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On sait que des composes de nature diverse neuvent réagir avec des métaux alcalins dans des conditions de réaction très différentes. On s'est intériessé, entre autres, à la réaction entre les métaux alcalins et les hydroxcarbures,par exemple la réaction entre le lithium ou le sodium et le benzène ou le naphtalène. Ces réaction? ont souvent été effectuées en prosen- ce de solvants déterminas. par exemple de l'éther diméthylique. dans ces cas, il importait nue les composants de la réaction ne réagissent par avec le solvant en. formant des produits irréversibler.
Dans la réaction spécifiée, il se produirait des produits addition- nels de lithium ou de sodium du honzène on du nanhtalène, produits qui pourraient réagir avec le dioxyde dû carbone on formant des com- posés c&rboxv du hezène, respectivement du naphtalèue.
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La réaction entre un hydrocarbure aromatique et un
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nétal alcalin a également été effectuée dans un milieu d' 2,-mT:loniacuE'.
On a cons ta té que le produit de la réaction se laisse décomposer en
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formant des composés aromatirues partiellement réduits. C'est ainsi que l'on a trouvé que le sodium et le benzène forment du dihydro- benzène et le sodiun et le naphtalène du 1.4 dihydronaphtalène.
La décomposition du composé qui se proéuit lors de la réaction
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entre un métal alcalin et les hydrocarbures aronzatiaues, s'effectuai1 avec un composé rui est à mène de former de l'hydrogène avec le
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sodium dissous dans de l 'ammoniaque, sans que la solution ne con- porte un catalyseur, alors que dans ces conditions, les moyens de décor.position ne réagissent pas avec l'ammoniaque en formant un sel d'ammoniaque. Des exemples, de tels Moyens de décomposition sont, par exemple, l'alcool, l'eau, les amides acides, par exemple le formamide ou urée, ainsi une les aminés aromatiques telles que l'aniline, et en outre,, es mercaptans d'alcool et des aldéhydes aliphaticues.
La réduction avec une solution d'un métal alcalin dissous dans de l'ammoniaque a également été effectuée avec des hydrocarbures aliphatiques non-saturés. C'est ainsi qu'à partir du
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butadiène on obtint du butène et k partir c1'i.so,ronÈ>nc on obtint du 2-m.;thyl-2-butne. La réduction cP,"..11o-odmènr>.
( (CH3)2 = C = CH - CH = CH - C (CTi3 ) = CII-CII3 ) avec du sodium dans de 1'ÌJ1T,10n"lE.qUo fournit du 2.Cy-c:.mj.tyl-,:- octadibne. Au cours de cette étude, on bzz conr.i:t1'l;Í t'll oca t.a(3 "' de sinoles hydrocprbures non saturés par flG'F Métaux a7.el.tn; ne sont pas réduits dans l'ammoniaque Il t'st en outre r-,onnu eut, lors ciu. trai')'.pi"pn'b fl" 4()-17.-keto steroidcn en particulier do .A$(9)...22 iso allo spirostyrne-33--0l-1.1-on et/ou de leurs /thel'f1-f(t'l avec du lithium ou du sodium dans de l' ammoniaque an présence d'un bar. alcool fjlinhatioae, la double liaison outre 1,s a i,c,.acv;; clo carbone 8 et 9 est réduite nt en même temps celle de l'atome rir ke'to- r7YTrtY!'ale : l'atome de l'1rbonc 11.
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L'invention concerne un procédé de réduction d'un
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C01;1'10SP organiaue avec un métal alcalin ou. alcalino-terreux; elle est caractérisée en ce qu'on fait réagir une solution d'un composé répondant à la formule générale :
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dans laquelle R1 est- de l'hydrogène ou un reste d'acyle aliphatique aromatique et R un reste d'hydrocarbure aliphatique non
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satur-% avec un motal alcalin ou alcalino-terreux et un- composé
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répondant à la formule N H 1 QU, dans laquelle Q, et Q2 peuvent être de l'hydrogène ou un reste d'alcoyle ou c'2.ryle, nue l'on décompose ensuite le produit de réaction obtenu, eu'on le saponi- fie éventuellement,
et/ou ou'on le purifie pour obtenir un compo-
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st répondant a la formule 'n0rele
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La réaction peut s'effectuer tout aussi bien avec de l'alcool libre, qu'avec des esters de ceux-ci. Dans ce dernier cas, on neuf partir, par exemple, d'esters d'acétate, de propionat
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de butyrate, d'orthonitrobenzoate ou de 3,5 di1?-itrobenzoa,te. Le groupe. R peut être l't3Jnifi ou non, être satura ou non nature.
C'est ainsi nue R représente la chaîne latérale telle
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qu'elle se présente dans le cholestérol ou 7.'nrro,trol.. T,a pr0f.CnCC df'nr le groupe Il de liaisons doubles, éventuellement conjuguées, ne trouble pas la réaction de réduc-
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tion en soi . Toutefois, dans un tel- cas, il est désirable nue dans la réduction, on tienne compte du frit ou 'une ou plusieurs liaisons doubles de la chaîne latérale non raturée sont réduites
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n(;tbtt!lf1;ent, On v-ilV.ixnv; h la r.:.,cc de ce moyen réducteur
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additionnel qui est consommé pendant la réduction de la chaîne latérale.
Les substances de départ peuvent se présenter dans
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diverses formes stéréo-iso-mères. Lorsque R représente, par exemple, la chaîne latérale du cholestérol, les substances de départ peuvent être par exemple, le précholé-calciférol ou le tachystérol-. Par contre, si R est la chaîne latérale de l'ergostérol, les substances de départ peuvent être du préergo-
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cal-ciférol ou du tachystéro12. Au cours de l'élaboration de l'invention, on n'a pas constaté qu'une différence en stéréo- isomérie entraîne des différences essentielles dans la réduction.
Parmi les métaux utilisables pour la réalisation de la réaction, il y a lieu de Mentionner le lithium, le sodium, le potassium et le calcium.
Parmi les composés N H Q1 Q2 permettant d'effectuer
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la réduction, il y a lieu de noter tout particulièrement l'EImmonie.n11 et les aminés secondaires. La réaction peut également s'effectuer avec des aminés primaires, ?nais, en règle généra.le, on obtient alors des rendements moins élevés que lorsque la réaction est
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effectuée dans de 1)tuiunoniaoue ou dans des amines secondaires.
Parmi les aminés primaires, il y a lieu de mentionner l'aminé de méthyle, l'amine d'éthyle et l'aminé de propyle; parmi les aminés secondaires, l'aminé de diéthyle ou l'aminé de diméthyle et en outre la n-méthyle-aniline, la n-éthyl-aniline et la pipéridine.
Pour réaliser la réaction, on ajoute, de préférence, ,
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une solution du COJn'OQSG D. réduire à un mélange d'un. Métal alcalin ou alcalino-terreux et d'anrrioniaoue (ou une aminé frimaire ou secondaire). Au besoin, on ewt: n,outor le mélange de "tétai et .'n..l1ilOniIlOUe ou d'aminé cri. une solution du composé à réduire.
Il y n lieu de noter nu'au mélange fie motel alcalin ou alcalino-terreux et fi' nm1l1oÍlÍe (ue (ou t' 'une amine primaire ou secondaire) on peut ajouter un solvant flans lenuel. le eOIl1')1)f'0 à réduire est soluble.
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Convie solvant pour le composé i3 réduire, on choisit, co '1I'0fél'ence, un liouide qui ne r0ap:i t. pas avoc les co-iposants de le. réaction de ¯=..(.i^? c' irréversible. L'e::l910i de solvants cui
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peuvent réagir avec le -métal en formant de l'hydrogène .laissant est indésirable, car il pourrait en résulter des réductions
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indésirables. Pour ces r::Ü30fls, il n'est pas reconaandable c1 'utili- ser CO:;:"28 solvants des alcools aliphatiques :uonov57¯.^n;:, ou biva- lents, par exemple de l'C:tîlc;Y7,01¯, éu 'f'O-12i101, du 2-"z-'thjle butanol-2, de l''='tWrl 'ne glycol. Il y a lieu de noter cependant, eu?, la ré-
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duction oeuf s'effectuer sans le noindre inconvénient dans une atmosphère d'hydrogène gazeux.
Des solvants appropries sont, par
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exemple, de nombreux Mono- ou c¯i-;trers, tels que l'éther di- siethyliquej l'éther di-éthylique, l'éther méthyl éthylique ou l'éther n3thyl butylique, le dioxine et en outre des éthers alipha- tiques de glycol, par exemple du dimëthylgiycol ou du di thy 1 1 Tcol.
En outre, 00. peut utiliser des hydrocarbures aliphatinues, par e:0:;pl;,; le n-hexane ou. le n-heptane. On oeut :'.c''.iL'.î(?¯lt recourir à âar. hydrocarbures alicycliques ou aromatiques, par eYE>;r.,i'J1e le cyclo- hexane, le benzène et le toluène. Lorssue la réaction est effectuée dans due l'L:.:..¯Oll<:LCJL1G, il y a avantage i. ce Que la solution du C0 :)O;; à réduire ne rlevic:i1L10 pan s')li,le, 0nti0r(..,ccl1l ou po1'ticl10- . C:;lt, ë.é)..1C les conditions de la réaction, par C).'i;:i:; 1.1.;t.; a.0. C17.
:0lY"r.t ou. r;'u:.1.1.:lc.:.cc de celui-ci. à-'.t1 oeut 0l;l'(; le car lorsque 1'01 utilise certain? hydrocarbure-: flJ'O"l<:t.l.r LlCf.1 u:-a.J.C,VC.'"'L7.:;:; C'.1 ;'t: ;01.V!ntr.'J /tr.:1C ,.#m/' eue ll: point de 'll" .n-: ('0 (;0[' llr'ull'[' ^n.t): d',,!'<. acsej-i ('Iciv;, par 1''C'iI')Q.l't. *: lr 'L(.''il'I,'i";ll:l'' :'1 Irmicllo 1.':.': '()úlarlur oct rfucoi1': lir.ui.de. f.Llf.r'C':1. ':I:.lr,1r,::-t-0i, 0 )H"'.f' '1'-::.'l(1 c*.- J.1.(J'..lÍ.(r F,'(; 1(.J: (.t;JH..:l':: ".J:1l;'1 O;;Hl/: ci-6(:t:11f', c-..: oui pcuh (r717f'tll.x' u..l "1,,0 r;;-<:() ('u1 '# ne .congèle par, 1L1 'i;r'''fJv;l'.i:LII'G' 1r J.[:r:1.1c'11'::, 1'!:'- !',0:.1[1 JU' or;t 11.CIL1Il.C:.
