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PROCEDE DE CONVERSION DE STEREO-ISOMERES DE
SERTRALINE EN SERTRALINE L'invention ici présente concerne un nouveau procédé pour l'obtention de la sertraline de formule 1 efficace sur le plan thérapeutique. L'invention porte plus particulièrement sur un procédé pour l'obtention de la sertraline à partir de stéréo-isomères de la sertraline tels que l'amine de (1R, 4R) N-méthyl-4- (3, 4-dichlorophényl) -1, 2,3, 4-tétrahydro-l- naphthalène de formule 2, désigné ci-après comme isomère cis (1R, 4R), trans (1S, 4R) de formule 3, trans (lR, 4S) de formule 4 ou des mélanges de ces isomères, l'amine de N- méthyl-4- (3, 4-dichlorophényl) -1, 2,3, 4-tétrahydro-lnaphthalène de formule 1 étant communément connu sous la dénomination de sertraline (nom INN).
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Les isomères de formule 2,3 et 4 précédemment cités sont des stéréo-isomères indésirables de la sertraline de formule 1 et sont systématiquement produits pendant la fabrication du médicament, par des processus bien connus divulgués dans le brevet américain No. 4,536, 518, cité au présent texte à titre de référence. La présente invention concerne plus particulièrement un nouveau procédé de recyclage des stéréo-
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isomères indésirables, à savoir les isomères trans (1s, 4R) et (1R, 4S) et l'isomère cis (1R, 4R), afin d'obtenir des quantités de sertraline asymptotiques via un processus itératif.
Le chlorhydrate de sertraline (appelé communément Zoloft@) est un médicament. important utilisé dans le traitement de la dépression, des troubles obsessifscompulsifs et autres peurs paniques.
Arrière-plan de l'invention L'amine de N-méthyl-4- (3, 4-dichlorophényl) -1, 2,3, 4- tétrahydro-1-naphthalène comporte deux centres à pouvoir rotatoire et présente donc quatre formes de stéréoisomères : (1R, 4R), 1S, 4S), (1R. 4S) et (1S, 4R). Parmi ces formes de stéréo-isomères, celle active sur le plan thérapeutique est la sertraline, autrement dit l'isomère cis (1S, 4S) de formule 1.
Les brevets américains No. 4,536, 518 et 4,556, 676, délivrés à Pfizer, font état d'un procédé de synthèse de l'amine pure de (lS, 4S) N-méthyl-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2, 3, 4-tétrahydro-1-naphthalène à partir de 3,4dichlorobenzophénone, procédé comportant plusieurs étapes.
La synthèse se fait par l'intermédiaire du naphtalénone racémique 4- (3, 4-dichlorophényl) -3, 4-dihydro-1 (2H) de formule 6.
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La cétone est condensée avec la méi : hylamine pour constituer un mélange imine racémique de formule 5c (représenté ciaprès). L'imine racémique est ensuite réduite par hydrogénation catalytique ou avec un complexe métal- - hydrure en amine de N-méhyl-4- (3, 4-dichlorophényl)- 1,2, 3, 4-tétrahydrc-1-naphthalène, autrement dit un mélange racémique d'isomères cis et ranis. Les isomères trans sont séparés des isomères cis par cristallisation fractionnelle.
La résolution du racémate cis isolé avec un acide de précipitation optiquement actif comme le traditionnel acide mar. délique D- (-)- permet finalement d'obtenir l'énantiomère cis (lys, 4S) désiré (sertraline). Ce procédé a pour inconvénient la production simultanée de grandes quantités d'isomères indésirables de formule 2, 3 ou 4, ce qui réduit la quantité générale de sertraline obtenue et augmente le coût de production.
