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PROCEDE DE PREPARATION D'AMINES NON SATUREES.
La présente invention a trait à la préparation d'amines tertiaires non saturées et elle est caractérisée par le fait que des amino-alcools de la formule générale
EMI1.1
dans laquelle R1 et R2 désignent des groupes alcoyles inférieurs, R3 et R4, de l'hydrogène ou du méthyle et R5 et R6,du phényle ou du phényle substitué, sont traités avec un agent de dissociation de l'eauo
A l'origine, on était d'avis, en travaillant à la présente inven- tion, que les matières préparées selon le procédé ci-dessus étaient des éthers de l'amino-alcool employé., mais il s'est démontré qu'elles étaient les amines tertiaires d'hydrocarbures aliphatiques non saturés dans lesquels les atomes d'hydrogène étaient remplacés par du phényle ou du phényle substitué.,
par l'in- termédiaire d'un atome de carbone terminal, et que,de même, en position voisi- ne de cet atome de carbone, il y avait une double liaison, D'où la matière a pour formule :
EMI1.2
Pour la réalisation du procédé, on part avantageusement d'un ami- no-alcool dans lequel soit R3 soit R4 est de l'hydrogène, tandis que l'autre de ces groupes est du méthyle, de telle sorte que l'hydrocarbure aliphatique
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englobera quatre atomes de carbone, d'où la composition d'un dérivé du butè- ne ou del'isobutèneo L'hydrochlorure du composé préparé selon l'invention, dans lequel R3 est du méthyle, R4, de l'hydrogène et R5 de même que R6, du phényle, a un point de fusion de 161-162 C,
tandis que le composé dans lequel R3 est de l'hydrogène et R4, du méthyle et dans lequel R5 de même que R6 sont également du phényle, a, à l'état partiellement pur dans sa forme d'hydrochlo- rure, un point de fusion de 172 C, qui peut toutefois être porté à 184 C par une purification ultérieure.
Ces deux composés, à points de fusion respectifs de 161-162 C et 184 C, furent comparés avec de la trasentine et de l'atropine, par quoi les valeurs suivantes de LD50 et de l'activité spasmolytique furent établies in vitro contre des spasmes qui avaient été produits au moyen d'histamine, d'a- cétyecholine ou de chlorure de baryum sur des intestins isoléso Les valeurs trouvées, qui n'ont évidemment qu'une signification relative,
ressortent du tableau suivant
EMI2.1
<tb> LD50 <SEP> Activité <SEP> in <SEP> vitro <SEP> contre <SEP> des
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> mg/kg <SEP> spasmes <SEP> produits <SEP> au <SEP> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sous-cutanée <SEP> Histamine <SEP> Acétylcholine <SEP> BaCl2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Trasentine <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> 1/7 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Atropine <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> suivant <SEP> l'in-
<tb>
<tb>
<tb> ventiono <SEP> Pto <SEP> fusion
<tb>
<tb>
<tb> 161-162 C <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> 5/7 <SEP> 5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> suivant <SEP> l'in-
<tb>
<tb>
<tb> vention.
<SEP> Pt.fusion <SEP> 184 C <SEP> 150 <SEP> 15 <SEP> 5/7 <SEP> 50
<tb>
Dans 1-'exécution pratique du procédé, il suffit de dissoudre dans un solvant un amino-alcool qui corresponde à la formule ci-dessus et de le traiter, à la chaleur, généralement à des températures se situant entre 30 et 80 C, avec un agent déshydratant.
Il s'est démontré que le chloroforme et l'éther étaient, dans la plupart des cas, des agents solvants bien appro- priés mais beaucoup d'autres peuvent évidemment être employés,, Comme agents déshydratants se sont avérés appropriés le chlorure de thionyle, SOCl, l'a- cide sulfurique concentré et le chlorure d'acéthyle mais dans ce but egalement, beaucoup d'autres matières à effet analogue peuvent évidemment être utilisées.
