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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDES.
La présente invention est relative à des perfectionnements à la monoénole stérification de 11:20-dicétones stéroldes et à certains nouveaux 11-céto-20-énol-esters, stéroïdes pouvant éftre préparés par ce procédéo Ces composés sont utiles dans la synthèse de la cortisone et de substances apparentées, en ce sens que la chaîne latérale en C17 (des esters énolique) peut étre convertie, par l'intermédiaire d'un 17:
20 oxyde en un composé 17-hydroxy-20-céto, comme décrit, par exemple, dans le cas de certains composés de la série allô dans la demande de brevet belge n 408.703 déposée le 25 juillet 19530
Certains travaux concernant l'élaboration de la chaîne latérale typique de la cortisone à partir de 11:20 dicétones ont été décrits en utilisant des stéroldes de la série du prégnane (dans laquelle les noyaux A et B ont un rapport cis) La demanderesse a observé certaines anomaliesinattendues, lorsqu'elle a tenté d'appliquer les procédés, décrits jusqu'à présent pour l'élaboration de la chaîne latérale de la cortisone dans la série du prégnane, aux composés analogues dans la série de l'alloprégnane.
Ainsi, Kritchrevsky et autres (J.A.C.S.1952. 74, 483) ont décrit la conversion du 3 Ó -hydroxy-11;20-dicétoprégnane en le 11-20-diénolacétate correspondant, qui, par oxydation avec de l'acide perbenzoique, donne le 17;20-monoxyde. Ces chercheurs ont établi que la double liaison en 9:11 du diénolacétate n'était pas attaquée par le peracide, ce qui permettait de régénérer le groupe 11-cétoo Au cours des recherchessur les composés allô correspondants.la demanderesse a établi que, lorsque les 11:20-diénolesters sont oxydés avec des peracides, on obtient un mélange de 9:11-oxyde, 17:20 oxyde et 9:11, 11 :20 dioxyde en proportions (très ap-
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proximativement) égales.
Ce fait rend la série de réactions décrites par KritchevsKy et autres pratiquement sans valeur dans la série allô.
Or, la demanderesse a trouvé à présent un procédé nouveau et perfe ctionné pour convertir les dicétones stéroides 11:20 en les ll-céto-20- énol-esters corre spondants avec un rendment amélioré, Dans la série norma- le, tout comme dans la série allô. le nouveau procédé donne uniquement lieu à la production des mono-énol-esters; toutefois, on préfère, en général, appliquer ce procédé aux stéroides de la série allô. la nouveau procédé permet la préparation des 17-hydroxy-11:20 dicétones avec un rendement global supérieur à celui que permet d'obtenir le proéédé décrit par Kritchevaky et autres 910c.cit).
Il est à noter qu'en vue de comparer les rendements, il convient de déterminer le rendement global en 17-hydroxy-11;20-dicétone à partir des 11 :20 dicétone s corre spondante s, car les époxydes et esters énoliques intermédiaires ne sont pas isolés aussi aisément.
Le nouveau procédé pour la préparation desdits esters énoliques est basé sur le traitement des 11:20-dicétone s à l'aide d'un anhydride d'acides carboxylique, en présence d'acide perchlorique et d'un solvant approprié.
Pour expliquer le nouveau procédé, il convient de se référer à l'explication théorique probable de ce procédé, bien que cette explication ne soit évidemment donnée qu'à titre illustratif, sans que l'invention y soit limitée.
On suppose que dans la réaction, qui se produit dans le procédé selon l'invention, l' énole stérification implique une attaque initiale par un ion acylium du groupe 20-céto, de manière à fournir un ion carbonium intermédiaire, qui, par perte d'un proton, fournit l'ester désiré.
La réaction peut étre schématisée comme suit :
EMI2.1
Dans ces formules, les noyaux A et B sont omis de la formule de structure , afin de simplifier l' e xplication ; le groupe R est dérivé de l'anhydride d'acide R2O employé dans le procédé.
