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On sait que des composés de diverses natures peuvent réagir avec des métaux alcalins dans des conditions de réaction trè@@ différentes; On s'est intéressé entre autres à la réaction entre les métaux alcalins et.les hydrocarbures, par exemple à la réaction entre le lithium ou le sodium et le benzène ou le naphtalène. Ces réactions ont souvent été effectuées en présence de solvants déter- minés, par exemple de l'éther diméthylique. Dans ces cas, il impor- tait que les composants de la réaction ne réagissent pas avec le solvant en formant des produits irréversibles.
Dans la réaction spécifiée, on obtiendrait des produits additionnels de lithium, ou ce sodium, du benzène ou du naphtalène, qui pourraient réagir avec le bioxyde de carbone en formant des composés carboxy du benzène, respectivement du naphtalène.
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La réaction entre un hydrocarbure aromatique et un métal alcalin a également été effectuée dans un milieu d'ammoniaque. On a constaté que le produit de réaction se laisse décomposer en formant des composés aromatiques partiellement réduits. C'est ainsi que l'on a trouvé que le sodium et le benzène forment du dihydroben- zène et le sodium et le naphtalène du 1-4 dihydronaphtalène. La décomposition du composé qui se produit lors de la réaction entre 'un métal alcalin et les hydrocarbures aromatiques, s'effectue avec un composé qui est à même de former , avec le sodium dissous dans de l'ammoniaque de l'hydrogène, sans que la solution ne comporte un catalysateur, alors que, dans ces conditions,,
les moyens de décompo- sition ne réagissent pas avec l'ammoniaque en formant un sel d'ammo- nium- Des exemples de tels moyens de décomposition sont, par exemple, l'alcool, l'eau, les amides acides, par exemple le formamide ou urée en outre les amines aromatiques telles que l'aniline et de plus des mercaptans d'alcoyl et des aldéhydes aliphatiques.
La réduction avec une solution d'un métal alcalin dissous dans de l'ammoniaque a également été effectuée avec des hydrocar- bures aliphatiques non-saturés. C'est ainsi que le butadiène forme du butène et l'isopropène, du 2-méthy1-2-butène. La réduction d'allo-ccimène : ((CH3)2 = C = CH - CH = CH - C(CH3) = CH-CH3) avec du sodium dans de l'ammoniaque fournit du 2.6-diméthyl-3.5- octadiène. Au cours de cette étude, on a constaté en outre que de simples hydrocarbures non-saturés par des métaux alcalins ne sont pas réduits dans l'ammoniaque.
Il est en outre connu que, lors du traitement de ¯8.(9)-11-keto stéroïdes en particulier de ¯9(9)-22 iso-allospiro- stène-3ss-cl-11-on et/ou de leurs éthers-sels avec du lithium ou du sodium dans l'ammoniaque en présence d'un bas alcool aliphatique, la double liaison entre les atomes de carbone 8 et 9 est réduite en même temps que l'atome de céto-oxygène à l'atome de carbone 11.
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Au cours de l'élaboration de l'invention, on a constaté que la réduction d'un métal alcalin dans l'ammoniaque peut également être utilisée pour réduire partiellement des composés répondant à la formule
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dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un reste liphatique ou aromatique d'acyl, alors que R est un reste aliphatique, saturé ou non, en composés de structure correspondante, mais dans lesquels le groupe méthylène est remplacé par un groupe méthyle
Il était déjà connu que la vitamine D2, composé qui appar- tient au groupe de substances répondant à la.formule générale donnée ci-dessus, peut être réduite avec un métal alcalin et un alcool aliphatique monovalent ou polyvalent en dihydrotachystérol2, Le procédé connu présente cependant un inconvénient:
le rendement en dihydrotachystérolp est assez petit et de plus, ce mode de prépara- tion fournit un assez grand nombre de produits secondaires, ce qui rend difficile la séparation de dihydrotachystérol2 à l'état pur.
Le procédé conforme à l'invention obvie plus ou moins à ces inconvénients.
L'invention consiste en un procédé de réduction d'un compo- sé organique non-saturé avec un métal alcalin ou alcalinoterreux dans de l'ammoniaque et est caractérisé' en ce que l'on fait réagir une solution d'un composé répondant à la formule générale;
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dans laquelle r1 est un atome d'hydrogène ou un reste aliphatique ou aromatique d'acyl, tandis que R est un-reste aliphatique saturé ou non, d'hydrocarbure, avec un métal alcalin ou alcalino-torreux
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dans de l'ammoniaque et que l'on décompose le produit de réaction formé, le tout étant, éventuellement suivi d'un saponification, pour obtenir un composé répondant à la formule générale
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Dans le procédé conforme à l'inventie pour la réduction,
on peut utiliser comme produits de départ tant des esters que des alcools. Comme esters on utilisera, par exemple, les esters d'acide acétique, d'acide propionique, d'acide butyrique, d'acide benzoïque ou d'acide ortho-nitrobenzoïque.
La chaîne latérale R peut présenter, entre la limitation spécifiée, une structure très divergente. On peut m ntionner en particulier les composés dans lesquels le groupe R est identique à la chaîne latérale qui se présente dans le cholestérol ou dans l'ergostérol. Lorsque la chaîne latérale comporte plus d'une liaison double, il est possible qu'une ou plusieurs de ces liaisons doubles soient réduites pendant la réduction. Toutefois, cette réaction ne doit pas nécessairement entraver la réduction du groupe méthylène exocyclique pour autant que l'on fasse en sorte que la réaction soit effectuée avec une quantité suffisante d'unmétal alcalin ou alcalino-terreux.
La constitution asymétrique de la molécule des substances de départ, tant que celle des molécules des composés réduits permet d'obtenir plusieurs configurations stéréo-isomères. C'est ainsi qu'il existe déjà quatre composés stéréo-isomères différents dans les configurations stéréo-chimiques des groupes liés au système de deux liaisons doubles conjuguées comprises entre les deux noyaux. De plus, les atomes de carbone auxquels sont liés les groupes ORl,R ou CH3, sont responsables de la possibilité d'existence d'autres isomères stéréo-chimiques encore.Il y a lieu de mentionner d'ailleurs que la configuration stéréo-chimique tant des substances de départ que des
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composés préparés suivant le procédé conforme à l'invention n'est fixée.
Au cours de l'élaboration de l'invention, on n'a pas trou- vé qu'uns configuration stéréo-chimique déterminée des substances de départ influence l'évolution de la réaction de réduction. On a cependant constaté que, lors de la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, on obtient le même isomère tant de la transvitamine D2 que du cis-isomère correspondant. Un phénomène analogue a été constaté pour la transvitamine D3 et la cis-vitamine D3.
La Demanderesse a constaté qu'il ne se produit pas de réduction des substances de départ,lorsqu'on fait réagir celles-ci telles quelles avec un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux dans de l'ammoniaque. Aussi importe-t-il que le composé à réduire soit dissous dans un solvant approprié. Comme liquides appropriés, on utilisera des solvants qui, dans les conditions de la réaction, ne réagissent pas avec le métal ou l'ammoniaque d'une manière irréversible. De plus, il est désirable que, dans les conditions de la réaction, la solution du composé à réduire reste liquide'.