Quelques agents déshydratants appropriés à ce but, par exemple chlorure de thionyle, sont employés dans un procédé à deux phases, le groupe hydroxyle de l'alcool, étant, dans la première phase du procédé, remplacé par un autre groupe négatif, par exemple, du chlore, après quoi, dans une phase suivante du procédé, un composé hydrogéné du groupe négatif qui entre en combinaison dans le produit de substitution, est dissociée Lorsqu'on em- ploie du chlorure de thionyle, la dernière phase du procédé consiste en ce que l'acide chlorhydrique est séparée
Avec du chlorure de thionyle par exemple, les équations de la réaction sont les suivantes :
EMI2.2
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Comme agent de séparation de l'acide chlorhydrique, on peut em- ployer un excès d'amino-alcool ou d'une autre amine, l'emploi d'une,amine tertiaire, comme, par exemple, la pyridine, étant avantageux.
Si donc la séparation de l'eau est réalisée soit en une, soit en deux phases, l'amine de l'hydrocarbure aliphatique substitué aromatiquement, non saturé, peut être isolée par application de procédés connus, tels que, par exemple, la précipitation de l'amine par addition d'une base ou la cris- tallisation de l'hydrocarbure de l'amine par modification de la composition de l'agent solvant, par exemple par écartement de l'agent solvant initial par distillation et addition d'un autre agent solvant, qui soit plus avanta-.
EMI3.1
geux pour la cristallisation de 1'hydrochlorureo
Une autre purification du produit primaire ainsi obtenu peut être réalisée de façon déjà connue, par exemple par transformations répétées en amine libre et par retransformation en hydrochlorure, par extraction de l'a- mine ou de l'hydrochlorure et par cristallisation.
Le procédé sera illustré ci-après, à l'aide de quelques exemples de réalisation qui, toutefois, ne peuvent limiter la portée de l'invention.
EXEMPLE 1.
Du cyanure d'allyle (CH2 = CH-CH2-CN) est transformé, de façon
EMI3.2
connue en soi, en.1 -diméthylaminobutyronitrile go3)2 N-CH2.GN) CH3
EMI3.3
à partir auquel est fabriqué du/q-diméthylaminoéthyl-ester d'acide butyrique.
L'ester en question est alors traité avec du bromure de phénylmagnésium, par la réaction de Grignard, avec utilisation de deux molécules de bromure de phénylmagnésium par molécule d'ester. Le composé formé par la réaction de Grignard est réduit, de façon connue, en l'alcool tertiaire correspondant de 1,1-diphényl-3-diméthylaminobutanol, à point de fusion de 120-122 C.
12 gr de l'hydrochlorure du l,l-diphényl-3-diméthylbutanol sont dissous dans 36 cm3 de chloroforme et l'on y ajoute 10 gr de chlorure de thio- nyle (SOC12), après quoi le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant en- viron 1/2 heureo Le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont éli-. minés par distillation et le résidu de la distillation est dissous dans de la-
EMI3.4
cétone. Par addition d'éther, le 1,1-àiphényl-3-diméthylaminobutène-1 cris- tallise sous forme d'une poudre blanche.
Le composé ainsi formé est purifié par dissolution dans l'eau, par précipitation de l'amine libre avec addition d'hydroxyde de sodium, par extraction de l'amine, qui est huileuse, au moyen d'éther et par sé- chage de la solution d'éther au moyen de carbonate de potassium exempt d'eau.
Un peut d'acétone est ajouté et l'hydrochlorure est alors de nouveau préci- pité dans l'éther au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique sec. L'hydro-
EMI3.5
chlorure cristallise alors avec une mole d'éther par mole de 1,1-diphényl-3- diméthylaminobutène-1 et les cristaux ainsi formés ont un point de fusion de 63-66 C. Lorsqu'on chauffe les cristaux au bain de vapeur, l'éther disparaît et l'hydrochlorure exempt d'éther reste, avec un point de fusion de 161-162 C.
EXEMPLE 2
EMI3.6
De 19 é-méthyl-/-diméthylaminopropiophénone (C6H5oCOoCH.CH,2oN(CH3 )2) CH3 fut préparé, de façon connue, a partir de propiophénone (C6H5.CO.CH2-OH3)Par conversion de l'o,.méthyl-/.::5-diméthylaminopropiophénone au moyen de bro- mure de phénylmagnésium, 1 mole de bromure de phénylmagnésium étant utilisée par mole de cétone, et par décomposition du composé formé par la réaction de
EMI3.7
Grignard, du 1.1-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropanol-1 (C6H5)2 COR.
OH(OH3). CI3 11(CE3)2 est préparé. Le point de fusion de cette matière est 92 C.
