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procédé pour la séparation de trans-oei3trodiol de mélanges qui contiennent cette s'abstanoe.
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Il est déjà connu qu'il est possible de séparer du transe
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oestradiol d'autres matières ectiveqépestrogénee, par exemple du. dihyclro-équiline par des méthodes de précipitation, comme, par exemple, par précipitation au moyen d'telalo'1des ou de saponines (demande de brevet allemand Sch.112 766 Iv,/12p).
La demanderesse @ maintenant trouvé que l'on peut séparer le trans-oestradiol non seulement du aîs-oestrediol, mais égale- ment d'autres mélanges contenant des matières actives oestrogé- nes, comme itoestrone, l f éq:t:lilirJ.6.. l'éqnilénine, le dihydro-équi- lines et le dihydro..éq,ui1éaiae, d'une manière très simple, canme
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par précipitation au moyen d'alcaloïdes ou de saponines, et
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quron peut le transformer avec un bon rendement en un produit de
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la -plus haute purete, quand on convertit le trans-oestradiol avec de l'urée en un composé difficilement soluble et dans la proportion de 1. mol. d'urée pour 1 mol. de trans-oestradiol.
Les autres hormones oestrogènes ne peuvent entrer dans pareille -combinaison difficilement soluble avec de l'urée et peuvent, pour cette raison de différence dans la solubilité, 'être sépa- rées de selle-la, on procède, de préférence, de telle façon qu' à la solution des matières actives oestrogènes on a joute à peu près jusqu'à saturation de l'urée ou des solutions d'urée. on peut cependant aussi recristalliser le mélange solide des ma- tières actives à partir dtune solution d'urée approximativement saturée, dans des solvants organiques.
Finalement, on peut aus- si traiter le mélange de départ solide avec une solution aqueuse dturée saturée autant que possible et extraire, du produit de réaction ainsi obtenu,, les matièes actives,qui ne son-c pas transformées avec de 1.'urée, à l'aide de solvants organiques qui ne sont pas miscibles avec de l'eau et qui ne sont pas capables pratiquement de dissoudre l'urée.
Le composé trans-oestradiol- urée ainsi obtenu est pour ainsi dire insoluble dans une solu- tion aqueuse d'urée saturée à froid ou dans des solvants orge- niques miscibles avec de leau, comme l'alcool méthylique, l'@l- cool éthylique, le dioxane, l'acétone et similaires. -Se composé est d'ailleurs déjà. dissocié s@@ ses composants par de l'eau froide. Cette dissociation se produit également partiellement à la chaleur dans une solution aqueuse d'urée saturée, cependant que la combinaison moléculaire se laisse facilement recristalli- ser à partir d'une solution d'urée avec des solvants organiques miscibles avec de l'eau.
Comme mentionné ci-devant, le composé se laisse dissocier en ses composants d'une manière simple, par traitement avec de l'eau chaude, Iturée entrant alors en dissolution, cependant que le trans-oestradiol reste sous une forme considérablement
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épurée.
Des solutions d'hormones résiduaires obtenues lors de la
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préparation du composé trans-oestradiol-urée, ces hormones sont récupérées de manière bien connue. Quand les hormones ont été dissoutes dans la solution d'urée, on élimine d'abord le sol-
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vant organique, éventuellement présent ,par évaporatiotl. et du résidu restant on redissout l' exQéà.ent clturde par traitement avec 'beaucoup d'eau ou des solutions aqueuses de sels et éven-
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tuellemeab on extrait de ces solutions aqueuses de faibles quan- tités de sauce d'hormone éventuellement -dissoute en même temps.
D'une manière surprenante, il a été constaté ainsi que, lors de
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l'élimination de l'urne par t18 itement avec de l'eau, une partie de la matière oestrogène passe également dans cette solution et que, de celle-ci, par exemplepar traitement salin avec du
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sulfate dtsmmoaitml. ces matières se dissolvent déjà dans de l'eau à froid et produisent ainsi des solutions aqueuses d'hor- mones injectables à 1000 URI Qm3 et plus ;Jusqutà présent, il n'était pas possible d'obtenir des solutions aqueuses dhormo- nes oestrogènes de cette puissance.
Exemple 1 :
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50 gr. d'un mélange de diols oestrogènes, tel guon Il ob- tient par hydrogénation d'un oestrone d'urée de jument, sont
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dissous à chaud dans 40Q 9m d'une solution d'urée à ltal3oo1 mé -thylique saturé à froid. Lors du refroidissement subséquent, le composé trans-oestradiol-urée, qui sfest formé, se cristal- lise en rhomboèdres incolores, en même temps qu'en peu d'urée.
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La double composition est aspirée et reoristallisêe de 440 cm d'une solution d'urée à l'alcool méthylique et saturée à froid.
Or;. obtient ainsi 3,3 gr. de composé double pur à point de fusion 221, tout en décomposant. Le composé est maintenant décomposé par dissolution dans 150 cm3 d'eau à environ 80 , le solution
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est refroidie, le trans-oestradiol, qui s'est précipité (2.5gr).
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est enlevé par aspiration et lavé plusieurs fois ensuite avec un peu deau chaude. point de fusion 175-176 . (#)D = 82,5 .
La lessive mère, séparée de la double combinaison, est ensuite évaporée à siccité dans le vide, dans le but de récu- pérer les autres diols, et le résidu est ensuite chauffé avec 400 cm3 d'une solution aqueuse de sulfate d'smmonium à 30%,refroidiet aspire @ans le but d'éliminer l'urée, et ensuite lavé avec un peu d'eau. De cette façon, on obtient les hormones résiduaires qui seraient encore présentes dans la matière de départ, hormones qui peuvent ensuite 'être décom- posées par distillation fractionnée, cristallisation, sublima- tion et similaires.