Parmi les solvants appropriés, on peut citer de nombreux monoéther-s, tels que l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther méthyli- que ou l'éther méthyl butylique, ainsi que des hydrocarbures alipha- tiques, tels que, par exemple, le n-hexane ou le n-heptane. On peut également utiliser des hydrocarbures alicycliques ou aromatiques mais, en règle générale, pas tels quels, car dans les conditions de la réaction plusieurs de ces liquides sont solides.
Par le mélange avec d'autres solvants, dans lesquels ces hydrocarburesalicycliques ou aromatiques sont facilement solubles, on peut cependant obtenir une baissse du point de fusion, ce qui permet d'utiliser également ces solvants. C'est ainsi que l'or a constaté que les hydrocarbures alicycliques ou aromatiques, mélangés avec des éthers aliphatiques, conviennent particulièrement bien comme solvant. En particulier, on a trouvé utilisables les mélanges de cyclohexane avec de l'éther diéthylique, de cyclohexane avec de
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l'éther diméthylique, de benzène ou de toluène mélangé avec de l'éther diméthylique ou diéthylique.
Tous les solvants appropriés ne sont pas nécessairement mélangeables d'une manière homogène à la température de la réaction avec une solution d'un métal alcalin ou alcalino-terreux dans de l'ammoniaque. C'est ainsi qu'un mélange homogène de 75 m1 d'ammonia- que et de 85 ml d'éther diéthylique subit, lors du refroidissement, une démixion à une température d'environ -40 C A ce sujet, il y a lieu de mentionner que la réaction entre le métal et le composé à réduire dans l'ammoniaque s'effectue au mieux dans un système homogène.
Parmi les métaux alcalins permettant de procéder à la réaction, le lithium donna, dans les ex ples de réalisation dont il sera question par la suite, les meilleurs résultats. Toutefois, le sodium et le potassium permettent également d'obtenir de bons rendements. Parmi les métaux alcalino-terreux, il y a lieu de mentionner en particulier le calcium.
Pour la réalisation de la réaction conforme à l'invention on peut ajouter une solution du composé à réduire à une solution d'un métal alcalin ou d'un. métal alcalino-terreux dans de l'ammonia- que. Toutefois, des résultats à peu près équivalents sont obtenus lorsque ladite solution est ajoutée à une solution du composé à réduire. On peut également préparer un mélange d'une solution du ..,composé à réduire et d'ammoniaque et y ajouter la quantité, nécessaire d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.
Dans tous les cas,il importe que le métal soit bien pur et qu'il ne comporte pas des oxydes ou des nitrures, Aussi veillera-t-on à ce que, pendant la réaction entre le métal alcalin ou alcalino-terreux et le composé à réduire, 'de l'eau ne puisse accéder au mélange de réaction ou qu'il puisse se former d'une autre manière des oxydes. C'est la raison pour laquelle, dans de nombreux cas, on fera passer sur le mélange de réaction de l'azote ou de l'oxygène, ou éventuellement de l'ammoniac gazeux.
Toutefois, lorsque la réduction est effectuée à l'aide de lithir
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il n'est pas recommandable d'utiliser de l'azote, car le lithium forme facilement des nitrures. Il importe que, dans toutes les phases de la réaction, on évite la formation d'hydrogène.naissant.
En effet, cette forme d'hydrogène peut facilement réagir avec le composé à réduire de manière à provoquer la réduction d'autres liaisons doubles que celles du groupe méthylène exocyclique, Il y a cependant lieu de noter que de l'hydrogène gazeux normal n'exerce -aucune influence sur la réaction de réduction.
On peut éviter la formation d'hydrogène naissant en accordant entre elles les quantités de métal alcalin ou alcalino- terreux et de composé à réduire d'une manière telle qu'au début de la décomposition du produit de réaction, il n'existe pas ou guère de légers excès de métal dans la solution. Si la solution de réaction est encore tout juste bleue ou si cette couleur -est tout juste disparue, le rapport des quantités de métal à celles du compo- se à réduire peut êtrequalifié de bon.
La décomposition d'une solution ne comportant pas ou guère d'excès de métal peut s'effectuer avec des composés qui, dans les conditions de la réaction, remplacent un atome de métal, dans le produit de réaction, par un atome d'hydrogène.,
Parmi les composés appropriés à cet effet, on peut men- tionner par exemple les sels d'ammonium d'acides forts,par exemple le chlorure d'ammonium, le bromure d'ammonium, le sulfate d'ammonium et le nitrate d'ammonium, ainsi que l'eau ou des alcools aliphatiques- tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol' le butanol ou l'amylalcool tertiaire.
D'ailleurs, il est également possible d'effectuer la, réaction entre le métal alcalin ou alcalino-terreux et le composé à réduire en présence d'un excès de métal. Toutefois, il est alors désirable que l'excès de métal soit décomposé sans formation d'hydrogène naissant. Cela peut s'effectuer à l'aide d'un moyen qui soit à même d'oxyder le métal. On peut utiliser à cet effet des nitrates, des bromates ou des iodates par exemple de sodium, de
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calcium ou d'ammonium. Après 1,'oxydation du métal, la réduction peut être complétée par l'addition'des composés mentionnés ci-dessus qui conviennent pour la décomposition du produit de réaction formé.
Il existe également des moyens d'oxydation qui, bien qu'ils oxydent le métal, oxydent en même temps le composé organique. Pour la décomposition du métal, on ne recourera pas, en premier lieu, à ces composés.
Par une mesure du spectre d'absorption ultraviolet du mélange de réaction, on peut déterminer, dans de nombreux cas, si le composé réduit est formé, et grosso modo dans quelle mesure.
En effet, de nombreux composés répondant à la formule
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sont caractérisés par -un spectre d'absorption ultraviolet présentant des maxima à 242, 251 et 261 m #. Les valeurs correspondantes de E sont respectivement environ 34 500, 40 000 et 25 800. Lorsque les groupes R1 ou R ont une absorption propre dans l'ultraviolet, par exemple lorsque R1 représente un benzoate ou un groupe de nitrobenzo- ates et/ou lorsque. R comporte un système conjugué de liaisons doubles le spectre de ces composéspeut comporter d'autres maxima que ceux mentionnés..
Des mélanges de réaction bruts, on peut isoler les composés réduits suivant des procédés qui, en principe, coïncident avec ceux connus pour séparer le dihydrotachistérol2 du mélange de réaction d'ergocalciférol ou de tachystérol2 avec un métal alcalin et un alcool aliphatique monovalent ou polyvalent.
C'est ainsi que l'on peut débarrasser le mélange de réaction connu de produits secondaires indésirables et d'impuretés par des procédés chromatographiques. On peut également réaliser du composé réduit un ester d'un bas acide gras aliphatique qu'il est assez facile isoler et de purifier par cristallisation. Suivait un
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troisième procédé, les produits secondaires'indésirables obtenus pendant la réaction de réduction sont convertis en un ester facile- ment cristallisable, par exemple l'ester d'acide dinitrobenzoïque ou l'ester d'acide allophanique, alors que les cristaux sont séparés et que le résidu est transformé de manière à fournir le composé désiré. Enfin, on a également proposé de combiner un ou plusieurs de ces procédés.
C'est ainsi que l'on a proposé pour l'isolement @ du dihrdrotachystérol2 dlntroduire le mélange de réaction dans un ester d'un bas acide gras aliphatique et de séparer les impuretés par voie chromatogr.aphique d'une manière ou d'une autre, c'est-à-dire avant ou après estérisation ou après saponification.
