AT505197A2 - Verfahren zur aktivierung eines photosensibilisators - Google Patents
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Description
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Abdula KURKAYEV - 1 - 1A-105 125 28.04.2008
Verfahren zum Aktivieren eines Photosensibilisators
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zu Aktivieren eines Photosensibilisators.
Photosensibilisatoren gehören zur Klasse von Materialien, die katalytisch wirken bei der Herstellung von aktiven Sauerstoffformen in einem sauerstoffreichen Medium, Insbesondere Singlet-Sauerstoff, unter Einwirkung von Lichtstrahlung. Üblicherweise werden Pigmente, wie Haematoporphyrin und Chlorophyll als Photosensibilisatoren eingesetzt. Diese Stoffe werden zur Zeit eingesetzt zum Verhindern von Zellwachstum, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, wie Krebs, Virusinfektionen, intrazellularen parasitischen Infektionen, Lungenfibrose, Hepatitis, Leberzirrhose, chronischer Nephritis, Arteriosklerose und anderen Dysfunktionen. Es ist allgemeine Praxis, zur Behandlung einer Gesundheitsstörung zunächst dem Empfänger einen geeigneten Pigment-Photosensibilisator zu verabreichen, sodann für eine Zeitspanne abzuwarten, bis der Pegel des Photosensibilisators in einem Zielbereich, der zu behandeln ist, einen annehmbaren Wert erreicht hat und schließlich den Zielbereich mit Licht aus einer geeigneten Lichtquelle zu bestrahlen. Ein Nachteil dieser herkömmlichen Praxis ist die eingeschränkte Selektivität, da die verabreichten Photosensibilisatoren Sekretionsorgane, wie die Leber, erreichen und somit Risiken für diese Organe darstellen können. Auch muss die Lichtquelle mit Blick auf das besondere Pigment, welches als Photosensibilisator ausgewählt wurde, ausgewählt werden, was einen engen Bereich des sichtbaren Lichtspektrums bedingt und nur eine sehr geringe Eindringtiefe in das Gewebe von etwa 1 bis 2 mm bedeutet Deshalb liefert die herkömmliche Praxis aufgrund der Absorption von Licht im Gewebe annehmbare Ergebnisse nur für Zielbereiche, die nicht tief liegen. Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen Praxis liegt darin, dass der Patient für 9 bis 16 Stunden warten muss, bis ein annehmbarer Pegel des Photosensibilisators sich im Zielbereich aufgebaut hat.
Eine Ausführungsform des Verfahrens gemäß dem Oberbegriff ist aus der EP 1362 598 bekannt. Das bekannte Verfahren, welches sich auch der Nachteile des Standes der Technik annimmt, sieht Einrichtungen vor zum Ersatz der Lichtquelle durch Ultraschallwellen, um so eine Klasse von Photosensibilisatoren auszuwählen, die auch durch Ultraschallwellen aktivierbar sind. Das bekannte Verfahren ist dadurch aber auf einen engen Bereich von ersetzbaren Materialien eingeschränkt, die ausgewählt werden können zur Behandlung von tiefsitzenden Zielbereichen.
NACHGEREHCHT
Abdula KURKAYEV -2- 1A-105125 28.04.2008
Es ist ein Nachteil der bekannten Verfahren, dass es zusätzliche Ausrüstung zum Durchführen der Aktivierung des Photosensibilisators erfordert und dass es nur für einen begrenzten Bereich bekannter Photosensibilisatoren verwendbar ist
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Aktivieren von Photosensibilisatoren bereitzustellen, welches einfach durchführt>ar ist und für tiefliegende Zielbereiche anwendbar Ist.
Hierzu weist das erfindungsgemäße Verfahren folgende Schritte auf: - Auswählen von Nanopartikeln eines Katalysators, der in der Lage ist, die Herstellung einer aktiven Sauerstoffarm zu katalysieren, als Photosensibilisator; - Bestrahlen des Photosensibilisators mit Licht
Insbesondere kann die Aktivierung ex vivo durchgeführt werden, obwohl es prinzipiell möglich ist, auch den Photosensibilisator ln vivo zu aktivieren, insbesondere zu bestrahlen.
Die Erfindung betrifft auch einen Photosensibilisator für den medizinischen Einsatz, der durch ein erfindungsgemäßes Verfahren hergestellt ist
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung eines Photosensibilisators, der durch ein erfindungsgemäßes Verfahren hergestellt worden ist bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs, insbesondere von Krebs, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Adenosarkum, Karzinosarkum, Ductalkarzinom; und/oder eines Medikamentes für die Wundheilung.
Die technischen Maßnahmen der Erfindung basieren auf der Erkenntnis, dass Nano-parükel eines geeigneten Katalysators, der in der Lage ist die Produktion von aktiven Sauerstofffbrmen zu katalysieren, eine Reihe von vorteilhaften Effekten haben, wenn sie als Photosensibilisator verwendet werden. Der Begriff «aktiver Sauerstoff" betrifft Sauerstoff mit einem erhöhten Aktivitätspotenzial, zum Beispiel (ε, Δ) Sirtglet-Sauerstoff. Vorzugweise werden Nanopartikei mit Abmessungen von 0,5 - 200 nm eingesetzt weiter vorzugsweise mit Abmessungen von 0,5 -100 nm, und besonders bevorzugt mit Abmessungen von 0,5 - 50 nm. Die Nanopartikei können sphärische und/oder Stäbchenstruktur aufweisen, wobei ihre Abmessungen durch als solches bekannte Atomkraft-Mikroskope (AFH) oder Stonnich-Tunnel-Geräte (ST) bestimmt werden. Der Photosensibilisator gemäß der Erfindung kann unterschiedliche Mi-
NACHGEREICHT
Abdula KURKAYEV -3- 1A-105 125 28.04.2008 schlingen von Nanopartikel-Größen aufweisen, wobei die relativen Prozentsätze von Nanopartfkeln mit bestimmten Abmessungen variieren können. Der Begriff „Dimension" (Abmessung) betrifft alle Abmessungen der Nanopartikel.
