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REVENDICATIONS
1. Procédé pour la préparation d'une amine de formule (I):
R-(CH2)0-NR1R2 (I) ou un sel d'addition avec un acide de celle-ci, dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 3, R1 est C14 alkyle, R2 est l'hydrogène ou C14 alkyle et R est un groupe 2-phénylbicyclo de formule:
EMI1.1
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, lesdits atomes d'hydrogène étant en une disposition cis, ou R3 et R4 représentent ensemble un lien chimique simple, Ar représentant un groupe phényle éventuellement substitué, caractérisé en ce qu'il comporte la condensation d'une amine de formule:
HNR1R2 avec un composé de formule (VIII): R-(CH2)0-Q (VIII) dans laquelle Q est un groupe qui se sépare.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe phényle éventuellement substitué représenté par Ar répond à la formule
EMI1.2
dans laquelle R5 et R6 représentent individuellement des substituants identiques ou différents choisis parmi hydrogène, halogène, trifluorométhyle, nitro, amino, C25 acylamino, mono- ou di-C 1-4 alkylamino, C14 alkyle ou C14 alkoxy ou représentent ensemble C13 alkylènedioxy.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que n est 1.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R1 et R2 sont méthyle.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Ar est phényle substitué une ou deux fois par halogène.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que Ar est 3,4-dichlorophényle.
7. Procédé selon rune quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène en position cuis.
8. Utilisation du composé de formule (I) obtenu par le procédé de la revendication 1 dans lequel R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène en position cis, caractérisée en ce qu'on procède à un dédoublement du racémate formé en formes énantiomères (+) ou(-).
La présente invention concerne un procédé de préparation d'une nouvelle classe de 2-phénylbicyclooctanes et des dérivés octène présentant une activité sur le système nerveux central.
Dans la demande de brevet allemand mise à l'inspection publique N" 2354931, au nom de la titulaire, on décrit et revendique une classe de dérivés trans comportant également un noyau 2-phénylbicyclooctane et qui présente une activité sur le système nerveux central. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N"" 3308160 et 3362878 décrivent également des bicyclooctanes présentant une activité sur le système nerveux central.
La présente invention permet d'obtenir une amine de formule (I):
R-(CH2)0-NR1R2 (I) ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci, dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 3, R1 est C14 alkyle, R2 est l'hydrogène ou C14 alkyle et R est un groupe 2-phénylbicyclo de formule:
EMI1.3
dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, lesdits atomes d'hydrogène étant en une disposition cis, ou R3 et R4 représentent ensemble un lien chimique simple, Ar représentant un groupe phényle éventuellement substitué.
Lorsque R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène en position cis, les groupes Ar et - (CH2)0NR1R2 sont également en une disposition cis. De tels cis-2-phénylbicyclooctanes de formule (I) peuvent être représentés par la formule (III):
EMI1.4
L'homme de l'art comprendra que les composés de formule (III) peuvent exister sous deux formes énantiomorphes et, bien entendu, on peut obtenir les deux formes (+) et (-) de même qu'un mélange racémique de celles-ci.
Lorsque R3 et R4 forment ensemble un lien chimique simple, le composé 2-phénylbicyclooct-2-ène de formule (I) peut être représenté par la formule (IV):
EMI1.5
De préférence, le groupe phényle éventuellement substitué Ar dans les composés de formule (I) est de la forme:
EMI1.6
dans laquelle R5 et R6 représentent individuellement des substi- tuants identiques ou différents choisis parmi hydrogène, halogène, trifluorométhyle, nitro, amine, C25 acylamino, mono- ou di-C14 alkylamino, Cul 4 alkyle ou Cul 4 alkoxy ou représentent ensemble
Cul 3 alkylènedioxy.
Des composés préférés de formule (I) pouvant être obtenus selon la présente invention sont ceux qui présentent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:
a) n est l; b) Rl est C13 alkyle et R2 est l'hydrogène, méthyle ou éthyle; c) R1 et R2 sont des groupes C1 3 alkyle identiques ou différents; d) R1 et R2 sont méthyle; e) R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène cis; f) Ar est phényle substitué par halogène en position 2,6; 2,5; 2,4;
2,3; 3,5 ou 3,4; g) Ar est phényle substitué une ou deux fois par halogène; h) Ar est un groupe p-chloro ou p-bromophényle; i) Ar est 3,4-dichlorophényle, ou j) R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène cis et le composé de formule (I) est le (+ )-énantiomére.
De manière particulièrement avantageuse, les composés de formule (I) comportent les caractéristiques a), b), e) et g); a), b) et f); a), d), g) et j); a), d) et h); ou a), d), i) et j).
Afin d'éviter tout doute, I'expression C1-4 alkyle utilisée dans la présente description, soit explicitement, soit implicitement, comme dans l'expression C2 5 acylamino, est destinée à couvrir tout groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Ainsi, Rl et/ou R2 peuvent être les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle ou t-butyle. De manière similaire, rexpression halogène concerne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Des composés préférés pouvant être obtenus selon l'invention sont les suivants: cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(p-chlorophényl)bicyclo-
[2,2,2]-octane; cis-3-N-méthylaminométhyl-2-(p-chlorophènyl)bicyclo-[2,2,2]-
octane; cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(3,4-dichlorophényl).
bicyclo-[2,2,2]-octane; cis-3-N-méthylaminométhyl-2-(3,4-dichlorophènyl)bicyclo-
[2,2,2j-octane; cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(p-bromophényl)bicyclo-
[2,2,2]-octane; cis-3-N-méthylaminométhyl-2-(p-bromophényl)bicyclo [2,2,2]-octane; et leurs énantiomères (+); 3-N-méth laminométhyl-2-(3,4-dichlorophényl)bicyclo-
[2,2,2 -oct-2-ène, et 3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(3,4-dichlorophényl)bicyclo-
[2,2,23-oct-2-ène.
L'invention porte sur un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci qui comporte la condensation d'une amine de formule: HNRtR2 avec un composé de formule (VIII): R-(CH2)0-Q (VIII)
dans laquelle Q est le groupe qui se sépare.
Lorsque R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène cis, on
peut utiliser le produit obtenu pour réaliser le dédoublement du
produit de formule (I) formé en formes énantiomorphes (+) ou (-).
Les procédés préférés de préparation selon la présente invention comportent l'utilisation d'un composé intermédiaire de formule (IX):
R-(CH,),-Z' (IX)
dans laquelle m est comme défini ci-dessus, c'est-à-dire n 1 et Z'
représente Zou -CHO, -CN, -COCI, -CONH2, -CH2NCO
ou -COOR9 où R9 est C14 alkyle, qui, si on l'estime convenable, peut être mis en réaction in situ dans le milieu réactionnel où il est
formé.
Lorsque R est un noyau bicyclooctane, I'utilisation d'un intermédiaire nitrile est nettement préférée du fait que le cisnitrile est stable thermiquement et que le groupe nitrile est un groupe d'activation intéressant dans une réaction Diels-Alder par laquelle cette classe de composés intermédiaires est préparée. Lorsque R est un noyau bicyclooctène, Futilisation du composé intermédiaire aldéhyde est préférée.
Les composés de formule (IX) sont facilement transformés en composés de formule (I) ou les analogues amino primaires de ceux-ci, par réduction bien que, lorsque R3 et R4 représentent un lien simple, il faut veiller à éviter la réduction du reste oléfinique.
Dans le cas de nitriles et d'amides de formule (IX), la réaction s'effectue de préférence en utilisant un agent de réduction constitué par un hydrure complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium tandis que, dans le cas d'isocyanates de formule (IX), un traitement par un acide minéral concentré tel que de l'acide chlorhydrique donne la conversion souhaitée.
Les aldéhydes et esters de formule (IX) peuvent être réductoaminés pour obtenir les composés souhaités de formule (I) par réduction donnant l'alcool correspondant, par exemple en utilisant un agent de réduction formé par un hydrure complexe, conversion des alcools en sulfonates d'alkyle ou d'aryle correspondants (par réaction avec un chlorure d'alkyle ou d'arylsulfonyle tel que le chlorure de méthylsulfonyle ou le chlorure de p-toluènesulfonyle) et réaction des sulfonates avec une amine de formule HNRtR2.
L'amination réductive des aldéhydes de formule (IX) peut également s'effectuer par hydrogénation catalytique en présence d'ammoniac ou d'une amine de formule HNR1R2.
D'une autre manière, les composés de formule (IX), dans laquelle Z' représente - CHO, peuvent être condensés directement avec une amine pour donner la base de Schiffs correspondante qui peut être réduite par un hydrure complexe, de préférence le borohydrure de sodium pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 est l'hydrogène.