12 gr de l'hydrochlorure de cet amino-alcool sont dissous dans du chloroforme et traités au bain de vapeur, pendant 1/2 heure, avec 12 gr.
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de chlorure de thionyle; après quoi, le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont éliminés par distillation., Le résidu est dissous dans de
EMI4.1
l'acétone, d'où. du chlorure del,1.-diphényl-2-méthyl-J-diméthylaminopropyle est précipité comme hydrochlorure, celui-ci formant des cristaux blancs.
Après cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'éther, ces cristaux fondent à 125-131 C.
L'amine libre du composé chloré ne peut pas être isolée, tandis qu'elle est hydrolysée dès la formation du carbinol correspondant.
10 gr de l'hydrochlorure du composé chloré sont transformés en
EMI4.2
1,l-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropène-l, avec un rendement de 30 % environ, par chauffage dans du chloroforme avec une quantité équivalente de 1,1-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropanol, le rendement étant calculé sur la quantité totale de carbinol, y compris la quantité qui fut employée sous la forme de composé chlorée L'hydrochlorure du 1.1-diphényl-2-méthyl-3-di- méthylaminopropène est obtenu par distillation du chloroforme et extraction du résidu de distillation au moyen d'acétone, l'hydrochlorure du carbinol res- tant non dissous, tandis que l'hydrochlorure du 1,1-diphényl-2-méthyl-3-di- méthylaminopropène est dissous et peut être précipité par addition d'éther à la solution d'acétone.
Il forme des cristaux blancs, à point de fusion de
EMI4.3
17 0-172 C0 Pour purifier ce composé, l'hydrochlorure est dissous dans l'eau et l'amine correspondante est précipitée au moyen d'hydroxyde de sodiumo On retrouve le composé sous la forme d'une huile qui cristallise rapidement et qui a un point de fusion de 56 Co Les cristaux sont séchés et dissous dans l'éther sec, par quoi l'hydrochlorure est précipité par addition d'acide chlor-
EMI4.4
hydrique.sec. Après cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'é- ther, l'hydrochlorure fond à 184 C.
EXEMPLE 3.
10 gr de l'hydrochlorure, cité à l'exemple 2, du chlorure de 1,1-
EMI4.5
diphényl-2-méthyl-3 diméthylaminopropyle sont chauffés pendant 15 minutes en- viron, au bain de vapeur, avec 30 cm3 de pyridine. Après cela, la majeure partie de la pyridine est éliminée par distillation et le résidu est traité avec de l'eau, d'où. le l,l-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropène-l, qui est la même matière que celle qui a été mentionnée à l'exemple 2, se sépare par cristallisationo Cette matière est filtrée et est libérée de la pyri- dine par lavage à l'eau. Point de fusion 56 C.
L'hydrochlorure correspondant est préparé de la manière exposée à l'exemple 20
Il n'est toutefois pas nécessaire, pour la mise en oeuvre du pro- cédé à deux phases décrit, d'isoler l'hydrochlorure du chlorure de 1,1-diphé- nyl-2-méthyl-3-diméthylaminopropyle, qui est employé comme matière première dans la dernière phase du procédé, mais on peut,également, dans cette phase, partir du mélange de réaction qui aura été obtenu par traitement de l'amine- alcool corresponiant avec du chlorure de thionyle et distillation du chloro- forme et de l'excès de chlorure de thionyle.
EXEMPLE 4.
EMI4.6
10 gr de 1.1-diphényl-3-diméthylaminobutanol, à point de fusion de 120-122 C, sont dissous dans 50 cm3 d'éther pur et 20 cm3 d'acide sulfuri- que concentré sont prudemment ajoutés; après quoi, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 1/2 heure. .
De l'eau froide est ajoutée et l'éther est séparé de la solution aqueuse. Par sursaturation de cette solution avec de l'hydroxyde de sodium,
EMI4.7
le 1,1-diphényl 3-diméthylamânobutène-1 formé est précipé en une huile qui, alors, est extraite au moyen d'éthero La solution d'éther est soumise à ex- traction en présence de carbonate de potassium exempt d'eauo L'hydrochloru- re correspondant, exempt d'éther, est isolé de la manière décrire à l'exemple
EMI4.8
1. Il fond à 15159 Co Par cristallisations répétées à partir d'acétone, le point de fusion peut être amené à la valeur mentionnée à l'exemple 1, soit à 161-162 Co
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10 gr de 1,1-diphényl-3-diméthylaminobutanol sont dissous dans 30 cm3 de chlorure d'acétyle pur et la solution est chauffée pendant 1 heure, au bain de vapeur.
