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Le brevet belge n 541.627 décrit la préparation de composés répondant à la formule générale
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Dans cette formule, R3 représente un groupe alcoylène de 2 à 6 atomes de carbone, R,un groupe alcoylène comportant 2 à 6 atomes de carbone et dont l'un des atomes d'hydrogène peut être remplacé par un groupe hydroxyle tandis que Y4 et Y3 sont au moins -un groupe hydroxyle ou un groupe hydroxyle . éthérifié ou esté- riflé.
Ce procédé permet de préparer des composés possédant de
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.précieuses propriétés pharmacologiques en faisant réagir un composé répondant à la formule générale
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avec un composé répondant à la formule générale
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ou un sel de celui-ci avec extraction de l'hydracide halogéné.
Dans ces formules, Y3 R3, R4 et Y4 ont la signification déjà men- tionnée, sous réserve que R$ peut également représenter un groupe alcoylène, comportant 2 à 6 atomes de carbone, alors que l'un des atomes de carbone porte un atome d'oxygène par-double liaison, tandis que Hlg est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome.
Lorsque R, comporte un groupe cétonique, après la fin . de la. réaction de couplage entre un composé de formule (II) et un composé (III), ce groupe est réduit en un groupe hydroxyle. Cette réduction peut s'effectuer à l'aide d'hydrogène, en présence d'un catalyseur, par exemple du nickel, du platine ou du palladium fine- ment divisé, ou suivant le procédé de Meerwein-Ponndorf, ou à l'aide d'un amalgame d'aluminium ou d'un hydrure métallique complexe, comportant 2 atomes métalliques différents, par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure de sodium et de bore.
On peut également préparer ces composés en hydrogénant un phénoxyalcanone, en présence de quantités équimolaires d'une phényl- alcoylamine, respectivement une phénylalcanolamine ou une phényl- alcanone amine.
La présente invention procure un procédé de préparation d'amines secondaires mixtes d'aralcoyl-aryloxyalcoyl ou de leurs sels et est caractérisée en ce qu'on prépare des composés répondante à la formule générale
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en faisant réagir un, composé répondant à la formule générale
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,>{....,,¯)-Rl' -NE2 ou un sel de ce composé (V) "1 avec un composé répondant à la formule générale
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formules où Y1 et/ou Y2 représentent de l'hydrogène ou au moins chacun un groupe hydroxyle ou bien un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié, R1 un groupe alcoylène ou un groupe hydroxy-alcoylène, comportant 2 à 6 atomes de carbone, le groupe hydroxyle éventuel n' étant pas lié à l'atome de carbone qui porte également l'atome d'azo- te, R1 un groupe alcoylène,
hydroxy-alcoylène ou céto-alcoylène, com- portant 2 à 6 atomes de carbone, le tout de façon que le groupe hydroxyle ou l'atome d'oxygène cétonique ne soit pas lié au carbone qui porte l'atome d'azote, R2 un groupe alcoylène, comportant 1 à 6 atomes de carbone et X un atome d'halogène, et on réduit ensuite le groupe cétonique existant éventuellement dans le groupe R1 en un groupe hydroxyle et au besoin, avant ou après cette réduction, on convertit les groupes hydroxyles éthérifiés ou estérifiés éventuels Y1 et/ou Y2 en groupes hydroxyles libres.
Parmi les composés se prêtant à la préparation par le procédé de l'invention, il y a lieu de mentionner ceux où Y1 est un groupe para-hydroxyle ou éventuellement un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié et Y2 un atome d'hydrogène. Si Y2 est un groupe hydroxy- le, éventuellement éthérifié ou estérifié, celui-ci occupe aussi, de. préférence la position para. R1NH est de préférence un groupe présen- tant la configuration -CH-R5-NH formuel où R5est un groupe al-
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coylène, ramifie ou non, comportant 1 à 5 atomes de carbone, par
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exemple un groupe - CH - 1 cE - ( NH. OH CH3 Le groupe R2 peut être par exemple un groupe éthylène, isopropylène ou n-propylène.
De préférence, le groupe -NH-R est un groupe ré-
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pondant à la formule NH - CH - CH2 -.