Le. réduction d;.'1t; 1: 7i l()lr7.iv'Ll.-: :'c:..t:C'i'.[lv' 6" W:' i''rf'''1 C:r' d?nr:un .^.r;j^ i:'; IC- hO'10;.:('(!ü. ce ;'L1,J :. ;:, il xyz [1 l'L..U de (10tr:J' 'üC; ,.O.ü.;.'. 1. ;)¯VC!'1i;4: ou r'!/l:l'l('C .r1,' .^n.Wn''?:r'. ''.::1;:1¯O¯111'S cj- Cir."'lJ5'. ne rnnt par: 1r1 l.iltllC'.n.)¯(-.'."r ritlJ1f' t'nl1lI'" -\o<- nJ()lv' 1\1 i.('I'1f: ['VC!C
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l',1'l"'l0n'ia0ue liquide. C'est ainsi 3u'mT.e solution de 75 :,Il d'am- noràscue et de 35 mal ('{ther diethylioue subit une d'2îlixion lors d'un rc'i'rOiGIS::E.';iCmlt à une température inférieure à envi- ron -,;.0 C. Un essai trop simple ,)6r::1et de constater très facile- ment dans quelles -(reportions ?.'a:nw^9¯^^lm for.,lc, avec les solvants Mentionnés, une solution honogène.
Le. réduction, dans
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un nilieu d'ammoniaque peut s'effectuer tant avec une quantité
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dosée de raétal, qu'avec un E,,-rc4s de métal. Toutefois, de pre-
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f/rpnce, on choisit la première voie.
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Dans le cas de réduction dans 11:1 llilieu ci'a'aines primaires , il innorte de ne ':'8S clouter 011. ###.##'lange à. réduire U:1e cuantité de mtal plus grande que celle nécessaire à la réduction d'une liaison double du syste'ie de liaisons doubles r.J.entlon.a.0 dans la fOrlt1.11le I. On a en effet constat ruse cent le cas c"C::(;,'110l de plus grades iuantitp, il . oroduit den 1':'- (LLC1'i 7:1 plue nous.^es et, de ce fait, les autres liaiFons doubles situées entre des aimeu-ux sont réduites. Lorsque la chaîne latérale R ct),:1.)OI'tc une ou ,:11.15i6Ul'<:. liaisons (oub1e5, on peut ajouter au i 1'-1?il,.'^,e a recuire la C'tl.élntl.'i: c1p. "l<5tO,1. Slls? la'"laflt.^..1.r0 nécessaire #*# cet effet.
La solubilité des ta -'taux avec 5.esm.tels peut s'ef- fectuer la réduction âanr. des 13;'11n8S secondriros est asse faible.
J.1.1;,,i, en règle g6nrral(, la rédaction .vec ces ?minos est-elle effectuée dans un ,sYBtèrllG h(.t(I'O0tlü et avec un crx'a:nC t:.aéys C-1" tal.
On a cons t.....1;(.. nue 3a réduction [1 V(O cas n."tL1H:)f: doit s'effectuer en prosenco d'un 801vo.:1 th"r:i.cltte, !i cet effet1., on peut utiliser les !ono-f.tJturfi et Irn ci-étltol'r: ua'L o,t ili'j?1 zip 11ú!l UOClCl{r.;.
On 11'!lt t r1U,:."lelllQr la r't(c'tLva ti du i;lz:l. dans un "',11.1\.:u d'une fJmi;lI3 f.CCOWJ:11l",: en ,1l01'dan In. surfp.co clefs t)[1I't.lculcs, par eY.t;.f101C'. ri l'aide de chloJ.'obr.:(l(;flC ou on (!'lf.10 ,l.tj:t:'.:":ll cette D1.1l'fOt.' par voie '.1f C(:flj.nll,E:, :)11' M'e'ipLc un )J'oc(d,)t1t In I'::C f;'L.fl : nous 11, 'f' ai1 tntt C)!l wLoli"nt:: r-fc t ('vü'll'.uo11 ClI',llt eu 1) 1',r,(',1CC d fi oints
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de 'verre. La température de la réaction dans ,un milieu d1' aminés seconda;ires 'Q6.ut être -assez élever 'de '.sorte que ü'f1tJte 'réaction peut-être :effectuée à. r'la tempBrature ,à",ébtill.'li -Glon ,du mélange de réaction.
De préférence, la .réaction dans ce milieu -es't effectuée à une température comprise entre =0 C -.dt 120 C, par exemple à une température de 10 à 30 C.
'Le mélange de réaction comporte divers composants réac- tifs, qui peuvent facilement provoquer des réactions indésirables.
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C'est ainsi que les composés.à réduire et les métaux -sont très sensibles aux moyens oxydants; le lithium forme facilement des nitrures à l'air et l'humidité agit sur les métaux en formant-des oxydes et/ou des hydroxydes. Aussi, importe-t-il d'effectuer la réaction à l'abri de l'oxygène et de l'humidité et, lorsqu'on - utilise du lithium, d'éviter la présence d'azote. La réaction entre le métal et le composé à réduire doit encore être suivie d'une décomposition qui fournit le composé réduit à former.
La décomposi- tion peut .s'effectuer à l'aide d'un composéqui est à même de rempla- cer, .dans les conditions de la réaction, dans un composé d'alcoyle alcalin, un métal alcalin par un atome d'hydrogène. Par,exemple,
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avec des composés, qui peuvent transformer le méthylsodium fO:til l'éthylsodium ou le méthyllithium ou l'éthyllithium, respective- menten méthane ou éthane. De tels moyens de décomposition sont par exemple l'eau, de bas alcools aliphatiques, tels aue le
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méthanol, l'éthanol, le propanol, le 2-méthyl butanol-2 ou des alcools rnultival.ents, tels nue l'éthylène-glycol ouïe propylène- glycol.
La décomposition peut également être effectuée avec des sels d'ammonium, de forts acides inorganinues, par exemple l'io-
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dure d' a.nrnonl.um, le bromure d'ammonium, le chlorure d'ammonium, le nitrate o,nmorlium ou le sulfate d'ammonium.
Pour éviter la formation d'hydrofione naissant pendant la décomposition, il est désirable aue le mélange de réaction ne comporte pas de métal en excès. Ce résultat peut être obtenu en veillant à ce que la réaction entre le mutai et le composé à réduire
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': ',ec-l;e avec une cu^ntit= ûe ,,1'tal dosée - co '!Ili peut être r-'r. # l?,'- "-ciT.c:"ch 101'["0118 la iactioi1 s'effectue dans 1 ' aamoniaque ou cens C3 11,f(:' :. ':il' F' ali')l''c'tiques primaires - ou bien en enle- va.!, l'ezc1s de .'ta] '.V;'dL- 11-1 upcoMposibioa ru produit d'addition
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de :létal.
Cela peut s'effectuer car exemple en oxydant le métal en
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e-r:s, ce c,ui. ,1C:!1"tt 'effectuer à l'aide de sels de potassium, de soèiuti et d'amaonlun, de nitrate, de bror.late et d'iodate, ou bj"'>1 en enlevant, nar voie r-Jcar1Ïr'ue, ?f'r ezelimle à l'aide d'une pincetts, le n?tal en excès, lorsque celui-ci est insoluble, ce, qui
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est, en règle générale, le cas lorsaue la réaction est effectuée dans des aminés secondaires.
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Par la Mesure du spectre (9.' ab,oI'pt:Loü ultra-violet ou ' 'lange de réaction, on peut ô.Óterllinel", dans de nombreux cas, si le composa réduit est forlil, et grosso riodo en quelle quantité: effet, de nombreux composés r)lJonc1ant la formule ;
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sont caractérisés par un spectre d'a-bnontion ultraviolet pré- sentant des 1rlD.xima. à 24?, ?51 et 2<S1 :yu (les vl.'1.1cmrr. é. corros- ponates sont respectivement d'environ 34.. 500, /0.000 et 25.800).
Das valeurs E' cr11 des composes purs et des valeurs gr cm es com- posé"s impurs obtenus suivant le !1!'océ-df: conforme l'inventiou, on peut calculer la c0)'tc'-'').tratioji d'impuretés (lans le' nroduit dp rfezci;Lon.
Les valeurs IC' X ". Cl ,# (ill' 1. b"( 1 t'r:> trlchvr; t6roL, et du c'ihydro- tllchystl.'r01.o: oour une l.Otlt;L.lVr (1'0(1(1('> c3n ::>51 111/'). pont respective- ment do 1002 ot de 1012. La concentration en pourcents de ces composas dnns 1er, produits de rt'nction ept trouvée, tur<.o ;\lOt1o, en divisant la. valeur I'"'. (pour une lOI1;1.ltml" d'onde de ?51 1tl/U) par 10. Lorsoue "Lof groupes Ri ou R ont une )bs()rp 1.;1011 propre dans l'ul tr;:Jvl,..,l<; 1.;, ce qui est ouï exemple le cas lorsque Hl représente
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un benzoate ou un groupe de nitrobenzoyle ou lorsque R comporte un système coningué de liaisons doubles, le s'oectre de ces liaisons peut avoir des maxima autres que ceux mentionnés.
Des mélanges de réaction bruts, on peut isoler
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les composés réduits suivant des procèdes rut, en principe, colin- cident avec ceux connus pour Egarer le dihydrotachystérolp du de réaction d'ergocalciférol ou de tachvst(!'o12 avec un ntl1 alcal?¯n et un alcool aliuhatioue mono- ou polyvalent.
C'est ainsi que des procédés chromatographiques permet- tent de débarrasser le mélange de réaction connu des produits additionnels indésirables et des impuretés qu'il contient. On peut également réaliser du composé réduit un éthersel d'on bas acide gras aliphatique, qu'il est facile d'isoler et de purifier par cristallisation. Suivant un troisième procédé, on convertit d'abord les produits secondaires indésirables qui nroviennent de la réaction de réduction en un éthersel facilement cristalli-
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sable, par exemple l'éthersel d'acide dini tro'hen7:oJ:oue ou l'éther- sel d'acide alloohaninue, on sépare les cristaux et on transforme ensuite le réridu de manière à obtenir le compose désiré.
Enfin, on a également proposé de combiner un ou plusieurs de ces procédés.
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C'est ainsi que l'on a proposé, non? isoler le (1ihYdrot,9,ch'Tp.tro12' de transformer le iI101anve de réaction en un thersel d'un bas acid.e aliphatique et de séparer d'une manière ou d'une autre, c'est-à-dire avant ou après l'est:','isa.t9.ou ou après la saponification, les impuretés par voie chromatoEraphiq\.1.c .
Ces procédés c1'8puration peuvent RgPHement être 1,1,t.l..'t' oor isoler un COti1fJOS!, répondant n la formule
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d'un !tl.ln!1.;e de r"cluction obI: :11l1 COO.f'rr:u.iemt à l 'invention.
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Aprés la décomposition, le composé réduit peut être isolé suivant des procédés qui sont connus pour la préparation de
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di-hydrotachystéro12' L'invention est intéressante, en parti- culier pour la réduction de pré-ergocalciférol et de précholé-
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calciférol, ainsi que de tachystérol? et de taehystérol- en di-hydrotachyst-<ro12' respectivement di'-,iydrotacivstérol 3* Les pré-ergocalciférolp et les précholécalciférols qui peuvent être représentés par la formule suivante :
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(dans laquelle R1 a la signification déjà mentionnée, alors oue R représente la chaîne latérale, respectivement de l'erçostrol et du cholestérol) peuvent être préparés suivant un procédé décrit par
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Velluz "Bulletin Soc. Chim. 1949., pa;re 501".