Zunächst wurde gefunden, dass die Verwendung eines Metallkatalysators, insbesondere der Dioxide eines biologisch kompatiblen Metalls als Photosensibilisator, günstig ist, weil diese eine Bildung von aktivem Sauerstoff bei Bestrahlung mit Licht in einem weiten Wellenlängenbereich katalysieren, der von Ultraviolett bis zum Infrarot reicht
Der Photosensibilisator wird vorzugsweise vorab (ex vivo) bestrahlt, sodass bei Verabreichung des aktivierten Photosensibilisators nur ein Zielbereich der Wirkung des aktivierten Photosensibilisators ausgesetzt ist; sodass gesunde Bereiche ausgespart werden. Auch braucht der Patient nicht zu warten, bis sich der Photosensibilisator im Zielbereich aufbaut Vorzugsweise werden als Metallkatalysator Dio)dde von Silber, Eisen und/oder Titan verwendet Wird der Metallkatatysator in der Größe auf Teilchen mit Nanometerabmessungen reduziert hat dies den zusätzlichen vorteilhaft»! Effekt, dass das entstehende Material transparent ist für einen weiten Bereich von Uchtwel-lenlängen, sodass die Wirksamkeit der Uchtbestrahlung verbessert wird. Auch ist diese Substanz in der Lage, chemische Reaktionen einzugehen, die ähnlich dem Verhalten der Moleküle sind, zum Beispiel des Menschen, Vergleicht man die Abmessungen von Nanostrukturen und die Abmessungen der menschlichen Zellen, so ergibt sich, dass die Nanostrukturen wirksam transportiert werden können, und zwar auch durch Zellmembranen, was ihre Wirkung auf den Zieibereich weiter verbessert Auch haben die Nanostrukturen große Kontaktoberflächen, wodurch die Wirksamkeit der Aktivierung gefördert wird, was im Wesentlichen einen Massenaustauschprozess darstellt, der von der Fläche der reagierenden Oberflächen abhängt Schließlich sind die Silber-, Eisen- und Tltan-basierten Metallkatalysatoren biokompatibel in natürlicher Umgebung und verursachen keinen schädlichen Effekt beim biologischen Empfänger. Der Nanopartikel von Dioxiden von biologisch kompatiblem Metall aufweisende Photosensibilisator kann durch sichtbares Licht aktiviert werden; er ist ein Im Wesentlichen transparentes Medium. Deshalb sind diese Substanzen perfekt geeignet zur Verwendung in Form von Pulver, das lokal auf oberflächliche Zielgebiete aufzutragen ist Beispielsweise kann eine geeignete Menge von Pulver aus Nanopar-tikein auf einen Zielbereich aufgetragen werden und Sodann dem Umgebungslicht oder alternativ einer anderen Aktivierungsart, zum Beispiel mittels Laser, ausgesetzt werden, und zwar vor oder während einer geeigneten klinischen oder kosmetische Prozedur. Die oberflächliche Anwendung von aktivem Sauerstoff erfolgt durch atmosphärischen Sauerstoff und die Wirkung des Photosensibilisators ist entsprechend.
NACHGEREICHT
Abdula KURKAYEV -4- 1A-105 125 28.04.2008
Bei einem Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens weist das Verfahren weiterhin die Zugabe des Photosensibilisators zu einer Flüssigkeit auf, wodurch eine Suspension entsteht und voizugsweise die Zugabe von Sauerstoff in die so gebildete Suspension.
Die technischen Maßnahmen der Erfindung beruhen auf der Erkenntnis, dass zur Herstellung des aktivierten Photosensibilisators zur Verabreichung in einen Empfänger flüssige Formen bequem handhabbar sind. Bevorzugte Ausführungsbeispiele geeigneter Flüssigkeiten zur Verwendung mit der Erfindung sind Wasser, Lösungen eines Kolloids, flüssiges Protein, beispielsweise Albumin, oder physiologische Kochsalzlösung. Vorzugsweise wird die sich ergebende Suspension verwendet mit einem Verhältnis von zumindest 0,5 mg eines geeigneten Metalldioxids pro Liter Flüssigkeit Werden Mineralien ausgewählt als Quelle für die Nanopartikel, dann haben diese im Allgemeinen einen Massenbruchteil von 10 bis 30% der jeweiligen Metalldioxide. Dementsprechend wird für diese Mineralien die gesamte Masse vorbereiteter Nanopartikel ausgewählt mit mindestens 5 mg pro Liter Flüssigkeit Wenn Nanopartikel als Photosensibilisatoren eingesetzt werden, wirten sie als Katalysatoren bei der Herstellung aktiver Sauerstoffformen, sie nehmen also an der chemischen Reaktion im Ergebnis nicht teil. Deshalb ist die Gesamtmenge des Photosensibilisators kein kritischer Parameter für die Herstellung des aktiven Sauerstoffs, vorausgesetzt, eine Minimalmenge von 0,5 mg TIO2 oder Fe02 oder eine Mischung daraus wird pro Liter angesetzt Da eine Oberflächenwechselwirkung der Flüssigkeit mit dem umgebenden Sauerstoff nicht ausreicht zur Herstellung des erforderlichen Pegels von Sauerstoff in der Suspension, beinhaltet das erfindungsgemäße Verfahren die Zugabe von Sauerstoff. Sauerstoff kann aus einem geeigneten Gefäß über eine Pumpe zugeführt werden. Vorzugsweise beträgt der Partialdruck von Sauerstoff in der Suspension etwa 40 -100 mm Hg, weiter vorzugsweise etwa 70 mm Hg. Vorzugsweise wird der Photosensibilisator mit Laserstrahlung mit einer Wellenlänge im Bereich von 0,8 - 0,9 Mikrometer bestrahlt, was einer maximalen Absorptionsrate von Sauerstoff und dem Bereich optischer Transparenz des Gewebes in Bezug auf die Laserstrahlung entspricht
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Photosensibilisator in einer Einheit aktiviert die ausgelegt ist, die Suspension des Photosensibilisators mit Licht zu bestrahlen.
