BE437706A

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Publication number: BE437706A
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Description

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procédé pour la séparation de trans-oei3trodiol de mélanges qui contiennent cette s'abstanoe.
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Il est déjà connu qu'il est possible de séparer du transe
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oestradiol d'autres matières ectiveqépestrogénee, par exemple du. dihyclro-équiline par des méthodes de précipitation, comme, par exemple, par précipitation au moyen d'telalo'1des ou de saponines (demande de brevet allemand Sch.112 766 Iv,/12p).

La demanderesse @ maintenant trouvé que l'on peut séparer le trans-oestradiol non seulement du aîs-oestrediol, mais égale- ment d'autres mélanges contenant des matières actives oestrogé- nes, comme itoestrone, l f éq:t:lilirJ.6.. l'éqnilénine, le dihydro-équi- lines et le dihydro..éq,ui1éaiae, d'une manière très simple, canme
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par précipitation au moyen d'alcaloïdes ou de saponines, et
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quron peut le transformer avec un bon rendement en un produit de

la -plus haute purete, quand on convertit le trans-oestradiol avec de l'urée en un composé difficilement soluble et dans la proportion de 1. mol. d'urée pour 1 mol. de trans-oestradiol.

Les autres hormones oestrogènes ne peuvent entrer dans pareille -combinaison difficilement soluble avec de l'urée et peuvent, pour cette raison de différence dans la solubilité, 'être sépa- rées de selle-la, on procède, de préférence, de telle façon qu' à la solution des matières actives oestrogènes on a joute à peu près jusqu'à saturation de l'urée ou des solutions d'urée. on peut cependant aussi recristalliser le mélange solide des ma- tières actives à partir dtune solution d'urée approximativement saturée, dans des solvants organiques.

Finalement, on peut aus- si traiter le mélange de départ solide avec une solution aqueuse dturée saturée autant que possible et extraire, du produit de réaction ainsi obtenu,, les matièes actives,qui ne son-c pas transformées avec de 1.'urée, à l'aide de solvants organiques qui ne sont pas miscibles avec de l'eau et qui ne sont pas capables pratiquement de dissoudre l'urée.

Le composé trans-oestradiol- urée ainsi obtenu est pour ainsi dire insoluble dans une solu- tion aqueuse d'urée saturée à froid ou dans des solvants orge- niques miscibles avec de leau, comme l'alcool méthylique, l'@l- cool éthylique, le dioxane, l'acétone et similaires. -Se composé est d'ailleurs déjà. dissocié s@@ ses composants par de l'eau froide. Cette dissociation se produit également partiellement à la chaleur dans une solution aqueuse d'urée saturée, cependant que la combinaison moléculaire se laisse facilement recristalli- ser à partir d'une solution d'urée avec des solvants organiques miscibles avec de l'eau.

Comme mentionné ci-devant, le composé se laisse dissocier en ses composants d'une manière simple, par traitement avec de l'eau chaude, Iturée entrant alors en dissolution, cependant que le trans-oestradiol reste sous une forme considérablement

épurée.

Des solutions d'hormones résiduaires obtenues lors de la
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préparation du composé trans-oestradiol-urée, ces hormones sont récupérées de manière bien connue. Quand les hormones ont été dissoutes dans la solution d'urée, on élimine d'abord le sol-
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vant organique, éventuellement présent ,par évaporatiotl. et du résidu restant on redissout l' exQéà.ent clturde par traitement avec 'beaucoup d'eau ou des solutions aqueuses de sels et éven-
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tuellemeab on extrait de ces solutions aqueuses de faibles quan- tités de sauce d'hormone éventuellement -dissoute en même temps.

D'une manière surprenante, il a été constaté ainsi que, lors de
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l'élimination de l'urne par t18 itement avec de l'eau, une partie de la matière oestrogène passe également dans cette solution et que, de celle-ci, par exemplepar traitement salin avec du
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sulfate dtsmmoaitml. ces matières se dissolvent déjà dans de l'eau à froid et produisent ainsi des solutions aqueuses d'hor- mones injectables à 1000 URI Qm3 et plus ;Jusqutà présent, il n'était pas possible d'obtenir des solutions aqueuses dhormo- nes oestrogènes de cette puissance.