Pour la réduction conforme à l'invention, on neut partir tant (lu Dr0-ergocalcifrol ou du précholécalciférol que de produits bruts, (lui sont obtenus suivant leprocédé de Velluz.
@
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Au cours de l'élaboration de l'invention, la lellandere:se a constaté- en outre aue, dans la réduction de pr(,-err(ocnldr0rol ou de précholécalciférol dans un milieu el' o:ï1unonia.(m(), on obtient des rendements llporoxi'!1!lti.vo1,1ent aussi, élevas que dons un .-uii.i.a d'une amine secondaire, telle oue l'aminé di-cthylioue ou l'.'i'5
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N-l11t;hy11oue. La réduction de prc-e.r:;OCFl7.ci..CE'Ta7. ou de T)1", ,;,,, \"11- cifrol avec un mctâl dans tmo [lII11ne secondaire ou cat7N 77'. !n,' primaire dans la.rtl..1.clle le tnnt;)! nue se dissout nlei 0i1l oft'>--."-i -#'.# de l)I'rf(.r8nCIJ a une Lc:. r'.'.lrE' pns tron l:vr=, c'est- ,7.lwC'll'' environ 600, tant r1onnr1 (11.1 ", :'.075 l' 111 ['1'1' 11'.:e .;## ,.; 1:'- leur, ces COI1J.(JOS0S S'i:::Oli1.0riscnt.
Une tl"l,)'!'nt.11'" d- 'i.O PI 'C cet recoTI:'lfJ.ndablc. La réduction de rH'0-orr:ocfllc-i rtl'dl '",11 1, or " <?'##"#'? 'oa].- clfnrol dans l'é'11110nianU0, Il l'aide de lithium et !-,, crt7.ciT. ', v . 'On!l0 de meilleurs I'L'lTf7nrlc?r1',: nue lor. r'(1'C-'i:i.Oti:' fiii-rorini:''.1-. iL'f!
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,. l'aide de sodium. De plus, il est avantageux que la ruction de '1réer;,,()c;-1lclf{>rol ou de i1récholca1ct.férol soit effectuée dans de l' .9.'lll'lonianue avec une wuaaml;i¯i; dosée de métal.
Les rpP0ents res réductions de tachyst4ro12 et de tac'lwst;';ro13 suivant le procédé conforme l'invention dans U11 .lîlieu d'amoniaoue étaient approximativement les alé.tl.es Due ceux
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des réductions correspondantes à l'aide d'aminés secondaires,
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telles nue l'aulne diéthylirme ou l'aniline N -méthylène. Il 1 est avantageux d'effectuer la réduction dans de l'araraoniacue avec du lithium et la réduction dans. une amine secondaire avec du sodium. Il y a lieu d'entendre par Il que c'est dans ces conditions ruse l'on obtient des rendements optimum. Pour la préparation de èl:t.h:T '1 ro te-,C11YS té> 1'012 ou de r:j,hvc'.rot,clws l6r(\J.) suivant le '1,:r.ocl)çl.lS jonforne k l'invention, on part, de nxféreYzce, de ta.chrc:;tro12' nsoectiveneut dp tach;5rstrol3.
Le rendement de cette réaction est en effet plus élevé'1 oue celui de la réduction correspondante de 1)r8-ergocalcif'8rol ou de lnécholé- calciffirol.
EXE''PM F T .
Fans un ballon muni d'un agitateur et- ";,1 entonnoir c'):t!.[)t,c)-f;()U+.t'-:s on condense, nnr refroidissement avec un mélange d'acide carboni('1uG de glace et d'alcool, C1E9 l'R!l'1it101):aC gazeux (aorns séchage dans deux tours remplis de grains d'hydroxyde de ])otass1.u.r,1), j1MJl1u'ii l'obtention de 3*iO ml (;t1 nt1Urlt)!'l18.nue 1:lau1ç1e est on y ajouta 100 mil ell-0,thc>,r G:1.'Lhyl.i.nuc; absolu. Tout en faisant nasser avec précaution un courant d'am!uonlac par.eux, et à l'abri rie l'humidité, on contrôle, par dissolution d'un l'lOI'Cen1.l. de l:Lth:l.uft1, pi In mélange on CI est oxempt cl'llLtul:Lr.9:Li;r . Lors ou 1.a coloration bleue subsiste on dissout 500 nin du 1ith.Lu!:1. dans le In).rlJ':, 1:C)y(; en agi. tt-lllt, pendant 15 Minutes, ?' une température (l"llvlJ'I)r1 -60 -50 C.
On introduit /101'1: rapide-aont une solution de A lr de tlch:rr;!;Iro12 naas 100 01:1. c)'!ei;llar di é bhvlinue absolu nl.1.D; le a rl-1 rl; ; (le réaction ut on a ; ; i. Le encore :l(.('ln1\t. 5, lalfl1Ü,,,n.
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La décomposition s'effectue par addition de 1 à 2 g de chlo-
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rure d'aroniwu, ce nui, au bout d'un certain temps, provon.ue la décoloration. Par une dilution avec de l'eau et une extraction avec de l'éther dithylique on obtient, après un bon lavage à l'eau distilla une solution éthéruque qui, après séchage à l'aide de sulfate de sodium exempt d'eau, filtrage et distillation du solvant, fournit une résine pratiquement incolore. Le spectre d'absorption ultraviolet de cette résine comporte les maxima
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caractéristiques pour le dihydrotaehystérolp à 242,5,251 et 260,5 lap.. Ey 251 mou 450. Un examen chroiaatographique au papier ne décèle pas, r côté du dihyclrotachysMro12' d'autres, dihydrodérivés connus tels que la dihydrovitatnine D2I et II.
Une mesure aux rayons infrarouges a permis de fixer la teneur en
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diliydrotachystérol 2 à environ 30%.
On chromatographie 7 g.du produit de réaction sur 91 ; de AJ'203 (normalisé suivant Broclanann)" opération au cours de laquelle la substance est amenée dans 100 ml d'éther de pétrole (40 à 50 C) sur la colonne. Le pouvant est purifia par agitation avec de l'acide sulfurique concentré. Lors de l'élution avec 100 ml d'éther de pétrole, on obtient 1,92 g
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d'une substance r,ui, d'anrès le spectre d'absorption ultraviolet, comporte déjà 90% de dïhydrotachystérol2 pu.r (point de fusion 120-127 C). La substance est dissoute dans 12 ml de pyridine sèche et on ajoute à la solution 4 ml d'anhydride d'acide acétique.
Par extraction avec de l'uther diéthylique et cristallisation à
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l'aide de in4thRnol, on obtient, de cette .manière, 1,36 g d'acétate de dihydrotachystÁro12 (point de 'fusion 109-110 c).' Par hydrolyse alcaline, on obtiont, à partir de ce produit, le dih.Zrdxota,chysta.'a:1 . cristallisé pur.
EXEMPLE II.
Dans un ballon, muni d'un agitateur et d'un entonnoir
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coiapte-gouttes, on condense 175 1111 d'ammonium liquide sec, auouel on ajoute 70 ml d'éther diéthylique absolu. Le mélange est d ébar-
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ressé. d'eau par addition d'un peu de lithium, jusqu'à coloration
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bleue oersistante; ensuite, on ajoute encore 350 mg de lithium, que l'on dissoute tout en agitant et en faisant -casser avec pré-
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caution un courant d'aiononiac gazeux. Une solution de 2,8 g de tachystéro13 dans 70 ml d'éther diéthylique absolu est ensuite ajoutée rapidement 9. la solution de métal à l'aide de l'entonnoir
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compte-gouttes tout en agitant; après encore 5 Minutes, le mélange
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de réaction est décomposé 8. l'aide de chlorure d'ammonium et en-
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suite avec de l'eau.
Le Mélange est extrait à l'aide d'éther
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diéthylique et la solution 6thérioue est lavée à l'aide d'une solu- tion diluée de .ohloTure de sodium, puis séchée et distillée.
On obtient CO,TJ.,.16 résidu une substance amorphe résineuse, pratique-
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ment incolore, présentant, dans le spectre d'absorption ultra-
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violet, des l1létxi'la à 24.2, 251 et 260 myu ; E{I cm (251 'Tl?) = 502.
On dissout 3j g du oroduit 6e réaction obtenu dans 75 lr1l c:' 4ther de ^'role (point d'ébullitlon Il,0 a 50 C). La solution est chroma to- !'.s,r)l1il,e sur une colonne d'oxyde d'aluminium normalisé suivant nri')c'-c.!1aJ1n, activité 2-3. l',I1')S une prei-ripre j'raction de 150 ml, ou obtient une seconde fraction, de 250 '11 limite. La seconde fraction contient /.82 mg due substance 1. l, 1 v'' Crl (251 m/u) 997. On dissout 35'"' 1'1f: dp cette matière clans 7,5 ml de brH1"('!J( r'.L'?::C7.t.17. ot t) ;'1 Cq pyridine absolue. A la seconde; solution, on ajouta une solution da 350 %'1 <3e chlorure de l)-<1huvla,obÍ;H':'<)'rl.,: l'tUf, 5 al e benzène, 3> ##"'#lane de réaction est chauffe [hLlè!8nt )1. heures ,7-f,t'C, avec ^ ,ar'.1-.9.n,,, f'hu!rddit'.1. A()J";, fdd'U/Lou do 1 ml ci'e,1u, on chauffe' i.'.ILCf7r'.: [kj'i'hI". 30 "7.11L':';;:i l /,.5 C.
Le 'l.''a.!jl.''',b do 7.''"i;f'..':'.t.(iI.
8 f; 1; u .I.QTT rll1.lt/, 1': l' r I,J i.'J x' tL' l,h :'li.C'ur7 et la f' 0 '1.': 1 LI, 011 ob '\:,,' 111) l;' '1 lh.v' ': . 'Jr:C 1) 'Ii; !'r)Jl1tJ,0( [.J.(1'I:t'U'( ("..# Î .l.Ci.l'i7CJl.c ,C''-". r '1' L1("J..:() f.1]f'l1y"J"'H: !'1.1'1! Cif:li.l..l, (;'1111'" ;'lî.IL;LO!1 ,,]('11('Llf'(' do 11:i.C:Ll'bn'lLl'be; et d'eau. L, solution, ..t5.r.::-f. r> r,(;':rI(o: or', :'"Cclu'i ouJ.r \'lle o.:1. b c?ist.i.l3/c rti:rr; Ir- vide. T,f' I',"l.oL1 or 1; dL'::OIl; rkinr. un ,)ou de h'l1:;-)'W absolu ob '-".t fl.l.i;r sur IL,(! colonne cnrlt;c't1t711f; ! g f;';;;(.o c1':lI.I1Ii,i;r!.11Ll
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neutralisé. Le benzène est enlevé du filtrat dans le vide; le résidu est cristallisé à partir d'un mélange d'acétone et de méthanol, (5 : 4).
On obtient 352 mg d'aiguilles orangé-pâle. Après cristallisation à l'aide d'un mélange d'acétone et de méthanol
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(1 : 2), le point de fusion est de 107-10,5 C.
