aractéristiques¯de¯culture-(à¯27 C)¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯-¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Î, ÎÎ 1 ' Pigment 8 Caractéristiques Mycélium végétatif 1 Mycélium aérien soluble biochimiques --------------------------- ----------------------- t--------------------------- 1------------ -------------------------- , 'Agar-agar de Czapek 'abondant, , jaunâtre 'abondant, crayeux , 'absent 'Viande et agar-agar abondant, marron orangé' blanc jaunâtre rare du marron clair' . 



  S"é" àabondant, marron orangé)µµ fµlyµ'µ'±Î imarrDn clair, 'blanc sale gris jaunâtre' 
 EMI2.2 
 
<tb> 'Gluco.se <SEP> et <SEP> agar-agar <SEP> 'abondant, <SEP> ridé, <SEP> marron <SEP> abondant, <SEP> blanc <SEP> jaunâtre <SEP> 'marron <SEP> foncé'
<tb> 
 
 EMI2.3 
 'Pomme terre et agar-agar' abondant marron foncé 'abondant, gris avec taches 'brun' ,Pomme terre agar-agar ,abondant, marron foncé :

  Jaunâtres , gris avec ,brun jaunâtres foncées Asparagine-glycérol-agar-agar a on an , ridé, couleur ,rare, blanc brun 'noisette 
 EMI2.4 
 
<tb> 'Avoine <SEP> et <SEP> agar-agar <SEP> 'abondant, <SEP> ridé, <SEP> marron <SEP> 'abondant, <SEP> ridé, <SEP> gris <SEP> avec <SEP> 'marron <SEP> clair'
<tb> 'clair <SEP> 'taches <SEP> marron <SEP> marron <SEP> clair,
<tb> 
<tb> 'Amidon <SEP> et <SEP> agar-agar <SEP> 'rare, <SEP> jaune <SEP> à <SEP> brunâtre <SEP> 'rare,crayeux,blanc <SEP> jaunâtre <SEP> 'brunâtre <SEP> . <SEP> 'amidon <SEP> fortement <SEP> hydrolysé'
<tb> @
<tb> 'Maléate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> et <SEP> 'clair, <SEP> jaune'
<tb> 'agar-agar <SEP> ,rare, <SEP> jaune <SEP> brunâtre <SEP> ;rare, <SEP> blanc <SEP> tacheté <SEP> à <SEP> brun <SEP> clair'
<tb> 
 
 EMI2.5 
 ,Gélatine ,rare, ridé, brun ,rare, gris "fluidifie la gélatine:

   ,Gelatine ,rare, ridé, bru..'l ,rare, gris ,brunâtre Il cm au bout de 10 jours 'Pomme de terre Roux: tabondant, ridé, marron abondant ur1;sâtre marron clair ,Pomme terre Roux tavec périphérie jaune ' abondant, 0 ,marron clair, blanc sale aune oran 'coagulation -du lait au 
 EMI2.6 
 
<tb> ,lait <SEP> blanc <SEP> sale <SEP> absent <SEP> Jaune <SEP> orange <SEP> 'bout <SEP> de <SEP> 4 <SEP> jours
<tb> 'abondant,annulaire,inBouillon <SEP> viande <SEP> 'colore <SEP> après <SEP> 10 <SEP> jours <SEP> 'rare, <SEP> blanc <SEP> à <SEP> croissance
<tb> 'Bouillon <SEP> de <SEP> viande <SEP> :Jaunâtre <SEP> après <SEP> 30 <SEP> jours <SEP> lente <SEP> le <SEP> long <SEP> des <SEP> parois <SEP> 'marron <SEP> clair'
<tb> 'bouillon <SEP> clair <SEP> avec <SEP> 'du <SEP> flacon
<tb> 'flocons <SEP> cotonneux
<tb> ;

  Bouillon <SEP> au <SEP> glucose <SEP> aondant <SEP> etc. <SEP> (voir <SEP> absent <SEP> 'absent <SEP> et
<tb> bouillon <SEP> de <SEP> viande <SEP> absent <SEP> très <SEP> rare
<tb> rrare <SEP> 'absent <SEP> et <SEP> 'les <SEP> nitrates <SEP> ne <SEP> sont <SEP> pas <SEP> ' <SEP> 
<tb> ,Bouillon <SEP> aux <SEP> nitrates <SEP> rare <SEP> absent <SEP> 'très <SEP> rare <SEP> 'réduits <SEP> en <SEP> nitrites
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
On peut cultiver ce Streptomyces par des méthodes usuelles, notam- ment en culture immobile et submergée, ce dernier mode de culture étant le meilleur. Les milieux de culture doivent contenir des hydrates de carbone, une source d'azote appropriée et des sels minéraux.