Lorsque Z' est -CN, -CONH2 ou -CH2NCO ou lorsque l'amination réductive prémentionnée s'effectue en présence d'ammoniac, le produit résultant est une amine primaire de formule R - (CH2)nNII2 qui peut être ensuite alkylée pour donner un composé de formule (I) dans laquelle Rl et/ou R2 est C1 4 alkyle.
L'alkylation peut s'effectuer de manière classique, par exemple par alkylation réductive, réaction avec un halogénure ou un sulfate d'alkyle, réaction avec un chloroformiate d'alkyle suivie par réduction de l'uréthanne résultante ou, lorsqu'une méthylation est effectuée, par réaction avec l'acide formique/formaldéhyde. De manière similaire, les produits monoalkylés de formule (I), c'est-à-dire des composés de formule (I) où R2 est l'hydrogène, peuvent être alkylés pour former des produits dialkylés de formule (I) où R2 est Cul 4 alkyle.
Dans le cas où Z' est - CN, le composé de formule (I) dans lequel Rl est l'hydrogène et R2 est Cul 4 alkyle peut être obtenu par traitement avec le sel oxonium correspondant suivi par une addition de l'alcool correspondant et la réduction par le borohydrure de sodium [voir J. Org. Chem. , 34, 627 (1969)1.
Cette réaction peut être représentée schématiquement de la manière suivante:
EMI2.1
EMI3.1
Les composés intermédiaires précités de formule (IX), à l'excep-
tion du composé dans lequel R est un noyau bicyclooctane, m est O, Z' est - CN et Ar est p-chlorophényle, constituent des composés nouveaux et par conséquent relèvent également de Finvention. Ils peuvent être obtenus à partir du nitrile de formule (X) selon la séquence réactionnelle suivante dans laquelle R, Rl, R2 et R9 sont comme définis ci-dessus.
EMI3.2
Lorsque R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène cis, le cis 6-phénylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-ène-5-carbonitrile de formule (X) peut être préparé par une réaction Diels-Alder entre le ciscinnamonitrile convenable et le 1,3-cyclohexadiène. Le ciscinnamonitrile peut être préparé par la voie décrite dans J. Pharm. Sci. , 54, 1110 (1965) ou par décarboxylation de l'acide benzalcyanoacétique correspondant.
Lorsque R3 et R4 représentent un lien simple, le nitrile de formule (X) peut être préparé à partir de l'aldéhyde correspondant de formule (XI):
EMI3.3
par réaction avec l'hydroxylamine, suivie d'une déshydratation de l'oxime ainsi formée par n'importe quel agent de déshydratation convenable, par exemple P205 ou le chlorure de cyanuryle.
D'une autre manière, et ce de préférence, I'aldéhyde de formule (XI) est directement transformé en acide de formule RCOOH par hydrogénation sélective suivie d'un traitement de l'aldéhyde partiellement réduit avec le réactif Jones (Na2Cr2O,/H2SO4).
L'aldéhyde de formule (XI) peut être préparé par une réaction
Diels-Alder entre le phénylpropargylaldéhyde convenable et le I ,3-cyclohexadiène.
La réaction A précitée comporte la réduction du composé de formule (X) en utilisant par exemple l'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable tel que le palladium sur carbone pour produire le nitrile de formule (IX) dans laquelle m est 0. En d'autres mots, lorsque R3 et R4 représentent un lien simple, une hydro génation sélective doit être employée, la réaction étant interrompue après qu'une mole d'hydrogène a été absorbée. La réaction B s'effectue par hydrolyse, comme il est bien connu dans la technique, et l'acide carboxylique obtenu peut être ensuite transformé en chlorure d'acide correspondant - réaction D - de manière classique, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle.
Le composé obtenu peut être ensuite transformé par la synthèse selon Arndt
Eistert - réaction F - pour obtenir un acide acétique substitué et, par répétition des réactions D et F, Acide propionique ou butyrique substitué correspondant peut être obtenu. L'acide propionique substitué prémentionné peut être également préparé à partir de l'aldéhyde R-CHO par les réactions I et J, la réaction I étant la réaction de Knoevenagel bien connue pour produire l'acide acrylique substitué en position 3 et la réaction J comportant la réduction de l'acide acrylique, par exemple en utilisant de l'hydrogène sur un catalyseur de platine pour produire l'acide propionique souhaité.
Par la réaction C, I'acide carboxylique mentionné, I'acide acétique substitué et de l'acide propionique substitué peuvent être transformés en nitriles correspondants de formule (IX) dans laquelle m est 0, 1 ou 2. La réaction C peut s'effectuer par traitement de l'acide avec de l'ammoniac à température élevée en présence d'alumine.
Les chlorures d'acide produits par la réaction D peuvent être facilement transformés - réaction E - pour obtenir les amides souhaités de formule (IX) par réaction avec une amine convenable de formule HNRlR2. De plus, par réduction des chlorures d'acétyle ou de propionyle substitués produits ci-dessus - réaction G - les aldéhydes souhaités de formule (IX) dans laquelle m est 1 ou 2 peuvent être obtenus. La réaction de Rosenmund bien connue constitue un moyen pour réaliser cette réduction.
Les acides acétique, propionique et butyrique substitués prémentionnés peuvent être également transformés - réaction H en isocyanates souhaités de formule (IX) dans lesquels m est 0, 1 ou 2. Cette conversion peut être réalisée en formant l'azidure d'acide correspondant, soit par traitement du chlorure d'acide correspondant par l'azidure de sodium ou par formation de l'hydrazide d'acide correspondant et traitement de ce dernier avec de l'acide nitreux, et ensuite en chauffant l'azidure d'acide dans une solution benzénique ou chloroformique.
La réaction K comporte une estérification classique de l'acide correspondant, par exemple par réaction avec un alcool R0 - OH.
Les esters de formule (IX) dans lesquels m est 0 peuvent être préparés par la séquence réactionnelle suivante:
EMI4.1
dans laquelle la réaction A est comme décrite ci-dessus, le composé de formule (IX) où R est un noyau bicyclooctane étant obtenu par la réaction Diels-Alder entre le ciscinnamonitrile convenable et le 1 ,3-cyclohexadiène suivie par une hydrolyse et une estérification ultérieure. L'ester résultant peut être ensuite hydrolysé - réaction
L - pour donner l'acide correspondant.
La réaction M peut être réalisée par la réduction de Rosenmund bien connue.
Comme indiqué précédemment, la réaction A comporte la réduction, par exemple à l'aide d'une hydrogénation catalytique et l'on comprendra par conséquent que, si Ar est substitué par un groupe nitro, celui-ci peut être partiellement ou totalement réduit pour donner le produit amino substitué correspondant. Par conséquent, si l'on souhaite un produit final nitro substitué, le composé intermédiaire approprié de formule (IX) est de préférence obtenu par nitration après que la réaction a été effectuée et que la conversion ultérieure du composé nitré pour donner le produit souhaité de formule (I) a été effectuée dans des conditions qui ne réduisent pas le substituant nitro.
Le procédé pour la préparation d'amines de formule (I) comporte la condensation d'un composé de formule (VIII): R-(CH2)0-Q (VIII) dans laquelle Q est le groupe qui se sépare et qui est un atome réactif tel qu'un atome d'halogène, par exemple un atome d'iode ou un groupe réactif tel qu'un sulfonate, par exemple mésyle ou tosyle, avec une amine de formule: HNR1R2 dans laquelle R, Rl et R2 sont comme définis précédemment.
Le type prémentionné de réaction est bienconnu dans la technique et l'homme de l'art se rendra compte immédiatement de la nature des conditions réactionnelles nécessaires pour effectuer la réaction et de l'identité de radicaux Q convenables. Cependant, il peut être utile de mentionner que, du fait que la réaction s'effectue avec élimination de HQ, la présence d'un accepteur de protons tel qu'une base est souhaitable. Si on le désire, la réaction peut s'effectuer en présence d'un solvant convenable tel que le dichlorure de méthylène ou le sulfoxyde de diméthyle.
Les composés de formule (VIII) peuvent être dérivés d'alcools correspondants de formule (XIV):
R(CH2)0OH (XIV)
Par exemple, pour obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle Q est le chlore, l'alcool prémentionné peut être mis en réaction avec du pentachlorure ou de l'oxychlorure de phosphore et, pour obtenir un composé dans lequel Q est tosyle ou mésyle,
I'alcool peut être mis en réaction avec le chlorure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure de méthylsulfonyle.
