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On sait que des composés de diverses natures peuvent réagir avec des métaux alcalins dans des conditions de réaction trè@@ différentes; On s'est intéressé entre autres à la réaction entre les métaux alcalins et.les hydrocarbures, par exemple à la réaction entre le lithium ou le sodium et le benzène ou le naphtalène. Ces réactions ont souvent été effectuées en présence de solvants déter- minés, par exemple de l'éther diméthylique. Dans ces cas, il impor- tait que les composants de la réaction ne réagissent pas avec le solvant en formant des produits irréversibles.
Dans la réaction spécifiée, on obtiendrait des produits additionnels de lithium, ou ce sodium, du benzène ou du naphtalène, qui pourraient réagir avec le bioxyde de carbone en formant des composés carboxy du benzène, respectivement du naphtalène.
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La réaction entre un hydrocarbure aromatique et un métal alcalin a également été effectuée dans un milieu d'ammoniaque. On a constaté que le produit de réaction se laisse décomposer en formant des composés aromatiques partiellement réduits. C'est ainsi que l'on a trouvé que le sodium et le benzène forment du dihydroben- zène et le sodium et le naphtalène du 1-4 dihydronaphtalène. La décomposition du composé qui se produit lors de la réaction entre 'un métal alcalin et les hydrocarbures aromatiques, s'effectue avec un composé qui est à même de former , avec le sodium dissous dans de l'ammoniaque de l'hydrogène, sans que la solution ne comporte un catalysateur, alors que, dans ces conditions,,
les moyens de décompo- sition ne réagissent pas avec l'ammoniaque en formant un sel d'ammo- nium- Des exemples de tels moyens de décomposition sont, par exemple, l'alcool, l'eau, les amides acides, par exemple le formamide ou urée en outre les amines aromatiques telles que l'aniline et de plus des mercaptans d'alcoyl et des aldéhydes aliphatiques.
La réduction avec une solution d'un métal alcalin dissous dans de l'ammoniaque a également été effectuée avec des hydrocar- bures aliphatiques non-saturés. C'est ainsi que le butadiène forme du butène et l'isopropène, du 2-méthy1-2-butène. La réduction d'allo-ccimène : ((CH3)2 = C = CH - CH = CH - C(CH3) = CH-CH3) avec du sodium dans de l'ammoniaque fournit du 2.6-diméthyl-3.5- octadiène. Au cours de cette étude, on a constaté en outre que de simples hydrocarbures non-saturés par des métaux alcalins ne sont pas réduits dans l'ammoniaque.
Il est en outre connu que, lors du traitement de ¯8.(9)-11-keto stéroïdes en particulier de ¯9(9)-22 iso-allospiro- stène-3ss-cl-11-on et/ou de leurs éthers-sels avec du lithium ou du sodium dans l'ammoniaque en présence d'un bas alcool aliphatique, la double liaison entre les atomes de carbone 8 et 9 est réduite en même temps que l'atome de céto-oxygène à l'atome de carbone 11.
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Au cours de l'élaboration de l'invention, on a constaté que la réduction d'un métal alcalin dans l'ammoniaque peut également être utilisée pour réduire partiellement des composés répondant à la formule
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dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un reste liphatique ou aromatique d'acyl, alors que R est un reste aliphatique, saturé ou non, en composés de structure correspondante, mais dans lesquels le groupe méthylène est remplacé par un groupe méthyle
Il était déjà connu que la vitamine D2, composé qui appar- tient au groupe de substances répondant à la.formule générale donnée ci-dessus, peut être réduite avec un métal alcalin et un alcool aliphatique monovalent ou polyvalent en dihydrotachystérol2, Le procédé connu présente cependant un inconvénient:
le rendement en dihydrotachystérolp est assez petit et de plus, ce mode de prépara- tion fournit un assez grand nombre de produits secondaires, ce qui rend difficile la séparation de dihydrotachystérol2 à l'état pur.
Le procédé conforme à l'invention obvie plus ou moins à ces inconvénients.