Vorzugsweise wird eine Strömung der den Photosensibilisator aufweisenden Suspension bestrahlt Durch Bestrahlung einer Strömung der Suspension des Photosenslbill-
NACHGEREICHT
Abdula KURKAYEV -5- 1A-105 125 28.04.2008 sators wird die Herstellung von aktivem Sauerstoff in im Wesentlichen dem gesamten Volumen des Photosensibilisators erreicht Dieser Schritt wird vorteilhafterweise ex vivo, also außerhalb des Empfängers ausgeführt, zum Beispiel als Vorbereitungsschritt für eine photodynamische Behandlung einer hierfür geeigneten Gesundheitsstörung. Vorzugsweise wird eine Lichtintensität von zumindest 1 Joule/ml der den Photosensibilisator enthaltenden Suspension eingesetzt Weiter bevorzugt werden Uchtlntensitäten ausgewählt im Bereich von 2-3 Joule/ml der Suspension des Photosensibilisators. Weiter bevorzugt liegt die Strömung der den Photosensibilisator enthaltenden Suspension im Bereich von 1-2 ml/Sekunde. Bevorzugt wird als Einheit ein Y-förmlger Körper eingesetzt, wobei der erste Arm des Y-förmigen Körpers verwendet wird zur Zufuhr einer Strömung der Suspension des Photosensibilisators In einen Hauptkanal der Einheit und ein zweiter Arm des Y-förmigen Körpers eingesetzt wird zur Zufuhr von Licht in den Hauptkanal des Y-förmigen Körpers, vorzugsweise mit Hilfe geeignet ausgewähiter und angebrachter optischer Leiter. Vorzugsweise wird die Strömungsrate der Suspension des Photosensibilisators entsprechend der Lichtintensität ausgewählt, die über den optischen Faserleiter zugeführt wird. Allgemein legt eine bevorzugte Beziehung zwischen der Strömungsrate und der Lichtintensität im Bereich von 2-5 W Uchtenergie pro 1 ml der Suspension. Weiter bevorzugt wird der Hauptkanal des Y-förmigen Körpers an einen Speicherbehäiter angeschlossen zum Speichern des aktivierten Photosensibilisators vor seinem Einsatz. Vorzugsweise wird der Behälter steril aufbereitet, so dass das erforderliche Volumen an aktiviertem Photosensibilisator entnehmbar ist, beispielsweise mit einer Injektionsnadel im Verlaufe einer medizinischen Behandlung. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Einheit wird mit Blick auf Figur 2 näher beschrieben. In Abwandlung kann die Einheit auch angeordnet sein, um den aktivierten Photosensibilisator einer Zufuhreinheit zuzuleiten, welche zum Verabreichen des aktivierten Photosensibilisators in einen Zielbereich eingesetzt wird. In diesem Fall dient die Strömung des Photosensibilisators vorteilhafterweise als optischer Leiter für die Lichtwellen, und fördert so die Ablagerung des aktiven Sauerstoffs im Zielbereich und die Lichtleitung In das zu behandelnde Gewebe. Wird Laserlicht zum Aktivieren des Photosensibilisators ausgewählt, kann sein Vordringen im Gewebe lokale Hyperthermie verursachen, was als zusätzliche Echtzeittherapie angesehen werden kann und was weiter die medizinische Wirksamkeit des Verfahrens nach der Erfindung fördert
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Suspension ozoniert
NACHGEREICHT
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Dieses Verfahren kann durchgeführt werden unter Verwendung von als solche bekannten Vorrichtungen zum Ozonieren (mit Ozon Versehen von Flüssigkeiten). Der Vorteil dieses Schrittes liegt in der Bereitstellung einer erhöhten Konzentration von Sauerstoff in dem den Photosensibilisator enthaftenden Medium. Vorzugsweise wird der Ozonpegel in einem Bereich von 5-10 mg Ozon pro Liter Suspension, die den Photosensibilisator enthält, gehalten.
Der Vorgang der Ozonierung ist vorteilhaft weil er verschiedene aktive Sauerstoffformen in der Suspension erzeugt, wie Singlet-Sauerstoff und Ozon, die einander hinsichtlich ihrer chemischen und biologischen Aktivitäten ergänzen.
Bel einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung werden für den Photosensibilisator Nanopartikel von heterokristallinen Mineralien ausgewählt Bevorzugte Ausfüh-rungsbeispiele dieser Mineralien umfassen Rutil, Sphene (Titanit), Loparite, Perowskite, Anatase, Ilmenite, Leukoxen, Ferrite, Barite, Argyrite, Graphite, Kalziumoxide, Phosphoritmonoxide und Phosphoritdioxide. Unter dem Begriff "heterokristalli-ne" Mineralien versteht man eine im Wesentlichen chemisch homogene Substanz, die in einem Kristall entsteht mit unterschiedlichen Gitterabständen in Bezug auf die einzelnen Typen und Formen, wodurch ein polymorphes Material entsteht welches mit der als solches bekannten DSC-Methode delektiert werden kann.
Ferrite zählen zur Klasse von Materialien, die Dioxide des Eisens aufweisen, die meisten davon sind ferromagnetisch. Der Begriff "Ferrit" kann sich auf entweder ein Mineral oder ein chemisch hergestelltes Material beziehen unter Verwendung von Fe^. Rutil OIO2) ist ein natürliches Mineral und eine Hauptquelle für Titan, ein Metall, das wegen seines geringen Gewichts in modernen Legierungen Anwendung findet und wegen seiner hohen Stabilität und seiner geringen Anfälligkeit für Korrosion. Mikroskopische Einschlüsse von Rutil können in Quarz; Turmalin, Rubin, und Saphir gefunden werden. Rutiliertes Quarz kann auch als Mineralquelle für die Herstellung der Nanopartikel dienen. Dieser Stein wird besonders deshalb hergestellt weil bei hohen Temperaturen und Drucken n(Si02)-n(Ti02) im stabilen Zustand sind, während bei Abklingen der Temperatur und Absinken des Druckes die zwei (Substanzen) sich trennen, wobei Rutilkristalle in den Quarzkristallen eingeschlossen sind. Mineralien mit Sphenen (Cao-SKVTKy, Loparite (Ca, Ce, Na) (Nb, Ti))3, oder (TI, Nb)2(Na, Ca, Ce)206, Perowskite (CaTK)3), Anastase (TK)2), oder (TI, Nb, Fe)02, Ilmenite (Fe-ΤΊ03 oder andere Modifikationen), Leukoxen (T102Fe203+nH2o) sind geeignet zur Herstellung von Photosensibilisator in Nanopartiketform. Diese Materialien haben heterokristalline Strukturen, wobei Gitterfragmente über Hydroxitionen (OH-) gekop-
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Abdula KURKAYEV -7- 1A-105 125 28.04.2008 peft sind. Bevorzugt werden diese Materialien einer thermischen Destruktion ausgesetzt zur Herstellung der Nanopartikel, wobei sich Kühlung mit Aufheizung abwechselt. Während der Kühlphase kristallisieren die chemischen Bindungen der Hydroxidionen und so wird das Gitter gestört. Der Vorgang des abwechselnden Küh-lens und Heizens kann verstanden werden als innere Sprengung, welche die Substanz dazu bringt, ihre Abmessungen auf Nanometer zu reduzieren, um so die Nanopartikel zu erzeugen. Hierzu wird eine Schicht eines heterokristallinen Minerals auf einem geeigneten Träger bereitgestellt, um den thermischen Kontakt mit einer geeigneten Quelle, wie zum Beispiel einem Thermoelement, weiches an eine geeignete Spannungsquelle anschließbar ist, zu erzeugen. Vorzugsweise liegt die Stärke der Schicht im Bereich von einigen Millimetern, besonders bevorzugt Im Bereich von etwa einem Millimeter, was den Gittergrößen von Rudi, Sphen, Loparit, Perowskit,
Anatase, Ilmenit, Leukoxen und Ferrit entspricht Die Abmessung der Schicht in Längsrichtung kann einen Meter betragen. Vorzugsweise werden keramische Stoffe ausgewählt als Träger, weiche Energie im Bereich von 9-15 W/cm2 leiten können. Vorzugsweise wird die Energiequelle mittels einer Steuerung gesteuert, welche durch einen geeignet programmierten Computer gebildet wird» um die Dauer des Abküh-iens und des Aufheizens zu steuern. Gemäß dem Verfahren der Erfindung erzeugt die Spannungsquelle Pulse konstanten Stroms mit einer Amplitude von mindestens 10 A/mm2, welche auf ein Thermoelement Übertrag«! werden. Für langgestreckte Beschichtungen können mehrere Thermoelemente eingesetzt werden. Die Thermoelemente können gemäß dem als solches bekannten thermoelektrischen Effekt nach Peltier-Zeebeck betrieben werden, wobei bei Anlegen eines Stroms geeigneter Polarität die Lötverbindungen der Thermoelemente entweder als Kühlmittel oder als Heizmittel dienen. Belm erflndungsgemäßen Verfahren wird ein Gleichstrom über eine Zeitdauer von 10* bis 1 Sekunde angelegt, woraufhin die Temperatur der an der Schicht anliegenden Räche des Thermoelements sofort auf-50 Grad Celsius, vorzugsweise auf -73 Grad Celsius abkühlt Dies bewirkt eine substantielle Abkühlung des Materials der Schicht, wodurch die Hydroxid-Gruppen der Wassermoleküle kristallisieren und so Miniatur-Explosionen im Material der Schicht bewirken. Danach wird der Stromstoß mit umgekehrter Polarität eingesetzt, woraufhin die Oberfläche des an der Schicht anliegenden Thermoelements sofort Ihre Temperatur auf zumindest +80 Grad Celsius, vorzugsweise +95 Grad Celsius erhöht, so dass die Wasserkomponente im Kristall schmilzt und aufgrund der thermischen Vibrationen des Gitters die Gitterstruktur aufgelöst wird. Sodann wird die Polarität des Stromstoßes wieder geändert, was dann die Kristallisation der Wasserkomponente verursacht Vorzugsweise werden diese Änderungen während einer Zeitspanne von 1 Sekunde bis 1 Minute ausgeführt.