Les brevets américains No. 4, 777, 288 et No. 4,839, 104 délivrés à Pfizer font état de procédés de préparation de l'acide cétobutanoique 4-(3,4-dichlorophényl)-4- sous une forme pure et en grande quantité. L'acide cétobutanoïque 4-
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(3, 4-dichlorophényl) -4- est converti en naphtalénone racémique 4- (3, 4-dichlorophényl)-3, 4-dihydro-l (2H)- de formule 6. Par ailleurs, la publica-tion internationale PCT No.
WO 98/15516 fait état d'un procédé de préparation d'un ccmposé de formule 6 dans une forme pure, par réaction de naphtol a avec du o-dichlorobenzène dans laquelle la
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quantité de sous-produit, à savoir le naphtalénone 4- (2, 3dichlorophényl) -3, 4-dihydro-1 (2H), est inférieure à 1 %. La tétraline racémique obtenue par les procédés décrits dans les documents US 4,777, 288, US 4,839, 104 et WO 98/15516 peut être convertie en sertraline en utilisant le procédé divulgué dans les documents US 4,536, 518 et US 4,556, 676.
Ces processus présentent le désavantage majeur que de grandes quantités d'isomères indésirables de formule 2,3 ou 4 sont produites simultanément, réduisant ainsi la quantité globale de sertraline et augmentant le coût de production.
Le brevet américain No. 5,196, 607 délivré à Pfizer fait état d'un procédé de préparation du naphtalénone (4S)- (3, 4- dichlorophényl) -3, 4-dihydro-1 (2H) de formule 6a à pouvoir de rotation, comprenant plusieurs étapes
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sous une forme pure et en grandes quantités, grâce à un taux d'énantiomères de 79 : 21. L'énantiomère 4S est toutefois converti de la manière décrite dans le brevet américain No.
4,536, 518 en un mélange de sertraline et d'isomère trans (lR, 4S). Les deux isomères doivent ensuite être séparés par des moyens chromatographiques afin d'obtenir le composé désiré, à savoir la sertraline. Ce brevet ne divulgue aucun procédé de recyclage du stéréo-isomère trans (lR, 4S)
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indésirable de la sertraline.
Un autre procédé est néanmoins décrit dans le brevet américain No. 5,466, 880, qui prévoit la préparation de la tétraline à pouvoir de rotation selon un processus élaboré comprenant cinq étapes, à commencer par l'acide cétobutanoïque 4- (3, 4-dichlorophényl)-4. Tétraèdre, 48 (47), 10239 (1992) fournit une autre méthode de préparation de la tétraline à pouvoir de rotation (4S) par réduction de
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l'ester de l'acide cétobutanoïque 4 à l'aide d'un agent de réduction carbonique asymétrique. La préparation de la tétraline à pouvoir de rotation permet une amélioration sensible de la synthèse globale de la sertraline dans la mesure où la conversion de tétraline (4S) en sertraline selon les procédés décrits dans les brevets américains Nos.
4,536, 518 ; 4,556, 676 ; 4,777, 288 et 4,839, 104 n'entraîne pas la production des isomères indésirables cis (1R, 4R) et trans (lys, 4R). L'isomère trans (1R, 4S), par contre, est produit simultanément et isolé de la sertraline. Ces brevets ne divulguent aucun procédé de recyclage des stéréo-isomères indésirables de la sertraline.
La publication internationale PCT WO 95/15299 (Pfizer) décrit un procédé de préparation du naphtalénone (4S)- (3, 4- dichlorophényl) -3, 4-dihydro-1 (2H) de formule 6a à pouvoir de rotation, en réduisant de manière asymétrique le mélange racémique correspondant avec des agents de réduction cétonique asymétrique ou des composés d'oxazaborolidine à pouvoir de rotation, en vue d'obtenir un mélange d'alcools cis et trans. L'énantiomère (4S) est ensuite séparé de ce
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mélange et oxydé afin d'obtenir la tétraline à pouvoir de rotation (4S).