On dissout 150 mg de l'éthersel d'acide p-phényl- azobenzolcue de dihydrotachystérol3 dans 30 ml d'éther diéthy- lique. La solution est mêangée avec une solution de 72, g d'hydroxyde de potassium dans 60 ml de méthanol et est ensuite bouillie pendant 30 minutes sous un réfrigérant à reflux. Le' mélange refroidi est dilué à l'aide d'eau et est extrait à l'aide d'éther diéthylique. La solution éthérique est lavée à l'eau, séchée et distillée dans le vide. Le résidu est cristalli- sé à l'aide de méthanol. Les aiguilles incolores de dihydrotachysté- role. obtenues après cristallisation à l'aide d'éthanol et d'un peu
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d'eau ont un point de fusion de 101-10?,5 C.
Le spectre d'absorption U.V. présente trois maxima d'absorption avec extinctions : S3f cm R¯5 mp) 872 El'om (251 mu) 1012.
Elcm (260,5 mu) 653.
Le dihydrotachystérol, exerce sur la. teneur en chaux du sang de rats un effet trois fois plus grand, nue le di- hydrotachystérolp.
F'1:'tPLY III.
On pulvérise 300 mg de sodium fre,J:clH:'nC'nt couru' sotie du xylène bouillant et aorbs refroidissement et un bon -lavage t" l'éther diéthylioue absolu, on l'introduit dans 7 ml de cc solvant.
On y ajoute ensuite une solution de 700 mt; de tnch:,>rf\t(1'o12 et 970 mg de Dt-rzéthy7¯ctrzilirze sèche, fraîchement t ("jj,:;til1c>ü, dans 15 mal d'éther diéthylique absolu. Ce mélange est Hgi t(> rendant 4 heure?, une aaosphero d'azote et Il l'obri do 1.'ln,rnici:i.t-r.
L'excès de sodium 4:;¯t, enlève Tmr voie mlcn111(1uG, après quoi le résida est d(COH1!)OGé: à l'bide c1r'rt1Í11ll01. Le 1111lRn,:c
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de rcsction est lave à l'acide chlorhydricme 2 N, à l'e8.u el istillt.r-- z- une E'Oll1tion aqueuse de bicarbonate et à l'eau.
1I:pr3; séchage, filtrage et vaporisation a sec, on obtient'une résine incolore dont le spectre d'absorption Uur. présente les maxima cars-ctpristir'ues du dihydrotachvstéro12
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(EiJ!1 251 'n/u- 4.22). Un examen chromatographicue au papier confirme la présence d'une grande quantité de clihydrotachystéro12' tandis qu'on ne relève pas de c1ihyclrovitamine Do - I 011 D2 - II.
F5.1'::.JgLï IV. -
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On introduit 0,25 g de morceaux de lithium fraîchement
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coupés dans une solution de 1 g de tachYE;t!;ro12 dans 25. Ni clé- diéth71f11nine sèche, fraîchement distillée, et ?5 ml d'éther di-
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éthylique absolu.
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Apr"5 addition de deux gouttes de chlorobenzène et de
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quelques morceaux de verre on agite violemment le mélange dans une atmosphère d'azote pendant 2 jours. La préparation se produit comme dans l'exemple 3 et fournit une résine incolore
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(Et1TJ. 51 #nyu= 400), dans laquelle on relève par chrornatograchie
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au papier, la présence d'une assez grande quantité de dihydro-
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tacl1ystérol':).
I{rr"U:1JlLY .
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Dans un mélange de 75 ml d'ammoniaque liquide et de
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17 Hil c1.'At'l'v}T' r1i,0t.hv].:t,('I1J,C':! absolu, à -50 C, contenu dans un ballon avec agitateur et entonnoir compte-gouttes, on c?.3.s:;out 150 mg de J.1 thium" tout cn agitant, en xefx oid:L:,.^,nrt: et n falssnt peser avec précaution du gaz ammoniac. Après dix minutes d'agitation, on ajoute n ce mélange l.H1(' solution <'il") 1,6 rI (l(: rlrAcH'C'ocnldf6rol dans 35 ml d'cther cJiÔthylicl1,te xh:o7?,.
Aprep queinues minutos d'agitation, le mélange de réaction est decorffnofio par l'addition do 1,0 r; de chlorure (Pnlt11o.onium, spres quoi on laisse vaporiser l' WilIIlOnÜI(11Je et l'éther 8, l'air. Le résidu est dissous dans l'éther cltÓthyli.0ue, In. solution est 3 avec à l'eau, ensuite séchée au fu1f'Ite de sodium exempt c1'C"Xll, et enf.in clisi,3.7¯1.
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Le résidu amorphe absolu comporte, d'après le spectre d'absorption U. V., après correction pour la présence de pré-ergocalciférol
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non converti 25% de dihydrotachystérol2. Une chromatographie au papier qualitative confirme la présence de beaucoup de dihydro-
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tacb-ystérol 2 et prouve l'absence de dihydrovitamine D2 - II.
EXEMPLE VI . -
On agite pendant deux' heures, dans une atmosphère d'azote, 0,7 g de sodium (pulvérisé sous du xylène) avec 30 ml d'éther diéthylique absolu dans lequel sont dissous 1 g de pré-ei'gocaLciférol et 14 g de N-méthylaniline. Après enlè- vement mécanicue de l'excès de sodium, la solution éthérique est lavée à l'acide sulfurique 2 N, à l'eau, et à une solution aqueuse de bicarbonate; elle est ensuite séchée et soumise à distillation. Le spectre comporte les maxima caractéristiques
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pour le dih y drotach J stérol 2 (243, 251 et 260 mu); 1 cm (2 7. mt.. ) = 322. Une chromatographie au Dapier confirme la Dré- sence d'une grande ouantité de dihydrotaahystérol2 et l'absence de dihydrovitamine D2-I et D2-TT.
EXEMPLE VII
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A un mélange de 75 ml dyamonivoue liquide- et de 50 ml d'éther diéthylique absolu, se trouvant dans un ballon avec agitateur et entonnoir compte-gouttes, on ajoute, tout en refroi- dissant à -60 C, en agitant et en faisant passer avec précaution
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du ?V7, ammoniac, de petits morceaux de calcium, jusnu'": ce Que le mélange ait acquis une coloration bleue #oersistsnto, On <n3:r alors à le. solution 1,6 g de calcium. Ensuite, au 1/l(:lr,nr,e obtenu, on ajoute 1 k de pr(-ereocalcif0.rol dissous dans z ml d'other c):l.i.hIlir;uc absolu.
Après 5 minutes d'agitation, le anelFrrn;N (le réaction ont décomposé par addition de 0,5 g de chlorure d'ammonium, Aprfjg un tza.Wtc.mc:nt te:1 que décrit dans l 'exemple VI, on obtioi-it une "br.tp')'':r' amorpt'c, présentant le f1pectl'o d'absorption 111 tl'U- vio18t typinue du clihYC1T'otflchystrrol:?, fl11l (251 m Ai) = 301.
Un exain'jn ciromto;rG,Wiuc au nnpjer décèle la prononce (Tune
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grande quantité de dihydrotachystérol2, mais pas de dihydro- vitamine D2-I et D?-II.
EXEMPLE VIII.-
Dans un mélange de'75 m. d'ammoniaque liquide et de 50 ml d'éther diéthylique absolu de -60 à 50 C, se trouvant dans un ballon avec agitateur et entonnoir compte-gouttes, on dissout une quantité de lithium telle que la solution soit tout juste colorée en bleu. A ce mélange, on ajoute 100 mg de lithium, après quoi, on ajoute à cette [solution 0,5 g d'un mélange d' irradiation d'ergostérol, contenant 60 à 70% de tachystérol2' dissous dans 25 ml d'éther absolu. Après quelques minutes d'agitation, le mélange de réaction est décomposé par addition de 1 g de chlorure d'ammonium. Après addition, avec précaution, d'eau, le produit obtenu est traité de la manière' décrite dans l'exemple I.
'La substance amorphe obtenue présente le spectre d'absorption caractéristique du dihydrotachytérol2 avec Elcm (251 mu ) = 370.
EXEMPLE IX.-
A un mélange de 75 ml d'ammoniaque liquide sec et de 50 ml d'éther diéthylique absolu., on ajoute, à l'abri de l'humidité, des morceaux de sodium fraîchement coupés, jusqu'à l'obtention' d'une coloration bleue persistante. Ensuite, on ajoute . la solu- tion, tout en agitant, et en faisant passer avec précaution du gaz ammoniac, 330 mg de sodium. Lorsque ce métal est dissou.s, on ajoute à la solution, un produit d'irradiation comportant 60 à 70% de tachystérol2 (produit qui est obtenu par irradiation d'une solu- tion d'ergostérol avec de la lumière de 254 m1 et par enlèvement de l'ergostérol non converti), dans 25 ml d'éther absolu. Après une agitation de 5 minutes, le mélange de réaction est décomposa par addition de 1 g de chlorure d'ammonium.
Après préparation, on obtient un résidu amorphe présentant le spectre d'absorption ultraviolet, caractéristique pour le dihyrotachystérol2
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Elcm z51 m) = 218. EXEMPLE X.-
Dans un ballon avec agitateur, on introduit 1 g de
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tachystérol2, 15 ml de pipéridine fraîchement distillée, exempte d'eau, 25 ml d'éther diéthylique absolu et 0,25 g de morceaux de sodium fraîchement coupés. Après l'addition de quelques morceaux de verre, on agite violemment dans une atmosphère d'azote, à la température ambiante normale. Après une agita- tion de 48 heures, le spectre d'absorption ultraviolet prouve qu'il s'est formé une substance présentant le spectre d'ab-
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sorption U.V. caractéristique-pour le dihydrotachystérolp E Je' (251 nu) = 305.
Un examen chromatographique au papier prouve nettement la présence de dihvdrotacliysterol 2* EXEMPLE XI.
On introduit 100 mg de lithium coupé en petits
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morceaux dans un ballon contenant une solution de 1 g de tachysterai . Í'!.l?l1S 10 ml d'éther diéthylique absolu et 15 g de IT-mÉ thYlan.lizxc.
On agite violemment le mélange . la température ambiante normale,
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tout en faisant passer de l'hydrogène gazeux et H1:Jr(.;,\ addition de quelcues éclats de verre. Après 4 heures, ce mélange de réaction est prépare par enlèvement du lithium en excès, addition d'alcool
EMI18.6
et d'eau, lavage de la solution éthérioue à l'aida r"?C':1.(i.e dilué et distillation. Le rriel-du amorphe présente le spectre cîaa.ïasorp:. ultraviolet caractéristic!uo pour le â.th,ydiiotachvpt/>rol9, Elcm (251 mp) = 298.
F.Y.Et4P ' XII.
On ajoute 1 r, de pr<s-cT" ocnlcij?Pt nl-3,5-ciiïiï-'fcrol'>Gnsoîit.ft dissous dans 35 ml d'éther di(thylirlue absolu ?# un tl ; ayYc de 75 ml d'ammoniaque liquide et 50 ml d'éther diéthylinuey absolu. Tout en agitant violemment, on [1 joute, goutte ?' goutta, une solution de lithium dans de l'anuionlanue liquide, jusau*'-1 l'obtention d'une coloration bleue, perceptible, du mélange. L'excès de lithium
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est alors enlevé par addition de nitrate de sodium solide, après quoi, le mélange de réaction est décomposé à l'aide d'eau.