Nach Wiederholung der Kühl- und Aufheizvorgänge, Ist die Schicht auf Nanoparti-_ 1 nachgereicht |
Abdula KURKAYEV -8- 1A-105 125 28.04.2008 kelgrößen reduziert. Die Anzahl der Wiederholungen wird entsprechend der gewünschten Dimension der Nanopartikel gewählt Im Allgemeinen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Nanopartikel mit Abmessungen von 0,5-200. nm hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Nanopartikel haben eine hohe chemische Aktivität - als aktive Gruppen - und initiieren kovalente und ionische Bindungen, weiche bei Intermolekularen Brüchen gebildet werden. Darüber hinaus steigern alle Metalldioxide, weiche eine Basis für die Verbindung bilden, die katalytische Aktivität bei der Herstellung von aktivem Sauerstoff. Unter Wirkung von Lichtphotonen, wandelt sich der Sauerstoff dann in seine Singlet-Form (ε, Δ), wobei das Oxidierungspotenzial wesentlich ansteigt Bei Wechselwirkung mit anderen Elementen aus der Umgebung werden der aktive Sauerstoff und seine Sekundärderivate eine Ursache für Schäden bei einigen biologische Objekten, welche lebenswichtig für die Zellen sind. Demgemäß werden in biologischen Materialien, die einer Wechselwirkung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung ausgesetzt werden, fasemblldende Prozesse eingeleitet, wje auch Prozesse der Blut- und Lymph-Blockade, was als mechanische Barriere für die Blut- und Lymphströmung wirkt, wodurch der Tumor von Versorgungsquellen isoliert wird. Im Ergebnis werden dann metabolische Aktivitäten und invasive Eigenschaften der Tumorzelien wesentlich reduziert und der Tumor wird in einen metabolischen stabilen Zustand gebracht
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel des Verfahrens nach der Erfindung weisen die Nanopartikel ein DNA-Molekül auf.
Vorzugsweise werden die Nanopartikel an ein DNA-Molekül angekoppelt Dabei erfasst der Begriff „ankoppeln" entweder eine elektrostatische Kopplung oder eine Kopplung aufgrund kovalenter Bindungen. Die DNA-Moleküle koppeln nach einfacher Zugabe der Nanopartikel. Unterschiedliche Ausführungsförmen der Kopplung sind vorgesehen. Zunächst kann ein einziges Nanopartikel an ein einziges DNA-Molekül gekoppelt werden. Zweitens kann ein Nanopartikel an eine Mehrzahl von DNA-Molekülen gekoppelt werden. Drittens kann ein DNA-Molekül an eine Mehrzahl von Nanopartikeln gekoppelt werden. Vorzugsweise wird ein Natriumsalz von DNA-Molekülen, welches kommerziell als „Derinaf bekannt ist, in eine Suspension mit Nanopartikeln eingeführt, die mittels Destruktion heterokrlstalliner Mineralien erzeugt sind, bevorzugt Im Verhältnis von einem Teil von 1,5 % Lösung des Natriumsalzes pro Teil Nanopartikel mit zumindest 0,5 mg eines geeigneten Metalldioxids. Dieses Ausführungsbeispiel hat den technischen Vorteil, dass die Selektivität der Nanoparti-
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Abdula KURKAYEV -9- 1A-105 125 28.04.2008 kel hinsichtlich deren biochemischer Aktivität aufgrund des Umstandes, dass sie in die Zelle aufgrund der Wirkung des DNA-Moleküls gebracht werden, gefördert wird, wobei sie als Photosensibilisator wirken.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verfahrens haben die Nanopartike! einen anti-metabolischen Wirkstoff. Insbesondere umfassen solche Wirkstoffe Anti-Tumor-WirkstofFe mit einem anti-metabolischen Effekt, cytostatische Wirkstoffe mit einem anti-metabolischen Effekt und gegen Krebs wirksame Wirkstoffe mit einem anti-metabolischen Effekt Solche Wirkstoffe sind allgemein als solche in der Fachwelt bekannt.
Diese technische Maßnahme basiert auf der Erkenntnis, dass die Verbindungen mit Abmessungen im Nanobereich verwendet werden kann als Transportmittel zum Transport eines weiteren Medikaments in die Zelle. Vorzugsweise werden die Nano-partikel an den anti-metabolischen Wirkstoff angekoppelt, beispielsweise Aber elektrostatische Kräfte oder kovalente Bindungen. Die Kopplung des anti-metabolischen Wirkstoffs an die Nanopartike) kann eine kumulative cytotoxische Wirkung in Bezug auf die Zelle entfalten und somit die Wirksamkeit der so präparierten Substanz weiter erhöhen. Beispielsweise kann der anti-metabolische Wirkstoff ein als solches bekanntes chemotherapeutisches Material aufweisen.
Ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit eines Patienten gemäß der Erfindung beinhaltet die Verabreichung von einem aktivierten Photosensibilisator in Form von Nanopartikeln, vorzugsweise Nanopartikeln eines heterokristallinen Minerals.
