CN116832158A - 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法 - Google Patents

用光敏剂治疗眼睛的系统和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116832158A
CN116832158A CN202310862543.3A CN202310862543A CN116832158A CN 116832158 A CN116832158 A CN 116832158A CN 202310862543 A CN202310862543 A CN 202310862543A CN 116832158 A CN116832158 A CN 116832158A
Authority
CN
China
Prior art keywords
riboflavin
cornea
crosslinking
corneal
light
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310862543.3A
Other languages
English (en)
Inventor
P·卡梅芙
M·弗里德曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Avedro Inc
Original Assignee
Avedro Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avedro Inc filed Critical Avedro Inc
Publication of CN116832158A publication Critical patent/CN116832158A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/0079—Methods or devices for eye surgery using non-laser electromagnetic radiation, e.g. non-coherent light or microwaves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
    • A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A61N2005/0658—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used
    • A61N2005/0661—Radiation therapy using light characterised by the wavelength of light used ultraviolet

Abstract

用于眼部治疗的制剂包含光敏剂和渗透性增强组合物。所述渗透性增强组合物包含一种或多种渗透性增强剂。所述渗透性增强组合物具有增加光敏剂对眼部区域的渗透性的亲水亲脂平衡。所述亲水亲脂平衡的特征可以在于亲水‑亲脂平衡(HLB)值。例如，所述眼部区域可以包括角膜上皮，所述光敏剂可以包括核黄素，并且所述渗透性增强组合物可以具有约12.6至约14.6的相应HLB值。

Description

用光敏剂治疗眼睛的系统和方法
本申请是2016年7月21日提交的发明名称为“用光敏剂治疗眼睛的系统和方法”的中国专利申请201680054742.X的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年7月21日提交的美国临时专利申请62/195,144、2015年11月14日提交的美国临时专利申请62/255,452、2015年12月4日提交的美国临时专利申请62/262,919以及2015年12月4日提交的美国临时专利申请62/263,598的优先权，这些申请的内容全部援引加入本文。
发明背景
技术领域
本发明涉及用于治疗眼睛的系统和方法，更具体而言，涉及用于将光敏剂递送到眼部区域以进行眼部治疗的系统和方法。
相关技术说明
某些光敏剂可以施加至眼部以用于眼部治疗。例如，光敏剂可以在角膜中产生交联活性。交联可以治疗疾病，例如圆锥角膜。具体而言，圆锥角膜是角膜内的结构改变导致其弱化并改变为异常的圆锥形状的眼部退行性疾病。交联治疗可以增强和稳定被圆锥角膜弱化的区域并防止不期望的形状变化。
附图说明
图1说明根据本发明方面的将交联剂和光活化光递送到眼角膜以产生角膜胶原蛋白的交联的示例性系统。