1 CH3 X est, de préférence, un atome de brome ou d'iode. La réaction peut également être effectuée avec les composés où X est un atome de chlore, mais, dans ce cas, la réaction est, en règle'générale, nota- blement plus lente ou donne un rendement moindre que lorsque X est un atome de brome ou un atome d'iode.
De préférence, la réaction est effectuée avec les produits de départ V et VI, dont les groupes hydroxyles, existant éventuelle- dans les noyaux benzéniques, sont estérifiés ou éthérifiés. Il peut être avantageux d'éthérifier les groupes hydroxyles avec de l'alcool benzylique ou de les estérifier avec un acide organique, par exemple un acide carboxylique aliphatique inférieur, tel que l'acide acétique ou encore avec l'acide benzoïque, étant donné que ces compositions éthériques ou estériques peuvent facilement être rompues, sans que
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le pont éthérique entre les groupes R2 et risque fort Y2 d'être attaqué.
Bien que le couplage entre les molécules V et VI puisse être effectué en l'absence d'un solvant, il est, dans la plupart des caspréférable de recourir à un tel solvant. On peut utiliser cet effet,par exemple, un excès de l'un des composants de la réac- tion, Comme autres solvants possibles, on peut utiliser des alcools aliphatques, des éthers aliphatiques ou aromatiques et aussi des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques; par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'éther diméthylique, l'éther diéthyliqùe, l'anisol, le phénétol, la ligrolne, l'éther de pétrole, la décaline, la kérosine, le benzène ou le toluène.
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Etant donné que, lors de la réaction entre les composés V et VI, de l'hydracide halogéné est libéré, et que cet acide peut réagir avec une amine répondant à la formule V, en formant un sel, ce qui freine lecouplage ultérieur des composés V et VI, il est désirable d'ajouter au mélange de réaction un composé qui soit à même de réagir plus rapidement avec l'acide libéré que le composant de réaction IV. Comme fixateur d'acide, on peut utiliser, par exemple une amine tertiaire, par exemple la collidine, la pyridine, la diméthylaniline, de la.Di-éthylaniline, la triéthyla:nine, la triétha- nolamine ou la quinoléine. De plus, comme fixateur d'acide, on peut utiliser un sel d'un acide peu volatil, par exemple du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium ou du carbonate de potassium.
Les fixateurs d'acide sont de préférence ajoutés au mélange de réac- tion sous forme de solutions aqueuses ou alcooliques ou de suspen- sions dans un solvant organique, par exemple dans le butane ou l'acétone. En soi,la présence d'eau est peu désirable, car des halo- génures de la formule V peuvent s'hydrolyser dans un milieu aqueux, en particulier, lorsque le.pH du milieu de réaction dépasse 7. Il y a lieu de noter en outre que, comme fixateur d'acide, on peut égale- ment utiliser un excès du Composant de réaction V. Cet excès est récupéré par la suite du mélange de réaction sous forme de sel et par transofmration avec une base, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, et il est de:nouveau transformé en amine libre, ce qui le rend apte à participer la réaction conforme à l'invention.
De préférence, on effectue la réaction à une température plus élevée que la température ambiante normale, par exemple à une @ température comprise entre 50 et 200 C. En pratique, cela peut se ramener au fait que l'on effectue la réaction de couplage à la tempé rature d'ébullition du mélange de réaction. La durée de la réaction est assez longue, car, en -règle générale, le couplage entre l'amine et l'halogénure'est assez lent. Il faut, en règle générale, tenir compte d'une durée de réaction comprise entre 6 et 48 heures.
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Quand la réaction est terminée, on peut séparer le sel forme par l'hydracide halogéné et le fixateur d'acide en extrayant le mélange de réaction à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide, par exemple de l'acide chlorhydrique dilué, de l'acide sulfurique dilué ou de l'acide acétique. La couche acide, contient alors le produit de réaction désiré et éventuellement, en outre, le produit formé lors de la réaction entre le fixateur d'acide et l'hydracide halogéné scindé. Dans l'autre couche extraite se trouve le composé n'ayant pas réagi, de formule VI, et d'éventuels produits de décom- position ou secondaires neutres formés.