Vorzugsweise wird der Photosensibilisator nach einem Verfahren gemäß der Erfindung aktiviert, wie es oben beschrieben ist. Das Verfahren zur Behandlung gemäß der Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass der so präparierte und bestrahlte Photosensibilisator überragende Eigenschaften hat hinsichtlich des biologischen Effekts und eine große Wirksamkeit hinsichtlich der Behandlung. Die Bildung des cyto-toxischen Wirkstoffes - des aktiven Sauerstoffs, beispielsweise in Form von Singlet-Sauerstoff, findet ex vivo statt, wonach das aktive Medium in den Zielbereich verabreicht wird. Dieser Vorgang reduziert potenzielle Risiken bezügliche des gesunden Gewebes, weil die aktive Substanz lokal transportiert wird und nicht von Gewebe absorbiert wird, das der Zielregion fern liegt Vorzugsweise wird eine Uchtintensität von zumindest 1 Joule pro 1 ml Flüssigkeit, weiche den Photosensibilisator aufweist eingesetzt Verschiedene Möglichkeiten der Verabreichung des aktivierten Photosensibilisators sind möglich.
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Als erstes kann der aktive Photosensibilisator zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden. In diesem Fall kann der präparierte, aktivierte Photosensibilisator einer Flüssigkeit zugesetzt und in einen Injektionsnadel eingegeben werden, weiche dann verwendet wird, um die so gebildete Suspension mit aktivem Sauerstoff in den Tumor zu geben. Vorzugsweise wird das Volumen der in oder nahe dem Tumor zu injizierenden Suspension um einen Faktor 5-10 größer gewählt als das Volumen des Tumors. Letzteres kann vorab unter Verwendung üblicher medizinischer Biidgebungsverfahren, wie sie als solche bekannt sind, abgeschätzt werden. Ist der Tumor äußerlich, zum Beispiel als Hautkrebs, kann eine geeignete Sprühvorrichtung eingesetzt werden zum Pulverisieren der aktivierten Suspension, die den Photosensibilisator enthält, über die gewünschte Fläche. Wird ein tief sitzender Tumor behandelt, wird das erforderliche Volumen an aktivierter, den Photosensibilisator enthaltender Suspension in den Tumor oder in dessen Nähe Injiziert Die vorteilhaften Wirkungen bei der Behandlung von Krebs werden weiter unter mit Blick auf Ausführungsbeispiele näher erläutert, insbesondere mit Blick auf Fig. 1. Vorzugsweise wild der Photosensibilisator an ein DNA-Moiekül gekoppelt Weiter Vorzugsweise wird der Photosensibilisator weiterhin an einen anti-metabolischen Wirkstoff zur weiteren Förderung der cytotoxischen Wirkung gekoppelt
Zum zweiten ist es möglich, den aktivierten Photosensibilisator zur Behandlung von Wunden, Geschwüren, und zur Erzeugung eines allgemeinen antiseptischen Effekts in behandelten Bereichen einzusetzen. Hierzu kann der aktivierte Photosensibilisator mittels eines Sprays, eines Pulver oder dergleichen in der zu behandelnden Fläche verabreicht werden. Die Verwendung von Photosensibilisatoren zur Behandlung von Wunden ist allgemein aus der US 6,107,466 bekannt. Bei dem bekannten Verfahren wird ein geeigneter Photosensibilisator lokal oder systematisch dem Empfänger verabreicht wonach gewartet wird, bis der Pegel des Photosensibilisators eine effektive Konzentration an der Stelle der Wunde erreicht hat wonach die Photo-Aktivierung erfolgt
Zum Zwecke der Ermöglichung der Photo-Aktivierung wird eine vorbestimmte Lichtquelle eingesetzt weiche vom Typ des verwendeten Photosensibilisators abhängt.
Entsprechend dem oben Gesagten weisen Rutile, Sphene, Loparite, Perowskite, A-nastase, Ilmenite, Leukoxone und Ferrite Siliziumdioxide (SK>2) auf, die für sich schon den vorteilhaften Effekt der Einleitung von Gewebefibrose haben. Dieser vorteilhafte Effekt, der sich allgemein als Blockierung bezüglich Blut und Lymphe äußert, kann eingesetzt werden, um Krebsgewebe zu lokalisieren und so Quellen für die
NACHGEREICHT
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Versorgung der kranken Zellen zu eliminieren. Nanopartikel aus SiQt können eingesetzt werden, um Wirkstoffe zu transportieren, wenn sie chemisch mit geeigneten Molekülen verbunden sind. Beispielsweise können Nanopartikel von 9(½ chemisch an kolloide Silberdioxide gekoppelt werden, welche die Wirkung von SIO2 aufgrund ihrer photosensibilisierenden Eigenschaften ergänzen. Auch kann SiOrgekoppeltes Ag02 Nanopartikeln zugefügt werden, die ein Dioxid des Titan oder ein Dioxid von Eisen aufweisen, sodass deren Wirkung als Metallkatalysatoren bei der Herstellung von aktiven Sauerstoffformen ergänzt wird.
Das Verfahren nach der Erfindung ist herkömmlichen Wundheilungsverfahren überlegen, insbesondere wenn Nanopartikel- Photosensibilisatoren eingesetzt werden auf Basis von bio-kompatiblen Metallen, welche hinsichtlich Ihrer Größe auf Nanopartikel reduziert werden, wodurch eine Aktivierung des Photosensibilisators unter Verwendung eines weiten Bereiches verwendbarer Lichtquellen ermöglicht ist, von Ultraviolett bis Infrarot für die Aktivierung. Das Verfahren nach der Erfindung ist leicht ersetzbar und erfordert keine Wartezeit für die Akkumulation des Photosensibilisators im Zielbereich. Unterschiedliche Verfahren zur Deposition des aktivierten Photosensibilisators in der Wunde sind möglich. Es ist möglich, eine Photosensibilisator in Form eines Pulvers einzusetzen. Ist eine intra-operative Behandlung angestrebt, so wird der Photosensibilisator bevorzugt einer Flüssigkeit zugesetzt, um eine Suspension zu erhalten, welche sodann unter Verwendung einer Sprüheinrichtung auf der Targetfläche absetzbar ist, es kann auch eine Injektionsnadel, ein Tampon, oder ein Verbundmaterial eingesetzt werden, weiches mit der aktivierten Suspension angefeuchtet ist, oder ein geeigneter Katheter. Das Verfahren nach der Erfindung gibt nicht nur einen Wundheilungseffekt, sondern auch eine antiseptische Wirkung des auf diese Weise aktivierten Photosensibilisators aufgrund der allgemeinen anti-viralen und anti-bakteriellen Eigenschaften der nanometrischen Substanzen.