图2A-B说明根据本发明方面的涉及在角膜交联治疗期间施加的核黄素和光活化光(例如紫外线A(UVA))的光化学动力学反应的图。
图3A-C说明显示氧耗尽实验的模型值与实验数据之间的相关性的图，其中模型值基于根据本发明方面的光化学动力学反应模型。
图4说明显示非线性光学显微镜荧光实验的模型值与实验数据之间的相关性的图，其中模型值基于根据本发明方面的光化学动力学反应模型。
图5A-D说明显示基于木瓜蛋白酶消化方法实验的荧光数据的模型值与实验数据之间的相关性的图，其中模型值基于根据本发明方面的光化学动力学反应模型。
图6A-B说明显示角膜间质分界线实验的模型值与实验数据之间的相关性的图，其中模型值基于根据本发明方面的光化学动力学反应模型。
图7A-C说明如通过根据本发明方面的光化学动力学反应模型所产生的，使用不同策略进行的治疗的交联曲线的图。
图8A-C说明如通过光化学动力学反应模型所产生的，使用不同策略进行的治疗的交联曲线的图，其中对所述交联曲线进行评估以确定用于根据本发明方面的各策略的分界线的深度。
图9A-B说明如通过根据本发明方面的光化学动力学反应模型所产生的，基于使用不同策略进行的治疗的交联曲线的、分界深度相对于光活化光的剂量的图。
图10说明如通过光化学动力学反应模型所产生的，使用不同策略进行的治疗的交联曲线的图，其中对所述交联曲线进行评估以确定用于根据本发明方面的各策略的分界线的深度。
图11说明相对于根据图10使用的策略实验性治疗的角膜的基线，在六个月和十二个月时测量的最大角膜曲率测量值(maximum keratometry,Kmax)。
图12A说明对于图10中的各策略确定的生物力学硬度深度(biomechanicalstiffness depth)，描绘对应于根据本发明方面的各策略的第6个月和第12个月的Kmax的实验变化的图。
图12B说明对于图10中的各策略的分界线上面积，描绘对应于根据本发明方面的各策略的第6个月和第12个月的Kmax的实验变化的图。
图13说明根据本发明方面的采用光化学动力学反应模型的示例性系统。
图14说明对角膜施加的不同制剂的相对扩散率值。
图15说明用不同的核黄素制剂治疗的交联角膜的相对荧光值。
图16说明用不同的核黄素制剂治疗角膜的不同参数。
图17说明根据图16中的参数治疗的交联角膜的相对荧光值。
图18-20说明用在核黄素溶液中的不同表面活性剂治疗的交联角膜瓣的相对荧光。
图21说明相对于包含苯扎氯铵(BAC)作为渗透性增强剂的核黄素溶液，用不包含BAC的核黄素溶液治疗的交联角膜瓣的相对荧光。
图22-24说明相对于包含BAC作为渗透性增强剂的核黄素溶液和相对于不具有任何渗透性增强剂的其它核黄素溶液，用包含不同浓度的聚乙二醇单十二醚(Polidocanol)作为渗透性增强剂的核黄素溶液治疗的交联角膜瓣的相对荧光。
图25-26说明相对于包含BAC作为渗透性增强剂的其它核黄素溶液，用包含不同浓度的聚乙二醇单十二醚作为渗透性增强剂的核黄素溶液或包含不同浓度的聚乙二醇单十二醚以及作为添加剂的Fe(II)的核黄素溶液治疗的交联角膜瓣的相对荧光。
图27说明用两种不同表面活性剂之一或所述两种表面活性剂的组合治疗的交联瓣的相对荧光。
图28A说明在核黄素中实验性浸泡各种持续时间并用紫外线照射各种持续时间的角膜的前部、中部和后部测量的布里渊模量值。
图28B说明实验测量的布里渊模量值和用用于各种交联治疗的光化学动力学反应模型计算的值。
图29说明交联浓度的浓度以及具有分界深度的角膜深度的函数以及二阶导数。
图30说明显示14个单独研究中描述的策略的角膜间质分界线深度的模型值和实验数据的相关性的另一数据图。
图31说明在伸长(extensiometry)实验中通过用于各种交联治疗的光化学动力学反应模型计算的交联曲线(作为角膜深度的函数的交联浓度)的图。
图32说明伸长测量值与在图31的实验中通过用于各种交联治疗的模型计算的值的相关性。
图33说明如何通过光化学动力学反应模型允许控制或另外影响光化学过程的特定方面以产生期望的交联活性。
图34显示图33中的各种添加剂对交联活性的影响。
图35-36说明采用由光化学动力学反应模型产生的不同策略进行处理的交联曲线图。
图37说明分界线深度可受下述方面影响：核黄素浓度、增稠剂的使用、照射(UVA)装置校准、照射(UVA)束轮廓和/或地理因素。
图38说明根据本发明方面的采用光化学动力学反应模型以提供用于实现期望的生物力学变化的治疗参数的示例性系统。
图39说明根据本发明方面的采用光化学动力学反应模型以确定用于实现期望的生物力学变化的治疗参数的示例性方法。
发明概述