La lessive mère alcoolique et évaporée à siccité et qui contient encore les hormones résiduaires, peut également être débarrassée d'urée par traitement avec de l'eau. Dans ce cas, on a constaté d'une manière surprenante qu'une partie de l'hormone résiduaire entre en solution, si l'on ajoute à ces solutions aqueuses des sels, tels du sulfate d'ammonium et si- milaires, il se précipite une matière active oestrogène qui se dissout dans de l'eau et qui donne des solutions aqueuses d' @ hormones injectables à 1000UR/cm3 et plus.
Revendications. l.- procédé pour la séparation de trans-oestradiol de mé- langes qui contiennent cette substance, caractérisé par le fait que l'on convertit le trans-oestradiol en son composé d'u- rée difficilement soluble et qu'on sépare cette combinaison des autres hormones.
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process for the separation of trans-oei3trodiol from mixtures which contain this abstain.
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It is already known that it is possible to separate from trance
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estradiol other ectiveqepestrogenic materials, for example. dihyclro-equilin by precipitation methods, such as, for example, by precipitation using telaloids or saponins (German patent application Sch. 112 766 Iv, / 12p).
Applicants have now found that trans-oestradiol can be separated not only from als-oestrediol, but also from other mixtures containing estrogenic active ingredients, such as itoestrone, 1 eq: t: lilirJ.6. . eqnilenin, dihydro-equilines and dihydro..éq, ui1éaiae, in a very simple way, canme
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by precipitation with alkaloids or saponins, and
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quron can transform it with a good yield into a product of
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the highest purity, when the trans-estradiol is converted with urea into a hardly soluble compound and in the proportion of 1. mol. of urea for 1 mol. of trans-estradiol.
The other estrogenic hormones cannot enter into such a sparingly soluble combination with urea and can, for this reason of difference in solubility, be separated from the saddle, preferably one proceeds in such a way that 'to the solution of the active estrogenic substances was added approximately until saturation of the urea or urea solutions. however, it is also possible to recrystallize the solid mixture of the active substances from an approximately saturated urea solution in organic solvents.
Finally, one can also treat the solid starting mixture with a saturated aqueous solution as much as possible and extract, from the reaction product thus obtained, the active materials, which are not converted with urea. , using organic solvents which are not miscible with water and which are not practically capable of dissolving urea.
The trans-estradiolurea compound thus obtained is practically insoluble in a cold saturated aqueous urea solution or in barley solvents miscible with water, such as methyl alcohol, l-cool. ethyl, dioxane, acetone and the like. -Se composed is by the way already. dissociated from its components by cold water. This dissociation also occurs partially by heat in a saturated aqueous urea solution, while the molecular combination is readily recrystallized from a urea solution with water-miscible organic solvents.
As mentioned above, the compound can be dissociated into its components in a simple way, by treatment with hot water, the urea then going into dissolution, while the trans-estradiol remains in a considerable form.
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uncluttered.
Residual hormone solutions obtained during the
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preparation of the trans-estradiol-urea compound, these hormones are recovered in a well-known manner. When the hormones have been dissolved in the urea solution, the soil is first removed.
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organic vant, possibly present, by evaporatiotl. and the remaining residue is redissolved the excess closed by treatment with plenty of water or aqueous solutions of salts and optionally.
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tuellemeab small amounts of hormone sauce, which may be dissolved at the same time, are extracted from these aqueous solutions.
Surprisingly, it was thus found that, during
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elimination of the urn by t18 itement with water, part of the estrogenic material also passes into this solution and, from this, for example by saline treatment with
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sulfate dtsmmoaitml. these materials already dissolve in cold water and thus produce aqueous solutions of injectable hormones at 1000 URI Qm3 and above; Until now it was not possible to obtain aqueous solutions of estrogen hormones of this power.
Example 1:
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50 gr. of a mixture of estrogenic diols, such as guon It is obtained by hydrogenation of an estrone from mare urea, are
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dissolved hot in 40Q 9m of a cold saturated ltal3oo1 methyl ethyl urea solution. On subsequent cooling, the trans-estradiol-urea compound which has formed crystallizes into colorless rhombohedra along with a little urea.
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The double composition is aspirated and reoristallized from 440 cm of a solution of urea in methyl alcohol and saturated cold.
Gold;. thus obtains 3.3 gr. of pure double compound having melting point 221, while decomposing. The compound is now decomposed by dissolving in 150 cm3 of water at about 80, the solution
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is cooled, trans-estradiol, which precipitated (2.5gr).
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is removed by suction and washed several times afterwards with a little hot water. melting point 175-176. (#) D = 82.5.
The mother liquor, separated from the double combination, is then evaporated to dryness in vacuo, in order to recover the other diols, and the residue is then heated with 400 cm3 of an aqueous solution of ammonium sulphate at 30%, cooled and aspirated to remove urea, and then washed with a little water. In this way, residual hormones are obtained which would still be present in the starting material, which hormones can then be decomposed by fractional distillation, crystallization, sublimation and the like.
The alcoholic mother liquor evaporated to dryness and which still contains the residual hormones, can also be freed from urea by treatment with water. In this case, it has surprisingly been found that part of the residual hormone goes into solution, if salts, such as ammonium sulphate and the like, are added to these aqueous solutions. precipitates an estrogen active ingredient which dissolves in water and which gives aqueous solutions of injectable hormones at 1000UR / cm3 and more.
Claims. l.- process for the separation of trans-oestradiol from mixtures which contain this substance, characterized in that the trans-oestradiol is converted into its poorly soluble urea compound and that this combination is separated other hormones.