On suppose qu'en employant un solvant, qui réduit le pouvoir solvant et la constante diélectrique du milieu, la durée de vie de l'ion carbonium intermédiaire peut être réduite au minimum et qu'ainsi le risque de voir des réactions secondaires se produire est réduit.
Compte tenu de ce qui précède, on emploie dans le présent procédé un solvant {dénommé plus loin "solvant approprié), qui possède une constante diélectrique sensiblement inférieure à celle de l'anhydride d'acide employé et qui est incapable d'agir comme une base de lewie pour les ions acylium.
Parmi ces solvants, on peut citer, en particulier, les hydrocarbures halogénés, parmi lesquels on préfère les hydrocarbures halogénés, dont la constante diélectrique e st la plus faible possible,notamment le tétrachlorure de carbone
Suivant l'invention, on procède à la monoénole stérification dans la position 20 des 11:20-dicétones stéroides, en faisant réagir ces
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cétones avec un anhydride d'acide carboxylique, en. présence diacide per- chlorique et d'un solvant approprié, tel que défini plus haut.
Suivant une particularité de l'invention, on emploie des 11-20- dicétone s allostéroldes, comme matières de départ,
Suivant encore une autre particularité de l' invention, le s anhydrides diacide employés dans le procédé sont des anhydrides aliphatiques contenant 4 à 10 atome s de carbone. Parmi cesanhydrides, on préfère l'anhydride acétique.
La réaction peut être exécutée à diverses températures, selon la nature du solvant approprié, mais en général une température comprise entre -20 et +80 C s'avère convenable. Lorsqu'on emploie de l'acide perchlorique comme catalyseur et du tétrachlorure de carbone comme solvant, une température de 20 C est préférable. On a constaté au surplus qu'une proportion comprise entre 0,1 et 205 d'acide perchlorique est, en général, appropriée. On préfère également que le solvant approprié représente de 50 à 95 % du milieu solvant total. On préfère employer au moins 1,5 mols d'anhydride d'acide par mol. de matière stéroide de départ (dans le cas oû la position 3 est occupée par un groupe hydroxy, 2,5 mois d'anhydride seront nécessaires).
La température et la concentration du catalyseur et de l'anhydride optima peuvent etre aisément déterminées par l'expérience et, à cette fin, il convient de suivre la réaction polarimétriquement, étant donné que, pendant l'énolestérification, la rotation spécifique de la solution devient moins positive et il est possible par ce moyen d'obtenir un guidage quant à l'allure et an rendement de la réaction. Il ne convient, toutefois, pas d'isoler l'ester énolique et une évaluation plus précise du rendement peut ê'tre obtenue par conversion du produit en composé 17 4- hydroxy, par l'intermédiaire du 17;20=époxyde, comme décrit, par exemple, dans la demande de brevet belge n 408.703 déposée le 25 juillet 1953.
La réaction peut étre exécutée en milieu homogène, de méme qu'en milieu hétérogène, comme le démontre l'exemple 2 donné plus loin.
Pour la préparation d'intermédiaires de la cortisone, le procédé suivant l'invention peut, par exemple, étre appliqué à des composés de formule générale :
EMI3.1
dans laquelle R' désigne un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié, de préférence un groupe acyloxy, tel que acétoxy, propoinyloxy ou benzoyloxy. Lorsque R' désigne un groupe hydroxy, celui-ci sera évidemment estérifié pendant le procédé, à condition qu'une quantité suffisante d'anhydride soit présente à cette fin.
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Une variante du procédé suivant l'invention est, par conséquent, celle dans laquelle des composés de formule I donnée ci-dessus sont utilisés comme matières de départ
EMI4.1
Suivant une autre particularité, l' invention concerne,a. titre de nouveaux composés, les composés de formule générale :
EMI4.2
dans laquelle R est un radical organique dérivé d'un anhydride d'acide carboxylique R2O et R' désigne un groupe hydroxy estérifié. On préfère les composés, dans lesquels R est un groupe alcoylaryle contenant 2 à 5 atomes de carbone On préfère les composés, dans lesquels R' est un groupe acyloxy, par exempta un groupe acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy.