Par une cristallisation sélective, il est facile d'isoler de la solution acide le sel du produit de réaction désiré. Cela peut se faire, par exemple par une évaporation suivie d'un refroi- dissement au cours duquel, en règle générale, le dernier composé mentionné se cristallise, alors que le produit de réaction du fixa- teur d'acide et de l'hydracide halogéné reste en solution, en raison de sa plus grande solubilité.
La réaction d'un composé répondant à la formule V avec un' composé répondant à la formule VI peut être effectuée tant sous forme de l'amine libre, que sous forme d'un sel. Des sels d'acides forts donnent de moins bons résultats que les amines libres ou les sels d'acides faibles. Comme sels d'acides faibles, on peut utiliser, par exemple, les acétates, les benzoates, les propionates ou les carbonates.
Si le groupe Y1 et/ou Y2 est éthérifié par de l'alcool benzylique, ce groupe peut facile'Tient être scindé par une hydrogéna- tion catalytique, en présence d'un métal précieux, finement divisé comme catalyseur, par exemple du platine, du palladium, ou encore du nickel de Raney. L'hydrogénation peut être effectué à la température ambiante normale et à la pression normale- Dans le cas où on utilise du nickel de Raney, une pression et une température plus élevées peuvent offrir des avantages ; travaille alors dans des conditions
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telles que la pression soit comprise entre 2 et 15 atmosphères envi- ron, tandis que la température est maintenue entre 15 C et 100 C environ.
Si les groupes Y1 et/ou Y2 représentent des groupes hydroxyles estérifiés, ceux-ci peuvent être transformes en groupes hydroxyles libres correspondants, par les procédés usuels.
C'est ainsi que les groupes estérifiés Y1 et/ou Y2 peuvent être scindés, à l'aide de solutions aqueuses ou alcooli- ques diluées, d'hydroxyde de sodium ou de potassium, d'hydroxyde de calcium ou d'hydroxyde de baryum, ou. à l'aide d'acides, par exemple,l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. La saponification est, de préférence, effectuée avec des acides ou des bases en concentration variant de 0,1 à 2 n et à une température comprise entre 15 et 60 C, pour économiser dans la mesure du possible le grou- pe araloxyalcoyle.
Lors de la séparation des groupes hydroxyles éthérifiés Y1 et/ou Y2 par de l'alcool benzylique, ou de la réduction des grou- pes hydroxyles estérifiés correspondants, on peut en même temps réduire le groupe cétonique que comporte éventuellement le groupe original R1, Il va de soi que lorsque c'est désirable, il y a lieu de veiller à la présence d'une quantité suffisante de moyens q'hydro- génation ou de réduction pour que les deux réactions puissent s'ef- fectuer simultanément.L'hydrogénation du groupe cétonique et/ou du groupe éther benzylique est facilement opérée lorsque le composé existe sous la forme d'un sel d'un acide fort, par exemple du sel chlorhydrique ou sulfuriqu.e.
Il y a lieu de noter qu'il n'est pas indispensable que la réduction du groupe cétonique soit effectuée en même temps que la séparation du groupe éthérifié ou en même temps que la réduction des groupes hydroxyles Y1 et/ou Y2 estérifiés éventuels.
Si les groupes Y1 et/ou Y2 sont des groupes hydroxyles éthérifiés à l'aide de groupes alcool benzylique, on peut en effet d'abord. réduire le groupe cétonique, par exempleà l'aide d'un hy-
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drure métallique complexe, comportant deux atomes métalliques diffé- rents, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de sodium et de bore, ou bien suivant le procédé de Meerwein-
Ponndorf, à l'aide d'isopropylate d'aluminium. Si les groupes hy- droxyles Y1 et/ou Y2 sont estérifiés, la réduction des groupes cétoniques éventuels peut être effectuée avant ou après la transfor- mation des groupes estérifiés en groupes hydroxyles correspondants.