Ces procédés de purification peuvent également être utili- sées pour isoler d'un mélange de réduction obtenu suivant l'inventi< un composé répondant à la formule
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L'invention convient en particulier pour la préparation de dihydrotachystérol2 et de dihydrotachstérol3 '(le dihydro- tachystérol est un composé correspondant au dihydrotachystérol2, mais dont la chaîne latérale est identique à celle du cholestérol).
L'invention permet de préparer lesdits dihydrotachystérols avec un rendement notablement plus élevé que celui obtenable avec les procédés connus jusqu'à présent. C'est ainsi que le rendement en' dihydrotachystérol2 obtenu en partant de tachystéro12 est dans l'un des meilleurs procédés connus, d'environ 25% et lorsque ce composé est préparé par réduction d'ergocalciférol, ce rendement @ est d'environ 15 à 205. Le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir des rendements en produits non purifiés compris entre 40% et 50%. Un autre avantage est que, dans la réduction conforme à l'invention, on obtient des produits moins colorés que dans la réduction suivant des procédés connus.
De plus, l'isolement des
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produits purs est simplifié par un rendement plus élevé de la propor- tion désirée dans le mélange de réduction brut. Enfin, il y a lieu de mentionner encore que, tant dans la réduction de transergocalci- férol que de cis-ergocalciférol, il se produit un même dihydrotachys- torol et que la réduction de trans-cholécalciférol et de cis- cholécalciférol fournit du dihyrotachystérol de même configuration stéréo-chimique. Les valeurs d'extinction correspondant aux maxima du spectre d'absorption ultraviolet des produits non purifiés réduit peuvent donner une idée du rendement de la réaction de réduction.
Exemple de réalisation I,
Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un agitateur et d'un entonnoir compte-gouttes, on ajoute, à un mélange de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther absolu, tout en agitant et en refroidissant à -60 C à l'abri de l'humidité, et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux.? de petits morceaux de lithium, jusqu'à ce que la solution du métal soit tout juste colorée en bleu.
Ensuite, on ajoute encore 130 mg de lithium et on agite jusqu'à ce que le métal soit passé en solution. A la solution bleu-foncé, on ajoute, à l'aide de l'eatmmcior compte-gouttes, 1 g d'ergo- calciférol dissous dans 35 ml d'éther diéthylique absolu. On agite le mélange pendant encore 15 minutes et on décompose alors le produit de la réaction par l'addition de 1 g de chlorure d'ammonium.
Ensuite, on ajoute avec précaution de l'eau au mélange de réaction et on extrait le liquide aqueux à l'aide d'éther. La solution éthérique est lavée avec une solution d'eau et de chlorure de sodium et après séchage, on procède à une distillation,. Le résidu est une résine incolore présentant le spectre d'absorption ultraviolet typi- que du dihydrotacystérol2 comportant des crêtes à 242 251 et 260 m/u; E1cm à 251 m/u est de 236, ce qui correspond à une t@@@e@r en dihydrotachstérol2 d'environ 23% Exemple de réalisation II.
On dissous 1 g d'acétate d'ergocalciférol dans un mélange de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther diéthylique absolu, qui
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par addition de quelques petits morceaux de lithium-, est débarrassé d'eau, ce qui se perçoit à une légère coloration bleue persistante.
Au mélange qui se trouve dans un. ballon à trois tubulures muni d'un agitateur et d'un entonnoir compte-gouttes refroidi, on ajoute goutte à goutte une solution à 0,4 m de lithium dans de l'ammonia- que jusqu'à l'obtention d'une coloration bleue persistante, tout en refroidissant à -60 C et en agitant et en faisant passer un 'faible courant d'ammoniac gazeux sec, et à l'abri d'humidité. On décompose le mélange à l' aide de chlorure d'ammonium et on le traite de la manière exposée dans l'exemple I.La substance amorphe obtenue est hydrolysée par ébullition dans un mélange d'éther diéthylique et un excès de lessive caustique méthanolique. Après addition de l'eau, l'extrait éthérique est séparé,lavé à l'eau et est distillé après séchage.
Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption typique du dihydrotachystérol2 avec un E1 cm à 251 m/u de 306.
Exemplede réalisation III.
De la manière décrite dans l'exemple I, on réduit 1 g de propionate d'ergocalciférol avec 115 mg de lithium. Après la réaction le produit de la réaction est décomposé à l'aide de 1 g de chlorure d'ammonium. Le mélange de réaction est ensuite traité de la manière décrite dans l'exemple I, et est hydrolyse de la manière exposée dans l'exemple II. Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption typique du dihydrotachystéro12 et a un E1 cm (251 m/u) de 217.
Exemple de réalisationIV.
De la manière décrite dans l'exemple III, on réduit 1 g de benzoate d'ergocalciféol avec 1 g de lithium et le mélange est ensuite traité et hydrolyse. La substance amorphe obtenue présente le spectre d'absorption ultraviolet typique du dihydrotachystérol2 et un E1 cm (251 m/u) de 224.
Exemple de réalisation V.
De la manière décrite dans l'exemple II, on réduit 1 g de butyrate de cholécalciférol avec 140 mg de lithium et le mélange
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est traité et hydrolyse,, La substance amorphe obtenue présente le
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spectre d' absorption du dihydrotachystérolo et un Ello à 251 m u de 199, Exemple deréalisation VI,
Dans 1' appareillage décrit dans l'exemple II, un. mélange
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de 75 ml d'aJYIJ110niacl'Qe et de 50 ni d'éther diéthylique absolu est tout juste débarrassé d'eau par l'addition d'un peu de lithium,. ce qui se perçoit à la couleur bleu-clair qui subsiste tout juste.
On
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ajoute une solution de 1 g d*ersocalciférol¯o-nitrobenzoate dans 35 ml d'éther diéthylique absolu et ensuite une solution de 200 mg de lithium dans 125 ml d' aJ"..mo:n,. '3.ç.ue tout en agitant, en faisant passer un faible courant d'araaordac gazeux sec et en procédant à un refroidissement tel que le mélange reste en ébullition (la tempéra- turne du mélange est de -28C).
L:7 solution acquiert une coloration rouge vif; par l'addition de no rc eaux de lithium, on obtient une coloration bleue persistante. L'excès de lithium est enlevé par l'addition de 2 g de nitrate de après quoi le produit de . réaction est décomposé par l'addition de 2 g de chlorure d'ammonium,
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le traitement et l'hydro1ysation s'effectuent de la même manière que dans 2'exe2ple II, après quoi on obtient un produit amorphe présentant la courbe d'absorption ultraviolette typique du dihydro-
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tacliys",érol E 1 1% Cils (251 273. tachyst3rolz; El cm (251 ayu) 273.
Exemple de r'alisation VII.
A un mélange de 75 1 5.' aI'1 cniaque et de 50 :n1 d'éther diéthylique absolu contenu dans un ballon à trois tubulures avec entonnoir compte-gouttes et agitateur on ajoute, à l'abri de l'humidité, et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux et tout en refroidsssnt à -60 C de petits morceaux de calcium jusqu'à ce qu'il se produise une coloration bleue persis- tante. On ajoute alors encore 1,6 g de calcium, qui se dissout pendant l'agitation de 15 minutes- Ou ajoute alors goutte à goutte
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une solution de 1 g d'ergocalciférol dans 35 mg d'éther diéthylique absolu. Le mélange acquiert une couleur vert-brun.
