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la Société : Dr. Ao WANDER S.A., résidant à BERNE ( Suisse ) .
PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DU XANTHENE.
(Inventeur : Jo Rosicki)
En introduisant une chaîne latérale basique à la position 9 du xanthène on peut obtenir des produits qui ont des propriétés pharmacologi- ques intéressantes. C'est ainsi que plusieurs 9-dialcoylaminoalcoylxanthène ont été décrits comme étant spasmolytiquement efficaces. Pour leur obtention on transforme le xanthène-lithium avec des halogénures dialcoylaminoalcoylés (brevet E.U.A. n 2.368.006 du 23-1-1945). L'utilisation du lithium est né- cessaire pour métalliser le xanthène car jusqu'ici on ne peut pas se procu- rer facilement d'autres composés métalliques du xanthène, par exemple du xan- thène-sodium. James B. Conant décrit une métallisation directe du xanthène avec un alliage potassium-sodium (Journ. Am. Chem. Soc. Vol 49, page 2084, 1927).
Le rendement en composé métallique, déterminé sous la forme d'acide xanthènecarboxylique., est peu élevé et la méthode n'a qu'un intérêt théori- que.
Le prix élevé du lithium métallique rend le procédé trop cotte= quand on veut le réaliser sur la base de la grande industrie, On a découvert maintenant que l'on peut obtenir du xanthène-sodium avec un rendement excel- lent quand on procède comme indiqué plus loin. En effet, si l'on essaye de faire réagir le xanthène avec du sodium métallique, la réaction ne réussit pas pour la raison que l'atome d'hydrogène, à la position 9, a une réactivi- té trop faible. Le xanthène se distingue, à cet égard, essentiellement du fluorène pour lequel la substitution par le sodium se fait aisément.
Même quand on met en présence du xanthène un composé organique de sodium, qui peut agir pour le transfert du sodium, par exemple du phénylsodium, la réaction ne se produit pas, même si l'on modifie les conditions d'essai dans plusieurs directions (solvant, température).
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Conformément à l'invention on peut, par contre, transformer aisé- ment le xanthène en xanthène-sodium en faisant agir un agent de transfert de sodium dans un solvant approprié sur le xanthène à l'état naissant. La réaction se fait avec un léger effet exothermique. Pour constituer l'agent de transfert du sodium sur place on utilise, avantageusement, le sodium à l'état finement divisé. On a, dans ces conditions, constaté avec surprise que le rendement en xanthène-sodium augmente fortement quand la quantité de sodium utilisé n'est pas dans une proportion à peu près équimoléculaire mais est en excès. On aurait pu s'attendre à ce qu'un excès de sodium agisse dans un sens défavorable pour la raison que des réactions du genre Wurts-Fittig sont favorisées.
Mais ceci ne se produit toutefois pas et l'excès en sodium peut atteindre avantageusement une quantité 3 à 4 fois plus grande que la valeur théorique. On a constaté en outre, d'une manière surprenante, que l'excès de sodium, même à l'état finement divisé, ne gêne pas la réaction ul- térieure du xanthène-sodium formé avec les halogénures alcoylés basiques car le xanthène-sodium a apparemment une réactivité plus grande et réagit plus rapidement que le sodium métallique lui-mêmequi est, en marne temps, en pré- sence. La transformation se fait pratiquement d'une manière spontanée, même aux basses températures, de sorte qu'il est inutile de chauffer longuement les halogénures alcoylés basiques qui sont sensibles à la chaleur et que ceux-ci ne peuvent pas être polymérisés ou détruits.
Pour cette raison le produit résultant ne contient que peu d'impuretés et peut être obtenu, d'une manière simple, à l'état pur. L'avantage technique important de la nouvelle méthode réside dans le fait que la réaction peut se faire avec du sodium qui est peu coûteux alors que les rendements ne sont pas inférieurs à ceux obtenus avec le xanthène-lithium. Parmi les diverses bases, obtenues par ce nouveau procédé, certaines présentent des propriétés pharmacologiques par- ticulièrement avantageuses pour la raison qu'elles ont à la fois des pro- priétés spasmolytiques intenses et une activité antihistaminique prononcée.