La majeure partie du chlorure d'acétyle est enlevée par distillation et le résidu de distillation est dissous dans l'eauo Par sur- saturation avec de l'hydroxyde de sodium, une huile mi-cristalline est préci- pitée, qui consiste en un mélange de la matière de départ avec du l,l-diphé- nyl-3-diméthylaminobutène-1.
La matière mi-cristalline est dissoute dans de l'éther et est trans- formée en un mélange de l'hydrochlorure correspondant par traitement avec de l'acide chlorhydrique sec. Les hydrochlorures sont séparés par cristallisa- tion à partir d'un mélange d'acétone et d'éther, d'hydrochlorure du carbinol étant insoluble dans l'acétone.
EXEMPLE 6.
En réalisant la réaction de Mannichs avec du p-méthoxyacétophéno- ne (CH3CO.C6H4OCH3), de l'hydrochlorure du diéthylamine et de la paraformal- déhyde, on obtient la cétone p-méthoxyphényl--diéthylaminoéthylcétone ((CH3)2 N.CH2CH2CO.C6H4.OCH3), à point d'ébullition de 170-175 C, pour une colonne de mercure de 30 mm. 46,8 gr d'aminophénone sont remplacés par du bromure de phénylmagnésium, qui a été préparé à partir de 7,5 gr de magnésium et 50 gr de bromure de phényle. De ce.fait, l'hydrobromure du 1,1-p-méthoxyphényl-1- phényl-3-diéthylaminopropanol se forme. Cet hydrobromure est converti, par traitement avec 'de l'eau.ammoniacale,en amino-alcool libre,d'ou l'amino- alcool est obtenu sous la forme d'une matière cristalline d'un blanc jaunâ- tre, à point de fusion de 74-75 C.
L'hydrochlorure correspondant est obtenu par précipitation d'une solution d'amino-alcool dans de l'éther, au moyen d'acide chlorhydrique sec. Point de fusion 197 Co Par précipitation d'une solution de cet hydrochlorure avec de l'hydroxyde de sodium, on obtient l'a- mino-alcool libre à l'état plus puro A cet état, son point de fusion est de 80 C.
5 gr de cet amino-alcool sont dissous dans 25 cm3 de chloroforme et de l'acide chlorhydrique sec est introduit dans la solution jusqu'à ce que l'amine soit neutralisée. On ajoute alors 5 gr de chlorure de thionyle et le mélange est bouilli à réfrigération de retour pendant 1/2 heure ; après quoi, le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés sous vide.
Le résidu de distillation est dissous dans l'eau et la solution est traitée avec du charbon actif et filtrée; après cela, la quantité de 1-p-méthoxyphé- nyl-l-phényl-3-diéthylaminopropène-l contenue dans la solution est précipitée par addition d'hydroxyde de sodium. Elle se présente sous la forme d'une huile incolore, qui ne cristalline pas lors du refroidissement. En solution dans l'éther et avec addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique, l'hydrochlorure correspondant est précipité en un sirop incolore, qui ne cristallise pas lui non plus. D'autre part, le citrate forme des cristaux à point de fusion de 72-74 C.
REVENDICATIONS. la - Procédé de préparation d'une amine tertiaire non saturée, caractérisé en ce qu'un alcool de la formule générale
EMI5.1
dans laquelle R1 et R2 désignent des groupes alcoyles inférieurs R3 et R4, de l'hydrogène ou du méthyle et R5 et R6, du phényle ou du phényle substi- tué, est traité au moyen d'agents déshydratants.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF UNSATURATED AMINES.
The present invention relates to the preparation of unsaturated tertiary amines and is characterized by the fact that amino alcohols of the general formula
EMI1.1
in which R1 and R2 denote lower alkyl groups, R3 and R4, hydrogen or methyl and R5 and R6, phenyl or substituted phenyl, are treated with a water dissociating agent.