Les alcools de formule (XIV) peuvent être dérivés d'aldéhydes de formule: R(CH2)mCHO par réduction en utilisant un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium.
Les composés intermédiaires de formules (VIII) et (XIV) constituent les composés nouveaux.
L'homme de l'art notera aussi que le composé obtenu de formule (I) dans lequel Ar est substitué par un groupe amino peut être transformé en d'autres composés de formule (I) de manière classique.
Ainsi, le composé substitué par amino peut être acylé pour produire un composé désiré de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par un groupe C2 5 acylamino ou peut être monoalkylé ou dialkylé pour produire un composé souhaité dans lequel Ar est substitué par un groupe mono- ou di-Cl 4 alkylamino. De plus, le produit aminosubstitué peut être diazoté et le sel de diazonium obtenu peut être transformé en un certain nombre d'autres produits, par exemple par décomposition dans un alcool, pour donner un composé correspondant Cul 4 alkoxysubstitué ou par réaction avec un halogénure cuivreux pour donner le composé halosubstitué correspondant de formule (I).
Les composés de formule (I) produits par les procédés décrits ci-dessus peuvent être isolés tels quels ou sous la forme d'un sel d'addition avec un acide.
Les sels d'addition avec un acide sont de préférence des sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, avec des acides convenables tels que ceux que l'on obtient avec des acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phosphorique ou avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple les acides glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tartrique, citrique, salicylique, o-acétoxybenzoique, nicotinique ou isonicotinique, ou des acides sulfoniques organiques tels que par exemple les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique, toluène-p-sulfonique ou naphtalène-2-sulfonique. En plus des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables,
d'autres sels sont également inclus parmi les sels d'addition avec un acide, tels que par exemple ceux avec l'acide picrique ou l'acide oxalique; ils peuvent servir de composés intermédiaires dans la purification des composés et dans la préparation d'autres sels d'addition avec des acides, par exemple ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables ou sont encore utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purification des bases.
Un sel d'addition avec un acide peut être transformé en un composé libre par des procédés connus, par exemple par traitement à l'aide d'une base telle qu'un hydroxyde ou un alkoxyde métallique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, en particulier l'hydroxyde de lithium, Hydroxyde de sodium, Hydroxyde de potassium ou hydroxyde de calcium; avec un carbonate métallique tel qu'un carbonate ou un carbonate acide d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, par exemple le carbonate ou le bicarbonate de sodium, de potassium ou de calcium; avec de l'ammoniac ou avec une préparation échangeuse d'ions hydroxyle ou avec n'importe quel autre réactif convenable.
Un sel d'addition avec un acide peut être également transformé en un autre sel d'addition avec un acide par des procédés connus; par exemple, un sel avec un acide inorganique peut être traité par un sel métallique, par exemple un sel de sodium, de baryum ou d'argent d'un acide dans un diluant convenable dans lequel le sel inorganique résultant est insoluble et est par conséquent séparé du milieu réactionnel. Un sel d'addition avec un acide peut être également transformé en un autre sel d'addition avec un acide par traitement avec une préparation échangeuse d'anions.
Comme indiqué précédemment, lorsque R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène cis, le composé de formule (I) peut exister sous deux formes énantiomorphes. Bien que le racémate présente une activité antidépressive en lui-même, sous certaines circonstances il peut être souhaitable de dédoubler le racémate en ses formes dextrogyre (+) et lévogyre (-). Le dédoublement peut s'effectuer par tout procédé classique utilisé pour le dédoublement des bases optiquement actives, par exemple par réaction avec des acides à activité optique de stéréochimie connue, suivie d'une cristallisation fractionnée des sels formés.
Des acides optiquement actifs convenables que l'on peut mentionner sont les formes (+) ou (-) de l'acide tartrique, de l'acide maléique, de l'acide mandélique ou de l'acide camphosulfonique, I'utilisation du dernier acide étant préférée. Il est apparu que l'énantiomère ( +) du composé de formule (I) présente une activité spécifique particulière sur le système nerveux central.
Les composés de formule (I) et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci présentent une activité antidépressive et sont par conséquent utiles pour le traitement de différents états dépressifs des mammifères. Leur utilité a été démontrée dans des procédures d'essais bien connus tels que l'antagonisme de l'hypothermie de la réserpine dans la souris et l'inhibition de la reprise de noradrénaline (NA) et de 5-hydroxytryptamine (5HT) dans les synaptosomes de cerveaux de souris.
Ils présentent une toxicité réduite.
Comme indiqué précédemment, les composés actifs de la présente invention forment des sels d'addition avec les acides, et lorsque ces sels sont pharmaceutiquement acceptables, ils peuvent être également utiles pour les traitements mentionnés ci-dessus. Les composés actifs et les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci selon Invention sont efficaces sur un domaine de dosage très large, la dose réelle administrée dépendant de facteurs tels que le composé particulier utilisé, I'état et le type et la taille du mamifère subissant le traitement.
Cependant, le dosage journalier nécessaire sera normalement compris en un domaine variant de 0,1 à 20 mg/kg, par exemple pour le traitement d'êtres humains adultes, des dosages individuels de 0,1 à 5 mg/kg pouvant être utilisés, tandis que, pour le traitement d'animaux d'essais tels que les souris et les rats, les dosages individuels de 1 à 50 mg/kg peuvent être employés.
Les composés actifs et les sels de la présente invention seront normalement administrés par voie orale ou par injection et, à cet effet, lesdits composants et les sels seront normalement utilisés sous forme de compositions ou préparations pharmaceutiques. De telles compositions sont préparées de manière bien connue dans la technique pharmaceutique et comportent généralement au moins un composé actif ou un sel selon l'invention en association avec un support pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci. Pour la préparation des composés de la présente invention, I'ingrédient actif sera normalement mélangé avec un support ou dilué par un support ou encore enfermé dans un support qui peut être sous la forme d'une capsule, d'un cachet, d'un papier ou d'un autre récipient.
Lorsque le support sert de diluant, il peut s'agir d'une matière solide, semisolide ou liquide qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour le composé actif. Quelques exemples de supports convenables sont le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthylcellulose, Fhydroxy- benzoate de propyle et de méthyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale. Les compositions de l'invention, ainsi qu'il est bien connu dans la technique, peuvent être réalisées de façon à produire une libération rapide, maintenue ou retardée du composant actif après administration au patient.
En fonction de la voie d'administration, les compositions qui précèdent peuvent être présentées sous forme de comprimés, de capsules ou de suspensions pour un usage oral et de solutions d'injection pour un usage parentéral. De préférence, les compositions sont présentées sous forme d'unités de dosage, chaque unité de dosage contenant de 1 à 500 mg, plus généralement de 5 à 250 mg de composant actif.
L'invention sera illustrée ci-après en référence aux exemples qui suivent:
Exemple 1:
Chlorhydrate de 3-N N-diméth1 laminométhyl-2-phénl Ibic! clo- [2,2,2]-oct-2-ène
a) 3-Fonnyl-2-phénylbîQvclo-[2,2,2J.oct",5.diéne
Une solution à 70% de 10 mol (0.09 mole) de 1,3-cyclohexadiène et 4 g (0,03 mole) de phénylpropargylaldéhyde est soumise à reflux pendant 5 j en présence de quelques cristaux d'hydroquinone. La solution est évaporée et le résidu est distillé. Rendement 3,8 g (61%). P.éb. 110-120 C sous 0,1 mm Hg. Le spectre NMR indique que le mélange contient 75% du produit souhaité.
b) 3-Fonnyl-2-phénylbkyclo-[2.2,2]-oct.2.éne
3,7 g (0,018 mole) de 3-formyl-2-phénylbicyclo-[2,2.2]-octa- 2,5-diène, 0,3 g de palladium à 5% sur charbon de bois et 100 ml d'acétate d'éthyle sont hydrogénés pendant I semaine. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé, après quoi le résidu est distillé deux fois: rendement 1,9 g (51%). P.éb. 160'C C sous 0,2 mm Hg.
c) 3-Formyl-2-phénylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-ène
(variante opératoire)
10,7 g (0,05 mole) de trans-3-formyl-2-phénylbicyclo- [2.2,2]- octane dans 50 ml de chloroforme sont ajoutés à 22,3 g (0,1 mole) de bromure cuivrique dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est soumis à reflux pendant 4 h, on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire, traite par du charbon de bois et évapore pour obtenir le 3-bromo-3-formyl-2-phénylbicyclo [2,2,2]-octane sous la forme d'une hune brune (P.f. = 65-66 C après recristallisation dans l'éthanol). L'huile est dissoute dans 50 ml de diméthylformamide et on ajoute 5 g (0,057 mole) de bromure de lithium et 5 g (0,078 mole) de carbonate de lithium, après quoi on reflue le mélange pendant 2 h.