本发明的方面涉及用于将光敏剂递送至眼部区域以进行眼部治疗的系统和方法。具体而言，所述系统和方法采用增强眼部结构(例如角膜上皮)的渗透性的制剂，以促进光敏剂递送至所期望区域。
根据本发明的方面，用于眼部治疗的制剂包含光敏剂和渗透性增强组合物。所述渗透性增强组合物包含一种或多种渗透性增强剂。所述渗透性增强组合物具有表明所述渗透性增强组合物增加光敏剂对所述眼部区域的渗透性的亲水-亲脂平衡(HLB)值。在一些情况下，所述渗透性增强组合物包含多种渗透性增强剂，所述渗透性增强组合物的HLB值等于所述渗透性增强组合物中各渗透性增强剂的百分比乘以相应渗透性增强剂的HLB值的乘积之和。在其它情况下，所述制剂还包含至少一种选自铁、铜、锰、铬、钒、铝、钴、汞、镉、镍、砷、2,3-丁二酮和叶酸的添加剂。例如，所述至少一种添加剂包括铁(II)。在进一步的情况下，所述眼部区域是角膜上皮。在更进一步的情况下，所述光敏剂包括核黄素，并且所述渗透性增强组合物具有约12.6至约14.6的HLB值。在另外的情况下，所述眼部区域是被病原体感染的区域。
根据本发明的另外方面，治疗眼睛的方法包括对眼部区域施加上述制剂，以及通过对所述眼部区域递送一定剂量的照射而使所述光敏剂光活化。在一些情况下，所述方法还包括对角膜施加一定浓度的氧。在其它情况下，施加所述制剂包括对被病原体感染的眼部区域施加所述制剂，由此所述光敏剂的光活化为被病原体感染的区域提供抗微生物作用。在另外的情况下，施加所述制剂包括对角膜上皮施加所述制剂。
根据本发明的其它方面，用于角膜治疗的制剂包含光敏剂和非离子表面活性剂。所述非离子表面活性剂包括具有增加所述光敏剂对角膜上皮的渗透性的亲水亲脂平衡的分子。在一些情况下，所述光敏剂包括核黄素，并且所述非离子表面活性剂具有约12.6至约14.6的亲水-亲脂平衡(HLB)值。在其它情况下，所述非离子表面活性剂包括聚氧乙烯(9)月桂基醚。在另外的情况下，所述制剂包含至少一种选自铁、铜、锰、铬、钒、铝、钴、汞、镉、镍、砷、2,3-丁二酮和叶酸的添加剂。例如，所述至少一种添加剂包括铁(II)。
发明详述
图1说明用于在眼睛1的角膜2中产生胶原蛋白的交联的示例性治疗系统100。治疗系统100包括用于对角膜2施加交联剂130的施药器132。在示例性实施方案中，施药器132可以是将光敏剂130作为滴剂施加至角膜2的滴眼管、注射器等。交联剂130可以以允许交联剂130穿过角膜上皮2a并到达角膜间质2b中的下方区域的制剂形式提供。或者，可以去除或切除角膜上皮2a以允许交联剂130更直接地施加到下方的组织。
治疗系统100包括具有光源110和用于将光引导至角膜2的光学元件112的照射系统。光引起交联剂130的光活化以在角膜2中产生交联活性。例如，交联剂可以包括核黄素并且光活化光可以是紫外线A(UVA)(例如365nm)。或者，光活化光可具有另一波长，例如可见波长(例如452nm)。如下面进一步描述的，通过根据光化学动力学反应系统在角膜组织内形成化学键，角膜交联改善了角膜强度。例如，施加核黄素和光活化光来稳定和/或增强角膜组织以解决诸如圆锥角膜或LASIK后扩张等疾病。
治疗系统100包括控制系统100的方面的一个或多个控制器120，所述系统100包括光源110和/或光学元件112。在一个实施方案中，角膜2可以更广泛地用交联剂130(例如，用滴眼管、注射器等)治疗，并且来自光源110的光活化光可以选择性地被引导至根据特定图案治疗的角膜2的区域。
光学元件112可以包括用于将由光源110发出的光活化光引导和聚焦到角膜2上的特定图案的一个或多个反射镜或透镜。光学元件112可以进一步包括滤光器，其用于部分地阻挡由光源110发出的光的波长并且用于选择被引导至角膜2以激活交联剂130的特定波长的光。另外，光学元件112可以包括用于分割由光源110发出的光束的一个或多个分束器，并且可以包括用于吸收由光源110发出的光的一个或多个散热器。光学元件112还可以准确且精确地将光活化光聚焦到角膜2内的特定焦面，例如，在需要交联活性的下方区域2b中的特定深度处。
此外，可以调节光活化光的具体方案以在角膜2的选定区域中实现期望程度的交联。一个或多个控制器120可以用于控制光源110和/或光学元件112的操作，以根据以下的任意组合精确地传递光活化光：波长、带宽、强度、功率、位置、穿透深度和/或治疗持续时间(曝光周期、暗周期的持续时间以及曝光周期与暗周期持续时间的比率)。