L'invention consiste en un procédé de réduction d'un compo- sé organique non-saturé avec un métal alcalin ou alcalinoterreux dans de l'ammoniaque et est caractérisé' en ce que l'on fait réagir une solution d'un composé répondant à la formule générale;
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dans laquelle r1 est un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique ou aromatique d'acyl, tandis que R est un-reste aliphatique saturé ou non, d'hydrocarbure, avec un métal alcalin ou alcalino-torreux
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dans de l'ammoniaque et que l'on décompose le produit de réaction formé, le tout étant, éventuellement suivi d'un saponification, pour obtenir un composé répondant à la formule générale
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Dans le procédé conforme à l'inventie pour la réduction,
on peut utiliser comme produits de départ tant des esters que des alcools. Comme esters on utilisera, par exemple, les esters d'acide acétique, d'acide propionique, d'acide butyrique, d'acide benzoïque ou d'acide ortho-nitrobenzoïque.
La chaîne latérale R peut présenter, entre la limitation spécifiée, une structure très divergente. On peut m ntionner en particulier les composés dans lesquels le groupe R est identique à la chaîne latérale qui se présente dans le cholestérol ou dans l'ergostérol. Lorsque la chaîne latérale comporte plus d'une liaison double, il est possible qu'une ou plusieurs de ces liaisons doubles soient réduites pendant la réduction. Toutefois, cette réaction ne doit pas nécessairement entraver la réduction du groupe méthylène exocyclique pour autant que l'on fasse en sorte que la réaction soit effectuée avec une quantité suffisante d'unmétal alcalin ou alcalino-terreux.
La constitution asymétrique de la molécule des substances de départ, tant que celle des molécules des composés réduits permet d'obtenir plusieurs configurations stéréo-isomères. C'est ainsi qu'il existe déjà quatre composés stéréo-isomères différents dans les configurations stéréo-chimiques des groupes liés au système de deux liaisons doubles conjuguées comprises entre les deux noyaux. De plus, les atomes de carbone auxquels sont liés les groupes ORl,R ou CH3, sont responsables de la possibilité d'existence d'autres isomères stéréo-chimiques encore.Il y a lieu de mentionner d'ailleurs que la configuration stéréo-chimique tant des substances de départ que des
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composés préparés suivant le procédé conforme à l'invention n'est fixée.
Au cours de l'élaboration de l'invention, on n'a pas trou- vé qu'uns configuration stéréo-chimique déterminée des substances de départ influence l'évolution de la réaction de réduction. On a cependant constaté que, lors de la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, on obtient le même isomère tant de la transvitamine D2 que du cis-isomère correspondant. Un phénomène analogue a été constaté pour la transvitamine D3 et la cis-vitamine D3.
La Demanderesse a constaté qu'il ne se produit pas de réduction des substances de départ,lorsqu'on fait réagir celles-ci telles quelles avec un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux dans de l'ammoniaque. Aussi importe-t-il que le composé à réduire soit dissous dans un solvant approprié. Comme liquides appropriés, on utilisera des solvants qui, dans les conditions de la réaction, ne réagissent pas avec le métal ou l'ammoniaque d'une manière irréversible. De plus, il est désirable que, dans les conditions de la réaction, la solution du composé à réduire reste liquide'.
Parmi les solvants appropriés, on peut citer de nombreux monoéther-s, tels que l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther méthyli- que ou l'éther méthyl butylique, ainsi que des hydrocarbures alipha- tiques, tels que, par exemple, le n-hexane ou le n-heptane. On peut également utiliser des hydrocarbures alicycliques ou aromatiques mais, en règle générale, pas tels quels, car dans les conditions de la réaction plusieurs de ces liquides sont solides.
Par le mélange avec d'autres solvants, dans lesquels ces hydrocarburesalicycliques ou aromatiques sont facilement solubles, on peut cependant obtenir une baissse du point de fusion, ce qui permet d'utiliser également ces solvants. C'est ainsi que l'or a constaté que les hydrocarbures alicycliques ou aromatiques, mélangés avec des éthers aliphatiques, conviennent particulièrement bien comme solvant. En particulier, on a trouvé utilisables les mélanges de cyclohexane avec de l'éther diéthylique, de cyclohexane avec de
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l'éther diméthylique, de benzène ou de toluène mélangé avec de l'éther diméthylique ou diéthylique.