   On peut conduire la cul- ture ou la fermentation à une température comprise entre 24 et 32 C,et elle dépend de l'aération, de l'agitation et de la composition du milieu nutritif; le rendement maximum est pratiquement obtenu du quatrième au septième jour de fermentation. 



   Pendant 'la fermentation, le pH s'élève jusqu'à 7,8-8, et il est a- vantageux qu'il ne dépasse pas ce niveau. 



   Le bouillon de culture résiduel, après la croissance du Streptomyces qui produit la flavensomyoine, contient diverses substances, par exemple    des résidus d'éléments nutritifs, du mycélium lysé et la substance active qui peut atteindre une concentration de 1600 unités par cm et au-delà, en   fonction du milieu de culture et des conditions de fermentation. 



   On peut extraire la flavensomycine du bouillon de culture au mo- yen de divers solvants non miscibles à l'eau, par exemple l'éther, le chlo- roforme, le butanol, l'acétate d'éthyle, l'essence, le benzène, etc...,à un  pH   de 7, 5 à 8,5. 



   On diminue le volume de l'extait qui contient l'antibiotique brut, par concentration sous vide, en travaillant à des températures comprises entre 20 et 30 C. 



   On conduit la   purification   de la flavensomycine brute par chroma-    tographie du résidu obtenu, à travers une colonne de Al2O que l'o n charge avec l'un des solvants ci-dessus, de préférence le benzène.   



   Pour purifier l'antibiotique en solution concentrée dans le benzène (extrait brut), on peut adopter deux méthodes différentes : 
1 ) par chromatographie de l'extrait brut sur une colonne d'alumi- ne, en chargeant avec une solution dans le benzène et en lavant soigneusement au benzène afin d'éliminer les fractions grasses de couleur rouge orangé, qui sont inactives, puis avec de l'acétate d'éthyle pour éluer une autre fraction jaune inactive, et finalement avec du méthanol absolu qui élue l'an- tibiotique. 



   2 ) On précipite l'extrait brut par l'étherde pétrole, on dissout le précipité dans l'àcétone, on le reprécipite par l'éther de pétrole , on dissout dans le benzène et on chromatographie sur de l'alumine. 



   On lave la colonne au benzène, à l'acétate d'éthyle, et on élue l'antibiotique par le méthanol absolu. 



   On récupère la   f lavensomycine   à partir de la solution alcoolique par évaporation du solvant. La flavensomycine est une poudre cristalline de couleur jaune citron. 



   On donne l'exemple suivant, uniquement pour mieux illustrer la pré- sente invention. 



    EXEMPLE.   



   On cultive la souche dans un milieu d'agar-agar, d'asparagine et de glycérol, à 27 C; sur ce milieu, on obtient une très bonne sporulation. 



  Pour inoculer le milieu de production, on peut partir directement de spores, ou d'un inoculum constitué par une culture immergée de Streptomyces de 24 heures, obtenue à 27 C sur le même milieu: 
On inocule, avec d.es spores ou avec un   inooulum,   des flacons ou 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 fermentateurs contenant : maltose 20 g peptone 5 g liqueur de macération de mais 2,5 g eau du robinet 1 litre 
On règle le pH à 7 avec NaOH. 



   Quand la fermentation est achevée, on élève le pH à   7,5-8,5   en travaillant à une température de 27-28 C. 



   Quand la fermentation est ,achevée, on enlève le mycélium et on extrait l'antibiotique du bouillon, à trois reprises, au moyen de benzène en un rapport de 3:1, en veillant à ce que le pH soit compris entre 7,5 et 7,8. Dans ces conditions, la flavensomycinese dissout dans le benzène. 