Après avoir versé dans 600 ml d'eau et avoir extrait par l'éther, on lave l'éther, sèche sur MgSO4 et évapore pour donner une huile qui est distillée. Rendement 8,3 g (76%).
P. éb. 1600C sous 0,2 mm Hg.
d) 3-Hydroxyméthyl-2-phénylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-ène
A 1 g (0,03 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml d'éther, on ajoute 4,2 g (0,02 mole) de 3-formyl-2-phénylbicyclo [2,2,2]-octane dans 40 ml d'éther, Addition se faisant goutte à goutte à OC. Après 1 h, I ml d'hydroxyde de sodium 5N, puis 5 ml d'eau sont ajoutés avec précaution. Après filtration, le filtrat est évaporé pour donner une huile qui est utilisée directement en e) ci-après.
e) Chlorhydrate de 3-N,N-diméthylaminométhyl-2-phényl-
bicyclo-[2,2,23.oct-2-ène
On ajoute goutte à goutte à 1,4 g (0,008 mole) de 3-hydroxyméthyl-2-phénylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-ène dans 20 ml de dichlorométhane et 5 ml de triéthylamine, à OC, 2,4 ml (20% en excès) de chlorure de méthanesulfonyle. Après i j à 0 C, le mélange est versé sur de la glace et extrait par le dichlorométhane. Le dichlorométhane est séché sur MgSO4 et évaporé pour donner 1,7 g d'une huile.
L'huile est dissoute dans 20 ml de dichlorométhane et ajoutée à 15 ml d'une solution à 30% dans Méthanol de diméthylamine à OC. Après agitation à la température ordinaire pendant 3 j, la solution est évaporée et le résidu est dissous dans HCL5N et extrait par l'éther. L'éther est séché sur MgSO4 et évaporé pour donner 0,5 g d'une huile qui, par dissolution dans du chlorure d'hydrogène en solution éthanolique, produit des aiguilles blanches. Rendement 0,48 g (26%). P.f. 236-237 C.
Exemple 2:
Chlorhydrate de (+) et (-) cis-2-(3,4-dichlorophényl)-3-N,N- diméthylaminométhylbicyclo-[2,2,2]-octane
Le chlorhydrate de l'amine produite à l'exemple 9 est dissous dans de l'eau chaude contenant suffisamment d'éthanol pour assurer la solubSation. On ajoute ensuite une solution en excès de carbonate de potassium et le mélange est agité. La base libre qui est ainsi libérée est ensuite extraite par de l'éther, les extraits éthérés sont séchés sur sulfure de magnésium, filtrés et évaporés pour donner une huile qui recristallise par repos pendant quelques jours.
La base libre cristalline est ensuite dissoute dans l'acétate d'éthyle froid (2,63 g dans 25 ml) contenant 2,5 ml d'èthanol.
1,95 g d'acide D-( + )-camphosulfonique dissous dans 25 ml d'acétate d'éthyle chaud est ajouté à cette solution. Les solutions combinées sont agitées lentement jusqu'à ce que des cristaux blancs du sel acide/amine se séparent de la solution. On permet ensuite au mélange réactionnel de reposer pendant 24 h et récupère le sel par filtration. On procède à une recristallisation répétée du sel dans l'acétate d'éthyle et dans l'éthanoljusqu'à ce qu'un point de fusion et un pouvoir rotatoire spécifique constants soient obtenus.
[C1]3=+810 (C = 0,5%, EtOH).
Pf.219"C
Le sel pur acide camphosulfonique/amine est ensuite dissous dans de l'eau chaude et du carbonate de potassium en excès est ajouté pour libérer la base libre, qui est extraite par de l'éther. Les extraits éthérés combinés sont séchés, filtrés et évaporés pour donner une huile. L'huile est dissoute dans Méthanol. On ajoute HCI à la solution, puis suffisamment d'éther pour permettre la cristallisation du sel de chlorhydrate pendant la nuit. Le sel de chlorhydrate blanc qui se forme est le chlorhydrate de (+ )-cis-2- (3,4-dichlorophényl)-3-N,N-diméthylaminométhylbicyclo.
[2,2,23-octane.
[D22= +990 (C=0,4%, EtOH)
P.f. 224-226 C.
De manière similaire, en ayant recours à une modification de la méthode de dédoublement précédente, on obtient le chlorhydrate de (- ).cis.2.(3,dichlorophènyl3.N,N.diméthylaminomètloyl.
bicyclo.[2,2,23.octane.
[a3DZ=-99" (C =0,4%, EtOH).
Exemples 3 à 18
D'autres composés selon l'invention ont été préparés en utilisant des modes opératoires similaires à ceux décrits ci-dessus.
Chlorhydrate de cis-3-N-méthylaminométhyl.2.(p.tert..butyl.
phényl)bicyclo-[2,2,23-octane, (P.f. 273-276 C).
cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-(2,4-dichlorophényl)-
bicyclo-[2,2,2].octane.
Chlorhydrate de cis-3-N-méthylaminomethyl-2-(2,4-dichloro-
phényl)bicyclo-[2,2,2]-octane (P.f. 265-267 C).
Chlorhydrate de cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(p-bromo
phényl)-bicyclo-[2,2,2]-octane, (P.f. 238"C).
Chlorhydrate de cis-3-N-méthylaminométhyl-2-(p-bromophényl)-
bicyclo.[2,2,23.octane, (P.f. 241"C).
Chlorhydrate de cis-3-N-méthylaminométhyl-2-(4-chloro-3
trifluorométhylphényl)-bicyclo.[2,2,23.octane (P.f. 223"C).
cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-(2,3-dichlorophényl)-
bicyclo.[2,2,23.octane.
cis-3-N-Méthylaminométhyl-2-(2,3-dichlorophényl)-bicyclo-
[2,2,2]-octane.
cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-(2,5-dichlorophényl)-
bicyclo-[2,2,2]-octane.
cis-3-N-Méthylaminométhyl-2-(2,5-dichlorophényl)bicyclo-
[2,2,2]-octane.
cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-(3,5-dichlorophényl)-
bicyclo-[2,2,2]-octane.
cis-3-N-Méthylaminométhyl-2-(3,5-dichlorophényl)bicyclo-
[2,2,2]-octane.
Maléate de cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(3,4-méthylène-
dioxyphènyl)bicyclo-[2,2,2]-octane, (P.f. 124.1250 C).
Chlorhydrate de 3-N-méthylaminométhyl-2-(4-nitrophényl)-
bicyclo-[2,2,2]-oct-2-ène, (P.f. 246-247 C).
Chlorhydrate de 3-N-méthylaminométhyl-2-(4-chlorophényl)-
bicyclo-[2,2,23-oct-2-ène, (P.f. 251-253 C).
Chlorhydrate de 3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(4-chloro-
phényl)bicyclo.[2,2,23.oct.2.ène, (P.f. 195 C).
Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques contenant le composé de formule (I). Le composant actif qui a été utilisé était le chlorhydrate de cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(3,4-dichlorophényl)bicyclo-[2,2,2]-octane; cependant, ce composé peut être remplacé par d'autres composés solides actifs selon l'invention.
Exemple 19:
Chlorhydrate de cis-2-(3,4-dichlorophényl)-3-N,N-diméthylamino- méthylebicyclo-[2,2,2].octane
Ce composé est préparé à partir de cis-2-(3,4-dichlorophényl) 3-hydroxyméthylbicyclo-[2,2,2]-octane comme dans l'exemple le).
Le cis-2-(3,4-dichlorophényl)-3-N,N-diméthylaminométhylbicyclo-[2,2,2]-octane est obtenu sous la forme d'une huile qui, après dissolution dans du chlorure d'hydrogène en solution éthanolique et addition d'éther, permet d'obtenir le produit du titre. P.f. 223-225 C.
Exemples 20 à 37
De la même manière, en utilisant des modes opératoires similaires à ceux décrits ci-dessus, on peut préparer les composés suivants cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-(o-chlorophénylbicyclo-
[2,2,23-octane (huile).
Chlorhydrate de cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(o-chloro-
phényl)bicyclo-[2,2,2]-octane, (P.f. 215-217 C).
cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-(m-chlorophényl)bicyclo-
[2,2,23-octane (huile).