Tous les solvants appropriés ne sont pas nécessairement mélangeables d'une manière homogène à la température de la réaction avec une solution d'un métal alcalin ou alcalino-terreux dans de l'ammoniaque. C'est ainsi qu'un mélange homogène de 75 m1 d'ammonia- que et de 85 ml d'éther diéthylique subit, lors du refroidissement, une démixion à une température d'environ -40 C A ce sujet, il y a lieu de mentionner que la réaction entre le métal et le composé à réduire dans l'ammoniaque s'effectue au mieux dans un système homogène.
Parmi les métaux alcalins permettant de procéder à la réaction, le lithium donna, dans les ex ples de réalisation dont il sera question par la suite, les meilleurs résultats. Toutefois, le sodium et le potassium permettent également d'obtenir de bons rendements. Parmi les métaux alcalino-terreux, il y a lieu de mentionner en particulier le calcium.
Pour la réalisation de la réaction conforme à l'invention on peut ajouter une solution du composé à réduire à une solution d'un métal alcalin ou d'un. métal alcalino-terreux dans de l'ammonia- que. Toutefois, des résultats à peu près équivalents sont obtenus lorsque ladite solution est ajoutée à une solution du composé à réduire. On peut également préparer un mélange d'une solution du ..,composé à réduire et d'ammoniaque et y ajouter la quantité, nécessaire d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.
Dans tous les cas,il importe que le métal soit bien pur et qu'il ne comporte pas des oxydes ou des nitrures, Aussi veillera-t-on à ce que, pendant la réaction entre le métal alcalin ou alcalino-terreux et le composé à réduire, 'de l'eau ne puisse accéder au mélange de réaction ou qu'il puisse se former d'une autre manière des oxydes. C'est la raison pour laquelle, dans de nombreux cas, on fera passer sur le mélange de réaction de l'azote ou de l'oxygène, ou éventuellement de l'ammoniac gazeux.
Toutefois, lorsque la réduction est effectuée à l'aide de lithir
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il n'est pas recommandable d'utiliser de l'azote, car le lithium forme facilement des nitrures. Il importe que, dans toutes les phases de la réaction, on évite la formation d'hydrogène.naissant.
En effet, cette forme d'hydrogène peut facilement réagir avec le composé à réduire de manière à provoquer la réduction d'autres liaisons doubles que celles du groupe méthylène exocyclique, Il y a cependant lieu de noter que de l'hydrogène gazeux normal n'exerce -aucune influence sur la réaction de réduction.
On peut éviter la formation d'hydrogène naissant en accordant entre elles les quantités de métal alcalin ou alcalino- terreux et de composé à réduire d'une manière telle qu'au début de la décomposition du produit de réaction, il n'existe pas ou guère de légers excès de métal dans la solution. Si la solution de réaction est encore tout juste bleue ou si cette couleur -est tout juste disparue, le rapport des quantités de métal à celles du compo- se à réduire peut êtrequalifié de bon.
La décomposition d'une solution ne comportant pas ou guère d'excès de métal peut s'effectuer avec des composés qui, dans les conditions de la réaction, remplacent un atome de métal, dans le produit de réaction, par un atome d'hydrogène.,
Parmi les composés appropriés à cet effet, on peut men- tionner par exemple les sels d'ammonium d'acides forts,par exemple le chlorure d'ammonium, le bromure d'ammonium, le sulfate d'ammonium et le nitrate d'ammonium, ainsi que l'eau ou des alcools aliphatiques- tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol' le butanol ou l'amylalcool tertiaire.
D'ailleurs, il est également possible d'effectuer la, réaction entre le métal alcalin ou alcalino-terreux et le composé à réduire en présence d'un excès de métal. Toutefois, il est alors désirable que l'excès de métal soit décomposé sans formation d'hydrogène naissant. Cela peut s'effectuer à l'aide d'un moyen qui soit à même d'oxyder le métal. On peut utiliser à cet effet des nitrates, des bromates ou des iodates par exemple de sodium, de
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calcium ou d'ammonium. Après 1,'oxydation du métal, la réduction peut être complétée par l'addition'des composés mentionnés ci-dessus qui conviennent pour la décomposition du produit de réaction formé.