Pour permettre une meilleure compr éhe nsion de l'invention, on donnera ci-après, à titre d'exemple, les caractéristiques d'un des nouveaux composés suivant l'invention :
EMI4.3
3 [';: 2O-diacétoXV-11-cétoàllopréRn-17(201-ène< P.F.: 154 - 155
EMI4.4
[o(]D = + 6,5 (chloroforme)
Ces caractéristiques ont été déterminées pour l'échantillon le plus pur du produit que l'on a été à même d'obtenir et sont sujettes à des variations selon la pureté d'un échantillon particulier du composé.
Bien que le procédé suivant l'invention soit le mieux connu de la demanderesse pour la production desdits nouveaux composés, ceux-ci peuvent aussi être préparés à partir de composés de formule I donnée plus haut dans d'autres conditions d'énolestérification, c'est-à-dire dans les solvants appropriés ci-dessus mentionnés.
Lors de la mise en oeuvre du procédé sans ces solvants appropriés, les conditions d'estérification à employer, de façon que seul le groupe 20-céto soit attaqué, doivent être choisies par un essai préliminaire, car ces conditions varient selon la nature des réactifs employés. En général, la température employée et la durée de réaction sont les facteurs les plus importants à surveiller. On admet qu'il est relativement difficile de déterminer, si on obtient un ester monoénolique ou un ester diénolique, eu égard seulement à la nature des composés en question. L'analyse élémentaire constituera un bon guide et, en outre,on peut évidemment déterminer le pourcentage de groupes R dans le produit.
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Dans un mode opératroie, la Il.-20-dicétone est chauffée avec un anhydride d'acide, en présence d'une petite quantité d'acide p-toluène sulfonique. La réaction est exécutée, de préférence, sous reflux à une température comprise entre 120 et 160 c et le mélange est admis à distiller lentement, de manière à éliminer l'acide formé. Bien que ce ne soit pas essentiel, il est préférable, lorsque l'anhydride est un liquide, -en vue @ d'obtenir un contrôle plus exact de la température, de maintenir le volume du mélange réactionnel constant, par l'addition de quantités supplémentai- re d'anhydride d'acide, de manière à compenser la perte AS produisant par distillation.
Etant donné que des conditions trop vigoureuses conduisent à la formation d'un ester diénolique, il est nécessaire de régler soigneuse- ment à la fois la période de chauffage et la quantité d'acide P-TOluéne sultonique employée et, en conséquence, les conditions optima doivent étre déterminées par des essais dans chaque cas. Il est préférable d'utiliser une quantité d'acide p-toluène sulfonique égale à 1/10e du poids du stérol et d'exécuter la réaction pendant 1 1/2 heures, à une température de 140 C.
Ce type de réaction peut sans doute s'exécuter plus avantagêu- sement par l'emploi d'acide perchlorique comme agent d'énolisation, comme dans le procédé suivant l'invention, car avec cet acide, il y a moins ten- dance à la formation d'esters diénolique s. Dans cette variante du procédé, la dicétone dissoute dans l'anhydride d'acide est traitée avec de l'acide perchlorique et le mélange est laissé au repos, de préférence à 0 C. pendant 2 heures. Le déroulement de la réaction peut être suivi avantageusement par des déterminations polarimétriques, car l'énolisation s'accompagne d'un changement marqué de la rotation.
La durée nécessaire pour la réaction dé- pend de la quantité d'acide perchlorique employée et les conditions optima doivent étre déterminées par des essais. La quantité d'acide perchlorique est, de préférence, limitée à 0,1 - 20 % du poids de stérol, une proportion convenable étant de 10 %, , et la température pour la réaction est avanta- geusement comprise entre -20 c. et + 500C.
Pour que l' invention puisse éree bien comprise, les exemples suivants sont donnés à seul titre d'illustration.
Exemple 1.
Préparation de ss; 17Ó -dihydroxy-11;20-dicétoallonrégnane.