La réduction peut s'effectuer de la même manière que celle décrite dans l'alinéa précédent. De plus, on peut recourir à l'hydrogénation catalytique. Il va de soi que lors de la réduction à l'aide d'un hydrure métallique complexe, comportant deux atomes métalliques di- férents, il se produit également une réduction des groupes estérifiés'
Les réactions d'hydrogénation, à savoir de réduction, peuvent être effectuées tant avec les sels qu'avec les amines libres, mais, même dans ce cas, les sels d'acides forts donnent de moins bons résultats. Il n'en est cependant pas ainsi lorsque le produit de la réaction de couplage des composés (V) et (VI) est une amino- cétone. Ces composés sont réduits, de préférence, sous forme de sels '-d'acides forts, par exemple d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfu- rique.
Les composés obtenus suivant le procédé conforme à l'invention sont, de préférence, transformés en sels d'acides forts.
En effet, sous cette forme, les composés sont plus stables par rap- port à l'oxydation par l'air et plus solubles dans l'eau que les amines libres ou les sels d'acides faibles.
EXEMPLES DE REALISATION.
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I. Clilorhydrate de 1- .' -hydrox,yphénvl) -2- i2' -Y1é110,x éthylamino)- 1=propanol. formule VII).
On dissout par chauffage 0,50 g (0,0025 molécule gramme) de 2-phénoxy éthylbromure et 0,85 g (0,0051 molécule gramme) de
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1-(,-hydroxyphényl)-2-amino-1-propar.ol dans 10 ml d'éthanol et on fait bouillir cette solution, pendant 12 heures, sous un con- denseur à reflux. Ensuite, le mélange de réaction est dilué avec
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2,5ml d'acide chlorhydrique 2N et est évaporé sous vide jusqu'à environ 5 g, dilué avec un peu d'eau et extrait à plusieurs re- prises avec de l'éther diéthylique. De la solution, se cristallise la substance présentant la structure précitée. @lle est aspirée et séchée sous vide. Du filtrat, oin en obtient, par addition de 2 ml d'acide chlorhydrique concentré, encore une certaine quantité.
Rendement, 0,48 g (58%) La substance est recristallisée à l'aide d'eau contenant un peu d'acide chlorhydrique. Le spectre d'absorption) U.V, du composé anhydre dissout dans de l'éthanol anhydre présentait les caractéristiques suivantes :
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2700 A 0 ';:: 2760 max 2700 A P-760 max 2760 osa 2880 Àmax 2760 A 'j 1 II, 1-(a'-hydroxYphényl)-2-(1'-méthyl-2'-phénoxvéthylamino)-I ' propanol (Formule VIII), @
On obtient du 1-phénoxy-2-bromopropane en faisant réagir du 1-phénoxy propanol-2, obtenu suivant le procédé décrit par
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. C,D, -Hurd et P. Perletz dans "J. Ara. Chem.
Soc. 68 38 (19±6) avec du tribromure de phosphore dissous dans du benzène, pendant 2 jours à la température ambiante normale, en versant ensuite le mé- lange sur de la glace et en purifiant ensuite le bromure brut obtenu par extraction à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de so- dium, extraction qui est suivie d'une distillation sous vide, Rendement, 38% Point d'ébullition 71-73 C à 0,6 mm. Teneur en brome trouvée 27,7% (calculée 37,2%) On fait bouillir pendant 22 heures une solution de 0,66 g (0,0031 molécule gramme) de cette
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.substance et de loQ5 g (0,0063 molécule gramme) de 1(/'-hydrox3rphé- nyl)-2-aminopropanol dans 20 ml de butanol. Le liquide de réaction est ensuite diluée avec 2 ml d'acide chlorhydrique 2N, et 10 ml d'eau et le solvant est partiellement chassé sous vide.
Le liquide évaporé est dilué avec 20 ml d'eau et extrait à l'aide d'éther dié- thylique. Ensuite, la solution liquide subsistant après l'extraction est de nouveau vaporisée dans le vide jusqu'à environ 20 ml,
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après quoi on ajoute au résidu 2 ml d'ammoniaque 2N. La substance précipitée est immédiatement filtrée, lavée avec un peu d'eau et de nouveau dissoute dans 1 ml d'acide chlorhydrique 2N et 4 ml d'eau. Lors de l'évaporation de cette solution sous vide, il subsista 0,62 g (64%) de résidu, constitué par une substance impure présen- tant la structure précitée. Cette substance est cristallisée à l'aide d'acétone et ensuite à l'aide d'eau.
