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procédé pour la fabrication de cétoines non-saturés de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène.
La présente invention est relative à un procédé pour la préparation de cétones non-saturés de la série cyclopentanopolyhydro-phénanthrène, à partir des alcools seconda ires m nsaturés correspondants. Elle se rapporte particulièrement, par exemple, à la préparation de cétones de stérol non-saturés, tels que le cholesténone ou sitosténone à partir de cholestérol ou sitostérol, la préparation de cétones non-saturés de la série prégnane comme, par exemple, le prégnendione, à partir de prégnendiol ou prégnenolone, et à la préparation de cétones non saturés de la série androstérone, tels que l'androstendione ou testostérone, à partir de déhydro-androstérone ou androsten- diol.
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L'oxydation de pareils alcools secondaires non-saturés
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de la série eyfllopentsno-polyhyàro-phénanthréne pour en faire des cétones non-saturés correspondants, est déjà connue, voir par exemple :
Diels et bderhalden, Berichte 37, 3099,
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. Diels, Gsdke, KUrting Annales 459, 21, 7iiuàaus, Berichte 9 5186 Butenandt et westphal, Berichte 69, pages 443, 447. on utilise principalementcomme agents oxydants l'oxyde de cui -vre et l'acide chromique; les rendements dans ses procédés sont modérés et sont situés entre environ 25 et 60 %.Dans l'application de l'acide chromique il est recommandé de proté- ger la double liaison par addition et, ensuite, séparation d'halogène ou d'hydracide.
Le procédé devient ainsi considéra- blement moins encombrant et les rendements ne sont pas essen- tiellement plus élevés, mais varient entre 40 à 60 %.
Dans le cas de ses cétones non-saturés, on rencontre des substances ayant principalement des qualités physiologiques valeureuses. Un perfectionnement dans le procédé de production de ces substances est, de ce fait, d'une importance commerciale extraordinaire,
Le procède de la présente invention rend possible la pré-
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paration de ces c atones non-saturés de la série cyolo-penta 0:;)- polyhydro-phénanthrène à partir des alcools secondaires corres- pondants avec un reniement pratiquement quantitatif, Il dépend d'un échange de phases d'oxydation entre les alcools secondaires et un aldehyde ou cétone ajouté dans un but d'oxydation en pré- sence d'alcoolats métalliques.
Le principe de l'échange des phases d'oxydation est déjà
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connu, voirmeerwein et Schmidt, Annales 4:44, l et ponndorf, Zeitsch'r.f.angew.ohemie 39, 138. comme ces auteurs spésifient particulièrement, il est né- cessaire, pour compléter l'échange, d'enlever un composant de
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réaction pendant la réaction et, en fait, c'est toujours le produit d'oxydation qui est enlevé, soit par des méthodes physiques (distillation) ou par un changement chimique se^on, -daire (condensation ester d'un aldéhyde). Le dernier procé- dé, de ce fait, ne permet pas de récupérer le produit d'oxy- dation.
A ce point de vue il peut 'être mentionné que Meerwein et Schmidt réfèrent à leur procédé comme un procède de réduc- tion. D'autre part, la récupération du produit d'oxydation du mélange de réaction par distillation se produit aisément, étant donné que les points d'ébullition des aldéhydes et des cétones sont moindres que les points d'ébullicion des alcools corres- pondants. Urie condition nécessaire cependant est une volatilité suffisante des produits en question. Rien n'est dit en ce qui concerne la possibilité d'appliquer le principe de l'échange des phases d'oxydation à la production de cétones non-volatils ou rendus volatils de façon extrêmement difficile, tels que ceux de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène.
Apparem- ment, si les cétones ne sont pss enlevés de la réaction, il fut considéré qu'il devraient subir une modification chimique secon -daire comme les aldéhydes.