Ces bases sont, par exemple, le 9-(ss -pipéridinoéthyl)-xanthène-, le 9- ( ss -pyrrolidinoéthyl)-xanthène, le 9-(ss-di-isopropylaminoéthyle)-xanthè- ne, etc.
En transformant ces produits en sens quarternaires, plus spécia- lement en méthobromure, on peut encore augmenter davantage les propriétés spasmolytiques sans que l'activité antihistaminique soit ainsi diminuée.
Alors que l'accroissement de l'effet spasmolytique des sels quartenaires, par rapport aux bases correspondantes et spasmolytiquement actives n'a été constaté qu'occasionnellement mais ne constitue nullement une règle, l'ac- tivité antihistaminique obtenue sûrement dans le cas présent est un fait surprenant auquel on ne pouvait pas s'attendre en se basant sur les expé- riences précédentes, car l'activité des produits antihistaminiques diminue quand on les transforme en sels quaternaires.
Le fait que les méthobromures de plusieurs de ces dérivés de xanthène ont jusque 64 % de l'activité neurotropique de l'atropine, qu'ils sont aussi musculotropiques que la papavérine et qu'ils sont, en outre, des bons antihistaminiques, peut *être considérée comme étant une réunion très favorable de propriétés pharmacologiques de valeur.
On obtient, en outre, un autre avantage. La diminution de la sé- crétion salivaire qui se produit chez des lapins narcotisés ne correspond qu'à environ un centième de celle obtenue par l'effet d'atropine.
Alors que l'atropine, même en étant absorbée en petites doses, provoque comme réaction auxiliaire une sécheresse désagréable dans la bou- che, cet effet auxiliaire ne se produit pas quand on utilise, par exemple, le méthobromure du 9-(pipéridinoéthyle)-xanthène. Ceci correspond à un avan- tage important pour l'utilisation clinique.
Pour expliquer davantage le nouveau procédé on donne ci-dessous, à titre d'exemples, quelques méthodes pour obtenir les substances en ques- tion.
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EXEMPLE 1. - Dans un flacon et sous une atmosphère d'azote on pulvérise fi- nement 200 g de sodium dans 1300 em3 d'anisol. On laisse refroidir et on ajoute, à 50 , 182 g de xanthène dissous dans une petite quantité d'anisol chaud. Quand le mélange a atteint une température de 35 , on commence par ajouter 105 cm3 de chlorobenzol. Pendant qu'on agite fortement on règle le débit du chlorobenzol de manière telle que la température ne dépasse pas
40 . Déjà après peu de temps le mélange commence à se colorer en rouge et acquiert finalement une couleur d'un rouge foncé intense. Quand l'addition de chlorobenzol est terminée, on laisse refroidir jusqu'à la température am- biante en continuant à agiter.
On ajoute peu à peu 147 g de chlorure de /3 - pipéridinéthyle dissous dans 300 cm3 d'anisol, la température étant mainte- nue entre 40 et 45 . Quand cette addition est terminée, on continue à agi- ter pendant encore une demi-heure et on ajoute ensuite lentement deux li- tres de méthanol pour détruire le sodium en excès. Le mélange est évaporé dans le vide jusqu'à siccité et le résidu est extrait avec 4 litres d'éther isopropylique.La solution éthérée et filtrée est précipitée avec une quan- tité juste suffisante d'acide chlorhydrique gazeux. Le chlorhydrate de la base précipite à l'état cristallisé. Après un court repos on sépare le chlor- hydrate par filtration et on le lave avec un peu d'éther isopropylique.
Par recristallisation hors d'un mélange d'isopropanol-éther iseopropylique,,on obtient le chlorhydrate du 9-pipéridinoéthyle-xanthène à l'état absolument pur et sous la forme de cristaux incolores qui fondent à 200-202 . Par pré- cipitation de la solution aqueuse du chlorhydrate avec un excès d'ammoniac, on obtient la base libre sous la forme de cristaux incolores qui ont une odeur caractéristique et qui fondent à 56 . Le rendement est d'environ 240g.