La. solu- tion éthérique est séparée, .lavée à l'eau et amenée à un volume de 10 ml. Après addition d'une solution de 1 g d'hydroxyde de po-
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tassium, dans 100 ml de méthanol, le mélange est bouilli pendant 30 minutes au bain-marié, Après dilution avec de .l'eau, l'extrait éthérique forme, après lavage et séchage, un produit amorphe de
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couleur foncée, présentant le spectre ultraviolet caractéristique pour le dihydrotachystérol2, Elo (251 m1) = 503.
EXEMPLE XIII.-
On agite violemment, pendant 50 heures, dans une atmosphère d'azote, à l'abri de l'humidité, et en présence d'éclats de verre , 1 g de tachystérol, dissous dans 40 ml d'éther diéthyliaue absolu et 30 ml d'aniline sèche fraîchement distillée, avec 275 mg de sodium blanc coupé en petits morceaux.
Après décomposition d'un échantillon de la solution avec de l'eau, lavage de la solution éthéricue avec de l'acide sulfu- rique dilué et une solution de bicarbonate de sodium, séchage et distillation, on obtient un résidu, dont lespectre ultra- violet prouve ou'en outre d'un peu de matière de départ inchangée
EMI19.3
il s'est formé du È,.J.hydrotachystc'rol 2* E 1. Cri (251 in/ = 302.
BXKiPLE XIV. - A 75 mal de monométhyls-mine liquide, exempte d'eau, et 50 ml d'0th.c:r diéthylinue absolu, on ajoute une solution de lithium clé la monol1\(Hhyle..mine liouide en quantité telle eue le mélange soit tout juste bleu. ensuite, on ajoute- fi ce mélange une solution de 1 g de ta,chy.,tci-ol.2 dans 35 ml d'éther diéthylique absolu. On ajoute ensuite, en huit parties égales, une solution de 150 mf; de lithium dans 50 ml de monolll(HhrJ [J]l1ine. Après chaque addition, on prf:J.?w0 un échantillon de la solution, (lui est truite par addition d'eau, Ip.vFJgc de l'extrait % U;hxB.nu< =1 ] 'PflU, s'chige, filtreage et évaporation, et le résidu est examiné par voie spectre-
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photométrique.
Après la quatrième addition, et jusqu'il -la sixie le résidu amorphe des échantillons présente nettement les maxima ultraviolets du dihydrotachystéro12. Une addition plus poussée de solution de lithium provoque à nouveau une baisse de la teneur en di- hydrotachystérol2.
A un mélange de 75 ml d'ammoniaque liquide et 50 ml d'éther diéthylique absolu, contenu dans un ballon à l'abri de l'humidité, on ajoute, goutte à goutte, une solution de lithium dans de l'ammohiaoue jusque, ce que la couleur de la solution soit tout juste bleue Tout en faisant passer de l'ammoniac gazeux sec, on ajoute au mélange une solution de 300 mg d'acétate de tachysté- rol2' (préparé à partir de tachystérol2 par acétylisation à l'aide de chlorure d'&cétyle et de pyridine à 0 C), dans 25 ml d'éther diéthylique absolu. Ensuite, on ajoute goutte à goutte une quantité de solution de lithium telle que la couleu,r soit à nouveau redeve- nue bleue.
Au mélange on ajoute avec précaution de l'eau, après quoi la solution éthérique est lavée à l'eau, ensuite séchée et distillée et le résidu est hydrolysé à l'aide de soude causti- que méthanoliqeu. Après enlèvement du mélange de saponification, à l'aide d'éther diéthylioue, la solution éthérique est lavée à l'eau, séchée et distillée. Le résidu présente le spectre d'absorption caractéristique pour le dihydrotachystérol2 à Ion, (251 m/u) = 354..
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It is known that compounds of various nature can react with alkali metals under very different reaction conditions. We were interested, among other things, in the reaction between alkali metals and hydroxcarbons, for example the reaction between lithium or sodium and benzene or naphthalene. These reaction? have often been carried out in the presence of specific solvents. for example dimethyl ether. in these cases it was important that the reaction components did not react with the solvent. forming irreversible products.
In the specified reaction, additional lithium or sodium products of honzene or nanhthalene would occur, which products could react with carbon dioxide to form hezene c & rboxv compounds, respectively naphthalene.
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The reaction between an aromatic hydrocarbon and a
EMI2.1
Alkaline netal was also carried out in a medium of 2, -mT: loniacuE '.
It has been observed that the product of the reaction is allowed to decompose into
EMI2.2
forming partially reduced flavor compounds. Thus, it has been found that sodium and benzene form dihydro-benzene and sodium and naphthalene form 1,4-dihydronaphthalene.
The decomposition of the compound which is produced during the reaction
EMI2.3
between an alkali metal and the aromatic hydrocarbons, is carried out with a rui compound is to lead to form hydrogen with the
EMI2.4
sodium dissolved in ammonia without the solution containing a catalyst, whereas under these conditions the decorating means do not react with ammonia to form an ammonia salt. Examples of such Decomposition Means are, for example, alcohol, water, acidic amides, for example formamide or urea, as well as aromatic amines such as aniline, and furthermore, mercaptans alcohol and aliphatic aldehydes.
Reduction with a solution of an alkali metal dissolved in ammonia has also been carried out with unsaturated aliphatic hydrocarbons. This is how from
EMI2.5
butadiene was obtained butene and starting from c1'i.so, ronÈ> nc one obtained 2-m.; thyl-2-butne. The cP reduction, ".. 11o-odmènr>.
((CH3) 2 = C = CH - CH = CH - C (CTi3) = CII-CII3) with sodium in 1'ÌJ1T, 10n "lE.qUo provides 2.Cy-c: .mj.tyl- ,: - octadibne. In the course of this study, we bzz conr.i: t1'l; Í t'll oca ta (3 "'of hydrocprbon sinoles unsaturated by flG'F Metals a7.el.tn; are not reduced in ammonia It is also r-, unnu had, during ciu. trai ')'. pi "pn'b fl" 4 () - 17.-keto steroidcn in particular do .A $ (9) ... 22 iso allo spirostyrne-33--0l-1.1-on and / or their / thel'f1-f (t'l with lithium or sodium in ammonia in the presence of an alcohol bar fjlinhatioae, the double bond besides 1, sai, c, .acv ;; clo carbon 8 and 9 is reduced at the same time that of the atom rir ke'to- r7YTrtY! 'ale: the atom of the 1rbonc 11 .
<Desc / Clms Page number 3>
The invention relates to a method of reducing a
EMI3.1
C01; 1'10SP organiaue with an alkali metal or. alkaline earth; it is characterized in that a solution of a compound corresponding to the general formula is reacted:
EMI3.2
wherein R1 is hydrogen or an aromatic aliphatic acyl residue and R is a non-aliphatic hydrocarbon residue.
EMI3.3
satur-% with an alkaline or alkaline-earth motal and a- compound
EMI3.4
corresponding to the formula NH 1 QU, in which Q, and Q2 can be hydrogen or an alkyl residue or c'2.ryl, or the reaction product obtained is then decomposed, eu'on saponi - possibly trust,
and / or or it is purified to obtain a compound
EMI3.5
st responding to the formula 'n0rele
EMI3.6
The reaction can be carried out just as well with free alcohol, as with esters thereof. In the latter case, we start from, for example, acetate esters, propionate
EMI3.7
of butyrate, orthonitrobenzoate or 3,5 di1? -itrobenzoa, te. The group. R may or may not be natural, saturated or unnatural.
It is thus bare R represents the side chain such
EMI3.8
whether it occurs in cholesterol or 7.'nrro, trol .. T, a pr0f.CnCC df'nr group II of double bonds, optionally conjugated, does not disturb the reduction reaction
EMI3.9
tion in itself. However, in such a case, it is desirable in the reduction to allow for fried or one or more double bonds of the unremoved side chain are reduced.
EMI3.10
n (; tbtt! lf1; ent, On v-ilV.ixnv; h the r.:.,cc of this reducing means
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additional that is consumed during side chain reduction.
The starting substances can be present in
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various stereo-iso-mother forms. When R represents, for example, the side chain of cholesterol, the starting substances can be, for example, pre-cholecalciferol or tachysterol-. On the other hand, if R is the side chain of ergosterol, the starting substances can be preergo-
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cal-ciferol or tachystero12. During the development of the invention, it was not found that a difference in stereoisomerism causes essential differences in reduction.
Among the metals which can be used for carrying out the reaction, lithium, sodium, potassium and calcium should be mentioned.
Among the compounds N H Q1 Q2 allowing
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reduction, EImmonia.n11 and secondary amines should be particularly noted. The reaction can also be carried out with primary amines, but as a general rule lower yields are obtained than when the reaction is carried out.
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carried out in 1) tuiunoniaoue or in secondary amines.
Among the primary amines, there may be mentioned methyl amine, ethyl amine and propyl amine; among the secondary amines, the diethyl amine or the dimethyl amine and in addition n-methyl-aniline, n-ethyl-aniline and piperidine.
To carry out the reaction, one adds, preferably,
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a solution of COJn'OQSG D. reduce to a mixture of one. Alkali or alkaline earth metal and anrioniaoue (or a frimary or secondary amine). If necessary, a solution of the compound to be reduced is made from the mixture of tetai and .l1ilOniIlOUe or cry amine.
It should be noted that in the mixture of alkaline or alkaline-earth motel and fi 'nm1l1oÍlÍe (ue (or t' 'a primary or secondary amine) one can add a solvent blanks the eOIl1') 1) f'0 to be reduced is soluble.
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Convie solvent for the compound i3 to reduce, one chooses, co '1I'0fél'ence, a liouide which does not r0ap: i t. not with the co-sponsors of it. reaction of ¯ = .. (. i ^? c 'irreversible. The e :: l910i of solvents cui
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may react with the -metal to form hydrogen. leaving it undesirable, as it could result in reductions
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unwanted. For these r :: Ü30fls, it is not advisable to use CO:;: "28 solvents of aliphatic alcohols: uonov57¯. ^ N;:, or bivalent, for example C: tîlc ; Y7.01¯, eu 'f'O-12i101, 2- "z-'thjle-2-butanol,' '=' tWrl 'ne glycol. It should be noted however, eu ?, the re-
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egg production is carried out without the inconvenience in an atmosphere of hydrogen gas.
Suitable solvents are, for example
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example, many Mono- or c¯i-; trers, such as di-siethyl ether, di-ethyl ether, methyl ethyl ether or n3thyl butyl ether, dioxin and further alipha- ethers. glycol ticks, for example dimëthylgiycol or di thy 1 1 Tcol.
In addition, 00. can use aliphatine hydrocarbons, eg: 0:; pl;,; n-hexane or. n-heptane. We have: '. C' '. IL'.î (? ¯lt resort to alicyclic or aromatic hydrocarbons, by eYE>; r., I'J1e cyclohexane, benzene and toluene. is carried out in due the L:.: .. ¯Oll <: LCJL1G, there is advantage i. that the solution of C0:) O ;; to reduce ne rlevic: i1L10 pan s ') li, le, 0nti0r (.., ccl1l or po1'ticl10-. C:; lt, ë.é) .. 1C the reaction conditions, by C).' i ;: i :; 1.1.; T .; a.0. C17.