It was originally believed in working with the present invention that the materials prepared by the above process were ethers of the amino alcohol employed, but it has been found that. they were the tertiary amines of unsaturated aliphatic hydrocarbons in which the hydrogen atoms were replaced by phenyl or substituted phenyl.,
through a terminal carbon atom, and that, likewise, in a position close to this carbon atom, there was a double bond, hence matter has the formula:
EMI1.2
For carrying out the process, the starting point is an amino alcohol in which either R3 or R4 is hydrogen, while the other of these groups is methyl, so that the aliphatic hydrocarbon
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will include four carbon atoms, hence the composition of a derivative of butene or of isobutene o The hydrochloride of the compound prepared according to the invention, in which R3 is methyl, R4 is hydrogen and R5 is same as R6, phenyl, has a melting point of 161-162 C,
while the compound in which R3 is hydrogen and R4 is methyl and in which R5 as well as R6 are also phenyl, has, partially pure in its hydrochloride form, a point of fusion of 172 C, which can however be brought to 184 C by subsequent purification.
These two compounds, with respective melting points of 161-162 C and 184 C, were compared with trasentine and atropine, whereby the following values of LD50 and spasmolytic activity were established in vitro against spasms. which had been produced by means of histamine, acetyecholine or barium chloride on isolated intestines o The values found, which obviously have only a relative significance,
emerge from the following table
EMI2.1
<tb> LD50 <SEP> Activity <SEP> in <SEP> vitro <SEP> against <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> Compound <SEP> mg / kg <SEP> spasms <SEP> produced <SEP> at the average <SEP> <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> subcutaneous <SEP> Histamine <SEP> Acetylcholine <SEP> BaCl2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Trasentine <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> 1/7 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Atropine <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Compound <SEP> following <SEP> in-
<tb>
<tb>
<tb> ventiono <SEP> Pto <SEP> fusion
<tb>
<tb>
<tb> 161-162 C <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> 5/7 <SEP> 5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Compound <SEP> following <SEP> in-
<tb>
<tb>
<tb> vention.
<SEP> Fusion point <SEP> 184 C <SEP> 150 <SEP> 15 <SEP> 5/7 <SEP> 50
<tb>
In the practical execution of the process, it is sufficient to dissolve an amino alcohol corresponding to the above formula in a solvent and to treat it, with heat, generally at temperatures between 30 and 80 ° C., with a dehydrating agent.
Chloroform and ether have been shown to be in most cases well suitable solvents, but many others can of course be employed. As dehydrating agents have been found to be suitable thionyl chloride, SOCl, concentrated sulfuric acid and acethyl chloride, but also for this purpose many other materials having a similar effect can of course be used.
Some dehydrating agents suitable for this purpose, for example thionyl chloride, are employed in a two-phase process, the hydroxyl group of the alcohol being, in the first phase of the process, replaced by another negative group, for example, chlorine, after which, in a subsequent stage of the process, a hydrogenated compound of the negative group which enters into combination in the substitute product is dissociated. When thionyl chloride is used, the last stage of the process consists of: that hydrochloric acid is separated
With thionyl chloride for example, the reaction equations are as follows:
EMI2.2
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As the hydrochloric acid separating agent, an excess of amino alcohol or other amine can be employed, the use of a tertiary amine, such as, for example, pyridine, being advantageous.
If therefore the separation of the water is carried out either in one or in two phases, the amine of the aromatically substituted, unsaturated aliphatic hydrocarbon can be isolated by application of known methods, such as, for example, precipitation. of the amine by adding a base or crystallizing the hydrocarbon of the amine by changing the composition of the solvent agent, for example by separating the initial solvent agent by distillation and adding another solvent agent, which is more advantageous.
EMI3.1
geux for crystallization of hydrochlorideo
Further purification of the primary product thus obtained can be carried out in a manner already known, for example by repeated transformations into the free amine and by retransformation into hydrochloride, by extraction of the amine or of the hydrochloride and by crystallization.
The process will be illustrated below, with the aid of a few exemplary embodiments which, however, cannot limit the scope of the invention.
EXAMPLE 1.
Allyl cyanide (CH2 = CH-CH2-CN) is transformed, so
EMI3.2
known per se, in 1 -dimethylaminobutyronitrile go3) 2 N-CH2.GN) CH3
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from which butyric acid / q-dimethylaminoethyl ester is made.