Conformément à la présente invention, la fabrication, des cétones non-saturés de la série cyclopentano-polyhydro-phénan- thrène à partir des alcools secondaires correspondants se pro- duit d'une manière extra ordinairement douce quand ces derniers ou en présence d'autres alcoolats métalliques sont traités comme alcoolats métalliques/avec un excès de cétone ou d'aldéhyde, plus grand est l'excès de: cétone ou daldéhyde, d'autant plus complet sera l'oxydation.
Les cétones de la série cyclopentano-polyhydro-phénanthrène quand l'oxydation est bien menée, s'obtiennent à un degré de pureté tel que leur complète épuration est possible par sim- ple recristallisation. si nécessaire cependant, il peut égale- ment être fait usage de méthodes d'épuration chimiques en obli- geant le produit de réaction de réagir avec des réactifs de
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:1atone: tels que le semi-ssrbazide et similaires ou avec des réactifs hydroxyle dans le but d'enlever l'alcool non oxydé.
Ce dernier peut être soumis à un traitement subséquent, de façon qu'ainsi on obtienne un rendement de cétone pratiquement qua ntitatif.
Les exemples suivants peuvent servir à illustrer l'inven- tion sans que celle-ci soit limitée à eeux-ai:
Exemple 1.
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3,86 gr. de cholestérol sont dissous dans 100 gr. de oynio- hexanone; cette solution est traitée ave â,4 gr. a'isopropy1ate d'aluminium, hauffée pendant 4 heures à 1C0'0 t9t ensuite dis- tillée à la vapeur.Le résidu est enlevé à l'éther. Après séchage et evaporation dc- l'éther, il reste en rendement quantitatif la portion de sterol qui, après lavage avec un peu de méthanol, mon -tre un point de fusion de 78 C., Un traitement intermédiaire
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avec le semi-carbazide produit le semi-ea rbazone à p,f.2ô4;aveo 00 ;b de rerdeme#t.
Exemple 2. une solution de 3,86 gr. de cholestérol et 1 gr. d'isopro- pylate d'aluminium dans 60 gr.de xylène est graduellement chauf- fée à ébullition,au cours de laquelle C,56 gr. d'isopropyl-alcool sedistillent ensembleaven environ S5 gr. dexylène. La solu-
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tion rE.stt.at6 de holestéry18te d'aluminium est ensuite traitée ave 100 gr. de cyclohexaaoie et chauffée pendant 4 heures 2.
100 C. Après distillation à la vapeur et éxtrôazion à. l'éther en rendement quantitatif, on obtient le sholestënone pratiquement pur qui peut 'être débarrassé de petites quantitésde cholestérol inchangé par traitement aven de l'anhydride phthalique dans de la pyridine .
Exemple 3.
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4,86 gr. de cholestérol sont traités avec S gr. de chlor- éthylate de magnésium et 100 gr. de cyclohexsnone, de la mme ma -nière que selle décrite à l'exemple 1, et ensuite traités sub-
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séquemment.Le rendement est le même que celui de l'exemple 1.
Exemple 4.
1,6 gr. de prégnénol-3-un-20 sont dissous, à 120 C dans 50 cm3 de cyclohexanone et, après addition de 1,7 gr. d'isopro- pylate d'aluminium, le mélange est laissé au repos pendant dix minutes à cette température. Après refroidissement, le tout est distillé à la vapeur et le résidu est enlevé à l'éther. Après séchage et évaporation de l'éther, le produit d'oxydation reste avec rendement quantitatif. Il présente un point de fusion de 125 à 127 C et l'activité physiologique de l'hormone corpus luteum (dans l'essai elauberg 1 unité de lapin dans 0,7 mg.).
Exemple 5.
1,5 gr. de déhydro-androstérone sont chauffés avec- 1,5 gr. d'isopropylate d'aluminium dans 50 cm3 de cyclohexanone pendant une demi-heure, à 100 C.. Le mélange de réaction est distillé à la vapeur. Le résidu de le distillation à la vapeur est traité, après refroidissement, avec de l'acide sulfurique dilué pour la dissolution de la suspension d'aluminium-hydroxyde. L'androsten- dione séparé sous la forme solide est obtenu après filtration en rendement quantitatif, et épuré par cristallisation à partir d'acétone dilué.