Le point de fusion de la substance purifiée est de 203 à 204 C. Le.spectre d'absorption U.V. de la substance dissoute dans de l'éthanol anhydre présente les va- leurs caractéristiques suivantes : max 2700 = 2740 max 2760 A o = 2900 On forme la base à partir du chlorhydrate, en ajoutant une solution aqueuse de l'ammoniaque dilué. La base est cristallisée à l'aide de méthanol anhydre. Le point de fusion de la base est de 102,5 à 103,5 C
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ÎII. .-il' hydroxyphénYl)-2=,3'-Qhénoxypropy¯lamino-1-robanol.
Une solution de 1,1 g (0,005 molécule gramme) de 3- phénoxy-propylbromure et de 1,7 g (0,010 molécule gramme) de 1-(4'- hydroxyphényl)-2-amino-l-propanol (point de fusion 164-164,5 C) dans 20 ml de n-propanol est chauffée à l'ébullition pendant 15 heures dans une atmosphère d'azote sous un condenseur à reflux. Le mélange de réaction est ensuite dilué avec 5 ml d'acide dhlorhydrique 2N et de solvant est en grande partie éliminé eus vide. Le résidu est dissous dans un peu d'eau et est extrait une fois &vec de i'éther. De la solution aqueuse, après refroidissement et éventuel- lement après une légère évaporation, le chlorhydrate présentant la structure précitée se sépare par cristallisation. La substance pos- sède les propriétés suivantes.
Point de fusion 196-138 C Le spectre d'absorption U.V: de la substance dissoute dans de 1'éthanol présente les caractéristiques suivantes : max 2760 = 2960
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max 2700 2860 Analayse: Trouvé : 61,55% C,7,065 H, 3.92% N et la,18% Cl.
Calculé pour : C18H23NO3HC1(337,5) 64% C, 7,10% H, 4,15% N et 10,25% Cl.
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Belgian Patent No. 541,627 describes the preparation of compounds corresponding to the general formula
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In this formula, R3 represents an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, R, an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms and one of the hydrogen atoms of which can be replaced by a hydroxyl group while Y4 and Y3 are at least one hydroxyl group or one hydroxyl group. etherified or esterified.
This process makes it possible to prepare compounds having
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valuable pharmacological properties by reacting a compound of the general formula
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with a compound corresponding to the general formula
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or a salt thereof with extraction of the halogenated hydracid.
In these formulas, Y3 R3, R4 and Y4 have the meanings already mentioned, with the proviso that R $ can also represent an alkylene group, having 2 to 6 carbon atoms, while one of the carbon atoms carries an atom oxygen per-double bond, while Hlg is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom.
When R, has a ketone group, after the end. of the. coupling reaction between a compound of formula (II) and a compound (III), this group is reduced to a hydroxyl group. This reduction can be carried out using hydrogen, in the presence of a catalyst, for example nickel, platinum or finely divided palladium, or according to the method of Meerwein-Ponndorf, or using of an amalgam of aluminum or of a complex metal hydride, comprising 2 different metal atoms, for example lithium aluminum hydride or sodium boron hydride.
These compounds can also be prepared by hydrogenating a phenoxyalkanone, in the presence of equimolar amounts of a phenylalkylamine, respectively a phenylalkanolamine or a phenylalkanone amine.
The present invention provides a process for the preparation of mixed secondary amines of aralkyl-aryloxyalkyl or their salts and is characterized in that compounds corresponding to the general formula are prepared.
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by reacting a compound corresponding to the general formula
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,> {.... ,, ¯) -Rl '-NE2 or a salt of this compound (V) "1 with a compound corresponding to the general formula
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formulas where Y1 and / or Y2 represent hydrogen or at least each a hydroxyl group or an etherified or esterified hydroxyl group, R1 an alkylene group or a hydroxy-alkylene group, having 2 to 6 carbon atoms, the hydroxyl group optionally not being bonded to the carbon atom which also carries the nitrogen atom, R1 an alkylene group,
hydroxyalkylene or ketoalkylene, having 2 to 6 carbon atoms, the whole so that the hydroxyl group or the keto oxygen atom is not bonded to the carbon which carries the nitrogen atom, R2 an alkylene group, having 1 to 6 carbon atoms and X a halogen atom, and then reducing the ketone group optionally existing in the group R1 into a hydroxyl group and if necessary, before or after this reduction, the groups are converted optional etherified or esterified hydroxyls Y1 and / or Y2 to free hydroxyl groups.