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6b
Les mélanges d'alcools résiduels sont oxydés afin de produire la tétraline (4R) de formule 6b. Celle-ci est ensuite isomérisée en un mélange racémique de formule 6 constitué d'une base et d'un recyclé. Enfin, la tétraline (4S) est convertie en sertraline selon les procédés décrits dans les brevets américains No. 4,536, 518 ; 4,556, 676 ; 4,777, 288 et 4,839, 104. Le stéréo-isomère trans (lR, 4S) est produit simultanément et isolé de la sertraline. Cependant, ces brevets ne divulguent aucune méthode de recyclage des stéréo-isomères indésirables de la sertraline.
La publication internationale PCT WO 98/27050 fait état d'un procédé de préparation, en trois étapes, d'un mélange constitué de la sertraline et de son isomère cis (1R, 4R), par l'intermédiaire d'un nouvel oxyde d'azote. Ce brevet ne divulgue toutefois aucune méthode de recyclage du stéréoisomère indésirable de la sertraline.
Une publication récente (Organic Lett. 1 (2), 293,1999) décrit une synthèse énantio-sélective de la sertraline à l'aide d'une méthode anionique de fermeture de l'anneau
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imino, en commençant par l'acide dichlorocinnamique.
Dans toutes les méthodes décrites ci-dessus, la séparation finale des isomères est inévitable. Néanmoins, aucune de ces méthodes ne propose des méthodes de recyclage des stéréo-isomères indésirables de la sertraline. Un procédé de recyclage de l'isomère trans de la sertaline est décrit dans le brevet américain No. 5,082, 970. Ce procédé implique le reflux de l'isomère trans ou d'un mélange composé, pour un poids sensiblement égal, de l'isomère cis correspondant et d'environ 2 moles d'une base comme le butyloxyde tertiaire de potassium. Ce reflux a lieu pendant 48 heures dans un solvant polaire inerte afin de permettre un mélange cis-trans dans une proportion 2 : 1.
Toutefois, cette méthode présente certains inconvénients dans la mesure la quantité de base utilisée (2 moles) est excessive, le reflux doit durer 48 heures, et surtout, la méthode n'est pas décrite sur la base du centre (1R) comprenant l'isomère cis qui, soit dit en passant, est le principal isomère indésirable produit simultanément dans des quantités égales à celles de l'isomère cis (1S) désiré.
Une expérience réalisée par les inventeurs sur l'isomère cis (1R, 4R), dans les conditions décrites dans le brevet cidessus référencé, n'a pas provoqué d'isomérisation au centre C-l. Ceci est compréhensible dans la mesure où, dans les isomères de la sertraline et dans les conditions décrites, l'hydrogène en position C-l n'est pas réactive et ne peut donc faire l'objet d'une isomérisation.
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Compte tenu de tout ce qui précède, la présente invention a pour objet le développement d'un procédé simple de recyclage des isomères trans et cis (1R, 4R) indésirables et de production aisée et rentable de l'isomère cis (lys, 4S) désiré.
Résumé de l'invention La présente invention concerne donc un procédé de production de la sertraline comprenant les étapes suivantes : Constitution d'un mélange réactif initial comprenant au moins un stéréo-isomère de la sertraline et conversion dudit stéréo-isomère en une forme imine de la sertraline ; Isomérisation optionnelle de la forme imine de la sertraline, catalysée par une base ; Réduction de la forme imine de la sertraline en sertraline et au moins un stéréo-isomère de la sertraline ; Restitution de la sertraline à partir du mélange réactif et recyclage des isomères résiduels de la sertraline en une étape I.