Exemple 6.
0,85 gr. d'isopropylate d'aluminium sont a joutés à une solu- tion, chauffée à 100 C, de 1 gr. d'androstendiol-monobenzoate-17 -dans 25 gr.de cyclohexamone. Le tout est agité pendant peu de temps jusqu'à ce qu'une solution claire se produise et selle-ci est chauffée davantage pendant 30 minutes à 100 C. Après refroi- dissement rapide, le tout est distillé à la vapeur jusquà ce que rien ne passe plus et le résidu de la distillation est en- levé à l'éther. la solution éthérée est séehée et l'éther est évaporé.
Le résidu de l'éther solide est broyé avec de l'éther de pétrole et filtré par aspiration. on obtient 0,95 gr. de dans benzoate de testostérone qui produit/de l'éthanol une rotation
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de Jo = + 140 .
Dans le but d'enlever de faibles quantités de la matière première, la substance est chauffée en présence de 1 gr. d'an-
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hydride phthali- clans 10 cme de pyridine, pendant 4, heureà.
80-90 0. Après refroidissement, le tout/est versé dans de l'eau
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enlevé à l'éther, la solution éthérée est lavée SU:1cessivement avea de l'acide sulfurique dilué et une lessive de soude causti- que diluée, séchée et l'éther est évaporé. Le résidu de l'é-
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ther est re3ristellisé à partir d'éthanol, de façon à obtenir ainsi 0,8 gr. de benzoate de testostérone pur à p.f.l9ao et rot3tion LijO = + 160 .
Exemple 7.
10 gr. de stigmastérol sont dissous dans 200 gr. d'acétone
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ses; on y ajoute une solution de 12 gr. dlisopropylate d'alumi- nium cristallisé dans 300 cm3 de benzène et le mélange est bouilli pendant 10 heures dans l'appareil à reflux. La solution de
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rée2tion est ensuite agitée plusiaxs fois avec de l'sem sulfu- rique dilué, lavee à l'eau, séahée eu sulfate de soude et le ben- zène est évapore sous vide. Le réside faiblement coloré en jeu-
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ne est renristallisé de méthanol et produit du stigmastadienone en beaux cristaux. Le point de fusion du produit que l'on obtient aven un rendement de 5 gr. s'élève à environ 107 C.
Exemple 8.
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d T isopropylste 3,86 gr.de cholestérol et 3,4 gr./d'aluminium sont dis-
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sous dans 120 gr. d'asétophénone anhydre; ensuite, le mélange de réantion est chauffé pendant trois heures à 1ZOoo et, fi- noblement, soumis à la distillation à vapeur. Le traitement subséquent a lieu somme dans l' exemple 1. par cristallisation
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d'acétone on obtient 3,3 gr. de cholesténone à p,,?9 C .
Exemple 9.
1,0 gr. dTandxostendiol-monobenzoate-1? est dissous dans &5 gr. de ayalohexanone anhydre et la solution est chauffée à 10000. On ajoute alors 1,0 gr. de butylate d'aluminium tertiaire
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solide et, après 30 minutes de repos à ladite température, l'opération se poursuit comme dans l'exemple 6. On obtient
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0,94 go. de benzoate de testostéroneueneore impur, à rotation de ,-1120 = + 149 .
D
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par traitement avec de l'anhydride phthalique, on peut obtenir de celui-ci 0,86 gr. de benzoate de testostérone pur,
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p . f .191 f: 1*Jµ = + 159 .
Exemp1 e 10.
1,6 gramme, de prégnenol-3-un-20 et 1,7 gr d'isopropylate d'aluminium sont dissous clans 29,0 gr. d'acétone et 58,0 gr.