The ester in question is then treated with phenylmagnesium bromide, by the Grignard reaction, with the use of two molecules of phenylmagnesium bromide per ester molecule. The compound formed by the Grignard reaction is reduced, in a known manner, to the corresponding tertiary alcohol of 1,1-diphenyl-3-dimethylaminobutanol, with a melting point of 120-122 C.
12 g of l, l-diphenyl-3-dimethylbutanol hydrochloride are dissolved in 36 cm3 of chloroform and 10 g of thionyl chloride (SOC12) are added thereto, after which the mixture is heated in a bath of steam for about 1/2 hour. Chloroform and excess thionyl chloride are removed. mined by distillation and the residue from the distillation is dissolved in
EMI3.4
ketone. On addition of ether, 1,1-àiphenyl-3-dimethylaminobutene-1 crystallizes in the form of a white powder.
The compound thus formed is purified by dissolving in water, by precipitating the free amine with the addition of sodium hydroxide, by extracting the amine, which is oily, by means of ether and by drying. the ether solution by means of water-free potassium carbonate.
A can of acetone is added and the hydrochloride is then precipitated again from ether by means of a solution of dry hydrochloric acid. Hydro-
EMI3.5
Chloride then crystallizes with one mole of ether per mole of 1,1-diphenyl-3-dimethylaminobutene-1 and the crystals thus formed have a melting point of 63-66 C. When the crystals are heated in a steam bath, the ether disappears and the ether-free hydrochloride remains, with a melting point of 161-162 C.
EXAMPLE 2
EMI3.6
19 E-methyl - / - dimethylaminopropiophenone (C6H5oCOoCH.CH, 2oN (CH3) 2) CH3 was prepared, in a known manner, from propiophenone (C6H5.CO.CH2-OH3) by conversion of o, .methyl - /. :: 5-dimethylaminopropiophenone by means of phenylmagnesium bromide, 1 mole of phenylmagnesium bromide being used per mole of ketone, and by decomposition of the compound formed by the reaction of
EMI3.7
Grignard, 1.1-diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropanol-1 (C6H5) 2 COR.
OH (OH3). CI3 11 (CE3) 2 is prepared. The melting point of this material is 92 C.
12 g of the hydrochloride of this amino alcohol are dissolved in chloroform and treated in a steam bath for 1/2 hour with 12 g.
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thionyl chloride; after which the chloroform and the excess thionyl chloride are removed by distillation., The residue is dissolved in
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acetone, hence. del, 1.-Diphenyl-2-methyl-J-dimethylaminopropyl chloride is precipitated as hydrochloride, the latter forming white crystals.
After crystallization from a mixture of acetone and ether, these crystals melt at 125-131 C.
The free amine of the chlorinated compound cannot be isolated, while it is hydrolyzed as soon as the corresponding carbinol is formed.
10 g of the hydrochloride of the chlorinated compound are transformed into
EMI4.2
1, l-diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropene-1, with a yield of about 30%, by heating in chloroform with an equivalent quantity of 1,1-diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropanol, the yield being calculated on the total quantity of carbinol, including the quantity which was employed in the form of the chlorinated compound The hydrochloride of 1.1-diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropene is obtained by distillation of the chloroform and extraction of the residue of distillation by means of acetone, the hydrochloride of the carbinol remaining undissolved, while the hydrochloride of 1,1-diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropene is dissolved and can be precipitated by the addition of ether to the acetone solution.
It forms white crystals with a melting point of
EMI4.3
17 0-172 C0 To purify this compound, the hydrochloride is dissolved in water and the corresponding amine is precipitated by means of sodium hydroxide o The compound is found in the form of an oil which crystallizes rapidly and which has a melting point of 56 Co The crystals are dried and dissolved in dry ether, whereby the hydrochloride is precipitated by the addition of chlor-
EMI4.4
hydric.sec. After crystallization from a mixture of acetone and ether, the hydrochloride melts at 184 ° C.
EXAMPLE 3.
10 g of the hydrochloride, cited in Example 2, of the chloride of 1,1-
EMI4.5
2-diphenyl-3-methyl-dimethylaminopropyl are heated for about 15 minutes in a steam bath with 30 cm 3 of pyridine. After that, most of the pyridine is removed by distillation, and the residue is treated with water, hence. l, l-diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropene-1, which is the same material as that mentioned in Example 2, separates out by crystallization o This material is filtered and is liberated from pyridine by washing with water. Melting point 56 C.