: 0lY "rt or. R; 'u: .1.1.: Lc.:. Cc of it. To -'. T1 oeut 0l; l '(; car when 1'01 uses certain? Hydrocarbon-: flJ 'O "l <: tlr LlCf.1 u: -aJC, VC.'" 'L7.:;:; C'.1;' t:; 01.V! Ntr.'J /tr.:1C,. # m / 'eue ll: dot of' ll ".n-: ('0 (; 0 [' llr'ull '[' ^ nt): d ',,!' <. acsej-i ('Iciv ;, by 1''C'iI ') Q.l't. *: lr' L (. '' il'I, 'i "; ll: l' ':' 1 Irmicllo 1. ':.': '( ) úlarlur oct rfucoi1 ': lir.ui.de. f.Llf.r'C': 1. ': I: .lr, 1r, :: - t-0i, 0) H "'. f '' 1 ' - ::. 'l (1 c * .- J.1. (J' .. lÍ. (r F, '(; 1 (.J: (.t; JH ..: l' :: ".J : 1l; '1 O ;; Hl /: ci-6 (: t: 11f', c - ..: yes pcuh (r717f'tll.x 'u..l "1,, 0 r ;; - <: () ('u1' # ne .frost by, 1L1 'i; r' '' fJv; l'.i: LII'G '1r J. [: r: 1.1c'11' ::, 1 '!: '-!', 0: .1 [1 JU 'or; t 11.CIL1Il.C :.
The. reduction of 1t; 1: 7i l () lr7.iv'Ll.-:: 'c: .. t: C'i'. [Lv '6 "W:' i''rf '' '1 C: r' d? Nr : a. ^. r; j ^ i: '; IC- hO'10;.: (' (! ü. ce; 'L1, J:.;:, il xyz [1 the L..U of ( 10tr: J '' üC;, .O.ü.;. '. 1.;) ¯VC!' 1i; 4: or r '! / L: l'l (' C .r1, '. ^ N. Wn ''?: R '.' '. :: 1;: 1¯O¯111'S cj- Cir. "' LJ5 '. Not rnnt by: 1r1 l.iltllC'.n.) ¯ (-.'." r ritlJ1f 't'nl1lI' "- \ o <- nJ () lv '1 \ 1 i. (' I'1f: ['VC! C
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l ', l "' l0n'iaoue liquid. This is thus 3u'mT.e solution of 75 :, It amnorassue and of harm ('{ther diethylol undergoes an elixion on un rc'i'rOiGIS :: E. '; iCmlt at a temperature below about -,;. 0 C. A test too simple,) 6r :: 1and to see very easily in which - (reports? .'a: nw ^ 9¯ ^^ lm for., lc, with the mentioned solvents, an honogenic solution.
The. reduction in
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a medium of ammonia can be carried out both with a quantity
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metered with raetal, with an E ,, - rc4s of metal. However, from pre-
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f / rpnce, we choose the first way.
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In the case of reduction in 11: 1 llieu ci'a'aines primary, it is advised to ne ':' 8S stud 011. ###. ## 'mix to. reduce U: the quantity of metal greater than that necessary for the reduction of a double bond of the system of double bonds rJentlon.a.0 in the fOrlt1.11le I. We have indeed found cunning hundred the case c "C: :( ;, '110l more grades iuantitp, il. Oroduct den 1': '- (LLC1'i 7: 1 plus we. ^ Es and, therefore, the other double bindings located between likes- ux are reduced. When the side chain R ct) ,: 1.) OI'tc a or,: 11.15i6Ul '<:. bonds (oub1e5, we can add to the i'-1 eye,.' ^, ea anneal the C'tl.élntl.'i: c1p. "l <5tO, 1. Slls? la '" laflt. ^ .. 1.r0 necessary # * # this effect.
The solubility of the rates with 5.esm.tels can be reduced to anr. of the 13; '11n8S secondriros is quite weak.
J.1.1; ,, i, as a general rule (, is the writing .with these? Minos carried out in a, sYBtèrllG h (.t (I'O0tlü and with a crx'a: nC t: .aéys C- 1 "tal.
We have seen t ..... 1; (.. naked 3a reduction [1 V (O case n. "TL1H:) f: must be carried out in prosenco of an 801vo.:1 th" r: i. cltte,! i this effect1., we can use the! ono-f.tJturfi and Irn ci-étltol'r: ua'L o, t ili'j? 1 zip 11ú! l UOClCl {r.;.
We 11 '! Lt t r1U,:. "LelllQr la r't (c'tLva ti du i; lz: l. In a"', 11.1 \ .: u of a fJmi; lI3 f.CCOWJ: 11l " ,: en, 1l01'dan In. surfp.co keys t) [1I't.lculcs, by eY.t; .f101C '. ri using chloJ.'obr. :( l (; flC or on ( ! 'lf.10, l.tj: t:' .: ": ll this D1.1l'fOt. 'by way' .1f C (: flj.nll, E :,:) 11 'M'e'ipLc a) J'oc (d,) t1t In I ':: C f;' L.fl: us 11, 'f' ai1 tntt C)! l wLoli "nt :: r-fc t ('vü'll' .uo11 ClI ', llt eu 1) 1', r, (', 1CC d fi oints
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of glass. The temperature of the reaction in a secondary amine medium should be high enough so that the reaction can be carried out at. r'the tempBrature, at ", ébtill.'li -Glon, of the reaction mixture.
Preferably, the reaction in this medium -es't carried out at a temperature between = 0 C -.dt 120 C, for example at a temperature of 10 to 30 C.
The reaction mixture contains various reactive components, which can easily cause undesirable reactions.
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Thus, the compounds to be reduced and the metals are very sensitive to oxidizing means; lithium readily forms nitrides in air and humidity acts on metals forming oxides and / or hydroxides. It is therefore important to carry out the reaction in the absence of oxygen and humidity and, when lithium is used, to avoid the presence of nitrogen. The reaction between the metal and the compound to be reduced must still be followed by decomposition which provides the reduced compound to be formed.
The decomposition can be carried out with the aid of a compound which is capable of replacing, under the reaction conditions, in an alkali alkyl compound, an alkali metal by a hydrogen atom. . For example,
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with compounds, which can convert methyl sodium fO: til ethyl sodium or methyllithium or ethyllithium, respectively into methane or ethane. Such means of decomposition are for example water, low aliphatic alcohols, such as the
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methanol, ethanol, propanol, 2-methyl butanol-2 or rnultival.ents alcohols, such as ethylene glycol or propylene glycol.
The decomposition can also be carried out with ammonium salts, strong inorganic acids, for example io-
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lasts of a.nrnonl.um, ammonium bromide, ammonium chloride, o nitrate, nmorlium or ammonium sulfate.
In order to avoid the formation of incipient hydrofione during decomposition, it is desirable that the reaction mixture does not contain excess metal. This can be achieved by ensuring that the reaction between the mutai and the compound to be reduced
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':', ec-l; e with a cu ^ ntit = ûe ,, 1'tal dosed - co '! It can be r-'r. # l?, '- "-ciT.c:" ch 101' ["0118 the iactioi1 is carried out in the ammonia or cens C3 11, f (: ':.': il 'F' ali ') the 'primary c'tics - or else take away.!, the ezc1s of .'ta]' .V; 'dL- 11-1 upcoMposibioa ru adduct
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of: lethal.
This can be done for example by oxidizing the metal to
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e-r: s, ce c, ui. , 1C:! 1 "tt 'carried out with the aid of potassium, sodium and ammonlun salts, nitrate, bror.late and iodate, or bj"'> 1 by removing, nar route r- Jcar1Ïr'ue,? F'r ezelimle with the aid of a pincetts, the n? Tal in excess, when this one is insoluble, which,
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is, as a rule, the case when the reaction is carried out in secondary amines.
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By measuring the spectrum (9.'ab, oI'pt: Loü ultraviolet or '' reaction mixture, we can ô.Óterllinel ", in many cases, if the reduced compound is forlil, and grosso riodo in which amount: effect, many compounds r) lJonc1l1ant the formula;
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are characterized by an ultraviolet a-bnontion spectrum showing 1rlD.xima. at 24 ?,? 51 and 2 <S1: yu (the corrosponate vl.'1.1cmrr. are about 34,500, /0,000 and 25,800 respectively).
Das values E 'cr11 of the pure compounds and of the gr cm values impure compounds obtained according to the! 1!' Océ-df: according to the inventiou, we can calculate the c0) 'tc'-' '). tratioji of impurities (in the product dp rfezci; Lon.
The values IC 'X ". Cl, # (ill' 1. b" (1 t'r:> trlchvr; t6roL, and du c'ihydro- tllchystl.'r01.o: oour a l.Otlt; L.lVr (1'0 (1 (1 ('> c3n ::> 51 111 /'). Bridge respectively do 1002 ot de 1012. The concentration in percent of these compounds dnns 1er, reaction products ept found, tur <.o; \ lOt1o, by dividing the. value I '"'. (for a wave lOI1; 1.ltml" of? 51 1tl / U) by 10. Lorsoue "Lof groups Ri or R have a) bs () rp 1.; 1011 proper in the ul tr;: Jvl, .., l <; 1.;, which is for example the case when Hl represents
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a benzoate or a nitrobenzoyl group or when R comprises a coninguous system of double bonds, the direction of these bonds may have maxima other than those mentioned.
From crude reaction mixtures one can isolate
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compounds reduced by rut procedures, in principle, collide with those known to lose dihydrotachysterol from the reaction of ergocalciferol or tachvst (! 'o12 with an alkaline ntl1 and a mono- or polyvalent aluminum alcohol.
Thus, chromatographic processes make it possible to rid the known reaction mixture of undesirable additional products and of the impurities which it contains. From the reduced compound, it is also possible to make an ethersalt of a low aliphatic fatty acid, which is easily isolated and purified by crystallization. In a third process, the unwanted side products which arise from the reduction reaction are first converted into an easily crystallized ethersal salt.
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sand, for example dini tro'hen7: oJ: oue acid ether salt or alloohaninu acid ether salt, the crystals are separated and the residue is then transformed so as to obtain the desired compound.
Finally, it has also been proposed to combine one or more of these methods.
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That's how we proposed, right? isolate the (1ihYdrot, 9, ch'Tp.tro12 'to transform the reaction iI101anve into a thersel of a low aliphatic acid and to separate in some way, i.e. before or after is: ',' isa.t9. or or after saponification, impurities by chromatoEraphiq \ .1.c.
These purification methods can be RgPHement 1,1, t.l .. 't' or isolate a COti1fJOS !, corresponding to the formula
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of a! tl.ln! 1.; e of r "cluction obI:: 11l1 COO.f'rr: u.iemt to the invention.
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After decomposition, the reduced compound can be isolated according to methods which are known for the preparation of
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The invention is interesting, in particular for the reduction of pre-ergocalciferol and pre-cholera.