可以调节用于交联剂130的光活化的参数，以例如减少实现所期望交联所需的时间量。在一个示例性实施方案中，时间可以从几分钟减少到几秒。尽管一些配置可以以5mW/cm2的辐照度施加光活化光，但是可以施加更大辐照度的光活化光，例如5mW/cm2的倍数，以减少实现所期望交联所需的时间。在角膜2中吸收的能量的总剂量可以被描述为有效剂量，其是通过角膜上皮2a的区域吸收的能量的量。例如，用于角膜表面2A的区域的有效剂量可以是例如5J/cm2，或者高达20J/cm2或30J/cm2。所述有效剂量可以经单次施加能量或重复施加能量而递送。
治疗系统100的光学元件112可以包括数字微镜装置(digital micro-mirrordevice,DMD)以在空间上和时间上调制光活化光的施加。使用DMD技术，来自光源110的光活化光以精确的空间图案投影，所述空间图案由在半导体芯片上以矩阵布置的显微小反射镜产生。各反射镜表示投影光图案中的一个或多个像素。利用DMD，可以执行形态指导的交联。根据形态的DMD的控制可以使用几种不同的空间和时间辐照度和剂量曲线。这些空间和时间剂量曲线可以使用连续波照射来创建，但也可以经由通过在如上所述的变化的频率和占空比方案下脉冲照射源来调制。或者，DMD可以基于逐个像素调制不同的频率和占空比，以使用连续波照射提供最终的灵活性。或者，脉冲照射和经调制的DMD频率和占空比组合可以组合。这允许特定量的空间上确定的角膜交联。该空间上确定的交联可以与剂量测定法、干扰量度法、光学相干断层成像术(OCT)、角膜地形图等组合，以用于治疗期间角膜交联的预治疗计划和/或实时监测和调节。另外，临床前患者信息可以与有限元生物力学计算机建模结合以创建患者特异性的预治疗计划。
为了控制光活化光的递送方面，实施方案还可以采用多光子激发显微镜的方面。具体而言，治疗系统100可以递送多种波长较长(即较低能量)的光子，所述多种光子组合以引发交联，而不是将特定波长的单种光子递送到角膜2。有利的是，较长波长在角膜2内散射的程度小于较短波长，这使得较长波长的光比较短波长的光更有效地穿透角膜2。因为在较长波长下光敏剂对光的吸收低得多，所以角膜内更深深度处的入射照射的屏蔽效应也相对于常规短波长照射降低。这允许增强对深度特异性交联的控制。例如，在一些实施方案中，可以使用两种光子，其中每种光子承载激发交联剂130中的分子所需能量的大约一半，以产生下面进一步描述的光化学动力学反应。当交联剂分子同时吸收两种光子时，其吸收足够的能量以释放角膜组织中的活性自由基。实施方案还可以利用较低能量的光子，以使得交联剂分子必须同时吸收例如三种、四种或五种光子以释放反应性自由基。近似同时吸收多种光子的概率低，因此可能需要高通量的激发光子，并且可以通过飞秒激光器来递送高通量。
大量条件和参数影响角膜胶原蛋白与交联剂130的交联。例如，当交联剂130是核黄素并且光活化光是UVA光时，辐照度和剂量都影响交联的量和速率。UVA光可以连续施加(连续波(CW))或作为脉冲光施加，并且该选择对交联的量、速率和程度有影响。
如果将UVA光作为脉冲光施加，则曝光周期、暗周期的持续时间以及曝光周期与暗周期持续时间的比率对所得角膜硬化(corneal stiffening)产生影响。脉冲光照射可以用于形成比用连续波照射相同量或剂量的递送能量所实现的角膜组织的硬化更多或更少。可以使用合适波长和频率的光脉冲来实现更优的化学放大。对于光治疗，开/关占空比可以为约1000/1至约1/1000；辐照度可以为约1mW/cm2至约1000mW/cm2的平均辐照度，并且脉冲率可以为约0.01Hz至约1000Hz或为约1000Hz至约100,000Hz。
治疗系统100可以通过采用DMD、电子打开和关闭光源110、和/或使用机械或光电(例如泡克耳斯盒)快门或机械斩波器或旋转光圈来产生脉冲光。由于DMD的像素特异性调制能力和随后的基于调制频率、占空比、辐照度和递送到角膜的剂量的硬度赋予，可以对角膜赋予复杂的生物力学硬度图案以允许各种量的屈光矫正。例如，这些屈光矫正可能涉及由于眼科病症(例如圆锥角膜、透明边缘病(pellucid marginal disease)、lasik后扩张(post-lasik ectasia)和角膜生物力学改变/退化的其它病症等)导致的近视、远视、散光、不规则散光、老视和复杂的角膜屈光表面矫正的组合。DMD系统和方法的特定优点是其允许随机的异步脉冲形态图案化，形成非周期性且均匀出现的照射，这消除了2Hz至84Hz的脉冲频率触发光敏性癫痫发作或闪烁眩晕的可能性。
尽管示例性实施方案可以采用逐步开/关脉冲光功能，但是应该理解的是，可以采用用于将光施加到角膜的其它函数来实现类似的效果。例如，可以根据正弦函数、锯齿函数或其它复合函数或曲线或者函数或曲线的任意组合来将光施加到角膜。实际上，可以理解的是，函数可以基本上是逐步的，其中在开/关值之间可以有更多的逐渐过渡。另外，可以理解，在关闭周期期间，辐照度不必减小到零值，并且在关闭周期期间可以高于零。通过根据辐照度在两个或更多个值之间变化的曲线将光施加到角膜，可以实现期望的效果。