The corresponding hydrochloride is prepared as described in Example 20
However, it is not necessary, for the practice of the two-phase process described, to isolate the hydrochloride from 1,1-diphenyl-2-methyl-3-dimethylaminopropyl chloride, which is employed. as raw material in the last phase of the process, but it is also possible in this phase to start from the reaction mixture which will have been obtained by treatment of the corresponding amine-alcohol with thionyl chloride and distillation of the chloroform and of excess thionyl chloride.
EXAMPLE 4.
EMI4.6
10 g of 1,1-diphenyl-3-dimethylaminobutanol, with a melting point of 120-122 C, are dissolved in 50 cm3 of pure ether and 20 cm3 of concentrated sulfuric acid are carefully added; after which, the mixture is heated in a steam bath for 1/2 hour. .
Cold water is added and the ether is separated from the aqueous solution. By supersaturation of this solution with sodium hydroxide,
EMI4.7
the 1,1-diphenyl 3-dimethylamanobutene-1 formed is precipitated into an oil which, then, is extracted by means of ethero The ether solution is subjected to extraction in the presence of water-free potassium carbonateo L the corresponding ether-free hydrochloride is isolated as described in Example
EMI4.8
1. It melts at 15159 Co By repeated crystallizations from acetone, the melting point can be brought to the value mentioned in Example 1, ie 161-162 Co
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10 g of 1,1-diphenyl-3-dimethylaminobutanol are dissolved in 30 cm3 of pure acetyl chloride and the solution is heated for 1 hour in a steam bath.
Most of the acetyl chloride is removed by distillation and the distillation residue is dissolved in water o By supersaturation with sodium hydroxide, a semi-crystalline oil is precipitated, which consists of a mixture starting material with 1,1-diphenyl-3-dimethylaminobutene-1.
The semi-crystalline material is dissolved in ether and is converted into a mixture of the corresponding hydrochloride by treatment with dry hydrochloric acid. The hydrochlorides are separated by crystallization from a mixture of acetone and ether, carbinol hydrochloride being insoluble in acetone.
EXAMPLE 6.
By carrying out the Mannichs reaction with p-methoxyacetophenone (CH3CO.C6H4OCH3), diethylamine hydrochloride and paraformaldehyde, we obtain p-methoxyphenyl - diethylaminoethyl ketone ((CH3) 2 N.CH2CH2CO .C6H4.OCH3), at a boiling point of 170-175 C, for a 30 mm mercury column. 46.8 g of aminophenone are replaced by phenylmagnesium bromide, which was prepared from 7.5 g of magnesium and 50 g of phenyl bromide. As a result, 1,1-p-methoxyphenyl-1-phenyl-3-diethylaminopropanol hydrobromide is formed. This hydrobromide is converted, by treatment with ammoniacal water, into the free amino alcohol, from which the amino alcohol is obtained as a yellowish white crystalline material, to medium. fusion of 74-75 C.
The corresponding hydrochloride is obtained by precipitation of a solution of amino alcohol in ether, by means of dry hydrochloric acid. Melting point 197 Co By precipitation of a solution of this hydrochloride with sodium hydroxide, the free amino alcohol is obtained in a purer state. In this state, its melting point is 80 C. .
5 g of this amino alcohol are dissolved in 25 cm3 of chloroform and dry hydrochloric acid is introduced into the solution until the amine is neutralized. Then 5 g of thionyl chloride are added and the mixture is boiled in return refrigeration for 1/2 hour; after which the chloroform and the excess thionyl chloride are distilled off in vacuo.
The distillation residue is dissolved in water and the solution is treated with activated carbon and filtered; after that, the amount of 1-p-methoxyphenyl-1-phenyl-3-diethylaminopropene-1 contained in the solution is precipitated by adding sodium hydroxide. It is in the form of a colorless oil, which does not crystalline on cooling. In solution in ether and with the addition of an ethereal solution of hydrochloric acid, the corresponding hydrochloride is precipitated in a colorless syrup, which does not crystallize either. On the other hand, citrate forms crystals with a melting point of 72-74 C.
CLAIMS. the - Process for the preparation of an unsaturated tertiary amine, characterized in that an alcohol of the general formula
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wherein R1 and R2 denote lower alkyl groups R3 and R4, hydrogen or methyl and R5 and R6, phenyl or substituted phenyl, is treated with dehydrating agents.