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de xylène et chauffés a. ébullition pendant 9 heures sous un condenseur à reflux. Le mélange de réaction est alors versé dans de l'eau acidifiée, après quoi les produits de condensa-
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tion colorés de l'aoé'cone passent à la phase aqueuse. La solu- tion de xylène est lavée plusieurs fois et séchée et, après évaporation sous vide elle laisse 1,54 gr. d'un résidu cristal- lin imprégné par un produit de réaction légèrement huileux.par recristallisation d' éther, on peut en récupérer 1,2 gr. de l'hor
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-mené corpus luteum à .f.188 o, 7 = 193,10.
Il est évident que des moâifications et changements variés dans les conditions de la réaction etc. peuvent intervenir de
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la part d'hommes de métier, conformément aurprineipoeexposés ci- devant et dans les revendications annexées à la présente.
Revendiaa tions. l.-procédé pour la préparation de cétones non saturés de la série oy clG-dpentquQ -p olyhyctro -phénanthrène à partir des alcools secondaires correspondants, comportant le traitement d'alcools secondaires de la série cyclop entano-polyhydro-phénanthrène sous la forme cilelaccla-ts métalliques ou en présence d'autres alcoo- lats métalliques avec un cétone ou un aldéhyde.
3.-procède selon la revenàiaatien 1, caractérisé par le
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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process for the manufacture of unsaturated ketoins of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene series.
The present invention relates to a process for the preparation of unsaturated ketones of the cyclopentanopolyhydro-phenanthrene series, from the corresponding unsaturated secondary alcohols. It relates particularly, for example, to the preparation of unsaturated sterol ketones, such as cholestenone or sitostenone from cholesterol or sitosterol, the preparation of unsaturated ketones of the Pregnane series such as, for example, pregnendione , from pregnendiol or pregnenolone, and to the preparation of unsaturated ketones of the androsterone series, such as androstendione or testosterone, from dehydro-androsterone or androsten- diol.
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The oxidation of such unsaturated secondary alcohols
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of the eyfllopentsno-polyhyàro-phenanthrene series to make corresponding unsaturated ketones, is already known, see for example:
Diels and bderhalden, Berichte 37, 3099,
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. Diels, Gsdke, KUrting Annales 459, 21, 7iiuàaus, Berichte 9 5186 Butenandt and Westphal, Berichte 69, pages 443, 447. The oxidizing agents mainly used are copper oxide and chromic acid; the yields in its processes are moderate and are between about 25 and 60%. In the application of chromic acid it is recommended to protect the double bond by addition and, then, separation of halogen or hydracid .
The process thus becomes considerably less cumbersome and the yields are not substantially higher, but vary between 40 to 60%.
In the case of its unsaturated ketones, substances are encountered which mainly have valuable physiological qualities. An improvement in the production process of these substances is, therefore, of extraordinary commercial importance,
The process of the present invention makes possible the pre-
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paration of these unsaturated c atones of the cyolo-penta 0 series:;) - polyhydro-phenanthrene from the corresponding secondary alcohols with a practically quantitative denial, It depends on an exchange of oxidation phases between the alcohols secondary and an aldehyde or ketone added for the purpose of oxidation in the presence of metal alcoholates.
The principle of the exchange of oxidation phases is already
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known, see Meerwein and Schmidt, Annales 4:44, l and ponndorf, Zeitsch'r.f.angew.ohemie 39, 138. as these authors particularly specify, it is necessary, to complete the exchange, to remove a component of
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reaction during the reaction and, in fact, it is always the oxidation product which is removed, either by physical methods (distillation) or by a se ^ on, -daire chemical change (ester condensation of an aldehyde). The latter process, therefore, does not allow the oxidation product to be recovered.