Il existe également des moyens d'oxydation qui, bien qu'ils oxydent le métal, oxydent en même temps le composé organique. Pour la décomposition du métal, on ne recourera pas, en premier lieu, à ces composés.
Par une mesure du spectre d'absorption ultraviolet du mélange de réaction, on peut déterminer, dans de nombreux cas, si le composé réduit est formé, et grosso modo dans quelle mesure.
En effet, de nombreux composés répondant à la formule
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sont caractérisés par -un spectre d'absorption ultraviolet présentant des maxima à 242, 251 et 261 m #. Les valeurs correspondantes de E sont respectivement environ 34 500, 40 000 et 25 800. Lorsque les groupes R1 ou R ont une absorption propre dans l'ultraviolet, par exemple lorsque R1 représente un benzoate ou un groupe de nitrobenzo- ates et/ou lorsque. R comporte un système conjugué de liaisons doubles le spectre de ces composéspeut comporter d'autres maxima que ceux mentionnés..
Des mélanges de réaction bruts, on peut isoler les composés réduits suivant des procédés qui, en principe, coïncident avec ceux connus pour séparer le dihydrotachistérol2 du mélange de réaction d'ergocalciférol ou de tachystérol2 avec un métal alcalin et un alcool aliphatique monovalent ou polyvalent.
C'est ainsi que l'on peut débarrasser le mélange de réaction connu de produits secondaires indésirables et d'impuretés par des procédés chromatographiques. On peut également réaliser du composé réduit un ester d'un bas acide gras aliphatique qu'il est assez facile isoler et de purifier par cristallisation. Suivait un
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troisième procédé, les produits secondaires'indésirables obtenus pendant la réaction de réduction sont convertis en un ester facile- ment cristallisable, par exemple l'ester d'acide dinitrobenzoïque ou l'ester d'acide allophanique, alors que les cristaux sont séparés et que le résidu est transformé de manière à fournir le composé désiré. Enfin, on a également proposé de combiner un ou plusieurs de ces procédés.
C'est ainsi que l'on a proposé pour l'isolement @ du dihrdrotachystérol2 dlntroduire le mélange de réaction dans un ester d'un bas acide gras aliphatique et de séparer les impuretés par voie chromatogr.aphique d'une manière ou d'une autre, c'est-à-dire avant ou après estérisation ou après saponification.
Ces procédés de purification peuvent également être utili- sées pour isoler d'un mélange de réduction obtenu suivant l'inventi< un composé répondant à la formule
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L'invention convient en particulier pour la préparation de dihydrotachystérol2 et de dihydrotachstérol3 '(le dihydro- tachystérol est un composé correspondant au dihydrotachystérol2, mais dont la chaîne latérale est identique à celle du cholestérol).
L'invention permet de préparer lesdits dihydrotachystérols avec un rendement notablement plus élevé que celui obtenable avec les procédés connus jusqu'à présent. C'est ainsi que le rendement en' dihydrotachystérol2 obtenu en partant de tachystéro12 est dans l'un des meilleurs procédés connus, d'environ 25% et lorsque ce composé est préparé par réduction d'ergocalciférol, ce rendement @ est d'environ 15 à 205. Le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir des rendements en produits non purifiés compris entre 40% et 50%. Un autre avantage est que, dans la réduction conforme à l'invention, on obtient des produits moins colorés que dans la réduction suivant des procédés connus.
De plus, l'isolement des
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produits purs est simplifié par un rendement plus élevé de la propor- tion désirée dans le mélange de réduction brut. Enfin, il y a lieu de mentionner encore que, tant dans la réduction de transergocalci- férol que de cis-ergocalciférol, il se produit un même dihydrotachys- torol et que la réduction de trans-cholécalciférol et de cis- cholécalciférol fournit du dihyrotachystérol de même configuration stéréo-chimique. Les valeurs d'extinction correspondant aux maxima du spectre d'absorption ultraviolet des produits non purifiés réduit peuvent donner une idée du rendement de la réaction de réduction.