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calciferol, as well as tachysterol? and from taehysterol- to di-hydrotachyst- <ro12 'respectively di' -, iydrotacivsterol 3 * Pre-ergocalciferolp and precholecalciferols which can be represented by the following formula:
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(in which R1 has the meaning already mentioned, then where R represents the side chain, respectively of erçostrol and cholesterol) can be prepared according to a process described by
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Velluz "Bulletin Soc. Chim. 1949., pa; re 501".
For the reduction in accordance with the invention, one starts from both (read Dr0-ergocalcifrol or precholecalciferol and from crude products, (are obtained according to the Velluz process.
@
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During the development of the invention, lellandere: was further observed in the reduction of pr (, - err (ocnldr0rol or precholecalciferol in a medium el 'o: ï1unonia. (M (), we obtain also poroxi '! 1! lti.vo1.1ent yields as a.-uii.ia of a secondary amine, such as the di-ethyl amine or the.
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N-l11t; hy11oue. The reduction of prc-e.r:; OCFl7.ci..CE'Ta7. or T) 1 ",, ,,, \" 11- cifrol with a mctal in secondary tmo [III11ne or cat7N 77 '. ! n, 'primary in the.rtl..1.clle the tnnt;)! naked dissolves nlei 0i1l oft '> -. "- i - #'. # de l) I'rf (.r8nCIJ has a Lc :. r '.'. lrE 'pns tron l: vr =, it is -, 7.lwC'll '' about 600, as r1onnr1 (11.1 ",: '. 075 l' 111 ['1'1' 11 '.: E.; ##,.; 1:' - their, these COI1J. (JOS0S S'i ::: Oli1.0riscnt.
A tl "l,) '!' Nt.11 '" d-' i.O PI 'C this recoTI:' lfJ.ndablc. Reduction of rH'0-orr: ocfllc-i rtl'dl '", 11 1, or" <?' ## "# '?' Oa] .- clfnrol in é'11110nianU0, It using lithium and! - ,, crt7.ciT. ', v.' On! l0 better I'L'lTf7nrlc? r1 ',: nue lor. r' (1'C-'i: i.Oti: 'fiii- rorini: ''. 1-. iL'f!
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,. using sodium. In addition, it is advantageous that the reduction of '1reer; ,, () c; -1lclf {> rol or of i1récholca1ct.ferol is carried out in .9.'lll'lonianue with wuaaml; īi; metered metal.
The reductions of tachyst4ro12 and tac'lwst; '; ro13 according to the process according to the invention in the place of ammonia were approximately the hazards due to those
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corresponding reductions using secondary amines,
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such as alder diethyl firm or aniline N -methylene. It is advantageous to carry out the reduction in araraoniacue with lithium and the reduction in. a secondary amine with sodium. It should be understood by Il that it is under these cunning conditions that optimum yields are obtained. For the preparation of èl: th: T '1 ro te-, C11YS té> 1'012 or of r: j, hvc'.rot, clws l6r (\ J.) Following the' 1,: r.ocl) çl .lS joins the invention, we start from nxféreYzce, ta.chrc:; tro12 'nsoectiveneut dp tach; 5rstrol3.
The yield of this reaction is in fact higher '1 or that of the corresponding reduction of 1) r8-ergocalcif'8rol or of lnechole-calciffirol.
EXE''PM F T.
In a flask fitted with a stirrer and - ";, 1 funnel c '): t!. [) T, c) -f; () U + .t' -: if condensed, nnr cooling with a mixture of carbonic acid ('1uG of ice and alcohol, C1E9 l'R! l'1it101): aC gas (aorns drying in two towers filled with grains of hydroxide]) otass1.ur, 1), j1MJl1u'ii l 'obtaining 3 * iO ml (; t1 nt1Urlt)!' l18.nue 1: lau1ç1e is we added 100 mil ell-0, thc>, r G: 1.'Lhyl.i.nuc; absolute. Carefully pass a current of am! uonlac through them, and away from humidity, we control, by dissolving a lOI'Cen1.l. of l: Lth: l.uft1, pi In mixture on CI is oxempt cl'llLtul: Lr.9: Li; r. When 1.a blue coloration remains, 500 nin of 1ith.Lu!: 1. In In) .rlJ ':, 1: C ) y (; in agi. tt-lllt, for 15 minutes,? 'a temperature (l "llvlJ'I) r1 -60 -50 C.
We introduce / 101'1: rapid-aont a solution of A lr of tlch: rr;!; Iro12 naas 100 01: 1. c) '! ei; llar di é bhvlinue absolute nl.1.D; the a rl-1 rl; ; (the reaction we have;; i. The again: l (. ('ln1 \ t. 5, lalfl1Ü ,,, n.
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The decomposition is carried out by adding 1 to 2 g of chlorine
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aroniwu rure, this damage, after a while, causes discoloration. By dilution with water and extraction with dithyl ether, after washing well with water, an ethereal solution is obtained which, after drying with sodium sulfate free of water, is filtered. and distilling off the solvent, yields a substantially colorless resin. The ultraviolet absorption spectrum of this resin has the maximum
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characteristics for dihydroteaehysterol p at 242.5,251 and 260.5 lap. Ey 251 soft 450. A chroiaatographic examination on paper does not detect, next to dihyclrotachysMro12 'other known dihydrodrivatives such as dihydrovitatnine D2I and II.
An infrared ray measurement made it possible to fix the content of
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about 30% diliydrotachysterol 2.
7 g of the reaction product are chromatographed over 91; of AJ'203 (standardized according to Broclanann) "operation during which the substance is brought in 100 ml of petroleum ether (40 to 50 C) on the column. The can is purified by stirring with concentrated sulfuric acid On elution with 100 ml of petroleum ether, 1.92 g is obtained.
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of a substance r, ui, in addition to the ultraviolet absorption spectrum, already contains 90% of dehydrotachysterol2 pu.r (melting point 120-127 C). The substance is dissolved in 12 ml of dry pyridine, and 4 ml of acetic acid anhydride is added to the solution.
By extraction with diethyl uther and crystallization at
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Using in4thRnol, 1.36 g of dihydrotachystAro12 acetate (mp 109-110 c) are obtained in this way. By alkaline hydrolysis, we obtain, from this product, the dih.Zrdxota, chysta.'a: 1. pure crystallized.
EXAMPLE II.
In a flask, fitted with a stirrer and a funnel
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Dropscotter is condensed 175 1111 with dry liquid ammonium, to which 70 ml of absolute diethyl ether are added. The mixture is
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tightened. water by adding a little lithium, until colored
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persistent blue; then add a further 350 mg of lithium, which is dissolved while stirring and breaking with pre-
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bond a stream of aiononia gas. A solution of 2.8 g of tachystero13 in 70 ml of absolute diethyl ether is then added rapidly 9. the metal solution using the funnel.
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dropper while stirring; after another 5 minutes, the mixture
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reaction is decomposed 8.with ammonium chloride and en-
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suite with water.
The mixture is extracted with ether
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diethyl and the 6th solution is washed with a dilute solution of sodium ohloTide, then dried and distilled.
CO, TJ.,. 16 residue, a resinous amorphous substance, is obtained.
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colorless, exhibiting, in the ultra-
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violet, l1letxi'la at 24.2, 251 and 260 myu; E {I cm (251 'Tl?) = 502.
3j g of the resultant 6th reaction product is dissolved in 75 μl: role 4 ether (boiling point II, 0 to 50 ° C.). The solution is chromated on a column of standard aluminum oxide according to nri ') c'-c.! 1aJ1n, activity 2-3. l ', I1') S a prei-ripre j'raction of 150 ml, or obtain a second fraction, of 250 '11 limit. The second fraction contains /.82 mg of substance 1. 1.1 v '' Crl (251 m / u) 997. 35 '"' 1'1f: dp this material is dissolved in 7.5 ml of brH1" (' ! J (r'.L '? :: C7.t.17. Ot t);' 1 Cq absolute pyridine. To the second; solution, a 350% solution was added '1 <3rd chloride of l) - < 1huvla, obÍ; H ':' <) 'rl.,: L'tUf, 5 al e benzene, 3> ## "' # lane of reaction is heated [hLlè! 8nt) 1. Hours, 7-f, t 'C, with ^, ar'.1-.9.n ,,, f'hu! Rddit'.1. A () J ";, fdd'U / Lou do 1 ml ci'e, 1u, we heat 'i.'. ILCf7r '.: [kj'i'hI ". 30" 7.11L': ';;: il /,.5 C.
The 'l.' 'A.! Jl.' '', B do 7. '' "I; f '..': '. T. (II.
8 f; 1; u .I.QTT rll1.lt/, 1 ': l' r I, J i.'J x 'tL' l, h: 'li.C'ur7 and the f' 0 '1.': 1 LI, 011 ob '\: ,,' 111) l; ' '1 lh.v' ':. 'Jr: C 1)' Ii; ! 'r) Jl1tJ, 0 ([.J. (1'I: t'U' ((".. # Î .l.Ci.l'i7CJl.c, C '' -". r '1' L1 ("J .. :() f.1] f'l1y" J "'H:!' 1.1'1! Cif: li.l..l, (; '1111'"; 'lî.IL; LO! 1 ,,] ('11 (' Llf '(' do 11: iC: Ll'bn'lLl'be; and water. L, solution, ..t5.r. :: - f. R> r, (; ': rI (o: or',: '"Cclu'i ouJ.r \' lle o.:1. bc? ist.i.l3 / c rti: rr; Ir- vide. T, f 'I ', "l.oL1 or 1; dL' :: OIl; rkinr. un,) or h'l1: ;-) 'W absolute ob' -". t fl.li; r on IL, (! column cnrlt ; c't1t711f;! gf; ';;; (. o c1': lI.I1Ii, i; r! .11Ll
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neutralized. Benzene is removed from the filtrate in vacuo; the residue is crystallized from a mixture of acetone and methanol (5: 4).
352 mg of pale orange needles are obtained. After crystallization using a mixture of acetone and methanol
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(1: 2), the melting point is 107-10.5 C.
150 mg of the p-phenyl-azobenzolcue acid ethersalt of dihydrotachysterol3 is dissolved in 30 ml of diethyl ether. The solution is mixed with a solution of 72 g of potassium hydroxide in 60 ml of methanol and then boiled for 30 minutes under a reflux condenser. The cooled mixture is diluted with water and extracted with diethyl ether. The etheric solution is washed with water, dried and distilled in vacuo. The residue is crystallized with methanol. Colorless needles of dihydrotachysterole. obtained after crystallization using ethanol and a little
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of water have a melting point of 101-10?, 5 C.
The U.V. absorption spectrum presents three absorption maxima with extinctions: S3f cm R¯5 mp) 872 El'om (251 mu) 1012.
Elcm (260.5 mu) 653.
Dihydrotachysterol exerts on the. lime content of rat blood an effect three times greater, without dihydrotachysterolp.
F'1: 'tPLY III.
300 mg of sodium are sprayed fre, J: clH: 'nC'nt run' sotie boiling xylene and aorbs cooling and a good -washing t "absolute diethyl ether, it is introduced into 7 ml of cc solvent.