Chlorhydrate de cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(m-chloro-
phényl)bicyclo-[2,2,2]-octane, (P.f. 206-207"C).
cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-phénylbicyclo-[2,2,2].octane
(huile).
Chlorhydrate de cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-phénylbicyclo [2,2,2]-octane, (P.f. 220-223 C) cis-3-N,N-Diméthylaminométhyl-2-(p-fiuorophényl)bicyclo-
[2,2,2]-octane (huile).
Chlorhydrate de cis-3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(p-fluor
phényl)bicyclo-[2,2,2]-octane, (P.f. 232-234 C).
cis-2-(p-Fluorophényl)-3-N-méthylaminométhylbicyclo
[2,2,2]-octane (huile).
Chlorhydrate de cis-2-(p-fluorophényl)-3-N-méthylaminométhyl-
bicyclo-[2,2,2]-octane, (P.f. 236-238 C).
cis-2-(3,4-Dichlorophényl)-3-N-méthylaminométhylbicyclo -
[2,2,2]-octane (huile).
Chlorhydrate de cis-2-(3,4-dichlorophényl)-3-N-méthylamino-
méthylbicyclo- [2,2,2] -octane, (P.f. 247-248 C).
cis-3-N-Méthylaminométhyl-2-phénylbicyclo-[2,2,2]-octane
(huile).
Chlorhydrate de cis-3-N-méthylaminométhyl-2-phénylbicyclo-
[2,2,2]-octane (P.f. 213-215 CC).
3-N-Méthylaminométhyl-2-(3,4-dichlorophényl)bicyclo-
[2,2,2]-oct-2-ène (huile).
Chlorhydrate de 3-N-méthylaminométhyl-2-(3,4-dichlorophényl)
bicyclo-[2,2,2]-oct-2-ène, (P.f. 247-249 C).
3.N,N.Diméthylaminométhyl.2-(3,4.dichlorophényl)bicyclo-
[2,2,2]-oct-2-ène, (huile).
Chlorhydrate de 3-N,N-diméthylaminométhyl-2-(3,4-dichloro-
phényl)bîcyclo.[2,2,2] -oct-2-ène (P.f. 204-207 C).
** ATTENTION ** start of DESC field can contain end of CLMS **.
CLAIMS
1. Process for the preparation of an amine of formula (I):
R- (CH2) 0-NR1R2 (I) or an acid addition salt thereof, wherein n is an integer of 1 to 3, R1 is C14 alkyl, R2 is hydrogen or C14 alkyl and R is a 2-phenylbicyclo group of the formula:
EMI1.1
in which R3 and R4 each represent a hydrogen atom, said hydrogen atoms being in a cis arrangement, or R3 and R4 together represent a single chemical bond, Ar representing an optionally substituted phenyl group, characterized in that it comprises the condensation of an amine of formula:
HNR1R2 with a compound of formula (VIII): R- (CH2) 0-Q (VIII) in which Q is a group which separates.
2. Method according to claim 1, characterized in that the optionally substituted phenyl group represented by Ar corresponds to the formula
EMI1.2
in which R5 and R6 individually represent identical or different substituents chosen from hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro, amino, C25 acylamino, mono- or di-C 1-4 alkylamino, C14 alkyl or C14 alkoxy or together represent C13 alkylenedioxy.
3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that n is 1.
4. Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R1 and R2 are methyl.
5. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that Ar is phenyl substituted once or twice by halogen.
6. Method according to claim 5, characterized in that Ar is 3,4-dichlorophenyl.
7. Process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that R3 and R4 represent hydrogen atoms in the cooking position.
8. Use of the compound of formula (I) obtained by the process of claim 1 wherein R3 and R4 represent hydrogen atoms in the cis position, characterized in that a resolution of the racemate formed in enantiomeric forms ( +) or (-).
The present invention relates to a process for the preparation of a novel class of 2-phenylbicyclooctanes and octene derivatives exhibiting activity on the central nervous system.
In German Laid-Open Patent Application No. 2354931, in the name of the patentee, a class of trans derivatives is described and claimed, also comprising a 2-phenylbicyclooctane ring and which exhibits activity on the central nervous system. U.S. Patents Nos. 3308160 and 3362878 also disclose bicyclooctanes exhibiting central nervous system activity.
The present invention makes it possible to obtain an amine of formula (I):
R- (CH2) 0-NR1R2 (I) or an acid addition salt thereof, wherein n is an integer of 1 to 3, R1 is C14 alkyl, R2 is hydrogen or C14 alkyl and R is a 2-phenylbicyclo group of the formula:
EMI1.3
wherein R3 and R4 each represents a hydrogen atom, said hydrogen atoms being in a cis arrangement, or R3 and R4 together represent a single chemical bond, Ar representing an optionally substituted phenyl group.
When R3 and R4 are hydrogen atoms in the cis position, the Ar and - (CH2) 0NR1R2 groups are also in a cis arrangement. Such cis-2-phenylbicyclooctanes of formula (I) can be represented by formula (III):
EMI1.4
Those skilled in the art will understand that the compounds of formula (III) can exist in two enantiomorphic forms and, of course, the two forms (+) and (-) can be obtained as well as a racemic mixture of these. this.
When R3 and R4 together form a single chemical bond, the 2-phenylbicyclooct-2-ene compound of formula (I) can be represented by formula (IV):
EMI1.5
Preferably, the optionally substituted phenyl group Ar in the compounds of formula (I) is of the form:
EMI1.6
in which R5 and R6 individually represent identical or different substituents chosen from hydrogen, halogen, trifluoromethyl, nitro, amine, C25 acylamino, mono- or di-C14 alkylamino, Cul 4 alkyl or Cul 4 alkoxy or together represent
Ass 3 alkylenedioxy.
Preferred compounds of formula (I) obtainable according to the present invention are those which exhibit one or more of the following characteristics:
a) n is l; b) R1 is C13 alkyl and R2 is hydrogen, methyl or ethyl; c) R1 and R2 are the same or different C1 3 alkyl groups; d) R1 and R2 are methyl; e) R3 and R4 are cis hydrogen atoms; f) Ar is phenyl substituted with halogen in position 2,6; 2.5; 2.4;
2.3; 3.5 or 3.4; g) Ar is phenyl substituted once or twice by halogen; h) Ar is a p-chloro or p-bromophenyl group; i) Ar is 3,4-dichlorophenyl, or j) R3 and R4 are cis hydrogen atoms and the compound of formula (I) is (+) -enantiomer.
Particularly advantageously, the compounds of formula (I) have the characteristics a), b), e) and g); a), b) and f); a), d), g) and j); a), d) and h); or a), d), i) and j).
For the avoidance of doubt, the expression C1-4 alkyl used in the present description, either explicitly or implicitly, as in the expression C2 5 acylamino, is intended to cover any straight or branched chain alkyl group comprising from 1 with 4 carbon atoms. Thus, R1 and / or R2 can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl or t-butyl. Similarly, the term halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Preferred compounds obtainable according to the invention are the following: cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (p-chlorophenyl) bicyclo-
[2,2,2] -octane; cis-3-N-methylaminomethyl-2- (p-chlorophenyl) bicyclo- [2,2,2] -
octane; cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (3,4-dichlorophenyl).
bicyclo- [2,2,2] -octane; cis-3-N-methylaminomethyl-2- (3,4-dichlorophenyl) bicyclo-
[2,2,2j-octane; cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (p-bromophenyl) bicyclo-
[2,2,2] -octane; cis-3-N-methylaminomethyl-2- (p-bromophenyl) bicyclo [2,2,2] -octane; and their (+) enantiomers; 3-N-meth laminomethyl-2- (3,4-dichlorophenyl) bicyclo-
[2,2,2 -oct-2-ene, and 3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (3,4-dichlorophenyl) bicyclo-
[2,2,23-oct-2-ene.
Disclosed is a process for the preparation of a compound of formula (I) or an acid addition salt thereof which comprises condensing an amine of formula: HNRtR2 with a compound of formula ( VIII): R- (CH2) 0-Q (VIII)
where Q is the separating group.
When R3 and R4 represent cis hydrogen atoms, we
can use the product obtained to achieve the doubling of the
product of formula (I) formed in enantiomorphic (+) or (-) forms.
Preferred methods of preparation according to the present invention comprise the use of an intermediate compound of formula (IX):
R- (CH,), - Z '(IX)
in which m is as defined above, i.e. n 1 and Z '
represents Zou -CHO, -CN, -COCI, -CONH2, -CH2NCO
or -COOR9 where R9 is C14 alkyl, which, if considered suitable, can be reacted in situ in the reaction medium where it is
form.