Du 35 -acétoxy-11;20-dicétoalloprégnane (50 gr) dans du té- trachlorure de carbone (475 cc) est ajouté, en refroidissant légèrement, à une solution d'acide perchlorique (solution aqueuse à 50 5; 1,0 ce) dans de l'anhydride acétique (25 ce) et la solution homogène est laissée au re- pos à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est alors lavé à deux reprisesavec une solution glacée à 5% d'hydroxyde sodique, puis à deux reprises à l'eau, après quoi le solvant est chassé par distillation, fina- lement sous pre ssion réduite. Le résidu semi-cristallin est repris dans du chloroforme (lOOcc) et une solution d'acide monoperphtalique dans l'éther (2,8 N; 200 ce) est ajoutée.
Après 2 heures à température ambiante, le mé- lange est lavé à deux reprises avec une solution glacée à 5% d'hydroxyde de sodium, puis à deux reprises également à l'eau, après quoi les solvants sont chassés par distillation sous pression réduite. Une solution chaude d'hydroxyde de potassium dans du méthanol à 95 % (0,8 N ; 400 ce) est ajou- tée au résidu caoutchouteux et le mélange est chauffé vigoureusement au reflux pendant quelques minutes, après quoi une matière cristalline commence à se séparer et le mélange devient rapidement solide.
Ce mélange solide est alors rapidement refroidi à température ambiante et additionné d'eau (2 1). La matière solide en suspension est séparée par filtration et sé- chée sous vide à 60 C, On obtient ainsi 42,2 gr de 3 ss ; 17 Ó -dihydro- xy-11;20- dicétoalloprégnane sous forme d'une matière solide étanche (rendement 3ss à partir de 91% -acétoxy-11;20-dicétoalloprégnane). P.F. : 267 - 270 C et 289-291,C.
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Example 2.
.Procédés généraux.
(a) en milieu homogène.
Une solution diacide perchlorique (solution aqueuse à 50 5; 0,1 cc) dans de l'anhydride acétique (5 ce) est ajoutée à température am- biante à une solution de 3ss -acétoxy-11;20-dicétoalloprégnano (5,0 gr) dans le solvant (45 cc) et la solution homogène est laissée au'repos à - température ambiante (voir tableau en ce qui concerne les durées requises pour divers solvants) On ajoute alors de l'éther, on lave le mélange à deux reprises à l'aide d'une solution glacée à 5 % d'hydroxyde de sodium et à deux reprises à l'eau, on sèche sur sulfats de magnésium anhydre et on évapore le solvant, finalement sous vide.
Le résidu brut est repris dans du chloroforme (10 cc) et on ajoute une solution éthérée d'acide mo- noperphtalique (2,8 N; 20 ce). Après avoir laissé le mélange pendant deux heures à température ambiante, on ajoute encore de l'éther, on lave le mé- lange à deux reprises avec une solution glacée à 5% d'hydroxyde de sodium, puis à deux reprises à l'eau, après quoi on sèch3 la couche organique sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant, finalement sous vide, le résidu est chauffé au bain de vapeur et une solution d'hydroxyde de potassium dans le méthanol à 95 % (0,8 N; 40 ce) (préalablement chauffée à l'ébullition) est ajoutée en une seule fois, le flacon étant animé d'une rotation rapide pendant l'addition.
Le mélange est chauffé au bain de va- peur pendant quelques minutes, jusqu'à ce que toute la matière se soit dis- soute. Par refroidissement, une matière cristalline commence immédiatement à se séparer et le mélange est alors refroidi rapidement à température am- biante. On ajoute de l'eau et on sépare la matière solide par filtration, puis on la lave à l'eau jusqu' à ce que les liqueurs de lavage soient neutres, après quoi on lave à l' acétone (2x 10 cc) et on sèche sous vide. On obtient ainsi du 3ss: 17 Ó -dihydroxy - 11 : 20-dicétoalloprégnane fondant à 265-8 et 286-90 C (voir tableau pour rendements )- 65 (dioxane). b) en milieu hétérogène.