Exemple de réalisation I,
Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un agitateur et d'un entonnoir compte-gouttes, on ajoute, à un mélange de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther absolu, tout en agitant et en refroidissant à -60 C à l'abri de l'humidité, et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux.? de petits morceaux de lithium, jusqu'à ce que la solution du métal soit tout juste colorée en bleu.
Ensuite, on ajoute encore 130 mg de lithium et on agite jusqu'à ce que le métal soit passé en solution. A la solution bleu-foncé, on ajoute, à l'aide de l'eatmmcior compte-gouttes, 1 g d'ergo- calciférol dissous dans 35 ml d'éther diéthylique absolu. On agite le mélange pendant encore 15 minutes et on décompose alors le produit de la réaction par l'addition de 1 g de chlorure d'ammonium.
Ensuite, on ajoute avec précaution de l'eau au mélange de réaction et on extrait le liquide aqueux à l'aide d'éther. La solution éthérique est lavée avec une solution d'eau et de chlorure de sodium et après séchage, on procède à une distillation,. Le résidu est une résine incolore présentant le spectre d'absorption ultraviolet typi- que du dihydrotacystérol2 comportant des crêtes à 242 251 et 260 m/u; E1cm à 251 m/u est de 236, ce qui correspond à une t@@@e@r en dihydrotachstérol2 d'environ 23% Exemple de réalisation II.
On dissous 1 g d'acétate d'ergocalciférol dans un mélange de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther diéthylique absolu, qui
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par addition de quelques petits morceaux de lithium-, est débarrassé d'eau, ce qui se perçoit à une légère coloration bleue persistante.
Au mélange qui se trouve dans un. ballon à trois tubulures muni d'un agitateur et d'un entonnoir compte-gouttes refroidi, on ajoute goutte à goutte une solution à 0,4 m de lithium dans de l'ammonia- que jusqu'à l'obtention d'une coloration bleue persistante, tout en refroidissant à -60 C et en agitant et en faisant passer un 'faible courant d'ammoniac gazeux sec, et à l'abri d'humidité. On décompose le mélange à l' aide de chlorure d'ammonium et on le traite de la manière exposée dans l'exemple I.La substance amorphe obtenue est hydrolysée par ébullition dans un mélange d'éther diéthylique et un excès de lessive caustique méthanolique. Après addition de l'eau, l'extrait éthérique est séparé,lavé à l'eau et est distillé après séchage.
Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption typique du dihydrotachystérol2 avec un E1 cm à 251 m/u de 306.
Exemplede réalisation III.
De la manière décrite dans l'exemple I, on réduit 1 g de propionate d'ergocalciférol avec 115 mg de lithium. Après la réaction le produit de la réaction est décomposé à l'aide de 1 g de chlorure d'ammonium. Le mélange de réaction est ensuite traité de la manière décrite dans l'exemple I, et est hydrolyse de la manière exposée dans l'exemple II. Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption typique du dihydrotachystéro12 et a un E1 cm (251 m/u) de 217.
Exemple de réalisationIV.
De la manière décrite dans l'exemple III, on réduit 1 g de benzoate d'ergocalciféol avec 1 g de lithium et le mélange est ensuite traité et hydrolyse. La substance amorphe obtenue présente le spectre d'absorption ultraviolet typique du dihydrotachystérol2 et un E1 cm (251 m/u) de 224.
Exemple de réalisation V.
De la manière décrite dans l'exemple II, on réduit 1 g de butyrate de cholécalciférol avec 140 mg de lithium et le mélange
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est traité et hydrolyse,, La substance amorphe obtenue présente le
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spectre d' absorption du dihydrotachystérolo et un Ello à 251 m u de 199, Exemple deréalisation VI,
Dans 1' appareillage décrit dans l'exemple II, un. mélange
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de 75 ml d'aJYIJ110niacl'Qe et de 50 ni d'éther diéthylique absolu est tout juste débarrassé d'eau par l'addition d'un peu de lithium,. ce qui se perçoit à la couleur bleu-clair qui subsiste tout juste.