When R is a bicyclooctane ring, the use of a nitrile intermediate is clearly preferred because the cisnitrile is thermally stable and the nitrile group is an interesting activating group in a Diels-Alder reaction whereby this class of compounds intermediates is prepared. When R is a bicyclooctene ring, the use of the intermediate aldehyde compound is preferred.
Compounds of formula (IX) are easily converted to compounds of formula (I) or primary amino analogs thereof by reduction although, when R3 and R4 represent a single bond, care should be taken to avoid reduction of the remainder. olefinic.
In the case of nitriles and amides of formula (IX), the reaction is preferably carried out using a reducing agent consisting of a complex hydride such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride while that, in the case of isocyanates of formula (IX), treatment with a concentrated mineral acid such as hydrochloric acid gives the desired conversion.
The aldehydes and esters of formula (IX) can be reductoaminated to obtain the desired compounds of formula (I) by reduction to give the corresponding alcohol, for example by using a reducing agent formed by a complex hydride, converting alcohols to sulfonates of 'corresponding alkyl or aryl (by reaction with an alkyl or arylsulfonyl chloride such as methylsulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride) and reaction of the sulfonates with an amine of formula HNRtR2.
The reductive amination of the aldehydes of formula (IX) can also be carried out by catalytic hydrogenation in the presence of ammonia or of an amine of formula HNR1R2.
Alternatively, the compounds of formula (IX), in which Z 'represents - CHO, can be condensed directly with an amine to give the corresponding Schiffs base which can be reduced with a complex hydride, preferably sodium borohydride. sodium to give a compound of formula (I) in which R2 is hydrogen.
When Z 'is -CN, -CONH2 or -CH2NCO or when the above-mentioned reductive amination is carried out in the presence of ammonia, the resulting product is a primary amine of formula R - (CH2) nNII2 which can then be alkylated to give a compound of formula (I) in which R1 and / or R2 is C1 4 alkyl.
The alkylation can be carried out in a conventional manner, for example by reductive alkylation, reaction with an alkyl halide or sulfate, reaction with an alkyl chloroformate followed by reduction of the resulting urethane or, when methylation is occurring. carried out, by reaction with formic acid / formaldehyde. Similarly, monoalkylated products of formula (I), i.e. compounds of formula (I) where R2 is hydrogen, can be alkylated to form dialkylated products of formula (I) where R2 is Ass 4 alkyl.
In the case where Z 'is - CN, the compound of formula (I) in which R1 is hydrogen and R2 is Cul 4 alkyl can be obtained by treatment with the corresponding oxonium salt followed by addition of the corresponding alcohol and reduction with sodium borohydride [see J. Org. Chem. , 34, 627 (1969) 1.
This reaction can be represented schematically as follows:
EMI2.1
EMI3.1
The aforementioned intermediate compounds of formula (IX), except
The formulation of the compound in which R is a bicyclooctane ring, m is O, Z 'is - CN and Ar is p-chlorophenyl are novel compounds and therefore also fall within the scope of the invention. They can be obtained from the nitrile of formula (X) according to the following reaction sequence in which R, Rl, R2 and R9 are as defined above.
EMI3.2
When R3 and R4 are cis hydrogen atoms, cis 6-phenylbicyclo- [2,2,2] -oct-2-en-5-carbonitrile of formula (X) can be prepared by a Diels-Alder reaction between suitable ciscinnamonitrile and 1,3-cyclohexadiene. Ciscinnamonitrile can be prepared by the route described in J. Pharm. Sci. , 54, 1110 (1965) or by decarboxylation of the corresponding benzalkyanoacetic acid.
When R3 and R4 represent a single bond, the nitrile of formula (X) can be prepared from the corresponding aldehyde of formula (XI):
EMI3.3
by reaction with hydroxylamine, followed by dehydration of the oxime thus formed by any suitable dehydrating agent, for example P205 or cyanuryl chloride.
In another way, and this preferably, the aldehyde of formula (XI) is directly converted into the acid of formula RCOOH by selective hydrogenation followed by treatment of the partially reduced aldehyde with the Jones reagent (Na2Cr2O, / H2SO4 ).
The aldehyde of formula (XI) can be prepared by a reaction
Diels-Alder between the suitable phenylpropargylaldehyde and I, 3-cyclohexadiene.
The above reaction A comprises the reduction of the compound of formula (X) using, for example, hydrogen in the presence of a suitable catalyst such as palladium on carbon to produce the nitrile of formula (IX) in which m is 0. As in other words, when R3 and R4 represent a single bond, selective hydrogenation must be employed, the reaction being terminated after one mole of hydrogen has been absorbed. Reaction B is carried out by hydrolysis, as is well known in the art, and the carboxylic acid obtained can then be converted into the corresponding acid chloride - reaction D - in a conventional manner, for example by reaction with sodium chloride. thionyl.
The compound obtained can then be transformed by the synthesis according to Arndt
Eistert - reaction F - to obtain a substituted acetic acid and, by repeating reactions D and F, the corresponding substituted propionic or butyric acid can be obtained. The aforementioned substituted propionic acid can also be prepared from the aldehyde R-CHO by reactions I and J, reaction I being the well-known Knoevenagel reaction to produce the acrylic acid substituted in position 3 and reaction J involving reduction of acrylic acid, for example using hydrogen over a platinum catalyst to produce the desired propionic acid.
By reaction C, the mentioned carboxylic acid, substituted acetic acid and substituted propionic acid can be converted into the corresponding nitriles of formula (IX) in which m is 0, 1 or 2. Reaction C can take place. carried out by treating the acid with ammonia at elevated temperature in the presence of alumina.
The acid chlorides produced by reaction D can be easily converted - reaction E - to obtain the desired amides of formula (IX) by reaction with a suitable amine of formula HNR1R2. Moreover, by reduction of the acetyl or substituted propionyl chlorides produced above - reaction G - the desired aldehydes of formula (IX) in which m is 1 or 2 can be obtained. The well-known Rosenmund reaction is one way to achieve this reduction.
The aforementioned substituted acetic, propionic and butyric acids can also be converted - reaction H into the desired isocyanates of formula (IX) in which m is 0, 1 or 2. This conversion can be carried out by forming the corresponding acid azide, either by treating the corresponding acid chloride with sodium azide or by forming the corresponding acid hydrazide and treating the latter with nitrous acid, and then heating the acid azide in a solution benzene or chloroform.
Reaction K comprises a conventional esterification of the corresponding acid, for example by reaction with an alcohol R0 - OH.
The esters of formula (IX) in which m is 0 can be prepared by the following reaction sequence:
EMI4.1
wherein reaction A is as described above, the compound of formula (IX) where R is a bicyclooctane ring being obtained by the Diels-Alder reaction between the suitable ciscinnamonitrile and 1, 3-cyclohexadiene followed by hydrolysis and a subsequent esterification. The resulting ester can then be hydrolyzed - reaction
L - to give the corresponding acid.
Reaction M can be carried out by the well-known Rosenmund reduction.
As indicated above, reaction A involves reduction, for example by means of catalytic hydrogenation and it will therefore be understood that, if Ar is substituted by a nitro group, this can be partially or totally reduced for give the corresponding substituted amino product. Therefore, if a nitro-substituted end product is desired, the appropriate intermediate compound of formula (IX) is preferably obtained by nitration after the reaction has been carried out and the subsequent conversion of the nitro compound to give the desired product of formula (I) was carried out under conditions which do not reduce the nitro substituent.
The process for the preparation of amines of formula (I) comprises the condensation of a compound of formula (VIII): R- (CH2) 0-Q (VIII) in which Q is the group which separates and which is a reactive atom such as a halogen atom, for example an iodine atom or a reactive group such as a sulfonate, for example mesyl or tosyl, with an amine of the formula: HNR1R2 in which R, Rl and R2 are as defined previously.
The foregoing type of reaction is well known in the art and those skilled in the art will immediately appreciate the nature of the reaction conditions necessary to effect the reaction and the identity of suitable Q groups. However, it may be useful to mention that, because the reaction proceeds with removal of HQ, the presence of a proton acceptor such as a base is desirable. If desired, the reaction can be carried out in the presence of a suitable solvent such as methylene dichloride or dimethyl sulfoxide.
The compounds of formula (VIII) can be derived from corresponding alcohols of formula (XIV):
R (CH2) 0OH (XIV)
For example, to obtain a compound of formula (VIII) in which Q is chlorine, the above mentioned alcohol can be reacted with phosphorus pentachloride or oxychloride and, to obtain a compound in which Q is tosyl or mesyl,
The alcohol can be reacted with p-toluenesulfonyl chloride or methylsulfonyl chloride.