Après une agita-
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tion pendant 5 minutes le mélange de réaction est décomposé par l'addition de 0,5 g de chle@@re d'ammonium. A la solution noire, on ajoute ensuite, avec précaution, de l'eau, ce qui provoque la disparition de la couleur et la précipitation d'hydroxyde de calcium, Après un traitement usuel on détermine le spectre d'absorption ultraviolet du produit amorphe.
Ce spectre comporte une crête à 251 m/u (E1 cm 126) et de faibles maxima à 242 et 260 m/u.Un examen .qualitatif chromatographique prouve la présence d'une assez grande qualité de dihydrotachystérol2 Exemple de réalisation VIOL
Dans l'appareillage et sous les conditions décrites dans l'exemple I, on dissous 345 mg de sodium dan.s 75 ml d'ammoniaque à -65 C, On y ajoute une solution de 2 g d'ergocalciférol dans 35 ml d'éther diéthylique absolu, après quoi le mélange est agité pendant 10 minutes. Après décomposition à l'aide de chlorure d'ammonium et un traitement usuel, on obtient un produit t amorphe à E l cm (251 m/u) de 113 et à maxima d'asorotion à 242 et 260 m/u.
Exemple de réalisation . , IX,
A un mélange bouillant de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther diéthylique absolu (température d'ébullition - 28 C) contenu dans un ballon à trois tubulures avec agitateur et entonnoir compte- gouttes refroidie on ajoute, goutte à goutte, tout en agitant, une solution diluée de lithium dans de l'ammoniaque jusqu'à ce que la couleur soit tout juste bleue- On y ajoute une solution de 1 g d'acétate d'ergocalciférol, après quoi on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de lithium à 0,6 n dans de l'ammoniaque jusqu'à l'obtention d'une coloration bleue persistante-.
Le petit excès de lithium est décomposé par addition de 0,5 g de nitrate de sodium, après quoi le mélange de réaction est décomposé de la manière décrite dans l'exemple II avec 0,5 g de chlorure d'ammonium et est ensuite traite et hydrolysé. Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption ultraviolet caractéristique du dihydrotachystérol, E 1 cm (251 m/u) = 427.
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Exemple de réalisation X.
De la manière décrite dans l'exemple IX, mais en utilisant comme solvant du n-hexane, on obtient un produit à E1% cm (251 m/u) 523.
Exemple de réalisation XI.
Un mélange de 75 ml d'ammoniaque et de 50 ml d'éther diéthylique absolu est débarrassé d'eau par l'addition de quelques petits morceaux de lithium jusqu'à ce que la solution obtenue reste tout juste bleue. Ensuite en agitant, et à l'abri de l'humidi- té, on dissout encore 65 mg de lithium dans le mélange. On ajoute alors à la solution 1 g d'acétate d'ergocalciférol dissous dans 35 ml de benzène absolu -exempt de thiophène et dans le mélange de réaction décolora ainsi obtenu, on dissout une quantité de lithium telle que le liquide soit tout juste coloré en bleu. La décomposi- tion avec 1 g de chlorure d'ammonium est suivie par un traitement et par-une hydrolyse alcaline,, Le spectre d'absorption ultraviolet
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du produit obtenu est caractéristique pour le hydrotachystérol 2 et a un E1%cm = 360.
Exemple de réalisation XII.
A 75 ml d'ammoniaque et 50 ml de n-hexane, on ajoute, à l'abri de l'humidité et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux, 600 mg de potassium tout en agitant. Lorsque le métal est dissous , on ajoute au mélange de réaction 3 g d'acé- tate d'ergocalciférol dissous dans 35 ml de n-hexane. On poursuit l'agitation pendant encore 5 minutes. Ensuite, on ajoute.au mélange, avec précaution, de l'eau que l'on extrait par la suite à l'aide d'éther diéthylique. L'extrait est lavé à l'eau, séché et distillé, Le résidu amorphe présente le spectre d'absorption caractéristique
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du dîhydrotachystérol 2 E 1 1% cla (251 mu) = 157.
Exemple de réalisation XIII.
A un mélange de 75 ml d'ammoniaque liquide et 50 ml d'éthe' diéthylique exempt d'eau, on ajoute, à l'abri de l Bermidité, tout en agitant et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux,
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de petits morceaux de lithium jusqu'à ce que la solution conserve une coloration bleue. Au mélange de réaction on ajoute finalement encore 130 mg de lithium, qui est dissous au bout de 15 minutes A cette solution on ajoute 1 g de transergocalciférol dissous dans 35 ml d'éther diéthylique exempt d'eau. Après 5 minutes, ce mélange de réaction est décomposé avec 1 g de chlorure d'ammonium.
Au mélan- ge on ajoute de l'eau et l'extrait éthérique est lavé à l'eau, puis 'séché et soumis à une distillation. Le résidu amorphe présente le
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spectre d'absorption caractéristique pour le dihydrotachystérolp à E 1% 1 cm (251 m/u) = 220.
Exemple¯,de réalisation XIV.
On dissout 1,9 g de produits de réaction d'acétate
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d'ergocalci.fér01 obtenus de la manière décrite dans l'exemple XI dans de léther de pétrole et on filtre sur une colonne de 25 g d'oxy' de d'aluminium normalisée suivant Brockmann. La colonne est lavée à l'éther de pétrole, après quoi les premiers 500 ml de la solution sont distillés. Le résidu (0,73 g) est dissous dans 5 ml de pyridine absolue et à cette solution,;! on ajoute 1,5 ml d'anhydride d'acide acétique.
Après avoir laissé séjourner la solution, à, la température ambiante* normale, pendant une nuit, on décante le mélange dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait cette solution à l'aide d'éther diéthylique. La solution éthérique est ensuite lavée à l'eau, à l'acide sulfurique dilué, à l'eau, et à. une solution de bicarbonate; puis elle est séchée et distillée. Le résidu est cristallise à l'aide de 35 ml de méthanol. On obtient 0,44 g
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d'acétate de dihyclrotaohystéI'012' point de fusion 107-109 C, E.xem.ple de al.iytîon XV.
Par une élut ion plus poussée de la colonne décritedans l'exemple XIV avec 500 ml d'éther absolu, on obtient un produit
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contenant environ 40% d'acétate de dihydrotachystérolg. On dissout 1 g de ce produit dans 4 ml de benzène et 5 ml de pyridine, après quoi on ajoute à cette solution 1 g de 3,5-dinitrobenzoylchlorure dissous dans 10 ml de benzène. Après une agitation pendant 30 minutes;
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le mélange est décomposé à l'aide d'eau et la solution benzénique est ensuite lavée à l'acide sulfurique dilué, à une solution diluée de bicarbonate et d'eau et enfin séchée et distillée.
Le mélange de dinitrobenzoate est cristallisé à l'aide d'acétone et de méthanol après filtrage et cristallisation à l'aide d'éther-méthanol, on obtient 0,54 g de 3,5 dinitrobenzoate de dihydro-ergocalciférol-I.
Point de fusion : 94-95 C.