   On réduit le volume de l'extrait par concentration sous vide, dans un intervalle de température de 20 à 40 C; même les dernières traces d'eau sont éliminées par cette opération. 
 EMI4.1 
 



  On conduit la purification en bhromatographiant le résidu dans une colonne de A12O3 chargée au benzène. 



   1)   L'antibiotique   s'adsorbe en même temps que des fractions rouge orangé, tandis que les fractions grasses et les pigments rouges violacés ne s'adsorbent pas. On lave la colonne à plusieurs reprises avec du benzène, puis avec de l'acétate d'éthyle qui élue une fraction jaune inactive, et finalement avec du méthanol absolu qui enlève la fraction active (flaven- somycine). Des fractions rouges inactives,   éluablespar   l'acétone et l'eau, restent dans la colonne. 



   2) On précipite par l'éther de pétrole l'extrait au benzène de l' antibiotique que l'on a concentré, le précipité représente la portion acti- ve, on le dissout dans l'acétone et on le reprécipite par l'éther de pé- trole ; les fractions grasses pigmentées en rouge orangé, qui ne s'adsorbent pas sur la colonne d'alumine et nécessitent donc un lavage très prolongé de la colonne avec du benzène, sont presque complètement éliminées par cette mé- thode. 



   On dissout le précipité dans le benzène et on le chromatographie sur une colonne d'alumine. Après lavage au benzène et à l'acétate d'éthyle, on élue la colonne par le méthanol absolu qui enlève la fraction active. 



   On récupère la flavensomycine à partir dela solution alcoolique en évaporant le solvant,   etelle   forme une poudre cristalline jaune citron, suffisamment hygroscopique et   inodore.   



   Le nouvel antibiotique présente les-propriétés chimiques et phy- siques suivantes : la couleur jaune citron clair de la   flavensomycine   ne varie ni en milieu alcalin, ni en milieu acide. Le produit contient 2,11 % d'azote; il ne contient pas de soufre, ni d'halogènes. Son spectre d'absorp- tion d'ultra-violet ne présente qu'un maximum à 251. 



   Le spectre d'absorption d'infra-rouge présente les maxima princi- 
 EMI4.2 
 paux d'absorption d'infra-rouge à 20,-3,,63,°5-5t86-59.-6,17-6,51-6992¯ 802-905-10,04-1032-1091130213 lierons (voir le dessin ci-ajoint). 



   Aux six premiers maxima   oprrespondent   les groupes fonctionnels suivants: OH, CH, CO, CO conjugué, double liaison conjuguée,phényle; la présence de ce dernier groupe et de CO conjugué n'est pas sûre. 



   Sur le dessin ci-joint, on a porté le spectre d'absorption d'infra- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 rouge de la flavensomycine dans KBr à la concentration de   3%   (courbe   inféri-   eure B), comparé à celui d'un disque de KBr (courbe supérieure A), enregis- trés avec un spectrophotomètre Beckmann   1R/2,   
La solubilité de l'antibiotique de la présente invention est très bonne dans certains solvants, tels que le méthanol, l'éthanol, le pro-   pylène-glycol, la pyridine ; dans certains alcools tels que le pro-   panol-n, le butanol-n, l'alcool amylique ; il est aussi soluble dans l'aci- de acétique glacial et ses esters de méthyle, d'éthyle, de propyle, et de   butyle,;il   est aussi soluble dans l'acétone, le chloroforme, le dioxane et le benzène.

   L'antibiotique est soluble dans l'eau. L'antibiotique est inso- luble dans le glycérol, le tétrachlorure de carbone, le sulfure de carbone, l'éther éthylique, l'hexane,   l'essence,   l'huile de vaseline. 



   On obtient la solution aqueuse de flavensomycine en ajoutant de l' eau à une solution de la poudre dans un solvant, à raison de 0,2 g/cm3 au maximum dans l'éthanol. La solution est mousseuse. 



   La flavensomycine donne des réactions colorées avec les réactifs de Milisch, de Fehling et d'Ehrlicyh; il ne se produit pas de réactions co- lorées avec les réactifs de Selivanoff, de Tollens, de Millon, de Liebermann,    de Sakaguchi, ni avec le biuret ; avecFeCl3 il se forme un précipité sans réaction colorée.   