On
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ajoute une solution de 1 g d*ersocalciférol¯o-nitrobenzoate dans 35 ml d'éther diéthylique absolu et ensuite une solution de 200 mg de lithium dans 125 ml d' aJ"..mo:n,. '3.ç.ue tout en agitant, en faisant passer un faible courant d'araaordac gazeux sec et en procédant à un refroidissement tel que le mélange reste en ébullition (la tempéra- turne du mélange est de -28C).
L:7 solution acquiert une coloration rouge vif; par l'addition de no rc eaux de lithium, on obtient une coloration bleue persistante. L'excès de lithium est enlevé par l'addition de 2 g de nitrate de après quoi le produit de . réaction est décomposé par l'addition de 2 g de chlorure d'ammonium,
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le traitement et l'hydro1ysation s'effectuent de la même manière que dans 2'exe2ple II, après quoi on obtient un produit amorphe présentant la courbe d'absorption ultraviolette typique du dihydro-
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tacliys",érol E 1 1% Cils (251 273. tachyst3rolz; El cm (251 ayu) 273.
Exemple de r'alisation VII.
A un mélange de 75 1 5.' aI'1 cniaque et de 50 :n1 d'éther diéthylique absolu contenu dans un ballon à trois tubulures avec entonnoir compte-gouttes et agitateur on ajoute, à l'abri de l'humidité, et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux et tout en refroidsssnt à -60 C de petits morceaux de calcium jusqu'à ce qu'il se produise une coloration bleue persis- tante. On ajoute alors encore 1,6 g de calcium, qui se dissout pendant l'agitation de 15 minutes- Ou ajoute alors goutte à goutte
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une solution de 1 g d'ergocalciférol dans 35 mg d'éther diéthylique absolu. Le mélange acquiert une couleur vert-brun.
Après une agita-
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tion pendant 5 minutes le mélange de réaction est décomposé par l'addition de 0,5 g de chle@@re d'ammonium. A la solution noire, on ajoute ensuite, avec précaution, de l'eau, ce qui provoque la disparition de la couleur et la précipitation d'hydroxyde de calcium, Après un traitement usuel on détermine le spectre d'absorption ultraviolet du produit amorphe.
Ce spectre comporte une crête à 251 m/u (E1 cm 126) et de faibles maxima à 242 et 260 m/u.Un examen .qualitatif chromatographique prouve la présence d'une assez grande qualité de dihydrotachystérol2 Exemple de réalisation VIOL
Dans l'appareillage et sous les conditions décrites dans l'exemple I, on dissous 345 mg de sodium dan.s 75 ml d'ammoniaque à -65 C, On y ajoute une solution de 2 g d'ergocalciférol dans 35 ml d'éther diéthylique absolu, après quoi le mélange est agité pendant 10 minutes. Après décomposition à l'aide de chlorure d'ammonium et un traitement usuel, on obtient un produit t amorphe à E l cm (251 m/u) de 113 et à maxima d'asorotion à 242 et 260 m/u.
Exemple de réalisation . , IX,
A un mélange bouillant de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther diéthylique absolu (température d'ébullition - 28 C) contenu dans un ballon à trois tubulures avec agitateur et entonnoir compte- gouttes refroidie on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant, une solution diluée de lithium dans de l'ammoniaque jusqu'à ce que la couleur soit tout juste bleue- On y ajoute une solution de 1 g d'acétate d'ergocalciférol, après quoi on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de lithium à 0,6 n dans de l'ammoniaque jusqu'à l'obtention d'une coloration bleue persistante-.
Le petit excès de lithium est décomposé par addition de 0,5 g de nitrate de sodium, après quoi le mélange de réaction est décomposé de la manière décrite dans l'exemple II avec 0,5 g de chlorure d'ammonium et est ensuite traite et hydrolysé. Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption ultraviolet caractéristique du dihydrotachystérol, E 1 cm (251 m/u) = 427.
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Exemple de réalisation X.
De la manière décrite dans l'exemple IX, mais en utilisant comme solvant du n-hexane, on obtient un produit à E1% cm (251 m/u) 523.
Exemple de réalisation XI.