From this point of view it can be mentioned that Meerwein and Schmidt refer to their process as a reduction process. On the other hand, recovery of the oxidation product from the reaction mixture by distillation occurs easily, since the boiling points of aldehydes and ketones are less than the boiling points of the corresponding alcohols. A necessary condition, however, is sufficient volatility of the products in question. Nothing is said about the possibility of applying the principle of exchange of oxidation phases to the production of non-volatile ketones or made volatile in an extremely difficult way, such as those of the cyclopentano-polyhydro series. -phenanthrene.
Apparently, if the ketones are not removed from the reaction, it was believed that they should undergo a secondary chemical modification like the aldehydes.
In accordance with the present invention the manufacture of the unsaturated ketones of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene series from the corresponding secondary alcohols occurs in an extra ordinarily mild manner when the latter or in the presence of others. Metal alcoholates are treated as metal alcoholates / with an excess of ketone or aldehyde, the greater the excess of: ketone or aldehyde, the more complete will be the oxidation.
The ketones of the cyclopentano-polyhydro-phenanthrene series, when the oxidation is well carried out, are obtained in a degree of purity such that their complete purification is possible by simple recrystallization. if necessary, however, use may also be made of chemical scrubbing methods by causing the reaction product to react with reactants.
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: 1atone: such as semi-ssrbazide and the like or with hydroxyl reagents in order to remove unoxidized alcohol.
The latter can be subjected to a subsequent processing, so that a practically qualitative ketone yield is obtained.
The following examples can serve to illustrate the invention without it being limited to them-ai:
Example 1.
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3.86 gr. of cholesterol are dissolved in 100 gr. oyniohexanone; this solution is treated with â, 4 gr. Aluminum a'isopropylate, heated for 4 hours at 10 ° C and then distilled with steam. The residue is removed with ether. After drying and evaporation of the ether, there remains in quantitative yield the portion of sterol which, after washing with a little methanol, shows a melting point of 78 ° C..
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with the semi-carbazide produces the semi-ea rbazone at p, f.2ô4; aveo 00; b de rerdeme # t.
Example 2. a solution of 3.86 gr. of cholesterol and 1 gr. of aluminum isopropylate in 60 gr. of xylene is gradually heated to a boil, during which C, 56 gr. of isopropyl alcohol distillates together approximately S5 gr. dexylene. The solution
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rE.stt.at6 tion of aluminum holesterol is then treated with 100 gr. of cyclohexaaoie and heated for 4 hours 2.
100 C. After steam distillation and extrusion at. ether in quantitative yield, substantially pure sholestenone is obtained which can be freed from small amounts of unchanged cholesterol by treatment with phthalic anhydride in pyridine.
Example 3.
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4.86 gr. of cholesterol are treated with S gr. of magnesium chlorethoxide and 100 gr. of cyclohexsnone, in the same manner as the saddle described in Example 1, and then treated sub-
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The yield is the same as that of Example 1.
Example 4.
1.6 gr. of pregnenol-3-un-20 are dissolved at 120 C in 50 cm3 of cyclohexanone and, after addition of 1.7 g. of aluminum isopropylate, the mixture is left to stand for ten minutes at this temperature. After cooling, the whole is distilled with steam and the residue is removed with ether. After drying and evaporation of the ether, the oxidation product remains in quantitative yield. It has a melting point of 125 to 127 C and the physiological activity of the hormone corpus luteum (in the elauberg test 1 rabbit unit in 0.7 mg.).
Example 5.
1.5 gr. of dehydro-androsterone are heated with- 1.5 gr. of aluminum isopropylate in 50 cm3 of cyclohexanone for half an hour at 100 C. The reaction mixture is steam distilled. The residue from the steam distillation is treated, after cooling, with dilute sulfuric acid to dissolve the aluminum hydroxide suspension. The androstendione separated in the solid form is obtained after filtration in quantitative yield, and purified by crystallization from dilute acetone.
Example 6.