Après hydrolyse alcalique, le filtrat fournit une substan ce huileuse, pratiquement incolore, contenant environ 60% de
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dihydrotachystérol2* Exemple de réalisation XVI,
Dans un mélange de 225 ml d'ammoniaque et de 150 ml de n-hexane, on dissout, tout en agitant et en faisant passer un faible courant d'ammoniac gazeux, 450 mg de lithium. Sous un refroidisse- ment tel que le mélange bout, on ajoute à cette solution une solu- tion de 7 g de butyrate de cholécalciférol dans 105 ml de n-hexane; . après une agitation de 5 minutes, la solution a encore une couleur bleue.
Le mélange est décomposé par addition de 1 g dé nitrate de sodium, est ensuite dilué avec de l'eau et extrait à l'aide d'éther diéthylique.- La solution éthérique est lavée à l'aide d'unesolution de chlorure de sodium, ensuite séchée, filtrée et distillée* Le résidu est hydrolysé par une ébulition pendant 20 minutes avec 100 ml d'éther diéthylique et 100 ml de méthanol dans lequel sont dissous 3,5 g d'hydroxyde de potassium. Après addition d'eau, et séchage de la solution éthérique lavée à l'eau, celle-ci est distil-
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lée; le résidu pèse 5,8 g et a un E cm(251 mlu.) = 352. Ce produit est dissous dans 125 ml d'éther de pétrole (40-50 C), la solution est filtrée dans une colonne de 75 g d'oxyde d'aluminium normalisée suivant Brockmann. La colonne est soumise à un lavage ultérieur à l'éther de pétrole.
Les premiers 500 mol. grammes d'éluat contien- nent 1,7 g de produit à E 1% 1 cm (251 m/u) = 603. Ce produit est dis- sous dans 35 ml de benzène absolu et 25 ml de pyridine absolue. A la solution, on ajoute une solution de 1,7 g de p-phénylazobenzoyl- @
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chlorure dans 25 ml de benzène. Le mélange de réaction est chauffé pendant 4 heures à une température de 40-50 C à l'abri de l'humi- dité. Après décomposition à l'aide d'eau, le mélange est dilué à l'aide d'éther et la solution est ensuite lavée avec une solution diluée de bicarbonate, d'eau, d'acide sulfurique dilué, d'eau, une solution de bicarbonate et de l'eau. La solution ainsi obtenue est séchée et est distillée dans le vide.
Le résidu est dissous dans du benzène absolu et est filtré sur une colonne de 4 g d'oxyde d'alumi- nium neutralisé. Le benzène du filtrat est distillé dans le vide.
Le résidu est cristallisé à partir d'acétone-méthanol (5:4). Après cristallisation à l'aide d'acétone, on obtient 0,72 g d'aiguilles orangé-clair. Point de fusion 107-109 C.
On dissout 150 g de l'ester d'acide p-phényl-benzoazoique de dihydrotachystérol3 ainsi obtenu dans 30 ml d'éther diéthylique, la solution est mélangée avec une solution de 7,2 g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml de méthanol. Ce mélange est bouilli pendant
30 minutes avec reflux. Le mélange refroidi est dilué avec de l'eau et est extrait à l'éther. La solution éthérique est lavée à l'eau, séchée et distillée dans le vide. Le résidu est cristallisé à l'aide de méthanol.
Les aiguilles incolores de dihydrotachystérol3 obtenues après cristallisation à l'aide de méthanol et d'un peu d'eau ont un point de fusion de 101-102,5 C Le spectre d'absorption ultraviolet présente trois maxima d'absorption avec les extinctions:
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1 c. (242.5 mJ1) 872 E 1% 1 cm (251 m/u) 1012 E 1% 1 cm (260.5 m/u) 653.
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Le dihydrotachystéro13 exerce sur la teneur en chaux du sang des rats un effet deux fois plus prononcé que celui du dihydro- tachystérol2.
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It is known that compounds of various natures can react with alkali metals under very different reaction conditions; Among other things, attention has been paid to the reaction between alkali metals and hydrocarbons, for example to the reaction between lithium or sodium and benzene or naphthalene. These reactions have often been carried out in the presence of specific solvents, for example dimethyl ether. In these cases, it was important that the reaction components did not react with the solvent to form irreversible products.
In the specified reaction, additional products of lithium, or this sodium, benzene or naphthalene, would be obtained which could react with carbon dioxide to form carboxy compounds of benzene, respectively naphthalene.
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The reaction between an aromatic hydrocarbon and an alkali metal was also carried out in an ammonia medium. It has been found that the reaction product is allowed to decompose forming partially reduced aromatic compounds. Thus, it has been found that sodium and benzene form dihydrobenzene and sodium and naphthalene form 1-4 dihydronaphthalene. The decomposition of the compound which occurs during the reaction between an alkali metal and the aromatic hydrocarbons, takes place with a compound which is capable of forming, with the sodium dissolved in ammonia, hydrogen, without that the solution does not contain a catalyst, whereas, under these conditions,
the means of decomposition do not react with ammonia forming an ammonium salt. Examples of such means of decomposition are, for example, alcohol, water, acid amides, for example formamide or urea in addition aromatic amines such as aniline and additionally alkyl mercaptans and aliphatic aldehydes.
Reduction with a solution of an alkali metal dissolved in ammonia has also been carried out with unsaturated aliphatic hydrocarbons. For example, butadiene forms butene and isopropene forms 2-methyl-2-butene. Reduction of allo-ccimene: ((CH3) 2 = C = CH - CH = CH - C (CH3) = CH-CH3) with sodium in ammonia provides 2,6-dimethyl-3.5-octadiene. In the course of this study, it was further found that simple hydrocarbons unsaturated with alkali metals are not reduced in ammonia.
It is further known that when treating ¯8. (9) -11-keto steroids in particular ¯9 (9) -22 iso-allospirostene-3ss-cl-11-on and / or their ethers-salts with lithium or sodium in ammonia in the presence of a low aliphatic alcohol, the double bond between carbon atoms 8 and 9 is reduced together with the keto-oxygen atom to the atom carbon 11.
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During the development of the invention, it has been found that the reduction of an alkali metal in ammonia can also be used to partially reduce compounds of the formula
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in which R1 is a hydrogen atom or a liphatic or aromatic residue of acyl, while R is an aliphatic residue, saturated or not, with compounds of corresponding structure, but in which the methylene group is replaced by a methyl group
It was already known that vitamin D2, a compound which belongs to the group of substances corresponding to the general formula given above, can be reduced with an alkali metal and a monovalent or polyvalent aliphatic alcohol to dihydrotachysterol2. however a drawback:
the yield of dihydrotachysterol 2 is quite small and, moreover, this method of preparation provides a fairly large number of side products, which makes the separation of pure dihydrotachysterol 2 difficult.
The process according to the invention more or less obviates these drawbacks.
The invention consists of a process for reducing an organic compound unsaturated with an alkali or alkaline earth metal in ammonia and is characterized by reacting a solution of a compound corresponding to the general formula;
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in which r1 is a hydrogen atom or an aliphatic or aromatic residue of acyl, while R is a saturated or unsaturated aliphatic residue, of hydrocarbon, with an alkali or alkaline-torrous metal
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in ammonia and decomposing the reaction product formed, the whole being, optionally followed by saponification, to obtain a compound corresponding to the general formula
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In the process according to the invention for the reduction,
both esters and alcohols can be used as starting materials. As esters, use will be made, for example, of esters of acetic acid, propionic acid, butyric acid, benzoic acid or ortho-nitrobenzoic acid.