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Le procédé décrit peut être illustré par le schéma suivant :
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NH.,,, ,, NHCH, NHCHa NOCH3 R R s R 09, ci ci ci ci ça . ci ci ci CI CI CI Ci l 2/3 4 Etape I :
Oxydation Fa axa CR s a a ci 5a 5b Etape II : Isomérisation l catalysée par une base CH3 N CI c ci Etape III : Réduction l Mélange de 1, 2, 3 & 4 Mélange de 1 & 4 /\/\
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Etape IV : Mélange de 1 & 2 Mélange de 3 & 4 1 4 Restitution \ \ 1 2 3 4. Répét. étapes I, \) III & IV Etape V : Recyclage Répétition étapes I, II, III & IV PROJET I
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Le stéréo-isomère de la sertraline utilisé dans le procédé inventé consiste en un ou plusieurs isomères de formule 2,3 ou 4. Les stéréo-isomères sont convertis en une forme imine. L'isomère cis (lR, 4R) de formule 2, l'isomère trans (lis, 4R) de formule 3 et des mélanges de ces derniers sont convertis en un imine correspondant (4R) de formule 5a.
L'isomère trans (lR, 4S) de formule 4, pour sa part, est converti en un imine correspondant (4S) de formule 5b tandis qu'un mélange d'isomères de formule 2,3 ou 4 est converti en un mélange correspondant d'imines (4R) et (4S) de formule 5c. Le mélange d'imines (4R) et (4S) de formule 5c est réduit pour obtenir un mélange de sertraline et de stéréoisomères de formule 2,3 ou 4. D'autre part, lorsque l'imine (4S) de formule 5b est produit, ce dernier est réduit pendant l'étape I afin d'obtenir un mélange de sertraline et d'isomère trans (1R, 4S) de formule 4. La sertraline ainsi obtenue est isolée du mélange réactif par cristallisation fractionnelle, par exemple, et restituée, si nécessaire, à partir de l'isomère cis (1R, 4R).
Le processus est ensuite répété dans une procédure interactive, simultanément ou a
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posteriori, de manière à produire la sertraline en quantité asymptotique.
Le procédé décrit dans la présente invention permet un recyclage adéquat des stéréo-isomères indésirables de la sertraline, sur une base commerciale dans la mesure où le procédé est simple et requiert des matières premières peu onéreuses.
Le mélange réactif initial comprend un ou plusieurs stéréo-isomères de la sertraline sous la forme de stéréo- isomères cis (1R, 4R) (formule 2). , trans (1S, 4R) (formule 3) et trans (IR, 4S) (formule 4). Le mélange réactif initial peut être obtenu à partir de procédés de production de la sertraline bien connus impliquant la production simultanée de stéréo-isomères de formule 2,3 et 4. Le mélange réactif initial peut aussi être le mélange restant après l'isolement de la sertraline prévu à l'étape IV de la présente invention.
Description détaillée de l'invention
La présente invention concerne un procédé par lequel les isomères indésirables trans et cis (1R, 4R) de la sertraline sont convertis en un isomère cis désiré (lis, 4S), de manière simple, pratique, facilement modulable et économiquement faisable. Le terme sertraline tel qu'utilisé ici réfère aussi bien à la base de sertraline qu'à ses sels acides additionnés, acceptables sur le plan pharmaceutique.
Le procédé concerné par la présente invention diffère
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des méthodes précédentes de production de la sertraline dans la mesure où les stéréo-isomères indésirables de formule 2, 3 et 4 produits simultanément avec la sertraline sont convertis en sertraline. Les stéréo-isomères indésirables sont tout d'abord convertis en une forme imine de la sertraline qui supprime tout pouvoir de rotation en position C-l. L'imine formée est stable et n'est pas hydrolysée en cétone dans les conditions de la présente invention. Cette étape est assez utile en comparaison avec les méthodes précédentes car elle évite la nécessité de convertir un cétone en imine (lorsque le cétone est un des intermédiaires produits).
Une fois l'imine formée, il est nécessaire d'isomériser la position C-4 puisque les composantes (4R) sont les principaux stéréo-isomères indésirables du mélange initial. L'isomérisation a lieu par catalyse sous l'effet d'une base et de manière très simple, un procédé non signalé jusqu'ici.
Selon le procédé de la présente invention, l'isomère cis (lR, 4R) de formule 2 et/ou trans (lS, 4R) de formule 3 est converti en une imine correspondante (4R) de formule 5a.