Diese und andere Merkmale der Erfindung werden nachfolgend mit Blick auf die Figuren näher erläutert
Figur 1 zeigt schematisch ein Ausführungsbeispiel eines Abiaufdiagramms bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Figur 2 zeigt schematisch ein Ausführungsbeispiel für eine Baugruppe zum Aktivieren einer Strömung eines Photosensibilisators. NACHGEREICHT t
Abdula KURKAYEV -12- 1A-105 125 28.04.2008
Figur 1 zeigt in schematischer Weise ein Ausführungsbeispiel eines Ablauftiiagramms eines Verfahrens 10 gemäß der Erfindung. In Schritt 1 des Verfahrens wird der Photosensibilisator ausgewählt beispielsweise in Form von Nanopartikeln eines. Dioxids eines biologisch inerten Metalls, beispielsweise Titan, Silber oder dergleichen. Vorzugsweise wird der Photosensibilisator in Form eines Pulvers bereitgestellt. Falls der Photosensibilisator oberflächlich eingesetzt werden soll, wird er in Schritt 5 unter Verwendung einer geeigneten Lichtquelle aktiviert Ein Vorteil von nanometrischen Materialien (d.h. Partikeln mit Abmessungen Im Nanometerbereich) liegt darin, dass sie mit einem weiten Bereich von Lichtquellen, einschließlich des Umgebungslichtes, aktivierbar sind. Deshalb kann es zur Behandlung einer oberflächlichen Erkrankung, wie einer Wunde, ausreichend sein, eine geeignete Schicht eines Pulvers mit dem Photosensibilisator aufzutragen und mittels Sonnenlicht zu aktivieren. Unter diesen Bedingungen wird das Pulver auch den umgebenden Sauerstoff aus der Atmosphäre aktivieren. Vorzugsweise wird das Pulver mittels IR-Laserlicht mit einer Wellenlänge im Bereich von 0,8-0,9 Mikrometer aktiviert, da dieser Bereich von Wellenlängen der maximalen Absorptionsrate von Sauerstoff und dem Bereich optischer Transparenz des Gewebes entspricht Bel Bedarf wird der Photosensibilisator aktiviert und er kann im Schritt 7 eingesetzt werden zur Verabreichung in oder an einer geeigneten Zielfläche des Empfängers (Patienten).
In Abwandlung des Vorstehenden, bei Behandlung von tiefsitzenden Zielbereichen, schreitet das Verfahren nach der Erfindung zu Schritt 3, wo der nanometrische Photosensibilisator einer geeigneten Flüssigkeit zugesetzt wird, um eine Suspension zu erhalten. Geeignete Beispiele für die Flüssigkeit sind Wasser, eine Lösung eines Kolloids, flüssiges Protein, wie Albumin, oder dergleichen, oder eine physiologische Kochsalzlösung.
Vorteilhafterweise werden vor Schritt 3 des Verfahrens wesentliche Zugaben dem Photosensibilisator zugesetzt, beispielsweise DNA-Moleküle oder anti-metabolische Wirkstoffe. Geht der Photosensibilisator Bindungen mit geeigneten Abschnitten der DNA-Moleküle ein und gegebenenfalls mit dem anti-metabolischen Wirkstoff, kann der zytotoxische Effekt aktiven Sauerstoffs, der durch den Photosensibilisator katalytisch erzeugt wird, wesentlich erhöht werden.
In Schritt 4 des Verfahrens wird Sauerstoff der in Schritt 3 gebildeten Suspension zugeführt. Sauerstoff kann aus einem geeigneten Gefäß mittels einer Pumpe überführt werden. Vorzugsweise wird ein Partialdruck von Sauerstoff in der so gebildeten Suspension von etwa 70 mm Hg eingesetzt. Bevorzugt wird in Schritt 4a eine Ozonie-
NACHGEREICHT
Abdula KURKAYEV -13- 1A-105 125 28.04.2008 rung durchgeführt zur weiteren Steigerung der Konzentration von Sauerstoff in der Nähe des Photosensibilisators. Die Ozonierung kann unter Einsatz eines als solches bekannten Verfahrens der Ozonierung durchgeführt werden. Aufgrund der Ozonierung werden mehrere aktive Sauerstoffformen bereitgestellt.
Sobald die Flüssigkeit eine hinreichende Konzentration von Sauerstoff hat, schreitet das Verfahren zu Schritt 5 fort, wo der aktive Sauerstoff, insbesondere Singlet-Sauerstoff, durch Bestrahlung der Flüssigkeit mit einer geeigneten Lichtquelle erzeugt wird. Wie zuvor bereits erwähnt ist, sind alle Lichtquellen hierfür geeignet, jedoch wird Infrarot-Laseriicht mit Wellenlängen von 0,8-0,9 Mikrometer bevorzugt, welches im Wesentlichen der ma)dmalen Absorptionsrate von Sauerstoff entspricht und auch dem Bereich optischer Transparenz des Gewebes. Besonders bevorzugt wird die Aktivierung unter Einsatz einer Mischeinheit durchgeführt, die nachfolgend mit Blick auf Figur 2 näher erläutert ist
Wenn Singlet-Sauerstoff präpariert wird, ist die Flüssigkeit einsatzbereit und kann vorzugsweise in einem sterilen Behälter gespeichert werden. Andererseits kann die Flüssigkeit aber auch über eine geeignete Leitung zur Behandlungsstelle gefördert werden, wo sie dem Empfänger verabreicht werden kann. Ist der Zielbereich im Empfänger tiefsitzend, schreitet das Verfahren zu Schritt 6 fort, wo eine geeignete medizinische Diagnoseeinrlchtüng eingesetzt wird, um die räumliche Anordnung des Zfelbereichs zu bestimmen. Vorzugsweise wird eine Ultraschalleinrichtung eingesetzt. Es können auch Röntgenstrahlen, magnetische Resonanzverfahren mit Bildgebung, oder ein CT-Abtaster eingesetzt werden. Ist der Zielbereich bestimmt, kann eine Fachkraft die aktivierte Flüssigkeit in eine geeignete Verabreichungseinrichtung, zum Beispiel eine Injektionsnadel, einen Katheter oder dergleichen eingeben. Sodann wird in Schritt 7 die aktivierte Flüssigkeit dem Empfänger verabreicht. Die Prozedur und die klinischen Effekte werden mit Blick auf Beispiele erörtert
Beispiel 1
Bei einem oberflächlich lokalisierten Krebsgewebe wird der aktivierte Photosensibilisator oberflächlich Im kritischen Bereich auf getragen, beispielweise mit einer geeigneten Injekttonsnadel. Das Volumen der den aktivierten Photosensibilisator enthaltenden Suspension muss zumindest mehrfach größer sein als das Volumen der befallenen Masse. Vorzugsweise ist es 5 bis 10 Mal größer als das Volumen der Masse. Dabei kann die Injektionsnadel mit einem Y-förmlgen Körper versehen werden, wobei ein Arm als Zuführkanal für die Suspension, die den Sensibilisator enthält,