The R side chain can have, between the specified limitation, a very divergent structure. Mention may in particular be made of compounds in which the group R is identical to the side chain which occurs in cholesterol or in ergosterol. When the side chain has more than one double bond, it is possible that one or more of these double bonds will be reduced during reduction. However, this reaction need not necessarily hamper the reduction of the exocyclic methylene group as long as the reaction is arranged to be carried out with a sufficient amount of an alkali or alkaline earth metal.
The asymmetric constitution of the molecule of the starting substances, as well as that of the molecules of the reduced compounds, allows several stereoisomeric configurations to be obtained. Thus, there are already four different stereoisomeric compounds in the stereochemical configurations of the groups linked to the system of two conjugated double bonds between the two rings. In addition, the carbon atoms to which the OR1, R or CH3 groups are attached, are responsible for the possibility of the existence of other stereo-chemical isomers. It should be mentioned moreover that the stereo-chemical configuration both starting substances and
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compounds prepared by the process according to the invention is not fixed.
During the preparation of the invention, it has not been found that a determined stereochemical configuration of the starting substances influences the course of the reduction reaction. However, it has been observed that, during the implementation of the process according to the invention, the same isomer is obtained both of transvitamin D2 and of the corresponding cis-isomer. A similar phenomenon was observed for transvitamin D3 and cis-vitamin D3.
The Applicant has found that no reduction of the starting substances takes place when they are reacted as they are with an alkali metal or an alkaline earth metal in ammonia. It is therefore important that the compound to be reduced is dissolved in a suitable solvent. As suitable liquids, solvents will be used which, under the reaction conditions, do not react irreversibly with the metal or ammonia. In addition, it is desirable that under the reaction conditions the solution of the compound to be reduced remains liquid.
Among the suitable solvents, there may be mentioned many monoether-s, such as dimethyl ether, diethyl ether, methyl ether or methyl butyl ether, as well as aliphatic hydrocarbons, such as, for example, n-hexane or n-heptane. Alicyclic or aromatic hydrocarbons can also be used, but as a general rule not as such, since under the reaction conditions several of these liquids are solid.
By mixing with other solvents, in which these alicyclic or aromatic hydrocarbons are easily soluble, it is however possible to obtain a lowering of the melting point, which also makes it possible to use these solvents. Thus, gold has found that alicyclic or aromatic hydrocarbons, mixed with aliphatic ethers, are particularly suitable as a solvent. In particular, it has been found usable mixtures of cyclohexane with diethyl ether, of cyclohexane with
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dimethyl ether, benzene or toluene mixed with dimethyl or diethyl ether.
Not all suitable solvents are necessarily homogeneously mixable at the reaction temperature with a solution of an alkali or alkaline earth metal in ammonia. Thus, a homogeneous mixture of 75 ml of ammonia and 85 ml of diethyl ether undergoes, during cooling, a demixing at a temperature of about -40 ° C. This subject, it is necessary to mention that the reaction between the metal and the compound to be reduced in ammonia takes place at best in a homogeneous system.
Among the alkali metals making it possible to proceed with the reaction, lithium gave, in the embodiments which will be discussed subsequently, the best results. However, sodium and potassium also provide good yields. Among the alkaline earth metals, calcium should be mentioned in particular.
To carry out the reaction according to the invention, it is possible to add a solution of the compound to be reduced to a solution of an alkali metal or of a. alkaline earth metal in ammonia. However, roughly equivalent results are obtained when said solution is added to a solution of the compound to be reduced. It is also possible to prepare a mixture of a solution of the compound to be reduced and of ammonia and to add thereto the necessary quantity of an alkali or alkaline earth metal.
In all cases, it is important that the metal is very pure and that it does not contain oxides or nitrides. Therefore, care will be taken to ensure that, during the reaction between the alkali or alkaline earth metal and the compound to be reduced, water cannot access the reaction mixture or oxides may otherwise form. This is the reason why, in many cases, nitrogen or oxygen, or possibly gaseous ammonia, will be passed over the reaction mixture.
However, when the reduction is carried out using lithir
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it is not advisable to use nitrogen, since lithium easily forms nitrides. It is important that in all stages of the reaction the formation of hydrogen is avoided.
In fact, this form of hydrogen can easily react with the compound to be reduced so as to cause the reduction of other double bonds than those of the exocyclic methylene group, It should however be noted that normal hydrogen gas is not exerts no influence on the reduction reaction.
The formation of nascent hydrogen can be avoided by adjusting between them the amounts of alkali or alkaline earth metal and of the compound to be reduced in such a way that at the start of the decomposition of the reaction product, there is no or hardly any slight excess of metal in the solution. If the reaction solution is still barely blue or if this color has just disappeared, the ratio of the amounts of metal to those of the compound to be reduced can be said to be good.
The decomposition of a solution containing little or no excess of metal can be carried out with compounds which, under the reaction conditions, replace a metal atom, in the reaction product, by a hydrogen atom. .,
Among the compounds suitable for this purpose, there may be mentioned, for example, the ammonium salts of strong acids, for example ammonium chloride, ammonium bromide, ammonium sulphate and ammonium nitrate. , as well as water or aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or tertiary amyl alcohol.
Moreover, it is also possible to carry out the reaction between the alkali metal or alkaline earth metal and the compound to be reduced in the presence of an excess of metal. However, it is then desirable that the excess metal be decomposed without formation of nascent hydrogen. This can be done using a means which is capable of oxidizing the metal. It is possible to use for this purpose nitrates, bromates or iodates, for example of sodium, of
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calcium or ammonium. After the oxidation of the metal, the reduction can be completed by the addition of the compounds mentioned above which are suitable for the decomposition of the reaction product formed.
There are also means of oxidation which, although they oxidize the metal, at the same time oxidize the organic compound. For the decomposition of the metal, we will not resort, in the first place, to these compounds.
By measuring the ultraviolet absorption spectrum of the reaction mixture it can be determined, in many cases, whether the reduced compound is formed, and roughly to what extent.
Indeed, many compounds corresponding to the formula
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are characterized by -an ultraviolet absorption spectrum exhibiting maxima at 242, 251 and 261 m #. The corresponding values of E are approximately 34,500, 40,000 and 25,800, respectively. When the groups R1 or R have their own absorption in the ultraviolet, for example when R1 represents a benzoate or a group of nitrobenzo- ates and / or when . R has a conjugated system of double bonds the spectrum of these compounds may contain maxima other than those mentioned.
From crude reaction mixtures, the reduced compounds can be isolated by methods which, in principle, coincide with those known to separate dihydrotachisterol2 from the reaction mixture of ergocalciferol or tachysterol2 with an alkali metal and a monovalent or polyvalent aliphatic alcohol.
Thus, the known reaction mixture can be freed from unwanted side products and impurities by chromatographic methods. It is also possible to produce from the reduced compound an ester of a low aliphatic fatty acid which is fairly easy to isolate and to purify by crystallization. Followed a
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Third method, the undesirable side products obtained during the reduction reaction are converted into an easily crystallizable ester, for example the dinitrobenzoic acid ester or the allophanic acid ester, while the crystals are separated and the residue is transformed to provide the desired compound. Finally, it has also been proposed to combine one or more of these methods.
Thus it has been proposed for the isolation @ of dihrdrotachysterol2 to introduce the reaction mixture into an ester of a low aliphatic fatty acid and to separate the impurities chromatographically in a manner or a other, that is to say before or after esterization or after saponification.