The alcohols of formula (XIV) can be derived from aldehydes of the formula: R (CH2) mCHO by reduction using an alkali metal borohydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
The intermediate compounds of formulas (VIII) and (XIV) constitute the new compounds.
Those skilled in the art will also note that the compound obtained of formula (I) in which Ar is substituted by an amino group can be transformed into other compounds of formula (I) in a conventional manner.
Thus, the amino substituted compound may be acylated to produce a desired compound of formula (I) wherein Ar is substituted with a C2 acylamino group or may be monoalkylated or dialkylated to produce a desired compound wherein Ar is substituted with a group mono- or di-Cl 4 alkylamino. In addition, the aminosubstituted product can be diazotized and the obtained diazonium salt can be converted into a number of other products, for example by decomposition in an alcohol, to give a corresponding compound Cul 4 alkoxy-substituted or by reaction with a cuprous halide. to give the corresponding halosubstituted compound of formula (I).
The compounds of formula (I) produced by the methods described above can be isolated as such or in the form of an addition salt with an acid.
The addition salts with an acid are preferably non-toxic, pharmaceutically acceptable addition salts with suitable acids such as those obtained with inorganic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric acids. or phosphoric or with organic acids such as organic carboxylic acids, for example glycolic, maleic, hydroxymaleic, malic, tartaric, citric, salicylic, o-acetoxybenzoic, nicotinic or isonicotinic acids, or organic sulfonic acids such as for example methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, toluene-p-sulfonic or naphthalene-2-sulfonic acids. In addition to the pharmaceutically acceptable addition salts,
other salts are also included among the addition salts with an acid, such as, for example, those with picric acid or oxalic acid; they can serve as intermediates in the purification of the compounds and in the preparation of other addition salts with acids, for example those which are pharmaceutically acceptable or are also useful for the identification, characterization or purification of the bases.
An addition salt with an acid can be converted into a free compound by known methods, for example by treatment with a base such as a metal hydroxide or alkoxide, for example an alkali metal hydroxide or of alkaline earth metal, in particular lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide; with a metal carbonate such as a carbonate or an acid carbonate of an alkali metal or of an alkaline earth metal, for example sodium, potassium or calcium carbonate or bicarbonate; with ammonia or with a hydroxyl ion exchange preparation or with any other suitable reagent.
An acid addition salt can also be converted to another acid addition salt by known methods; for example, a salt with an inorganic acid can be treated with a metal salt, for example a sodium, barium or silver salt of an acid in a suitable diluent in which the resulting inorganic salt is insoluble and therefore is separated from the reaction medium. An acid addition salt can also be converted to another acid addition salt by treatment with an anion exchange preparation.
As indicated above, when R3 and R4 represent cis hydrogen atoms, the compound of formula (I) can exist in two enantiomorphic forms. Although the racemate exhibits antidepressant activity on its own, under certain circumstances it may be desirable to split the racemate into its dextrorotatory (+) and levorotatory (-) forms. The resolution can be carried out by any conventional process used for the resolution of the optically active bases, for example by reaction with acids with optical activity of known stereochemistry, followed by fractional crystallization of the salts formed.
Suitable optically active acids which may be mentioned are the (+) or (-) forms of tartaric acid, maleic acid, mandelic acid or camphorsulfonic acid, the use of the latter. acid being preferred. It appeared that the (+) enantiomer of the compound of formula (I) exhibits a particular specific activity on the central nervous system.
Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof exhibit antidepressant activity and therefore are useful for the treatment of various depressive states of mammals. Their utility has been demonstrated in well-known test procedures such as the antagonism of hypothermia of reserpine in mice and the inhibition of the uptake of norepinephrine (NA) and 5-hydroxytryptamine (5HT) in mice. synaptosomes of mouse brains.
They exhibit reduced toxicity.
As previously indicated, the active compounds of the present invention form addition salts with acids, and when these salts are pharmaceutically acceptable, they may also be useful for the treatments mentioned above. The active compounds and the pharmaceutically acceptable addition salts thereof according to the invention are effective over a very wide dosage range, the actual dose administered depending on factors such as the particular compound used, the condition and the type and size. of the mammal undergoing the treatment.
However, the daily dosage required will normally be within a range varying from 0.1 to 20 mg / kg, for example for the treatment of adult humans, individual dosages of 0.1 to 5 mg / kg can be used, while, for the treatment of test animals such as mice and rats, individual dosages of 1 to 50 mg / kg may be employed.
The active compounds and salts of the present invention will normally be administered orally or by injection and, for this purpose, said components and salts will normally be used in the form of pharmaceutical compositions or preparations. Such compositions are prepared in a manner well known in the pharmaceutical art and generally comprise at least one active compound or a salt according to the invention in association with a pharmaceutically acceptable carrier therefor. For the preparation of the compounds of the present invention, the active ingredient will normally be admixed with a carrier or diluted by a carrier or alternatively enclosed in a carrier which may be in the form of a capsule, a cachet, a tablet, paper or other container.
When the carrier serves as a diluent, it may be a solid, semisolid or liquid material which serves as a vehicle, excipient or medium for the active compound. Some examples of suitable carriers are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, acacia gum, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, syrup, methylcellulose, hydroxy. - propyl and methyl benzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil. The compositions of the invention, as is well known in the art, can be made so as to produce a rapid, sustained or delayed release of the active component after administration to the patient.
Depending on the route of administration, the foregoing compositions may be presented as tablets, capsules or suspensions for oral use and injection solutions for parenteral use. Preferably the compositions are presented in dosage unit form, each dosage unit containing from 1 to 500 mg, more generally from 5 to 250 mg of active component.
The invention will be illustrated below with reference to the following examples:
Example 1:
Laminomethyl-2-phenl 3-N N-dimeth1 hydrochloride Ibic! clo- [2,2,2] -oct-2-ene
a) 3-Formyl-2-phenylbîQvclo- [2,2,2J.oct ", 5.diene
A 70% solution of 10 mol (0.09 mol) of 1,3-cyclohexadiene and 4 g (0.03 mol) of phenylpropargylaldehyde is subjected to reflux for 5 days in the presence of a few crystals of hydroquinone. The solution is evaporated and the residue is distilled. Yield 3.8 g (61%). P.b. 110-120 C at 0.1 mm Hg. The NMR spectrum indicates that the mixture contains 75% of the desired product.
b) 3-Formyl-2-phenylbkyclo- [2.2,2] -oct.2.ene
3.7 g (0.018 mol) of 3-formyl-2-phenylbicyclo- [2,2.2] -octa-2,5-diene, 0.3 g of 5% palladium on charcoal and 100 ml of acetate ethyl esters are hydrogenated for 1 week. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated, after which the residue is distilled twice: yield 1.9 g (51%). P.b. 160'C C at 0.2 mm Hg.
c) 3-Formyl-2-phenylbicyclo- [2,2,2] -oct-2-ene
(operative variant)
10.7 g (0.05 mole) of trans-3-formyl-2-phenylbicyclo- [2.2,2] - octane in 50 ml of chloroform are added to 22.3 g (0.1 mole) of cupric bromide in 50 ml of ethyl acetate. The mixture is refluxed for 4 h, left to stand overnight at room temperature, treated with charcoal and evaporated to obtain 3-bromo-3-formyl-2-phenylbicyclo [2,2,2] -octane in the form of a brown hune (Mp = 65-66 C after recrystallization from ethanol). The oil is dissolved in 50 ml of dimethylformamide and 5 g (0.057 mole) of lithium bromide and 5 g (0.078 mole) of lithium carbonate are added, after which the mixture is refluxed for 2 h.
After pouring into 600 ml of water and extracting with ether, the ether is washed, dried over MgSO4 and evaporated to give an oil which is distilled. Yield 8.3 g (76%).
P. eb. 1600C under 0.2 mm Hg.
d) 3-Hydroxymethyl-2-phenylbicyclo- [2,2,2] -oct-2-ene
To 1 g (0.03 mol) of lithium aluminum hydride in 50 ml of ether, 4.2 g (0.02 mol) of 3-formyl-2-phenylbicyclo [2,2,2] are added. -octane in 40 ml of ether, addition being done dropwise at OC. After 1 h, 1 ml of 5N sodium hydroxide, then 5 ml of water are added with caution. After filtration, the filtrate is evaporated to give an oil which is used directly in e) below.
e) 3-N, N-dimethylaminomethyl-2-phenyl- hydrochloride
bicyclo- [2,2,23.oct-2-ene
Was added dropwise to 1.4 g (0.008 mol) of 3-hydroxymethyl-2-phenylbicyclo- [2,2,2] -oct-2-ene in 20 ml of dichloromethane and 5 ml of triethylamine, at OC, 2.4 ml (20% in excess) of methanesulfonyl chloride. After i j at 0 C, the mixture is poured onto ice and extracted with dichloromethane. The dichloromethane is dried over MgSO4 and evaporated to give 1.7 g of an oil.