   La flavensomycine est:assez stable quand on la conserve sous vide sous forme de poudre sèche, ou sous forme de solutions dans des solvants or- ganiques. 



   En solution aqueuse, particulièrement à faible concentration, elle tend à perdre partiellement son activité et on a noté que 1'.antibiotique de- vient plus rapidement inactif au pH 8-10 qu'au pH 6-4.    



  Une solution aqueuse de 100 ug/cm3 au pH neutre et à 18 C perd envison 40 % de son activité au bout de3 jours. Une solution aqueuse de 1mg cm au pH neutre, conservée à 4 C. est inaltérés au bout de 7 jours, l'acti-   vité de la même solution est réduite au centième au bout de 6 heures à 70 C et au bout de 30 minutes à 100 C. 



   La lumière semble avoir peu d'influence sur le processus   d'inacti-   vation. La meilleure stabilité en solution aqueuse est obtenue au pH 6,3-70 
La   flavensomycine   a une action essentiellement anticryptogamique et elle est partiellement active sur les levures du type Saccharomyces et sur    les champignons filamenteux du genre Penicillium. Elle n'est pas active sur les Schizomycètes à des concentrations inférieures à 100 /ug/cm .    



   Dans le tableau suivant, on indique le spectre d'activité antibio- tique de la flavensomycine, déterminé comme suit dilution dans l'agar-agar; solutions aqueuses de l'antibiotique préparées à partir de solutions à 10   %   dans l'éthanol: 
TABLEAU II. 



   Spectre d'activité antibiotique de la flavensomycine. Milieu de cul- ture : agar-agar et malt. Température de croissance: 27 C. Résultats enregis- trés au bout de 48 heures. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 



  Microorganismes <SEP> Concentrations <SEP> Microorganismes <SEP> Concentrations <SEP> don-
<tb> 
<tb> 
<tb> essayés <SEP> donnant <SEP> l'inhi- <SEP> essayés <SEP> nant <SEP> l'inhibition
<tb> 
<tb> 
<tb> bition <SEP> complète <SEP> complète
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<tb> ( <SEP> ug/cm3) <SEP> (ug/cm3)
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<tb> Sacchromyces <SEP> 0,5 <SEP> Pénicillium <SEP> 0,05
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<tb> 
<tb> 
<tb> oerevisiae <SEP> Crysogenum <SEP> Q <SEP> 176
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<tb> 
<tb> 
<tb> Saccharomyces <SEP> 0,5 <SEP> Penicellium <SEP> 0,5
<tb> 
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<tb> ellipsoideus <SEP> 350 <SEP> Signa
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<tb> Saccharomyces <SEP> 0,1 <SEP> Pénicillium <SEP> sp.
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<tb> 
<tb> carlsbergensis <SEP> (isolé <SEP> à <SEP> partir <SEP> du <SEP> cuir)

   <SEP> 1
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<tb> Candi&a <SEP> albicans <SEP> 20
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<tb> @
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<tb> Candidla <SEP> pelliculosa <SEP> > <SEP> 20 <SEP> Penicillium <SEP> sp.
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  (isolé <SEP> à <SEP> partir <SEP> du <SEP> bois) <SEP> 3
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<tb> Monilia <SEP> cand, <SEP> > <SEP> 20 <SEP> Aspergillus <SEP> niger <SEP> 20
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<tb> Kloeckera <SEP> brevis <SEP> 20 <SEP> Aspergillus <SEP> glaucus <SEP> 20
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<tb> W <SEP> 203
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<tb> Criptococcus <SEP> neo- <SEP> 20 <SEP> Alternaria <SEP> tenuis <SEP> 5
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<tb> f <SEP> ormans <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Torula <SEP> utilis <SEP> > <SEP> 20 <SEP> Fusarium <SEP> licoperisici <SEP> > <SEP> 50
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<tb> 
<tb> Torula <SEP> neoformans <SEP> 20 <SEP> Rhizophus <SEP> triticini <SEP> > <SEP> 50
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<tb> Torulopsis <SEP> glabrata <SEP> 7,