Among the compounds which lend themselves to preparation by the process of the invention, there should be mentioned those where Y1 is a para-hydroxyl group or optionally an etherified or esterified hydroxyl group and Y2 a hydrogen atom. If Y2 is a hydroxyl group, optionally etherified or esterified, this also occupies of. preferably the para position. R1NH is preferably a group having the formal -CH-R5-NH configuration where R5 is an al- group.
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coylene, branched or not, having 1 to 5 carbon atoms, by
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example a group - CH - 1 cE - (NH. OH CH3 The group R2 can be for example an ethylene, isopropylene or n-propylene group.
Preferably, the -NH-R group is a re- group.
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equating to the formula NH - CH - CH2 -.
1 CH3 X is preferably a bromine or iodine atom. The reaction can also be carried out with compounds where X is a chlorine atom, but in this case the reaction is generally significantly slower or gives a lower yield than when X is a bromine atom. or an iodine atom.
Preferably, the reaction is carried out with the starting products V and VI, of which the hydroxyl groups, possibly existing in the benzene rings, are esterified or etherified. It may be advantageous to etherify the hydroxyl groups with benzyl alcohol or to esterify them with an organic acid, for example a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid or alternatively with benzoic acid, since these etheric or esteric compositions can easily be broken, without
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the etheric bridge between the R2 groups and Y2 is very likely to be attacked.
Although the coupling between molecules V and VI can be carried out in the absence of a solvent, it is in most cases preferable to use such a solvent. This effect can be used, for example, an excess of one of the reaction components. As other possible solvents, aliphatic alcohols, aliphatic or aromatic ethers and also aliphatic or aromatic hydrocarbons can be used; for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, dimethyl ether, diethyl ether, anisol, phenetol, ligrol, petroleum ether, decalin, kerosine, benzene or toluene.
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Since, during the reaction between compounds V and VI, halogenated hydracid is released, and this acid can react with an amine of the formula V, forming a salt, which slows down the subsequent coupling of the compounds V and VI, it is desirable to add to the reaction mixture a compound which is able to react more rapidly with the acid liberated than the reaction component IV. As the acid scavenger, for example a tertiary amine can be used, for example collidine, pyridine, dimethylaniline, di-ethylaniline, triethyla: nine, triethanolamine or quinoline. In addition, as an acid scavenger, a salt of a low volatility acid, for example sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate, can be used.
The acid scavengers are preferably added to the reaction mixture in the form of aqueous or alcoholic solutions or of suspensions in an organic solvent, for example in butane or acetone. By itself, the presence of water is undesirable, since halides of formula V can hydrolyze in an aqueous medium, particularly when the pH of the reaction medium exceeds 7. It should be noted that furthermore that, as an acid scavenger, an excess of Reaction Component V can also be used. This excess is subsequently recovered from the reaction mixture in the form of a salt and by conversion with a base, for example. sodium or potassium hydroxide, and it is: again transformed into a free amine, which makes it suitable for participating in the reaction in accordance with the invention.
Preferably, the reaction is carried out at a temperature higher than normal room temperature, for example at a temperature between 50 and 200 C. In practice, this can be reduced to the fact that the coupling reaction is carried out at the boiling temperature of the reaction mixture. The reaction time is quite long, since, as a rule, the coupling between the amine and the halide is quite slow. As a general rule, a reaction time of between 6 and 48 hours must be taken into account.
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When the reaction is complete, the salt formed by the halogenated hydracid and the acid scavenger can be separated by extracting the reaction mixture with an aqueous solution of an acid, for example hydrochloric acid. dilute, dilute sulfuric acid or acetic acid. The acidic layer then contains the desired reaction product and optionally, in addition, the product formed during the reaction between the acid scavenger and the halogenated hydracid split. In the other layer extracted is the unreacted compound of formula VI and any neutral decomposition or side products formed.