EXEMPLE II. - A du xanthène-sodium, obtenu à partir de 182 g de xanthène de la manière indiquée dans l'exemple I, on ajoute peu à peu 130 g de chlorure de pyrrolidinoéthyle dissous dans 200 cm3 d'anisol de manière que la tempé- rature du mélange de réaction ne dépasse pas 45 . Quand cette addition est terminée on maintient le mélange pendant encore 30 minutes à 40 et on dé- compose le sodium en excès avec du méthanol. Après addition de 300 cm3 d'eau, on distille l'ensemble et on expulse le méthanol. Au résidu on ajoute deux litres d'éther isopropylique et on extrait l'ensemble avec un litre d'acide chlorhydrique dilué. La solution acide est filtrée avec du charbon et est traitée avec une lessive diluée jusqu'à avoir une réaction alcaline.
La base du (pyrrolidinoéthyl)-xanthène se précipite d'abord à l'état huileux et en- suite à l'état solide. La matière solide est séparée par filtration, elle est lavée à l'eau et séchée. Le point de fusion est de 81-82 .
Par dissolution dans l'éther isopropylique et par précipitation avec de l'acide chlorhydrique gazeux, on obtient le chlorhydrate du 9-( pyrrolidinoéthyle)-xanthène qui a un point de fusion de 10 . Il se dissout facilement dans l'eau et l'alcool.
EXEMPLE III.- On pulvérise finement 20g de sodiumà 115 dans 130 cm3 d' a- nisol sous une atmosphère d'azote et on laisse refroidir jusqu'à 40 -50 . On ajoute alors à la suspension 18,2 g de xanthène (dissous dans l'anisol) et on mélange l'ensemble. A 35 on commence à ajouter, gouttera goutte, 10,5cm3 de chlorobenzol, la température ne devant pas dépasser 40 . A peu près une heure après la fin de l'addition on ajoute lentement une solution de 16g de chlorure de di-isopropylamino-éthyle dans de l'anisol et on maintient la température à 45-50 . La couleur rouge vif disparaît et le mélange de réac- tion devient brun.
On détruit le sodium en excès avec 200 cm3 de méthanol et on évapore l'ensemble,en finale, dans le vide. Le résidu est extrait avec de l'éther isopropylique et la solution est précipitée avec de l'acide chlor- hydrique gazeux. Le chlorhydrate brut précipité du (ss -diisopropylamino- éthyle)- xanthène est recristallis-é hors d'acétone ou d'un mélange isopropa- nol éther isopropylique. On obtient des fines aiguilles incolores qui ont un point de fusion de 180 et qui sont aisément solubles dans l'eau et l'al- cool.
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EXEMPLE IV. - On dissout 200 g de 9-(pipéridinoéthyle)-xanthène dans 900 cm3 de méthyléthylcétone et on introduit dans la solution un excès de bromu- re de méthyle. La solution s'échauffe fortement et la cristallisation com- mence après quelque temps. Quand celle-ci est terminée, on sépare les cris- taux par filtration, on lave à l'éther et on sèche, Le méthobrcmure du 9- (piperidinoéthyle)-xanthène forme des cristaux incolores qui sont très ai- sément solubles dans l'eau et qui fondent à 218 .
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the Company: Dr. Ao WANDER S.A., residing in BERNE (Switzerland).
PROCESS FOR THE PREPARATION OF XANTHENE DERIVATIVES.
(Inventor: Jo Rosicki)
By introducing a basic side chain at the 9 position of the xanthene, products can be obtained which have valuable pharmacological properties. Thus, several 9-dialkylaminoalkylxanthene have been described as being spasmolytically effective. To obtain them, xanthene-lithium is converted with dialkylaminoalkyl halides (U.S. Patent No. 2,368,006 of January 23, 1945). The use of lithium is necessary for the metallization of xanthene because heretofore, other metal compounds of xanthene, for example xanthene sodium, cannot be readily obtained. James B. Conant describes a direct metallization of xanthene with a potassium-sodium alloy (Journ. Am. Chem. Soc. Vol 49, page 2084, 1927).