L'isomère trans (lR, 4S) de formule 4, pour sa part, est converti en une imine correspondante (4S) de formule 5b.
Tout mélange de stéréo-isomères de formule 4 et une des formules 2 et 3, voire les deux, est converti en un mélange d'inimes (4R) et (4S) de formule 5c. La conversion peut être effectuée par oxydation en présence d'une base, à l'aide d'un réactif générant des ions halogènes comme les haloamides d'azote, les halo. imides d'azote et les halohydantoïnes d'azote. La conversion des stéréo-isomères
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en imine est effectuée de préférence par oxydation au moyen d'un hypohalite. Les réactifs générateurs d'ions halogènes les plus fréquents sont le bromosuccinimide d'azote et le chlorosuccinimide d'azote. L'hypohalite peut être ajouté au mélange réactif ou généré sur place par la réaction d'un halogène avec une base, de préférence dans un solvant protique.
Parmi les bases pouvant être utilisées figurent les hydroxydes de métaux alcalins comme LiOH, NaOH, KOH, CsOH ou encore les carbonates de métaux alcalins comme Li2C03, Na2C03, K2C03. Les bases les plus aptes à l'emploi sont néanmoins les hydroxydes de métaux alcalins comme LiOH, NaOH, KOH, CsOH, le meilleur étant NaOH. Les solvants protiques utilisables comprennent les solvants à base d'eau ou d'alcool ou un mélange des deux, la meilleure solution étant le méthanol.
Selon le procédé de la présente invention, l'imine (4R) de formule 5a une fois traité fait l'objet d'une isomérisation catalysée par une base, afin d'obtenir un mélange imine racémique de formule 5c. L'isomérisation catalysée par une base peut être effectuée à l'aide de bases organiques non nucléophiles. Les bases organiques non nucléophiles utilisables comprennent les alkoxydes métalliques, les amides métalliques, les sels métalliques dimsyles ou trityles et analogue. La base organique non nucléophile consistera de préférence en un alkoxyde métallique et plus précisément un alkoxyde de métal alcalin, l'idéal étant le butoxyde tertiaire de potassium. L'alkoxyde de métal alcalin peut être utilisé de préférence dans un taux molaire de quelque 5 à 20 %, si possible 10 % en ce qui concerne
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l'imine.
Le solvant utilisé pour la réaction d'isomérisation est un solvant aprotique pouvant inclure des éthers acycliques ou cycliques comme l'éther diisopropylique, le tert-butyl méthylether, le tétrahydrofurane, le dioxanne et analogue ; sans oublier des hydrocarbures aromatiques comme le toluène, les xylènes et analogue. Les solvants préférés sont des éthers comme le tétrahydrofurane et le dioxanne, la meilleure solution étant le tétrahydrofurane. La température pour la réaction d'isomérisation peut aller de la température ambiante à une température d'environ 140 C, située de préférence entre 70 C et 75 C environ. Le temps de réaction est de 1 à 10 heures et varie de préférence entre 2 et 3 heures environ.
Une fois la réaction terminée, le mélange réactif est concentré et dégazé, une quantité d'eau appropriée est ajoutée et l'imine racémique isomérisé est isolé par filtration. Lorsque le solvant utilisé pour la réaction est immiscible avec l'eau ; le mélange réactif est tout simplement lavé avec une quantité d'eau appropriée et le solvant est dégazé afin de reconstituer l'imine racémique isomérisé.
La réduction du mélange d'imines (4R) et (4S) de formule 5c est réalisée en vue d'obtenir un mélange de sertraline et de stéréo-isomères'de formules 2,3 et 4 ou la réduction de l'imine (4S) de formule Sb est réalisée en vue d'obtenir un mélange de sertraline et d'isomères trans (1R, 4S) de formule 4. La réduction peut être obtenue par l'utilisation d'un complexe hybride métallique ou par hydrogénation catalytique. Le mélange d'imines (4R) et (4S) de formule 5c ou l'imine (4S) de formule 5b est réduit de
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préférence par hydrogénation'catalytique. L'hydrogénation catalytique résulte en un mélange de stéréo-isomères, le ou les isomère (s) cis étant plus nombreux que le ou les isomère (s) trans.