These purification methods can also be used to isolate from a reduction mixture obtained according to the invention a compound of the formula
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The invention is particularly suitable for the preparation of dihydrotachysterol2 and of dihydrotachsterol3 '(dihydro-tachysterol is a compound corresponding to dihydrotachysterol2, but whose side chain is identical to that of cholesterol).
The invention makes it possible to prepare said dihydrotachysterols with a significantly higher yield than that obtainable with the processes known hitherto. Thus, the yield of 'dihydrotachysterol2 obtained starting from tachystero12 is, in one of the best known processes, of about 25% and when this compound is prepared by reduction of ergocalciferol, this yield of is about 15. to 205. The process according to the invention makes it possible to obtain yields of unpurified products of between 40% and 50%. Another advantage is that, in the reduction according to the invention, less colored products are obtained than in the reduction according to known processes.
In addition, the isolation of
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pure products is simplified by a higher yield of the desired proportion in the crude reduction mixture. Finally, it should also be mentioned that, both in the reduction of transergocalciferol and of cis-ergocalciferol, the same dihydrotachys- torol is produced and that the reduction of trans-cholecalciferol and cis-cholecalciferol provides dihyrotachysterol of same stereo-chemical configuration. The extinction values corresponding to the maxima of the ultraviolet absorption spectrum of the reduced unpurified products can give an idea of the efficiency of the reduction reaction.
Example of realization I,
In a three-necked flask fitted with a stirrer and a dropping funnel, is added to a mixture of 75 ml of ammonia and 50 ml of absolute ether, while stirring and cooling to - 60 C away from humidity, and passing a weak stream of gaseous ammonia. small pieces of lithium, until the metal solution is just colored blue.
Then another 130 mg of lithium is added and the mixture is stirred until the metal has gone into solution. To the dark blue solution, 1 g of ergo-calciferol dissolved in 35 ml of absolute diethyl ether is added with the aid of the dropper. The mixture is stirred for a further 15 minutes and the reaction product is then decomposed by the addition of 1 g of ammonium chloride.
Then, water is carefully added to the reaction mixture, and the aqueous liquid is extracted with ether. The etheric solution is washed with a solution of water and sodium chloride and after drying, a distillation is carried out. The residue is a colorless resin exhibiting the typical ultraviolet absorption spectrum of dihydrotacysterol2 with peaks at 242,251 and 260 m / u; E1cm at 251 m / u is 236, which corresponds to a t @@@ e @ r in dihydrotachsterol2 of about 23%. Example II.
1 g of ergocalciferol acetate is dissolved in a mixture of 75 ml of ammonia and 50 ml of absolute diethyl ether, which
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by addition of a few small pieces of lithium-, water is freed, which is perceived as a persistent slight blue color.
To the mixture that is in a. three-necked flask fitted with a stirrer and a cooled dropper funnel, a 0.4 m solution of lithium in ammonia is added dropwise until a coloration is obtained persistent blue, while cooling to -60 C and stirring and passing a weak stream of dry ammonia gas, and protected from moisture. The mixture is decomposed with ammonium chloride and worked up as set out in Example I. The resulting amorphous substance is hydrolyzed by boiling in a mixture of diethyl ether and excess methanolic caustic lye. After addition of water, the ether extract is separated, washed with water and is distilled after drying.
The amorphous residue has the typical absorption spectrum of dihydrotachysterol2 with an E1 cm at 251 m / u of 306.
Example of realization III.
As described in Example I, 1 g of ergocalciferol propionate is reduced with 115 mg of lithium. After the reaction, the reaction product is decomposed using 1 g of ammonium chloride. The reaction mixture is then worked up as described in Example I, and is hydrolyzed as set out in Example II. The amorphous residue exhibits the typical absorption spectrum of dihydrotachystero12 and has an E1 cm (251 m / u) of 217.
Example of realization IV.
As described in Example III, 1 g of ergocalcifeol benzoate is reduced with 1 g of lithium and the mixture is then treated and hydrolyzed. The amorphous substance obtained exhibits the ultraviolet absorption spectrum typical of dihydrotachysterol2 and an E1 cm (251 m / u) of 224.
Example of realization V.
As described in Example II, 1 g of cholecalciferol butyrate is reduced with 140 mg of lithium and the mixture
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is treated and hydrolyzed ,, The amorphous substance obtained exhibits the
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absorption spectrum of dihydrotachystérolo and an Ello at 251 m u of 199, Example of realization VI,
In the apparatus described in Example II, a. mixed
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75 ml of aJYIJ110niacl'Qe and 50 ml of absolute diethyl ether is just freed of water by the addition of a little lithium ,. what can be seen in the light blue color that barely remains.
We
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adds a solution of 1 g of ersocalciferol ¯o-nitrobenzoate in 35 ml of absolute diethyl ether and then a solution of 200 mg of lithium in 125 ml of al. with stirring, passing a weak stream of dry araaordac gas, and cooling such that the mixture remains boiling (the temperature of the mixture is -28 ° C).
L: 7 solution acquires a bright red color; by the addition of our lithium waters, a persistent blue color is obtained. The excess lithium is removed by the addition of 2 g of nitrate after which the product of. reaction is decomposed by the addition of 2 g of ammonium chloride,
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the treatment and hydrolysis are carried out in the same manner as in Example II, after which an amorphous product is obtained having the UV absorption curve typical of dihydro-
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tacliys ", erol E 1 1% Eyelashes (251 273. tachyst3rolz; El cm (251 ayu) 273.
Example of realization VII.
Has a mixture of 75 1 5. ' aI'1 celiac and 50: n1 of absolute diethyl ether contained in a three-necked flask with dropper funnel and stirrer is added, protected from humidity, and passing a weak stream of ammonia gas and while cooling small pieces of calcium to -60 ° C until a persistent blue color occurs. Another 1.6 g of calcium is then added, which dissolves during stirring for 15 minutes - Or then added dropwise
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a solution of 1 g of ergocalciferol in 35 mg of absolute diethyl ether. The mixture acquires a green-brown color.
After a shake
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The reaction mixture is decomposed for 5 minutes by the addition of 0.5 g of ammonium chloride. Water is then added with caution to the black solution, which causes the disappearance of the color and precipitation of calcium hydroxide. After a usual treatment, the ultraviolet absorption spectrum of the amorphous product is determined.
This spectrum comprises a peak at 251 m / u (E1 cm 126) and weak maxima at 242 and 260 m / u. A qualitative chromatographic examination proves the presence of a fairly high quality of dihydrotachysterol2 Example of realization VIOL
In the apparatus and under the conditions described in Example I, 345 mg of sodium are dissolved in 75 ml of ammonia at -65 C, a solution of 2 g of ergocalciferol in 35 ml of absolute diethyl ether, after which the mixture is stirred for 10 minutes. After decomposition with the aid of ammonium chloride and a usual treatment, a product t is obtained amorphous at E 1 cm (251 m / u) of 113 and with a maximum absorption at 242 and 260 m / u.
Example of realization. , IX,
To a boiling mixture of 75 ml of ammonia and 50 ml of absolute diethyl ether (boiling temperature - 28 C) contained in a three-necked flask with stirrer and cooled dropping funnel is added, dropwise, while stirring, a dilute solution of lithium in ammonia until the color is just blue - To it is added a solution of 1 g of ergocalciferol acetate, after which is added dropwise, all with stirring, a 0.6 n solution of lithium in ammonia until a persistent blue color is obtained.