The yield of the metal compound, determined in the form of xanthenecarboxylic acid, is low and the method is of only theoretical interest.
The high price of metallic lithium makes the process too costly = when you want to carry it out on the basis of large-scale industry, it has now been discovered that xanthene-sodium can be obtained with an excellent yield when you proceed as indicated further. Indeed, if one tries to react xanthene with metallic sodium, the reaction is not successful for the reason that the hydrogen atom at position 9 has too low a reactivity. Xanthene differs, in this respect, essentially from fluorene for which the substitution by sodium is easily done.
Even when an organic sodium compound, which can act for sodium transfer, e.g. phenylsodium, is brought together with xanthene, the reaction does not occur, even if the test conditions are changed in several directions ( solvent, temperature).
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In accordance with the invention, on the other hand, it is possible to easily convert the xanthene into xanthene-sodium by causing a sodium transfer agent in an appropriate solvent to act on the xanthene in the nascent state. The reaction takes place with a slight exothermic effect. In order to constitute the agent for transferring the sodium on site, sodium is used advantageously in the finely divided state. It has been surprisingly found, under these conditions, that the yield of xanthene-sodium increases sharply when the amount of sodium used is not in an approximately equimolecular proportion but is in excess. One would have expected that an excess of sodium would act in an unfavorable direction for the reason that reactions of the Wurts-Fittig type are favored.
However, this does not occur, however, and the excess sodium can advantageously reach an amount 3 to 4 times greater than the theoretical value. Surprisingly, it has also been found that excess sodium, even in the finely divided state, does not interfere with the subsequent reaction of the xanthene-sodium formed with the basic alkyl halides because the xanthene-sodium apparently has a greater reactivity and reacts more rapidly than the metallic sodium itself which is, in time, present. The transformation takes place almost spontaneously, even at low temperatures, so that it is unnecessary to heat the basic alkyl halides for a long time, which are sensitive to heat and these cannot be polymerized or destroyed.
For this reason the resulting product contains only a few impurities and can be obtained, in a simple manner, in the pure state. The important technical advantage of the new method lies in the fact that the reaction can be carried out with sodium which is inexpensive while the yields are not lower than those obtained with xanthene-lithium. Among the various bases, obtained by this new process, some exhibit particularly advantageous pharmacological properties for the reason that they have both intense spasmolytic properties and a pronounced antihistamine activity.
These bases are, for example, 9- (ss -piperidinoethyl) -xanthene-, 9- (ss -pyrrolidinoethyl) -xanthene, 9- (ss-di-isopropylaminoethyl) -xanthen, etc.
By transforming these products in the quarternal sense, more especially into methobromide, the spasmolytic properties can be further increased without the antihistamine activity being thus reduced.
While the increase in the spasmolytic effect of the quartenary salts, compared with the corresponding and spasmolytically active bases has only been observed occasionally but does not constitute a rule, the antihistamine activity obtained surely in the present case is a surprising fact which could not be expected on the basis of previous experience, as the activity of antihistamines decreases when converted to quaternary salts.
The fact that the methobromides of several of these xanthene derivatives have up to 64% of the neurotropic activity of atropine, that they are as musculotropic as papaverine and that they are, moreover, good antihistamines, may * to be regarded as being a very favorable combination of valuable pharmacological properties.
Another advantage is also obtained. The decrease in salivary secretion which occurs in narcotized rabbits is only about one hundredth of that obtained by the atropine effect.
While atropine, even when absorbed in small doses, causes an unpleasant dryness in the mouth as an auxiliary reaction, this auxiliary effect does not occur when, for example, 9- (piperidinoethyl) - methobromide is used. xanthene. This corresponds to an important advantage for clinical use.
In order to further explain the new process, some methods for obtaining the substances in question are given below by way of example.