Le ou les imine (s) est/sont hydrogénés par catalyse, de manière à obtenir surtout des isomères cis, et, dans une moindre mesure, des isomères trans.
L'hydrogénation catalytique est effectuée de préférence dans des solvants protiques comme des alcools primaires, secondaires ou tertiaires ou des mélanges de ces alcools.
Parmi les catalyseurs d'hydrogénation utilisables figurent le nickel de Raney ou des promoteurs de métaux précieux comme le platine ou le palladium sur des supports tels que le carbone, le graphite, le carbonate de calcium et analogue. L'hydrogénation catalytique peut aussi être effectuée à l'aide de catalyseurs comprenant du cuivre comme le chromite de cuivre dans des solvants aprotiques, et notamment des éthers comme le tétrahydrofurane.
La séparation des isomères cis et trans puis la résolution des stéréo-isomères cis (1R, 4R) et (lys, 4S) ou trans (1R, 4S) et (lys, 4R) sous la forme de leurs hydrochlorures est effectuée à l'aide de méthodes bien connues des spécialistes et décrites dans la littérature. Les isomères cis par exemple peuvent être isolés d'un mélange d'isomères cis et trans par cristallisation fractionnelle ou chromatographie et la résolution des isomères cis (lis, 4S) et (1R, 4R) peut être obtenue en traitant une solution composée d'une base sans racémate cis et d'un acide précipitant optiquement actif comme l'acide mandélique D- (-)- et précipitant le sel diastéréomérique
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moins soluble.
Bien que ce n'est pas le monde de réalisation normale, tout spécialiste devrait pouvoir résoudre un mélange d'isomères trans de formules 3 et 4 comme décrit dans le brevet américain No. 4,556, 676.
Le recyclage des isomères indésirables de la sertraline dans la présente invention est effectué comme suit : Isolement d'un mélange de sertraline et d'isomère cis (lR, 4R) à partir d'un mélange de sertraline et de stéréoisomères de formules 2,3 et 4. Les étapes I, II, III et IV du procédé conforme à l'invention peuvent être répétées si on le souhaite. Dans le cas d'un mélange d'isomères trans (1R, 4S) et trans (1S, 4R), les étapes I, II, III et IV sont répétées.
Une fois un mélange de sertraline et d'isomères trans (1R, 4S) de formule 4 obtenu à l'étape 3, la sertraline est isolée du mélange de sertraline et d'isomère trans (lR, 4S) de formule 4 et l'isomère trans (1R, 4S) est ensuite soumis si souhaité au traitement des conformes aux étapes I, III et IV ;
La résolution du mélange de sertraline et d'isomère cis (lR, 4R) de formule 2 obtenu à l'étape a et suivie, optionnellement, du recyclage de l'isomère cis (lR, 4R) par répétition des étapes I, II, III et IV du procédé et résolution du mélange d'isomères trans (lR, 4S) et trans (lS, 4R) obtenus à l'étape a et suivie, optionnellement, du traitement des isomères trans (1S, 4R) conformément aux étapes I, II, III et IV du procédé et des isomères trans (1R, 4S) conformément aux étapes I, III et IV du procédé.
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Le processus décrit dans la présente invention permet donc le recyclage commode des stéréo-isomères indésirables de la sertraline sous la forme de sertraline désirée (lS, 4S), dans des quantités asymptotiques et par itération.
Le procédé décrit est faisable sur le plan commercial compte tenu du fait que les opérations requises sont simples et que les matières brutes nécessaires sont peu onéreuses.
L'invention est illustrée mais non limitée par la description des exemples suivants.