The small excess of lithium is decomposed by adding 0.5 g of sodium nitrate, after which the reaction mixture is decomposed as described in Example II with 0.5 g of ammonium chloride and is then treated. and hydrolyzed. The amorphous residue shows the characteristic ultraviolet absorption spectrum of dihydrotachysterol, E 1 cm (251 m / u) = 427.
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Example of realization X.
As described in Example IX, but using n-hexane as solvent, a product of E1% cm (251 m / u) 523 is obtained.
Example of realization XI.
A mixture of 75 ml of ammonia and 50 ml of absolute diethyl ether is freed of water by the addition of a few small pieces of lithium until the solution obtained remains just blue. Then with stirring, and protected from moisture, a further 65 mg of lithium are dissolved in the mixture. Then added to the solution 1 g of ergocalciferol acetate dissolved in 35 ml of absolute benzene -exempt of thiophene and in the discolored reaction mixture thus obtained, a quantity of lithium is dissolved such that the liquid is just colored in blue. The decomposition with 1 g of ammonium chloride is followed by treatment and by alkaline hydrolysis. The ultraviolet absorption spectrum
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of the product obtained is characteristic for hydrotachysterol 2 and has an E1% cm = 360.
Example of realization XII.
To 75 ml of ammonia and 50 ml of n-hexane are added, protected from humidity and passing a weak stream of gaseous ammonia, 600 mg of potassium while stirring. When the metal is dissolved, 3 g of ergocalciferol acetate dissolved in 35 ml of n-hexane are added to the reaction mixture. Stirring is continued for a further 5 minutes. Water is then added to the mixture with caution, which is subsequently extracted with diethyl ether. The extract is washed with water, dried and distilled, The amorphous residue has the characteristic absorption spectrum
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dihydrotachysterol 2 E 1 1% cla (251 mu) = 157.
Example of realization XIII.
To a mixture of 75 ml of liquid ammonia and 50 ml of water-free diethyl ethe is added, protected from moisture, while stirring and passing a weak stream of gaseous ammonia,
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small pieces of lithium until the solution retains a blue color. Finally, 130 mg of lithium are added to the reaction mixture, which is dissolved after 15 minutes. To this solution is added 1 g of transergocalciferol dissolved in 35 ml of water-free diethyl ether. After 5 minutes, this reaction mixture is decomposed with 1 g of ammonium chloride.
To the mixture is added water and the ether extract is washed with water, then dried and subjected to distillation. The amorphous residue presents the
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characteristic absorption spectrum for dihydrotachysterolp at E 1% 1 cm (251 m / u) = 220.
Example, of realization XIV.
1.9 g of acetate reaction products are dissolved
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of ergocalci.fer01 obtained as described in Example XI in petroleum ether and filtered through a 25 g column of aluminum oxy standardized according to Brockmann. The column is washed with petroleum ether, after which the first 500 ml of the solution are distilled off. The residue (0.73 g) is dissolved in 5 ml of absolute pyridine and in this solution; 1.5 ml of acetic acid anhydride are added.
After allowing the solution to stand at normal room temperature overnight, the mixture is decanted into saturated sodium bicarbonate solution and this solution is extracted with diethyl ether. The etheric solution is then washed with water, dilute sulfuric acid, water, and. a bicarbonate solution; then it is dried and distilled. The residue is crystallized using 35 ml of methanol. 0.44 g is obtained
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dihyclrotaohysté1012'acetate mp 107-109 C, E.xem.ple of al.iytion XV.
By further elution of the column described in Example XIV with 500 ml of absolute ether, a product is obtained.
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containing approximately 40% dihydrotachysterol acetate. 1 g of this product is dissolved in 4 ml of benzene and 5 ml of pyridine, after which 1 g of 3,5-dinitrobenzoylchloride dissolved in 10 ml of benzene is added to this solution. After stirring for 30 minutes;
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the mixture is decomposed with water and the benzene solution is then washed with dilute sulfuric acid, a dilute solution of bicarbonate and water and finally dried and distilled.
The dinitrobenzoate mixture is crystallized using acetone and methanol after filtering and crystallization using ether-methanol, 0.54 g of 3.5-dihydro-ergocalciferol-I dinitrobenzoate is obtained.
Melting point: 94-95 C.
After alkaline hydrolysis, the filtrate provides an oily, practically colorless substance containing about 60% of
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dihydrotachystérol2 * Example of embodiment XVI,
In a mixture of 225 ml of ammonia and 150 ml of n-hexane, while stirring and passing a weak stream of gaseous ammonia, 450 mg of lithium are dissolved. Under cooling such that the mixture boils, to this solution is added a solution of 7 g of cholecalciferol butyrate in 105 ml of n-hexane; . after stirring for 5 minutes, the solution still has a blue color.
The mixture is decomposed by adding 1 g of sodium nitrate, is then diluted with water and extracted with diethyl ether. The ether solution is washed with sodium chloride solution , then dried, filtered and distilled * The residue is hydrolyzed by boiling for 20 minutes with 100 ml of diethyl ether and 100 ml of methanol in which 3.5 g of potassium hydroxide are dissolved. After adding water, and drying the etheric solution washed with water, the latter is distilled.
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lée; the residue weighs 5.8 g and has an E cm (251 mlu.) = 352. This product is dissolved in 125 ml of petroleum ether (40-50 C), the solution is filtered through a column of 75 g of Aluminum oxide standardized according to Brockmann. The column is subjected to a subsequent washing with petroleum ether.
The first 500 mol. grams of eluate contain 1.7 g of product at E 1% 1 cm (251 m / u) = 603. This product is dissolved in 35 ml of absolute benzene and 25 ml of absolute pyridine. To the solution is added a solution of 1.7 g of p-phenylazobenzoyl- @
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chloride in 25 ml of benzene. The reaction mixture is heated for 4 hours at 40-50 ° C. in the absence of moisture. After decomposition with water, the mixture is diluted with ether and the solution is then washed with a dilute solution of bicarbonate, water, dilute sulfuric acid, water, a solution. of baking soda and water. The solution thus obtained is dried and is vacuum distilled.
The residue is dissolved in absolute benzene and is filtered through a column of 4 g of neutralized aluminum oxide. The benzene in the filtrate is distilled off in vacuo.
The residue is crystallized from acetone-methanol (5: 4). After crystallization with acetone, 0.72 g of light orange needles is obtained. Melting point 107-109 C.
150 g of the p-phenyl-benzoazoic acid ester of dihydrotachysterol3 thus obtained is dissolved in 30 ml of diethyl ether, the solution is mixed with a solution of 7.2 g of potassium hydroxide in 60 ml of methanol . This mixture is boiled for
30 minutes with reflux. The cooled mixture is diluted with water and is extracted with ether. The etheric solution is washed with water, dried and distilled in vacuo. The residue is crystallized using methanol.
The colorless dihydrotachysterol3 needles obtained after crystallization using methanol and a little water have a melting point of 101-102.5 C. The ultraviolet absorption spectrum has three absorption maxima with extinctions:
EMI17.1
1 C. (242.5 mJ1) 872 E 1% 1 cm (251 m / u) 1012 E 1% 1 cm (260.5 m / u) 653.
EMI17.2
Dihydrotachystero13 exerts an effect twice as strong on the lime content of rat blood as that of dihydro-tachysterol2.