Exemple 1 :
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50 gr. d'un mélange de diols oestrogènes, tel guon Il ob- tient par hydrogénation d'un oestrone d'urée de jument, sont
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dissous à chaud dans 40Q 9m d'une solution d'urée à ltal3oo1 mé -thylique saturé à froid. Lors du refroidissement subséquent, le composé trans-oestradiol-urée, qui sfest formé, se cristal- lise en rhomboèdres incolores, en même temps qu'en peu d'urée.
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La double composition est aspirée et reoristallisêe de 440 cm d'une solution d'urée à l'alcool méthylique et saturée à froid.

Or;. obtient ainsi 3,3 gr. de composé double pur à point de fusion 221, tout en décomposant. Le composé est maintenant décomposé par dissolution dans 150 cm3 d'eau à environ 80 , le solution
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est refroidie, le trans-oestradiol, qui s'est précipité (2.5gr).

est enlevé par aspiration et lavé plusieurs fois ensuite avec un peu deau chaude. point de fusion 175-176 . (#)D = 82,5 .

La lessive mère, séparée de la double combinaison, est ensuite évaporée à siccité dans le vide, dans le but de récu- pérer les autres diols, et le résidu est ensuite chauffé avec 400 cm3 d'une solution aqueuse de sulfate d'smmonium à 30%,refroidiet aspire @ans le but d'éliminer l'urée, et ensuite lavé avec un peu d'eau. De cette façon, on obtient les hormones résiduaires qui seraient encore présentes dans la matière de départ, hormones qui peuvent ensuite 'être décom- posées par distillation fractionnée, cristallisation, sublima- tion et similaires.

La lessive mère alcoolique et évaporée à siccité et qui contient encore les hormones résiduaires, peut également être débarrassée d'urée par traitement avec de l'eau. Dans ce cas, on a constaté d'une manière surprenante qu'une partie de l'hormone résiduaire entre en solution, si l'on ajoute à ces solutions aqueuses des sels, tels du sulfate d'ammonium et si- milaires, il se précipite une matière active oestrogène qui se dissout dans de l'eau et qui donne des solutions aqueuses d' @ hormones injectables à 1000UR/cm3 et plus.

Revendications. l.- procédé pour la séparation de trans-oestradiol de mé- langes qui contiennent cette substance, caractérisé par le fait que l'on convertit le trans-oestradiol en son composé d'u- rée difficilement soluble et qu'on sépare cette combinaison des autres hormones.

Claims

2.- Forme de réalisation du procédé selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'on dissout le mélange de départ dans des solutions chaudes d'urée dans des solvants organiques, que l'on sépare le composé trans-cestradiol-uree difficil ement soluble, qui se précipite au refroidissement, et. que l'on dis- <Desc/Clms Page number 5> socie ce eomposé en ses composants, cependant que des eaux mè- res on isole les hormones résiduaires.

3.- Forme de réalisation du procédé selon les revendica- tions 1 et 2, caractérisé par le fait qu'on utilise des solu- tions d'urée à l'alcool methylique.

4.- Forme de réalisation du procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qutà une solution de la matière de départ on ajoute, de préférence à chaude de l'urée jusqu'à sa.- turation, après quoi l'on sépare le composé trans-oestradiol-urée qui s'est séparé dans le froid de la solution dhormones rési- duaires, le composa 'étant ensuite décomposé en ses composants.

5,- Forme de réalisation du procédé selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la matière de départ est trai- tée avec une solution aqueuse d'urée, de préférence saturée, et que.de ce mélange de réaction obtenuµ on extrait les. matières actives,qui nT ont pas été transformées avec l'urée,à l'aide de savants organiques qui ne sont pasmiscibles avec de il eau et qui ne sont pratiquement pas capables de dissoudre l'urée, après quoi l'on décompose le composé trans-oestradiol-urée non-dissous en ses composants.

6.- Forme de réalisation du procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que la dissociation du composa trans-oestradiol-uree s'effectue par traitement avec de Peau chaude.

7.- Forme de réalisation du procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que@des solutions contenant des hormones résiduaires, on évapore le solvant organique et que,du résidu restant, on élimine l'urée en excès par traitement avec beaucoup d'eau ou des solutions aqueuses et salines.

8.- Forme de réalisation du procédé, selon la revendication 1, caractérisée par le fait que des solutions d'urée obtenues par traitement des hormones résiduaires avec de 7.?eau, on isole <Desc/Clms Page number 6> une matière active oestrogène dont on peut préparer des solutions aqueuses injectables de forte concentration.