Une solution d'acide perchlorique (solution aqueuse à 50%; 0,1 ce) dans de l'anhydride acétique (5 cc) est mélangée à une solution ou suspension de 3ss -acétoy -11:20 - dicétoalloprégnane (5,0 gr) dans le solvant (125 cc) et le mélange est agité à température ambiante. On ajou- te alors de l'éther et on lave le mélange à deux reprises à l'aide d'une solution glacée à 5 5. d'hydroxyde de sodium, puis à deux reprises à l'eau, après quoi on sèche sur sulfate de magnésium et on élimine les solvants par distillation,,, finalement sous vide La suite du mode opératoire est identique à ce qui est décrit pour la réaction en milieu homogène.
Exemple 30
Le tableau suivant montre les résultats obtenus par les modes opératoires susdécrits, en employant divers solvants.
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TABLEAU.
EMI7.1
<tb>
<tb> Constante <SEP> : <SEP> Homogène <SEP> : <SEP> % <SEP> Rendement <SEP> en <SEP> . <SEP>
<tb>
EMI7.2
: diëlectri- ou :3:17-dihydroxy- .
EMI7.3
<tb>
<tb> : <SEP> : <SEP> que <SEP> approx: <SEP> hétéro- <SEP> : <SEP> Durée <SEP> :11;20-dicéto- <SEP> :
<tb> t <SEP> Catalyseur <SEP> : <SEP> Solvant <SEP> : <SEP> gène <SEP> "alloprégnane
<tb>
EMI7.4
III III
EMI7.5
<tb>
<tb> : <SEP> acide <SEP> per- <SEP> . <SEP> anhydride <SEP> 20,5 <SEP> homogène: <SEP> 2 <SEP> 1/2h <SEP> : <SEP> 67 <SEP> %
<tb> chlorique <SEP> : <SEP> acétique <SEP> :
<tb> acide <SEP> per- <SEP> : <SEP> tétrachlo- <SEP> :
<SEP> 2,3 <SEP> homogène <SEP> 1 <SEP> h. <SEP> 92 <SEP> % <SEP> :
<tb> : <SEP> chlorique <SEP> : <SEP> rure <SEP> de <SEP> car-: <SEP> :
<tb> bone
<tb> acide <SEP> per- <SEP> trichloro- <SEP> 3,4 <SEP> homogène: <SEP> 1 <SEP> h. <SEP> 85 <SEP> %
<tb> : <SEP> chlorique <SEP> : <SEP> éthylène
<tb> : <SEP> acide <SEP> per- <SEP> Benzène <SEP> 2,3 <SEP> homogène.- <SEP> 1 <SEP> 1/2 <SEP> h.: <SEP> 80 <SEP> % <SEP> :
<tb> chlorique <SEP> : <SEP> :
<tb>
EMI7.6
..
III
EMI7.7
<tb>
<tb> : <SEP> acide <SEP> par- <SEP> Chloroforme <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> : <SEP> homogène: <SEP> 1 <SEP> 1/2 <SEP> h.: <SEP> 77% <SEP> :
<tb> : <SEP> chlorique <SEP> : <SEP> :
<tb> acide <SEP> per- <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> : <SEP> 6,5 <SEP> homogène: <SEP> 2 <SEP> 1/2 <SEP> h.: <SEP> 73 <SEP> 5
<tb> : <SEP> chlorique <SEP> t <SEP> méthylène
<tb> acide <SEP> per- <SEP> . <SEP> n-hexène <SEP> 1,87 <SEP> hétéro- <SEP> 5 <SEP> h. <SEP> 73 <SEP> % <SEP> :
<tb> chlorique <SEP> gène <SEP> :
<tb>
REVENDICATIONS.
1. Procédé pour la monoénolestérification, dans la position 20, de 11:20 dicétonesstéroïdes, dans lequel on fait réagir ces dicétonesavec un anhydride d'acide carboxylique, en présence d'acide perchlorique et d'un solvant approprié, tel que défini plus haut.