Un mélange de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther diéthylique absolu est débarrassé d'eau par l'addition de quelques petits morceaux de lithium jusqu'à ce que la solution obtenue reste tout juste bleue. Ensuite en agitant, et à l'abri de l'humidi- té, on dissout encore 65 mg de lithium dans le mélange. On ajoute alors à la solution 1 g d'acétate d'ergocalciférol dissous dans 35 ml de benzène absolu -exempt de thiophène et dans le mélange de réaction décolora ainsi obtenu, on dissout une quantité de lithium telle que le liquide soit tout juste coloré en bleu. La décomposi- tion avec 1 g de chlorure d'ammonium est suivie par un traitement et par-une hydrolyse alcaline,, Le spectre d'absorption ultraviolet
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du produit obtenu est caractéristique pour le hydrotachystérol 2 et a un E1%cm = 360.
Exemple de réalisation XII.
A 75 ml d'ammoniaque et 50 ml de n-hexane, on ajoute, à l'abri de l'humidité et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux, 600 mg de potassium tout en agitant. Lorsque le métal est dissous , on ajoute au mélange de réaction 3 g d'acé- tate d'ergocalciférol dissous dans 35 ml de n-hexane. On poursuit l'agitation pendant encore 5 minutes. Ensuite, on ajoute.au mélange, avec précaution, de l'eau que l'on extrait par la suite à l'aide d'éther diéthylique. L'extrait est lavé à l'eau, séché et distillé, Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption caractéristique
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du dîhydrotachystérol 2 E 1 1% cla (251 mu) = 157.
Exemple de réalisation XIII.
A un mélange de 75 ml d'ammoniaque liquide et 50 ml d'éthe' diéthylique exempt d'eau, on ajoute, à l'abri de l Bermidité, tout en agitant et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux,
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de petits morceaux de lithium jusqu'à ce que la solution conserve une coloration bleue. Au mélange de réaction on ajoute finalement encore 130 mg de lithium, qui est dissous au bout de 15 minutes A cette solution on ajoute 1 g de transergocalciférol dissous dans 35 ml d'éther diéthylique exempt d'eau. Après 5 minutes, ce mélange de réaction est décomposé avec 1 g de chlorure d'ammonium.
Au mélan- ge on ajoute de l'eau et l'extrait éthérique est lavé à l'eau, puis 'séché et soumis à une distillation. Le résidu amorphe présente le
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spectre d'absorption caractéristique pour le dihydrotachystérolp à E 1% 1 cm (251 m/u) = 220.
Exemple¯,de réalisation XIV.
On dissout 1,9 g de produits de réaction d'acétate
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d'ergocalci.fér01 obtenus de la manière décrite dans l'exemple XI dans de léther de pétrole et on filtre sur une colonne de 25 g d'oxy' de d'aluminium normalisée suivant Brockmann. La colonne est lavée à l'éther de pétrole, après quoi les premiers 500 ml de la solution sont distillés. Le résidu (0,73 g) est dissous dans 5 ml de pyridine absolue et à cette solution,;! on ajoute 1,5 ml d'anhydride d'acide acétique.
Après avoir laissé séjourner la solution, à, la température ambiante* normale, pendant une nuit, on décante le mélange dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait cette solution à l'aide d'éther diéthylique. La solution éthérique est ensuite lavée à l'eau, à l'acide sulfurique dilué, à l'eau, et à. une solution de bicarbonate; puis elle est séchée et distillée. Le résidu est cristallise à l'aide de 35 ml de méthanol. On obtient 0,44 g
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d'acétate de dihyclrotaohystéI'012' point de fusion 107-109 C, E.xem.ple de al.iytîon XV.
Par une élut ion plus poussée de la colonne décritedans l'exemple XIV avec 500 ml d'éther absolu, on obtient un produit
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contenant environ 40% d'acétate de dihydrotachystérolg. On dissout 1 g de ce produit dans 4 ml de benzène et 5 ml de pyridine, après quoi on ajoute à cette solution 1 g de 3,5-dinitrobenzoylchlorure dissous dans 10 ml de benzène. Après une agitation pendant 30 minutes;
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le mélange est décomposé à l'aide d'eau et la solution benzénique est ensuite lavée à l'acide sulfurique dilué, à une solution diluée de bicarbonate et d'eau et enfin séchée et distillée.