  5 <SEP> Cercosphora <SEP> > <SEP> 50
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<tb> 
<tb> acetosella
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<tb> 
<tb> Torulopsis <SEP> histolyti- <SEP> 20 <SEP> Trisophyton <SEP> 50
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<tb> ca <SEP> mentagrophytes
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<tb> 
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<tb> Oidium <SEP> ludwigi <SEP> 20 <SEP> Endothia <SEP> parasitica <SEP> 5
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<tb> 
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sporotrichium <SEP> > <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> bourmanii
<tb> 
 
Outre sa forte action anticryptogamique, l'antibiotique de la pré- sente invention présente aussi une activité insecticide remarquable.Le tableau suivant illustre cette activité insecticide, expérimentée par appli- cation topique sur la mouche domestique. 



   TABLEAU III. 



  Activité insecticide de la flavensomycine. 
 EMI6.2 
 
<tb> 



  Doses <SEP> de <SEP> produit <SEP> % <SEP> de <SEP> mortalité <SEP> % <SEP> de <SEP> mortalité <SEP> DM
<tb> 
<tb> 
<tb> ug <SEP> par <SEP> mouche <SEP> après <SEP> 20 <SEP> heures <SEP> après <SEP> 48 <SEP> heures <SEP> 50
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 0,4 <SEP> 98 <SEP> 99
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 0,2 <SEP> 83 <SEP> 89 <SEP> en <SEP> 20h <SEP> = <SEP> 0,128
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 0,15 <SEP> 62 <SEP> 80 <SEP> en <SEP> 40h <SEP> = <SEP> 0,094 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 0,1 <SEP> 29 <SEP> 55
<tb> 
 
La toxicité de la   flavensomycine   a été déterminée sur la souris blanche : par injection intrapéritonéale: la DM50 est de 1   mg/kg;   la DMO 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 est de 350 /ug/kg. 



    Par injection sous-cutanée : laDM est de 2 mg/kg; la DM est de 250 ug/kg. chaque jour pendant 10 jours. Tonicité buccale: la DM50 est de 25 mg/kg, aiguë (dans le méthanol aqueux); dans le propylène -    glycol aqueux, la DM50 est de 19   mg/kg.

Claims (1)

  1. RESUME.
    L'invention vise : 1) Un procédé pour la préparation d'un antibiotique appelé flaven- somyoine, qui consiste à cultiver le Streptomyces Cavourensis (souche 829.8.52) en contact avec un milieu liquide contenant des sources de carbone et d'azote assimilables et aussi des sels minéraux, à faire fermenter, à séparer le mycélium du bouillon et à extraire de celui-ci la flavensomy- cine brute à l'aide d'un solvant organique, puis à purifier l'extrait de fla- vensomycine dans le solvant.
    Ce procédé peut, en outre, comporter tout ou partie des caracté- ristiques suivantes : a) On conduit la purif ication de l'extrait de flavensomyoine en concentrant cet extrait sous vide, en adsorbant le résidu sur de l'alumine, en enlevant les fractions inactives, en éluant par le méthanol la fraction active et en évaporant le méthanol pour obtenir l'antibiotique sec. b) Pendant la fermentation, on maintient le milieu de culture entre 24 et 32 C pendant 3 à 7 jours. c) On règle à 7,5-8,5, à l'aide d'alcalis, le pH du bouillon de culture en vue d'extraire l'antibiotique. d) Le milieu de culture est de préférence formé de viande, de pep- tone, de liqueur de macération de mais, de maltose et d'eau.
    2) La flavensomycine, nouvel antibiotique qui peut être obtenu à partir de cultures de Streptomyces Cavourensis par la procédé ci-dessus, qui est doué d'une activité thérapeutique fongistatique, fongicide et insecti- cide et qui est caractérisé par un spectre d'absorption d'ultra-violet pré- sentant un seul maximum à 251 et par un spectre d'absorption d'infra-rouge EMI7.1 présentant des maxima principaux d'absorption à 2, 90-3, 26- 3 . j-5 $,5 g° .
    6,17-6,51-6,92-8,02-9,05-10,04-10,32-10,91-13,02-13,13 microns.'
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