By selective crystallization, it is easy to isolate the salt of the desired reaction product from the acidic solution. This can be done, for example, by evaporation followed by cooling in which, as a rule, the last mentioned compound crystallizes, while the reaction product of the acid scavenger and the hydracid halogen remains in solution, due to its greater solubility.
The reaction of a compound of formula V with a compound of formula VI can be carried out both in the form of the free amine and in the form of a salt. Salts of strong acids perform less well than free amines or salts of weak acids. As salts of weak acids, there can be used, for example, acetates, benzoates, propionates or carbonates.
If the group Y1 and / or Y2 is etherified with benzyl alcohol, this group can easily be cleaved by catalytic hydrogenation, in the presence of a precious metal, finely divided as a catalyst, for example platinum. palladium, or even Raney nickel. The hydrogenation can be carried out at normal room temperature and at normal pressure. In the case where Raney nickel is used, higher pressure and temperature may provide advantages; then works under conditions
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such that the pressure is between 2 and 15 atmospheres approximately, while the temperature is maintained between 15 C and 100 C approximately.
If the groups Y1 and / or Y2 represent esterified hydroxyl groups, these can be converted into the corresponding free hydroxyl groups, by the usual methods.
Thus, the esterified groups Y1 and / or Y2 can be split, using dilute aqueous or alcoholic solutions, sodium or potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide. , or. using acids, for example hydrochloric acid or sulfuric acid. The saponification is preferably carried out with acids or bases at a concentration varying from 0.1 to 2 n and at a temperature between 15 and 60 ° C., in order to save the araloxyalkyl group as far as possible.
During the separation of the etherified hydroxyl groups Y1 and / or Y2 by benzyl alcohol, or the reduction of the corresponding esterified hydroxyl groups, it is possible at the same time to reduce the ketone group which optionally contains the original group R1, II. It goes without saying that, when desirable, care should be taken to ensure that a sufficient quantity of hydrogenation or reduction means is present so that the two reactions can proceed simultaneously. of the keto group and / or of the benzyl ether group is easily operated when the compound exists in the form of a salt of a strong acid, for example hydrochloric or sulfuric salt.
It should be noted that it is not essential that the reduction of the ketone group be carried out at the same time as the separation of the etherified group or at the same time as the reduction of the possible esterified hydroxyl groups Y1 and / or Y2.
If the groups Y1 and / or Y2 are hydroxyl groups etherified with benzyl alcohol groups, one can indeed first. reduce the ketone group, for example using a hy-
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A complex metal dride, having two different metal atoms, for example lithium aluminum hydride or sodium boron hydride, or else according to the Meerwein process.
Ponndorf, using aluminum isopropylate. If the hydroxyl groups Y1 and / or Y2 are esterified, the reduction of any ketone groups can be carried out before or after the conversion of the esterified groups to the corresponding hydroxyl groups.
The reduction can be carried out in the same way as that described in the previous paragraph. In addition, catalytic hydrogenation can be used. It goes without saying that on reduction with the aid of a complex metal hydride, having two different metal atoms, a reduction of the esterified groups also occurs.
Hydrogenation, i.e. reduction, reactions can be carried out with both salts and free amines, but even in this case the salts of strong acids give poorer results. This is not the case, however, when the product of the coupling reaction of compounds (V) and (VI) is an amino ketone. These compounds are preferably reduced as salts of strong acids, for example hydrochloric acid or sulfuric acid.
The compounds obtained by the process according to the invention are preferably converted into salts of strong acids.
In fact, in this form, the compounds are more stable with respect to oxidation by air and more soluble in water than free amines or salts of weak acids.
EXAMPLES OF IMPLEMENTATION.
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I. 1-. Hydrochloride -hydrox, yphenyl) -2- i2 '-Y1e110, x ethylamino) - 1 = propanol. formula VII).