Le mélange de dinitrobenzoate est cristallisé à l'aide d'acétone et de méthanol après filtrage et cristallisation à l'aide d'éther-méthanol, on obtient 0,54 g de 3,5 dinitrobenzoate de dihydro-ergocalciférol-I.
Point de fusion : 94-95 C.
Après hydrolyse alcalique, le filtrat fournit une substan ce huileuse, pratiquement incolore, contenant environ 60% de
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dihydrotachystérol2* Exemple de réalisation XVI,
Dans un mélange de 225 ml d'ammoniaque et de 150 ml de n-hexane, on dissout, tout en agitant et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux, 450 mg de lithium. Sous un refroidisse- ment tel que le mélange bout, on ajoute à cette solution une solu- tion de 7 g de butyrate de cholécalciférol dans 105 ml de n-hexane; . après une agitation de 5 minutes, la solution a encore une couleur bleue.
Le mélange est décomposé par addition de 1 g dé nitrate de sodium, est ensuite dilué avec de l'eau et extrait à l'aide d'éther diéthylique.- La solution éthérique est lavée à l'aide d'unesolution de chlorure de sodium, ensuite séchée, filtrée et distillée* Le résidu est hydrolysé par une ébulition pendant 20 minutes avec 100 ml d'éther diéthylique et 100 ml de méthanol dans lequel sont dissous 3,5 g d'hydroxyde de potassium. Après addition d'eau, et séchage de la solution éthérique lavée à l'eau, celle-ci est distil-
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lée; le résidu pèse 5,8 g et a un E cm(251 mlu.) = 352. Ce produit est dissous dans 125 ml d'éther de pétrole (40-50 C), la solution est filtrée dans une colonne de 75 g d'oxyde d'aluminium normalisée suivant Brockmann. La colonne est soumise à un lavage ultérieur à l'éther de pétrole.
Les premiers 500 mol. grammes d'éluat contien- nent 1,7 g de produit à E 1% 1 cm (251 m/u) = 603. Ce produit est dis- sous dans 35 ml de benzène absolu et 25 ml de pyridine absolue. A la solution, on ajoute une solution de 1,7 g de p-phénylazobenzoyl- @
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chlorure dans 25 ml de benzène. Le mélange de réaction est chauffé pendant 4 heures à une température de 40-50 C à l'abri de l'humi- dité. Après décomposition à l'aide d'eau, le mélange est dilué à l'aide d'éther et la solution est ensuite lavée avec une solution diluée de bicarbonate, d'eau, d'acide sulfurique dilué, d'eau, une solution de bicarbonate et de l'eau. La solution ainsi obtenue est séchée et est distillée dans le vide.
Le résidu est dissous dans du benzène absolu et est filtré sur une colonne de 4 g d'oxyde d'alumi- nium neutralisé. Le benzène du filtrat est distillé dans le vide.
Le résidu est cristallisé à partir d'acétone-méthanol (5:4). Après cristallisation à l'aide d'acétone, on obtient 0,72 g d'aiguilles orangé-clair. Point de fusion 107-109 C.
On dissout 150 g de l'ester d'acide p-phényl-benzoazoique de dihydrotachystérol3 ainsi obtenu dans 30 ml d'éther diéthylique, la solution est mélangée avec une solution de 7,2 g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml de méthanol. Ce mélange est bouilli pendant
30 minutes avec reflux. Le mélange refroidi est dilué avec de l'eau et est extrait à l'éther. La solution éthérique est lavée à l'eau, séchée et distillée dans le vide. Le résidu est cristallisé à l'aide de méthanol.
Les aiguilles incolores de dihydrotachystérol3 obtenues après cristallisation à l'aide de méthanol et d'un peu d'eau ont un point de fusion de 101-102,5 C Le spectre d'absorption ultraviolet présente trois maxima d'absorption avec les extinctions:
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1 c. (242.5 mJ1) 872 E 1% 1 cm (251 m/u) 1012 E 1% 1 cm (260.5 m/u) 653.
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Le dihydrotachystéro13 exerce sur la teneur en chaux du sang des rats un effet deux fois plus prononcé que celui du dihydro- tachystérol2.