Exemples Exemple 1
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Préparation de la méthanamine de (R)-N- [4- (3, 4dichlorophényl) -3, 4-dihydro-1- (2H) -naphthalénylidène] (formule 5a) à partir de l'amine de (lR, 4R)-N-méthyl-4- (3, 4dichlorophényl)-1-, 2,3, 4-tétrahydro-1-naphthalène (formule 2) conformément aux étapes I et V du procédé L'amine de (lR, 4R)-N-méthyl-4- (3, 4-dichlorphényl)-1, 2,3, 4- tétrahydro-1-naphthalène 100 g (. 0, 326 mol. ) a été dissoute dans du méthanol 900 ml et 78, eg (1,96 mol.) Le NaOH a ensuite été ajouté et refroidi jusqu'à une température de 30 à 350 C. 18,5 ml (0, 358 mol.
) de brome ont ensuite été ajouté pendant 2 heures à la solution refroidie, tout en remuant et en maintenant la température entre 35 et 400 C avec un bain d'eau glacée. Après 30 minutes d'agitation à une température de 30 à 350 C, le solide formé a été séparé par filtration puis lavé avec du méthanol 2 x 100 ml. Le
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produit a ensuite été suspendu dans 500 ml d'eau, agité pendant 15 minutes à une température de 25 à 300 C puis filtré.
Le produit a ensuite été lavé avec de l'eau 2 x 250 ml et séché par aspiration avant d'être séché sous vide à une température de 55 à 600 C, et avec une production 78,7 g (78,18 %, [a] D25 (1 % dans le chloroforme) variant entre =-
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720 et -760) Exemple 2 Préparation de méthanamine de (R)-N- [4- (3,4dichlorophényl)-3,4-dihydro-1-(2H)-naphthalénylidène] (formule 5a) à partir de l'hydrochlorure de l'amine de (lR, 4R) -N-méthyl-4- (3, 4-dìchlorophényl) -1, 2,3, 4-tétrahydro- 1-naphthalène (formule 2) conformément aux étapes I à V du procédé.
La procédure décrite dans l'exemple 1 a été répétée en utilisant l'hydrochlorure de l'aminé (lR, 4R)-N-méthyl-4- (3, 4-dichlorophényl)-1, 2,3, 4-tétrahydro-1-naphthalène, 10 g (0, 029 mol. ), à ceci près que l'hydroxyde de sodium utilisé présentait un taux molaire de 7 : 1 contre 6 : 1 pour le composé amino, autrement dit 8,17 g (0,204 mol. ). Le produit a été isolé de la même manière que dans l'exemple 1.
S plue 3 Isomérisation catalysée par une base de la méthanamine de (R)-N- [4- (3, 4-dichlorophényl)-3, 4-dihydro-l- (2H)- naphthalénylidène] (formule 5a), conformément à l'étape II du procédé
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La suspension de 100 g (0, 329 mol. ) de méthanamine de (R)-N- [4- (3, 4-dichlorophenyl)-3, 4-dihyro-l- (2H)naphthalenylidene] et de 3,7g. (0, 0329 mol. ) de butoxyde tertiaire de potassium dans 300 ml de tétrahydrofurane a été chauffée jusqu'à une température de 70 à 720 C et agitée pendant 2 heures. Un échantillon (2 ml) du mélange réactif a été prélevé afin de vérifier la rotation spécifique.
Si la rotation spécifique était de 0 I 20, le solvant était distillé dans des conditions de pression atmosphérique et le mélange était refroidi à une température de 30 à 350 C. De l'eau 500 ml était ensuite ajoutée aux matières résiduelles et agitée pendant 15 minutes. Après cela, le produit était filtré et lavé successivement avec 3 x 100 ml d'eau et 2 x
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100 ml d'isopropyléther avant d'être séché par aspiration. Enfin, le produit était séché à une température de 55 à 6000 C, sous vide, pour un rendement de 83 g (83 %).