0.85 gr. of aluminum isopropylate are added to a solution, heated to 100 ° C., of 1 g. of androstendiol-monobenzoate-17 -in 25 gr. of cyclohexamone. The whole is stirred for a short time until a clear solution occurs and this is further heated for 30 minutes at 100 C. After cooling rapidly, the whole is steam distilled until nothing. no longer passes and the residue from the distillation is removed with ether. the ethereal solution is dried and the ether is evaporated off.
The residue of the solid ether is ground with petroleum ether and filtered off with suction. we obtain 0.95 gr. of in testosterone benzoate which produces / ethanol a spin
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of Jo = + 140.
In order to remove small amounts of the raw material, the substance is heated in the presence of 1 gr. year-
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hydride phthalilans 10 cme of pyridine, for 4.1 hours at.
80-90 0. After cooling, the whole / is poured into water
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removed with ether, the ethereal solution is washed SU: 1 afterwards with dilute sulfuric acid and dilute sodium hydroxide solution, dried and the ether is evaporated. The residue of e-
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ther is recrystellized from ethanol, so as to obtain 0.8 gr. of pure testosterone benzoate at m.p.l9ao and rot3tion LijO = + 160.
Example 7.
10 gr. of stigmasterol are dissolved in 200 gr. acetone
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his; we add a solution of 12 gr. Aluminum isopropylate crystallized from 300 cm3 of benzene and the mixture is boiled for 10 hours in the reflux apparatus. The solution of
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The reaction is then stirred several times with dilute sulfuric semen, washed with water, dried with sodium sulfate and the benzene is evaporated off in vacuo. The weakly colored reside in play-
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ne is renristallized from methanol and produces stigmastadienone as beautiful crystals. The melting point of the product which is obtained aven a yield of 5 gr. amounts to about 107 C.
Example 8.
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d T isopropylste 3.86 gr. of cholesterol and 3.4 gr./aluminum are
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under in 120 gr. anhydrous asetophenone; then the reantion mixture is heated for three hours at 1000 and finally subjected to steam distillation. The subsequent treatment takes place in Example 1 by crystallization.
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of acetone is obtained 3.3 g. of cholestenone at p ,,? 9 C.
Example 9.
1.0 gr. dTandxostendiol-monobenzoate-1? is dissolved in & 5 gr. of anhydrous ayalohexanone and the solution is heated to 10,000. 1.0 gr is then added. tertiary aluminum butoxide
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solid and, after standing for 30 minutes at said temperature, the operation continues as in Example 6. One obtains
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0.94 gb. of impure testosteroneueneore benzoate, at rotation of, -1120 = + 149.
D
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by treatment with phthalic anhydride, 0.86 g thereof can be obtained. pure testosterone benzoate,
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p. f. 191 f: 1 * Jµ = + 159.
Example 10.
1.6 grams of pregnenol-3-un-20 and 1.7 grams of aluminum isopropylate are dissolved in 29.0 grams. of acetone and 58.0 gr.
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xylene and heated a. boiling for 9 hours under a reflux condenser. The reaction mixture is then poured into acidified water, after which the condensate products.
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The colored cation of the aoe'cone passes to the aqueous phase. The xylene solution is washed several times and dried and, after evaporation in vacuo, leaves 1.54 g. of a crystalline residue impregnated with a slightly oily reaction product. By recrystallization of ether, 1.2 g can be recovered. of the hor
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- taken corpus luteum to .f.188 o, 7 = 193.10.
It is evident that various modifications and changes in the conditions of the reaction etc. can intervene
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on the part of those skilled in the art, in accordance with the principles set out above and in the claims appended hereto.
Claims. 1.-Process for the preparation of unsaturated ketones of the oy clG-dpentquQ -p olyhyctro -phenanthrene series from the corresponding secondary alcohols, comprising the treatment of secondary alcohols of the cyclop entano-polyhydro-phenanthrene series in the cilelaccla form -ts metallic or in the presence of other metallic alcohols with a ketone or an aldehyde.
3.-proceeds according to revenàiaatien 1, characterized by the
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.