0.50 g (0.0025 gram molecule) of 2-phenoxy ethylbromide and 0.85 g (0.0051 gram molecule) of
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1 - (, - hydroxyphenyl) -2-amino-1-propar.ol in 10 ml of ethanol and this solution is boiled for 12 hours under a reflux condenser. Then the reaction mixture is diluted with
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2.5 ml of 2N hydrochloric acid and is evaporated in vacuo to about 5 g, diluted with a little water and extracted several times with diethyl ether. The substance having the above structure crystallizes from solution. @It is sucked up and dried under vacuum. From the filtrate, a certain quantity is obtained by adding 2 ml of concentrated hydrochloric acid.
Yield, 0.48 g (58%) The substance is recrystallized from water containing a little hydrochloric acid. The U.V absorption spectrum of the anhydrous compound dissolved in anhydrous ethanol exhibited the following characteristics:
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2700 A 0 '; :: 2760 max 2700 A P-760 max 2760 osa 2880 Àmax 2760 A' j 1 II, 1- (a'-hydroxYphenyl) -2- (1'-methyl-2'-phenoxvethylamino) -I 'propanol (Formula VIII), @
1-Phenoxy-2-bromopropane is obtained by reacting 1-phenoxy-propanol-2, obtained according to the process described by
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. C, D, -Hurd and P. Perletz in "J. Ara. Chem.
Soc. 68 38 (19 ± 6) with phosphorus tribromide dissolved in benzene, for 2 days at normal room temperature, then pouring the mixture onto ice and then purifying the crude bromide obtained by extraction with using an aqueous solution of sodium carbonate, extraction which is followed by distillation in vacuo, Yield, 38% Boiling point 71-73 C at 0.6 mm. Bromine content found 27.7% (calculated 37.2%) A solution of 0.66 g (0.0031 gram molecule) of this solution is boiled for 22 hours.
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.substance and 10Q5 g (0.0063 gram molecule) of 1 (/ '- hydrox3rphenyl) -2-aminopropanol in 20 ml of butanol. The reaction liquid is then diluted with 2 ml of 2N hydrochloric acid, and 10 ml of water and the solvent is partially removed in vacuo.
The evaporated liquid is diluted with 20 ml of water and extracted with diethyl ether. Then, the liquid solution remaining after the extraction is again vaporized in a vacuum up to about 20 ml,
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after which 2 ml of 2N ammonia are added to the residue. The precipitated substance is immediately filtered, washed with a little water and again dissolved in 1 ml of 2N hydrochloric acid and 4 ml of water. On evaporation of this solution in vacuo, 0.62 g (64%) of residue remained, consisting of an impure substance having the above structure. This substance is crystallized with acetone and then with water.
The melting point of the purified substance is 203 to 204 C. The UV absorption spectrum of the substance dissolved in anhydrous ethanol has the following characteristic values: max 2700 = 2740 max 2760 A o = 2900 The base is formed from the hydrochloride, adding an aqueous solution of the dilute ammonia. The base is crystallized using anhydrous methanol. The melting point of the base is 102.5 to 103.5 C
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ÎII. . -it 'hydroxyphenYl) -2 =, 3'-Qhenoxypropylamino-1-robanol.
A solution of 1.1 g (0.005 gram molecule) of 3-phenoxy-propylbromide and 1.7 g (0.010 gram-molecule) of 1- (4'-hydroxyphenyl) -2-amino-1-propanol (melting point 164-164.5 C) in 20 ml of n-propanol is heated to boiling for 15 hours in a nitrogen atmosphere under a reflux condenser. The reaction mixture is then diluted with 5 ml of 2N hydrochloric acid and the solvent is largely removed in vacuo. The residue is dissolved in a little water and is extracted once with ether. From the aqueous solution, after cooling and possibly after slight evaporation, the hydrochloride having the above structure separates out by crystallization. The substance has the following properties.
Melting point 196-138 C The U.V: absorption spectrum of the substance dissolved in ethanol has the following characteristics: max 2760 = 2960
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max 2700 2860 Analayse: Found: 61.55% C, 7.065H, 3.92% N and 1a, 18% Cl.
Calculated for: C18H23NO3HC1 (337.5) 64% C, 7.10% H, 4.15% N and 10.25% Cl.