NACHGEREICHT • · · • * · I · · • · · • # · · · · · • · ♦ »♦· · « • · » * * ·
Abdula KURKAYEV -14- 1A-105125 28.04.2008 dient und der andere Arm als Kanal für die Zufuhr von Licht. Vorzugsweise hat das Licht eine Intensität von nicht weniger als 1 W/cm2. Auch wird das Licht vorzugsweise in Richtung der Strömung der Suspension eingekoppelt und wird im zu behandelnden Gewebe weiter verteilt Die Strömungsrate der Flüssigkeit beträgt vorzugsweise nicht weniger als 1 ml pro 1 Joule Lichtenergie. Vorzugsweise, zur Reduzierung von Schmerzen beim Empfänger, wird ein geeignetes Betäubungsmittel in die Suspension vor ihrer Verabreichung gegeben. Vorzugsweise werden 0,2 % Udocaine und 10 mg/l Ozon eingesetzt
Fall 1
Ein 18-jährige Patientin B (Dossier Nr. 212/01) wurde im Jahr 2001 im Zusammenhang mit einem Rückfall eines Sarkom im Weichgewebe der rechten Hälfte der Brust behandelt Der histologisch nachgewiesene Rückfall trat drei Monate nach der Tumorresektion auf. Bei der Untersuchung ergab sich ein sphärischer Knoten von etwa 4 cm Durchmesser Im Bereich der post-operativen Narbe, wobei der Knoten statisch war und fest angelagert an ein Periosteum der Vorderfläche zwischen den Π-ΙΙΙ-Rippen. Keine entfernte Metastase wurde mit Ultraschall und Röntgenuntersuchungen gefunden, jedoch waren die axillaren Lymphknoten vergrößert Die Patientin erhielt interstitiell 200 ml der Suspension mit 1 mg Nanopartücei, die durch thermische Destruktion von Rutil erzeugt wurden, unter Verwendung von Laserstrahlung mit 0,56 Mikrometern Wellenlänge und einer Intensität von 5 W über 6 und 8 Minuten. Das Verfahren wurde zweifach mit einer Woche Zwischenzeit wiederholt. Die Gewebetemperatur bei der Behandlung wurde nicht über mehr als 1,4 Grad Celsius erhöht Eine nach drei Tagen durchgeführte Biopsie nach <fer zweiten Prozedur zeigte, dass der Tumor ein Sakroma war. Ober ein weiteres Jahr wurde kein Tumorwachstum festgesteiit und anstelle des Rückfalls mit 4 cm Durchmesser wurde ein Knoten mit 1 cm Fiebergewebe gefunden. In den nachfolgenden Untersuchungen wurde kein Tumor ermittelt.
Beispiel 2 Für tief sitzende Tumore, die nicht durch bloße Augenscheinnahme lokalisierbar sind, werden diagnostische Mittel eingesetzt zur Erzeugung von Daten bezüglich der räumlichen Anordnung des Zielbereichs mit dem Tumor und dessen Abmessungen. Auch bei diesem Ausführungsbeispiel wird eine geeignet angeordnete Injektionsnadel eingesetzt zur Verabreichung des aktivierten Photosensibilisators im Tumor bzw. in dessen Nähe.
NACHGEREICHT
Abdula KURKAYEV -15- 1A-105 125 28.04.2008
Fall 2
PatientK., 64 Jahre alt (Dossier Nr. 923) wurde im November 2000 in eine urologi-sehe Klinik wegen Disurrhea aufgenommen. Die Prüfung ergab ein Adenokarzinom Im oberen Abschnitt des linken Ausläufers der Prostata (4 und 4 nach Glisson). Im Anschluss an eine Katheterisierung der Blase wurde seit dem 12.07.2001 eine Behandlung gemäß der Erfindung durchgeführt Beide Läppchen der Prostata erhielten 250 ml der Suspension mit 1,5 mg ntandloxid in ein«· Lösung kolloidalen Silbers, bestrahlt mit Laserlicht von 0,84 Mikrometer Wellenlänge, mit einer Intensität von 16 W /cm2 über 8 Minuten. Die Gewebetemperatur wurde überprüft und stieg nicht um mehr als 1,2 Grad Gelsius bei der Behandlung an. Das Phänomen der Disurrhea wurde beendet und die diagnostische Überprüfung zeigte nur Fiebergewebe anstelle des ursprünglichen Tumors. Dieser Zustand wurde durch eine Nachfolgeuntersuchung drei Jahre später bestätigt Eine Biopsie (8 Punkte) Im Sommer 2004 zeigte keine Tumorzellen und bestätigte nur fibröses Prostatagewebe. Im Januar 2005 wurde aufgrund gesteigerter Dysurie eine transurethrale Resektion durchgeführt Bnige bei der chirurgischen Prozedur ablatierte Gewebefragmente zeigten "Inseln" von Tumor, die umgeben waren von festem gesunden Gewebe. Keine weiteren Anzeichen von neoplastischen Prozessen wurden ermittelt Im April 2006 betrug die Konzentration an prostatischem Artigen 2,1 mg/ml.
Fall 3
Eine weibliche Patientin L, 59 Jahre alt (Dossier Nr. 176/32) war Mitglied einer Gruppe von freiwilligen Patienten zur erfindungsgemäßen Behandlung im Mai 2004. Bei der Patientin wurde ein duktales Karzinom in der linken Brust diagnostiziert im Zustand T3N2MX. Die der Patientin verabreichte Strahlungstherapie war nicht erfolgreich. Bei der Untersuchung vor der erfindungsgemäßen Behandlung wurde eine Tumormasse beträchtlicher Abmessungen (10 cm3) ermittelt weiche ein Geschwür entwickelt hat Bei der Behandlung erhielt die Patientin 10 Mal intro-paratumorale Injektionen mit aktiviertem Photosensibilisator, 20 % Titandioxid enthaltend, 30 % Kalziumdioxid und zumindest 15 Siliziumdioxid. 5 mg des Photosensibilisators wurde eingesetzt zur Erzeugung einer Suspension von etwa 1 Liter Volumen unter Einsatz sterilen Wassers, wozu 5 ml von 1,5 % Derinat zugegeben wurde und 5 mg eines anti-metabolischen Wirkstoffs in Form von Doxofubidh. Nahe den Intra- und paratu-moralen Injektionen erhielten die Lymphknoten dieses Suspension mit dem aktivierten Photosensibilisator. Nachfolgend wurde bis zum November 2004 keine Manifestation von Krebszellen im behandelten Bereich ermittelt, was durch eine sorg-
NACHGERE1CHT
Abdula KURKAYEV -16- 1A-105 125 28.04.2008 faltige histologische Analyse bestätigt wurde. Der Bereich des Geschwürs reduzierte sich um den Faktor 5 und keine Anzeichen irgendwelcher Entzündungen wurden diagnostiziert. Im März 2005 wurden die Hautverletzungen durch das Geschwür durch plastische Chirurgie geschlossen.
Beispiel 3
Unterstützung der Wundheilung mit Nanopartikein eines Photosensibilisators mit einem Stimulator für Fibrose.
Fall 4
Eine weibliche Patientin von 76 Jahren (Fall Nr. 318/A) war Patientin In einer Mehrzahl von ontologischen Kliniken über einen Zeitraum von mehr als vier Jahren aufgrund eines ganz erheblichen Krebsgeschwürs (18 cm3) in der linken Brust.