Then a 700 mt solution is added; of tnch:,> rf \ t (1'o12 and 970 mg of dry Dt-rzéthy7¯ctrzilirze, freshly t ("jj,:; til1c> ü, in 15 evil of absolute diethyl ether. This mixture is Hgi t ( > making 4 hours ?, an aaosphero of nitrogen and Il obri do 1.'ln, rnici: it-r.
The excess of sodium 4:; ¯t, removes Tmr route mlcn111 (1uG, after which the residue is d (COH1!) OGé: à l'bide c1r'rt1Í11ll01. The 1111lRn,: c
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of reaction is washed with 2N hydrochloric acid, with e8.u el istillt.r-- z- an aqueous E'Oll1tion of bicarbonate and with water.
1I: pr3; drying, filtering and vaporization to dryness, a colorless resin is obtained whose absorption spectrum Uur. presents the maximum cars-ctpristir'ues of the dihydrotachvstero12
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(EiJ! 1,251 'n / u- 4.22). A paper chromatographic examination confirms the presence of a large amount of clihydrotachystero12 'while no cyclrovitamin Do - I 011 D2 - II is detected.
F5.1 '::. JgLï IV. -
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0.25 g of pieces of fresh lithium are introduced
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cut in a solution of 1 g of tachYE; t!; ro12 in 25. Ni dry, freshly distilled key- dieth71f11nine, and? 5 ml of di- ether.
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absolute ethyl.
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After adding two drops of chlorobenzene and
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a few pieces of glass the mixture is stirred violently in a nitrogen atmosphere for 2 days. The preparation proceeds as in Example 3 and provides a colorless resin
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(Et1TJ. 51 # nyu = 400), in which one notes by chrornatograchie
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to paper, the presence of a fairly large quantity of dihydro-
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tacl1ysterol ':).
I {rr "U: 1JlLY.
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In a mixture of 75 ml of liquid ammonia and
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17 Hil c1.'At'l'v} T 'r1i, 0t.hv] .: t, (' I1J, C ':! absolute, at -50 C, contained in a flask with stirrer and dropper funnel, we c? .3.s:; out 150 mg of J.1 thium "while stirring, in xefx oid: L:,. ^, nrt: and n falssnt carefully weigh ammonia gas. After ten minutes of stirring to this mixture is added 1.H1 ('solution <' il ") 1.6 rI (l (: rlrAcH'C'ocnldf6rol in 35 ml of cJiÔthylicl1 octher, te xh: o7?,.
After a few minutes of stirring, the reaction mixture is decorated by the addition of 1.0 r; chloride (Pnlt11o.onium, after which the WilIIlOnÜI (11Je and ether 8, air are allowed to vaporize. The residue is dissolved in ethyl ether, In. solution is 3 with water, then dried in sodium fu1f'Ite free c1'C "Xll, and finally in clisi, 3.7¯1.
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The absolute amorphous residue comprises, according to the U. V. absorption spectrum, after correction for the presence of pre-ergocalciferol
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unconverted 25% dihydrotachysterol2. Qualitative paper chromatography confirms the presence of a lot of dihydro-
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tacb-ysterol 2 and proves the absence of dihydrovitamin D2 - II.
EXAMPLE VI. -
Stirred for two hours, in a nitrogen atmosphere, 0.7 g of sodium (sprayed under xylene) with 30 ml of absolute diethyl ether in which are dissolved 1 g of pre-gocaLciferol and 14 g of N-methylaniline. After mechanical removal of the excess sodium, the etheric solution is washed with 2N sulfuric acid, with water, and with an aqueous solution of bicarbonate; it is then dried and subjected to distillation. The spectrum contains the characteristic maxima
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for dih y drotach J sterol 2 (243, 251 and 260 mu); 1 cm (2 7. mt ..) = 322. Chromatography with Dapier confirms the absence of a large quantity of dihydrotaahysterol2 and the absence of dihydrovitamine D2-I and D2-TT.
EXAMPLE VII
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To a mixture of 75 ml of liquid dyamonivoue and of 50 ml of absolute diethyl ether, in a flask with stirrer and dropping funnel, is added, while cooling to -60 C, stirring and allowing pass carefully
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of? V7, ammonia, small pieces of calcium, jusnu '": that the mixture has acquired a blue color #oersistsnto, On <n3: r then to the. 1.6 g of calcium solution. Then, to 1 / l (: lr, nr, e obtained, we add 1 k of pr (-ereocalcif0.rol dissolved in z ml of other c): lihIlir; absolute uc.
After 5 minutes of stirring, the anelFrrn; N (the reaction decomposed by adding 0.5 g of ammonium chloride, Aprfjg a tza.Wtc.mc:nt te: 1 as described in Example VI, we obtioi-it a "br.tp ')' ': r' amorpt'c, presenting the absorption f1pectl'o 111 tl'Uvio18t typinue of clihYC1T'otflchystrrol:?, fl11l (251 m Ai) = 301.
Un exain'jn ciromto; rG, Wiuc au nnpjer detects the pronouncement (Tune
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large amount of dihydrotachysterol2, but no dihydro-vitamin D2-I and D? -II.
EXAMPLE VIII.-
In a mixture of'75 m. of liquid ammonia and 50 ml of absolute diethyl ether at -60 to 50 C, in a flask with stirrer and dropping funnel, dissolve a quantity of lithium such that the solution is just colored blue. To this mixture is added 100 mg of lithium, after which, 0.5 g of an ergosterol irradiation mixture, containing 60 to 70% of tachysterol2 'dissolved in 25 ml of ether is added to this solution. absolute. After a few minutes of stirring, the reaction mixture is decomposed by adding 1 g of ammonium chloride. After the cautious addition of water, the product obtained is treated as described in Example I.
The amorphous substance obtained exhibits the characteristic absorption spectrum of dihydrotachyterol2 with Elcm (251 mu) = 370.
EXAMPLE IX.-
To a mixture of 75 ml of dry liquid ammonia and 50 ml of absolute diethyl ether. Are added, protected from humidity, freshly cut pieces of sodium, until 'd' is obtained. a persistent blue coloration. Then we add. solution, while stirring, and carefully passing through ammonia gas, 330 mg of sodium. When this metal is dissolved, an irradiation product comprising 60 to 70% of tachysterol2 (product which is obtained by irradiating a solution of ergosterol with light of 254 m1) is added to the solution. by removing the unconverted ergosterol), in 25 ml of absolute ether. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture is decomposed by adding 1 g of ammonium chloride.
After preparation, an amorphous residue is obtained exhibiting the ultraviolet absorption spectrum, characteristic for dihyrotachysterol2
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Elcm z51 m) = 218. EXAMPLE X.-
In a flask with a stirrer, 1 g of
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tachysterol2, 15 ml of freshly distilled, water-free piperidine, 25 ml of absolute diethyl ether and 0.25 g of freshly cut pieces of sodium. After the addition of a few pieces of glass, it is stirred violently in a nitrogen atmosphere at normal room temperature. After stirring for 48 hours, the ultraviolet absorption spectrum shows that a substance has formed with the ab- spectrum.
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U.V. characteristic sorption for dihydrotachysterolp E I '(251 nu) = 305.
Chromatographic examination on paper clearly shows the presence of dihydrootacliysterol 2 * EXAMPLE XI.
We introduce 100 mg of lithium cut into small
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pieces in a flask containing a solution of 1 g of tachysterai. 10 ml of absolute diethyl ether and 15 g of IT-mÉ thYlan.lizxc.
The mixture is stirred violently. normal room temperature,
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while passing hydrogen gas and H1: Jr (.;, \ addition of some shards of glass. After 4 hours, this reaction mixture is prepared by removing the excess lithium, adding alcohol
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and water, washing the ethereal solution with aida r "? C ': 1. (ie diluted and distilled. The amorphous rriel shows the characteristic ultraviolet spectrum for the â.th , ydiiotachvpt /> rol9, Elcm (251 mp) = 298.
F.Y.Et4P 'XII.
One adds 1 r, of pr <s-cT "ocnlcij? Pt nl-3,5-ciiïiï-'fcrol '> Gnsoîit.ft dissolved in 35 ml of di ether (absolute thylirlue? # A tl; ayYc of 75 ml of liquid ammonia and 50 ml of absolute diethyl ether. While stirring violently, a solution of lithium in liquid ammonia is added to drop. noticeable blue coloration of the mixture Excess lithium
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is then removed by the addition of solid sodium nitrate, after which the reaction mixture is decomposed with the aid of water.
The ethereal solution is separated, washed with water and brought to a volume of 10 ml. After addition of a solution of 1 g of po-
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tassium, in 100 ml of methanol, the mixture is boiled for 30 minutes in a water bath. After dilution with water, the etheric extract forms, after washing and drying, an amorphous product of
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dark color, exhibiting the characteristic ultraviolet spectrum for dihydrotachysterol2, Elo (251 m1) = 503.
EXAMPLE XIII.-
1 g of tachysterol, dissolved in 40 ml of absolute diethyl ether and 30 ml, are stirred violently for 50 hours in a nitrogen atmosphere, away from humidity, and in the presence of shards of glass. freshly distilled dry aniline, with 275 mg of white sodium cut into small pieces.
After decomposing a sample of the solution with water, washing the ethereal solution with dilute sulfuric acid and sodium bicarbonate solution, drying and distillation, a residue is obtained, the ultra-spectrum of which is obtained. violet proves or in addition a little unchanged starting material
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È, .J.hydrotachystc'rol 2 * E 1. Cri (251 in / = 302.
BXKiPLE XIV. - To 75 ml of liquid monomethyls-mine, free of water, and 50 ml of absolute th.c: r diethylinue, one adds a solution of key lithium monol1 \ (Hhyl..mine liouide in an amount such as had the mixture either just blue, then a solution of 1 g of ta, chy., tci-ol.2 in 35 ml of absolute diethyl ether is added to this mixture, followed by a solution of eight equal parts. 150 mf; of lithium in 50 ml of monolll (HhrJ [J] l1ine. After each addition, it is preferred: J.? W0 a sample of the solution, (it is trout by adding water, Ip.vFJgc of the extract% U; hxB.nu <= 1] 'PflU, schige, filtration and evaporation, and the residue is examined by spectrum
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photometric.
After the fourth addition, and up to sixth, the amorphous residue of the samples clearly shows the ultraviolet maxima of dihydrotachystero12. Further addition of lithium solution again causes a drop in the dihydrotachysterol2 content.
To a mixture of 75 ml of liquid ammonia and 50 ml of absolute diethyl ether, contained in a flask protected from humidity, is added, drop by drop, a solution of lithium in ammonia until, until the color of the solution is just blue. While passing dry ammonia gas, a solution of 300 mg of tachysterol2 'acetate (prepared from tachysterol2 by acetylisation with water) is added to the mixture. using et cetyl chloride and pyridine at 0 C), in 25 ml of absolute diethyl ether. Then, a quantity of lithium solution is added dropwise such that the color, r is again turned blue.
To the mixture is carefully added water, after which the ethereal solution is washed with water, then dried and distilled and the residue is hydrolyzed with sodium hydroxide methanol. After removing the saponification mixture, using diethyl ether, the ether solution is washed with water, dried and distilled. The residue shows the characteristic absorption spectrum for dihydrotachysterol2 at Ion, (251 m / u) = 354 ..