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EXAMPLE 1. 200 g of sodium in 1300 em3 of anisol are finely sprayed into a flask and under a nitrogen atmosphere. Allowed to cool and added to 50.182 g of xanthene dissolved in a small amount of hot anisol. When the mixture has reached a temperature of 35, one begins by adding 105 cm3 of chlorobenzol. While stirring vigorously, the flow of chlorobenzol is adjusted so that the temperature does not exceed
40. Already after a short time the mixture begins to turn red and finally acquires an intense dark red color. When the addition of chlorobenzol is complete, it is allowed to cool to room temperature with continued stirring.
147 g of β-piperidinethyl chloride dissolved in 300 cm3 of anisol are gradually added, the temperature being kept between 40 and 45. When this addition is complete, stirring is continued for a further half an hour and then two liters of methanol are slowly added to destroy excess sodium. The mixture is evaporated in vacuo to dryness and the residue is extracted with 4 liters of isopropyl ether. The ethereal and filtered solution is precipitated with just enough hydrochloric acid gas. The hydrochloride of the base precipitates in the crystalline state. After standing briefly, the hydrochloride is filtered off and washed with a little isopropyl ether.
By recrystallization from a mixture of isopropanol-iseopropyl ether, 9-piperidinoethyl-xanthene hydrochloride is obtained in absolutely pure form and in the form of colorless crystals which melt at 200-202. By precipitation of the aqueous solution of the hydrochloride with excess ammonia, the free base is obtained in the form of colorless crystals which have a characteristic odor and which melt at 56. The yield is around 240g.
EXAMPLE II. - To xanthene-sodium, obtained from 182 g of xanthene in the manner indicated in Example I, 130 g of pyrrolidinoethyl chloride dissolved in 200 cm3 of anisol are gradually added so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 45. When this addition is complete the mixture is maintained for a further 30 minutes at 40 and the excess sodium is decomposed with methanol. After addition of 300 cm3 of water, the whole is distilled and the methanol is expelled. To the residue are added two liters of isopropyl ether and the whole is extracted with one liter of dilute hydrochloric acid. The acidic solution is filtered with charcoal and is treated with dilute lye until it has an alkaline reaction.
The base of (pyrrolidinoethyl) -xanthene precipitates first in the oily state and then in the solid state. The solid matter is separated by filtration, it is washed with water and dried. The melting point is 81-82.
By dissolving in isopropyl ether and precipitating with hydrochloric acid gas, 9- (pyrrolidinoethyl) -xanthene hydrochloride is obtained which has a melting point of 10. It dissolves easily in water and alcohol.
EXAMPLE III 20 g of 115 sodium sodium are finely sprayed into 130 cm3 of anisol under a nitrogen atmosphere and allowed to cool to 40 -50. 18.2 g of xanthene (dissolved in anisol) are then added to the suspension and the whole is mixed. At 35 we begin to add, drop drop, 10.5 cm3 of chlorobenzol, the temperature not to exceed 40. About an hour after the end of the addition, a solution of 16 g of di-isopropylamino-ethyl chloride in anisol is slowly added and the temperature is maintained at 45-50. The bright red color disappears and the reaction mixture turns brown.
The excess sodium is destroyed with 200 cm3 of methanol and the whole is evaporated, finally, in a vacuum. The residue is extracted with isopropyl ether and the solution is precipitated with gaseous hydrochloric acid. The crude hydrochloride precipitated from (ss -diisopropylaminoethyl) - xanthene is recrystallized from acetone or from an isopropanol isopropyl ether mixture. Thin, colorless needles are obtained which have a melting point of 180 and are readily soluble in water and alcohol.
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EXAMPLE IV. - 200 g of 9- (piperidinoethyl) -xanthene are dissolved in 900 cm3 of methyl ethyl ketone and an excess of methyl bromide is introduced into the solution. The solution heats up greatly and crystallization begins after some time. When this is complete, the crystals are separated by filtration, washed with ether and dried. 9- (piperidinoethyl) -xanthene methobrmide forms colorless crystals which are very easily soluble in water. water and melt at 218.