Herkömmliche Versuche, die Hautvertetzung zu schließen, waren nicht erfolgreich. Sie wurde sodann einer monatlichen Behandlung mit Nanopartikein unterzogen, die unter Verwendung einer Mischung von 10 mg Ferrit und 10 mg SJO2 hergestellt wurde, wobei die Nanopartikei in Form eines trockenen Pulvers verabreicht wurden. Bei Auftragung des Pulvers auf das Geschwulst, wurde es mit einer Halogenlampe mit einer Intensität von 3W/cm2 und einer Dosis von 1,3 kJoule bestrahlt Nach der Behandlung verschwand der Hautdefekt, wobei die Reste des Geschwürs in Form von Rbrosezellen und Apoptose auftraten. Dieser Fall zeigt die kumulative Wirkung der Nanopartikei aus Eisendioxid und Siliziumdioxid, wobei ersteres zur Behandlung des Krebs und letzteres zur Unterstützung der Erzeugung von Fibrose nahe dem Hautdefekt eingesetzt wurde. Der klinische Einsatz von Nanopartikein, die aus Quartzit her-gestellt wurden, zur Wundheilung zeigt sich hier ganz besonders wirksam.
Figur 2 zeigt schematisch ein Ausführungsbeispiei 20 einer Baugruppe zur Aktivierung eines Photosensibilisators, insbesondere eines strömenden Photosensibilisators. Die Einheit 20a hat einen Y-förmigen Körper, wobei ein Arm 21 dazu dient, einen strömenden Photosensibilisator 22 aufzunehmen, und der andere Arm 23 dazu dient, Uchtwellen 24 aus einer Lichtquelle (nicht gezeigt) aufzunehmen, vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten optischen Faserieiters. Der Y-förmlge Körper der Baugruppe 20a ist so angeordnet dass die Strömung des flüssigen Photosensibilisators 22a voll von dem Lichtstrahl 24a bestrahlt wird. Diese Anordnung stellt sicher, dass der Photosensibilisator über das gesamte bestrahlte Volumen vollständig aktiviert
NACHGEREICHT
Abdula KURKAYEV -17- 1ΑΊ05 125 28.04.2008 wird. Der Abschnitt 25 des Υ-förmigen Körpers kann mit geeigneten Abmessungen hergestellt werden, um das gesamte Volumen des Photosensibilisators aufzunehmen, der für die Behandlung vorgesehen ist Es wurde als ausreichend festgestellt, den Abschnitt 25 mit einem Volumen von 10 bis 500 ml zu versehen. Vorzugsweise ist das Volumen des Abschnitts 25 mit 50 ml gewählt Ist der Photosensibilisator aktiviert und im Behälter 25 gespeichert; kann eine Abgabeeinheit 27 am distalen Ende angebracht werden. Die Abgabeeinrichtung kann einen Katheter, eine Injektionsnadel, eine Sprüheinrichtung oder dergleichen aufweisen zum Verabreichen des Photosensibilisators 29 im Zielbereich eines Empfängers. Wird eine Injektionsnadel oder ein Katheter verwendet wird es bevorzugt den Stromfluss 22b des aktivierten Photosensibilisators nicht zu unterbrechen, so dass die optische Strahlung in das Gewebe des Patienten eingeleitet wird. Auf diese Welse erfolgt die Verabreichung des aktivierten Photosensibilisators im Wesentlichen In der gleichen Zelt wie dessen Aktivierung, wobei der flüssige Photosensibilisator wie ein optischer Leiter für das Licht wirkt, welches in das Gewebe gelangt Diese Prozedur hat den vorteilhaften klinischen Effekt dass der nanometrische Photosensibilisator sofort die Dosis des aktivierten Sauerstoffs deponiert und die optische Dosis Im Mikrobereich dazu. Wird Laserlicht für die optische Dosierung verwendet verursacht dies eine zusätzliche Gewebeschädigung aufgrund der lokalen Ablation aufgrund der iaser-lnduzierten Hyperthermie. Vorzugsweise wird Laserlicht mit Wellenlängen im Bereich von 0,8 -0,9 Mikrometer eingesetzt was dem maximalen Absorptionsbereich von Sauerstoff und dem Bereich optischer Transparenz des Gewebes entspricht NACHGEREICHT \
Claims (14)
- Abduia KURKAYEV -18- 1A-105 125 28.04.2008 Ansprüche 1. Verfahren zum Aktivieren eines Photosensibilisators, mit folgenden Schritten: - Nanopartikel werden für den Photosensibilisator ausgewählt, welche einen Katalysator aufweisen, der In der Lage ist; die Eizeugung einer aktiven Sauerstoffform zu katalysieren; - Bestrahlen der Nanopartikel mit Licht
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aktivierung ex vivo stattfindet.
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Verfahren folgende Schritte aufweist: - Zufügen des Photosensibilisators zu einer Flüssigkeit um eine Suspension daraus zu erhalten; - Zufügen von Sauerstoff in die so gebildete Suspension.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Schritt der Bestrahlung des Photosensibilisators in einer Baugruppe ausgefühtt wird, die angeordnet ist, um die Suspension des Photosensibilisators mit dem genannten Ucht zu bestrahlen.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, mit einem Schritt der Zugabe von Ozon in die Suspension.
- 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel Nanopartikel aus einem heterokristalllnen Mineral sind.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Nanopartikel aus einem heterokristallinen Mineral hergestellt sind, ausgewählt aus Rutil, Sphen, Loparit, Perwskit, Anatase, Ilmenit, Leukoxen, Ferrit, Barit, Argyrit, Graphit, Caldumoxid, Phosphoritmonoxid und Phosphoritdioxid.
- 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel ein DNA-Moiekül aufweisen.
- 9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel einen anti-metabolischen, anti-tumorösen Wirkstoff aufweisen. NACHGEREICHT Abdula KURKAYEV -19- 1A-105 125 28.04.2008
- 10. Verfahren zum Behandeln einer Gesundheitsstörung eines Empfängers, unter Bereitstellung eines aktivierten Photosensibilisators In Form einer Nanopartikei-Suspension, vorzugsweise einer Nanopartikel-Suspension aus einem heterokristallinen Mineral.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Photosensibilisator mit einem Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche aktiviert worden ist
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 11, wobei der Photosensibilisator mittels einer Verabreichungseinheit im Zielbereich des Empfängers verabreicht wird und das Verfahren weiterhin aufweist: - Bestimmen der räumlichen Lage des Zielbereichs; - Positionieren der Applikationseinheit entsprechend der bestimmten räumlichen Lage.
- 13. Photosensibilisator, hergestellt gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur medizinischen Anwendung.
- 14. Verwendung eines Photosensibilisators, hergesteilt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs, insbesondere Krebs, ausgewählt aus der Gruppe, die folgendes aufweist: Sarkinome, Adenokarzinome, duktale Karzinome, und/oder als Medikament für die Wundheilung.Wien, am 9.6.2008 NACHGEREICHT j
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