Exemple 4 Préparation de la méthanamine racémique de (R), (S)-N- [4- (3, 4-diclorophényl)-3,4-dihydro-1-(2H)-naphthalénylidène] (formule 5c) à partir d'un mélange racémique comprenant de l'aminé de (1S, 4R) N-méthyl-4- (3, 4-dichlorophényl) -1, 2,3, 4tétrahydro-1-naphthalène et de l'amine de (lR, 4S)-N-méthyl- 4- (3, 4-dichlorophényl) -1, 2,3, 4-tétrahydro-1-naphthalène (formules 3 et 4) conformément aux étapes I, II et V du procédé.
Même procédure que dans l'exemple 1, avec utilisation d'un mélange racémique comprenant de l'amine (lR, 4S), (lS, 4R)-N-mégthyl-4-(3,4-dichlorophényl-1, 2,3, 4-tétrahydro-
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1-naphthalène, 25 g (0. 082 mol.). Le produit obtenu était identique à celui obtenu dans l'exemple 3.
Exemple 5 Préparation de la méthanamine racémique de (R), (S)-N- [4- (3, (3,4-dichlorophényl)-3,4-dihydro-1-(2H)-naphthalénylidène] (formule 5c) à partir d'un mélange racémique comprenant des hydrochlorures de l'amine de (1S, 4R) N-méthyl-4- (3, 4dichlorophényl)-1, 2,3, 4-tétrahydro-1-naphthalène et de famine de (1R, 4S)-N-méthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-1, 2,3, 4- tétrahydro-1-naphthalène (formules 3 et 4), conformément aux étapes I, II et V du procédé.
Même procédure que dans l'exemple 2, avec utilisation d'un mélange racémique comprenant des hydrochlorures de l'amine de (1R, 4S) N-méthyl-4- (3, 4-dichlorophényl) -1, 2,3, 4tétrahydro-1-naphthalène et des hydrcchlorures de l'amine de (lys, 4R) N-méthyl-4- (3, 4-dichlorophényl) -1, 2,3, 4-tétrahydro- 1-naphthalène, 28g (0, 082 mol. ). Le produit obtenu était identique à celui obtenu dans l'exemple 3.
Exemple 6
EMI20.1
Conversion du mélange des méthanamines de (R) & (S)-N- [4- (3, 4dichlorophényl)-3, 4-dihydro-l- (2H)naphthalénylidène] (formule 5c) en un mélange composé d'hydrochlorures d'amine de (1R, 4R) N-méthyl-4- (3, 4dichlorophényl)-l, 2, 3, 4-tétrahydro-1-naphthalène (formule 2) et d'hydrochlorures de la sertraline (formule 1), conformément aux étapes III et IV du procédé.
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L'imine isomérisée de l'exemple 5 83g a été prélevée dans le 2-propanol 400 ml, 4, 0 g de nickel de Raney a été ajouté et hydrogéné sous une pression de 4,5-5, 0 kg/cm2 et à une température de 70 à 800 C jusqu'à supprimer toute consommation d'hydrogène. La masse provenant de la réaction a été filtrée et le catalyseur lavé avec 2-propanol 200 ml. Le 2-propanol 200 ml a été distillé à partir de filtrats et d'eau de lavage, à une température de 55 à 6000C et sous une pression réduite. Du HCL concentré 36,5 ml (0, 44 mol. ) a ensuite été ajouté au concentré et le mélange a été agité pendant 2 heures à une température de 30 à 3500C avant d'être filtré.
Le solide isolé a ensuite été lavé avec 2propanol 200 ml, agité avec du chlorure de méthylène 400 ml, filtré, lavé avec du chlorure de méthylène 200 ml puis séché à une température de 60 à 650 C pour obtenir des hydrochlorures (lR, 4R) & (lys, 4S) de la sertraline. Le rendement était de 61 g (68,72 %).
Les exécutions spécifiques ayant permis de décrire l'invention ne servent qu'à titre d'illustration et ne sauraient être interprétées comme limitant l'esprit ou la portée de la présente invention.