The oil is dissolved in 20 ml of dichloromethane and added to 15 ml of a 30% solution in methanol of dimethylamine at OC. After stirring at room temperature for 3 days, the solution is evaporated and the residue is dissolved in HCL5N and extracted with ether. The ether is dried over MgSO4 and evaporated to give 0.5 g of an oil which, on dissolution in hydrogen chloride in ethanolic solution, produces white needles. Yield 0.48 g (26%). P.f. 236-237 C.
Example 2:
(+) And (-) cis-2- (3,4-dichlorophenyl) -3-N, N-dimethylaminomethylbicyclo- [2,2,2] -octane hydrochloride
The hydrochloride of the amine produced in Example 9 is dissolved in hot water containing sufficient ethanol to ensure solubation. An excess solution of potassium carbonate is then added and the mixture is stirred. The free base which is thus released is then extracted with ether, the ethereal extracts are dried over magnesium sulphide, filtered and evaporated to give an oil which recrystallizes on standing for a few days.
The crystalline free base is then dissolved in cold ethyl acetate (2.63 g in 25 ml) containing 2.5 ml of ethanol.
1.95 g of D- (+) -camphosulfonic acid dissolved in 25 ml of hot ethyl acetate is added to this solution. The combined solutions are stirred slowly until white crystals of the acid / amine salt separate from the solution. The reaction mixture is then allowed to stand for 24 h and the salt is collected by filtration. Repeated recrystallization of the salt from ethyl acetate and ethanol is carried out until a constant melting point and specific optical rotation are obtained.
[C1] 3 = + 810 (C = 0.5%, EtOH).
Pf.219 "C
The pure camphosulfonic acid / amine salt is then dissolved in hot water and excess potassium carbonate is added to release the free base, which is extracted with ether. The combined ethereal extracts are dried, filtered and evaporated to give an oil. The oil is dissolved in methanol. HCl is added to the solution, followed by enough ether to allow the hydrochloride salt to crystallize overnight. The white hydrochloride salt which forms is (+) -cis-2- (3,4-dichlorophenyl) -3-N, N-dimethylaminomethylbicyclo hydrochloride.
[2,2,23-octane.
[D22 = +990 (C = 0.4%, EtOH)
P.f. 224-226 C.
Similarly, using a modification of the previous resolution method, the hydrochloride of (-) .cis.2. (3, dichlorophenyl3.N, N.dimethylaminomethloyl is obtained.
bicyclo [2,2,23.octane.
[α3DZ = -99 "(C = 0.4%, EtOH).
Examples 3 to 18
Other compounds according to the invention have been prepared using procedures similar to those described above.
Cis-3-N-methylaminomethyl hydrochloride. 2. (P.tert..butyl.
phenyl) bicyclo- [2,2,23-octane, (m.p. 273-276 C).
cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (2,4-dichlorophenyl) -
bicyclo- [2,2,2] .octane.
Cis-3-N-methylaminomethyl-2- (2,4-dichloro- hydrochloride
phenyl) bicyclo- [2,2,2] -octane (m.p. 265-267 C).
Cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (p-bromo
phenyl) -bicyclo- [2,2,2] -octane, (m.p. 238 ° C).
Cis-3-N-methylaminomethyl-2- (p-bromophenyl) hydrochloride -
bicyclo. [2,2,23.octane, (m.p. 241 ° C).
Cis-3-N-methylaminomethyl-2- (4-chloro-3 hydrochloride
trifluoromethylphenyl) -bicyclo. [2,2,23.octane (m.p. 223 "C).
cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (2,3-dichlorophenyl) -
bicyclo [2,2,23.octane.
cis-3-N-Methylaminomethyl-2- (2,3-dichlorophenyl) -bicyclo-
[2,2,2] -octane.
cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (2,5-dichlorophenyl) -
bicyclo- [2,2,2] -octane.
cis-3-N-Methylaminomethyl-2- (2,5-dichlorophenyl) bicyclo-
[2,2,2] -octane.
cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (3,5-dichlorophenyl) -
bicyclo- [2,2,2] -octane.
cis-3-N-Methylaminomethyl-2- (3,5-dichlorophenyl) bicyclo-
[2,2,2] -octane.
Cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (3,4-methylene- maleate
dioxyphenyl) bicyclo- [2,2,2] -octane, (m.p. 124.1250 C).
3-N-methylaminomethyl-2- (4-nitrophenyl) hydrochloride -
bicyclo- [2,2,2] -oct-2-ene, (m.p. 246-247 C).
3-N-methylaminomethyl-2- (4-chlorophenyl) hydrochloride -
bicyclo- [2,2,23-oct-2-ene, (m.p. 251-253 C).
3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (4-chloro- hydrochloride
phenyl) bicyclo. [2,2,23.oct. 2.ene, (m.p. 195 C).
The following examples illustrate pharmaceutical compositions containing the compound of formula (I). The active component which was used was cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (3,4-dichlorophenyl) bicyclo- [2,2,2] -octane hydrochloride; however, this compound can be replaced by other active solid compounds according to the invention.
Example 19:
Cis-2- (3,4-Dichlorophenyl) -3-N, N-dimethylaminomethylbicyclo- [2,2,2] .octane hydrochloride
This compound is prepared from cis-2- (3,4-dichlorophenyl) 3-hydroxymethylbicyclo- [2,2,2] -octane as in example 1c).
Cis-2- (3,4-dichlorophenyl) -3-N, N-dimethylaminomethylbicyclo- [2,2,2] -octane is obtained in the form of an oil which, after dissolution in hydrogen chloride in ethanolic solution and addition of ether gives the title product. P.f. 223-225 C.
Examples 20 to 37
Likewise, using procedures similar to those described above, the following compounds can be prepared cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (o-chlorophenylbicyclo-
[2,2,23-octane (oil).
Cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (o-chloro-
phenyl) bicyclo- [2,2,2] -octane, (m.p. 215-217 C).
cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (m-chlorophenyl) bicyclo-
[2,2,23-octane (oil).
Cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (m-chloro-
phenyl) bicyclo- [2,2,2] -octane, (m.p. 206-207 "C).
cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2-phenylbicyclo- [2,2,2] .octane
(oil).
Cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2-phenylbicyclo [2,2,2] -octane hydrochloride, (Pf 220-223 C) cis-3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (p-fiuorophenyl) bicyclo -
[2,2,2] -octane (oil).
Cis-3-N, N-dimethylaminomethyl-2- (p-fluor
phenyl) bicyclo- [2,2,2] -octane, (m.p. 232-234 C).
cis-2- (p-Fluorophenyl) -3-N-methylaminomethylbicyclo
[2,2,2] -octane (oil).
Cis-2- (p-fluorophenyl) -3-N-methylaminomethyl- hydrochloride
bicyclo- [2,2,2] -octane, (m.p. 236-238 C).
cis-2- (3,4-Dichlorophenyl) -3-N-methylaminomethylbicyclo -
[2,2,2] -octane (oil).
Cis-2- (3,4-dichlorophenyl) -3-N-methylamino- hydrochloride
methylbicyclo- [2,2,2] -octane, (m.p. 247-248 C).
cis-3-N-Methylaminomethyl-2-phenylbicyclo- [2,2,2] -octane
(oil).
Cis-3-N-methylaminomethyl-2-phenylbicyclo- hydrochloride
[2,2.2] -octane (m.p. 213-215 CC).
3-N-Methylaminomethyl-2- (3,4-dichlorophenyl) bicyclo-
[2,2,2] -oct-2-ene (oil).
3-N-methylaminomethyl-2- (3,4-dichlorophenyl) hydrochloride
bicyclo- [2,2,2] -oct-2-ene, (m.p. 247-249 C).
3.N, N. Dimethylaminomethyl. 2- (3,4.dichlorophenyl) bicyclo-
[2,2,2] -oct-2-ene, (oil).
3-N, N-Dimethylaminomethyl-2- (3,4-dichloro- hydrochloride
phenyl) b-cyclo. [2,2,2] -oct-2-ene (m.p. 204-207 C).