用于递送光活化光的系统和方法的实例例如描述于2011年3月18日提交的、标题为“Systems and Methods for Applying and Monitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开2011/0237999，2012年4月3日提交的、标题为“Systems and Methods for Applyingand Monitoring Eye Therapy”的美国专利申请公开2012/0215155和2013年3月15日提交的标题为“Systems and Methods for Corneal Cross-Linking with Pulsed Light”的美国专利申请公开2013/0245536，这些申请的内容全部援引加入本文。
氧的添加也影响角膜硬化的量。在人组织中，与大气相比O2含量非常低。然而，在用光活化光照射时，角膜中的交联速率与O2浓度有关。因此，在照射期间主动增加或减少O2的浓度以控制交联速率直到达到期望量的交联为止可能是有利的。可以在交联治疗过程中以许多不同的方式施加氧。一种途径涉及用O2过饱和核黄素。因此，当将核黄素施加至眼睛时，较高浓度的O2与核黄素一起直接递送到角膜中并且当核黄素暴露于光活化光时影响涉及O2的反应。根据另一种途径，可以在角膜表面处保持O2稳定状态(处于选定浓度)以将角膜暴露于选定量的O2并使O2进入角膜。如图1所示，例如，治疗系统100还包括氧源140和氧递送装置142，所述氧递送装置142任选地将选定浓度的氧递送至角膜2。用于在交联治疗期间施加氧的示例性系统和方法例如描述于2010年10月21日提交的、标题为“Eye Therapy”的美国专利8,574,277、2012年10月31日提交的标题为“Systems and Methods for CornealCross-Linking with Pulsed Light”的美国专利申请公开2013/0060187，这些申请的内容全部援引加入本文。
通常，角膜的结构包括五个层。从眼睛的外表面向内，这些是：(1)上皮、(2)鲍曼层、(3)间质、(4)德斯密氏膜和(5)内皮。在示例性交联治疗期间，用核黄素(一种光敏剂)治疗间质，并且将紫外线(UV)递送至角膜以激活间质中的核黄素。在吸收UV照射后，核黄素与氧发生反应，其中产生活性氧物质和其它自由基。这些活性氧物质和其它自由基进一步与胶原蛋白原纤维相互作用以诱导共价键，所述共价键将胶原蛋白原纤维的氨基酸结合在一起，从而使原纤维交联。胶原蛋白交联的光氧化诱导增强了间质的生物力学强度，并且可以为某些眼科病症(例如圆锥角膜)提供治疗益处，或者产生屈光改变以校正近视、远视和/或散光。
作为角膜的最外层屏障，上皮起调节被允许从泪膜进入间质组织中的营养物(包括氧)的作用。该调节通过上皮的生理“泵”进行，所述生理“泵”被由于在上皮的任一侧上的屏障可渗透性溶质的不同浓度而导致的跨上皮的渗透压来驱动。当健康时，在间质内变得耗尽的泪膜中的某些营养物可以通过渗透压渗透上皮以补充间质。然而，虽然氧和一些其它小分子营养物可以根据这种机制到达间质，但是某些光敏剂不能穿过上皮。
例如，核黄素是相对大的亲水性分子，其不能穿透上皮的紧密连接。上皮减慢可以穿透间质的核黄素的量。因此，已经采用多种方法来克服核黄素低扩散性并将足够浓度的核黄素递送至间质以进行角膜交联治疗。根据一种方法，在将核黄素溶液直接施加至间质之前去除上皮(上皮清创术)。尽管去除上皮允许核黄素到达间质，但该方法与患者不适、感染风险和其它可能的并发症有关。
同时，其它方法避免上皮清创术。例如，核黄素可以以允许交联剂穿过上皮的制剂形式提供。此类制剂例如描述于2009年5月6日提交的、标题为“Collyrium for theTreatment of Conical Cornea with Cross-Linking Trans-Epithelial Technique”的美国专利申请公开2010/0286156和描述于2013年1月4日提交的、标题为“Trans-Epithelial Osmotic Collyrium for the Treatment of Keratoconus”的美国专利申请公开2013/0267528，这些申请的内容全部援引加入本文。具体而言，一些核黄素制剂包括具有特定氯化钠(NaCl)渗透压(specific osmolarity)的离子试剂，例如苯扎氯铵(BAC)。虽然此类制剂可以增强上皮的渗透性，但是它们不利地对上皮具有腐蚀性。
或者，可施加另一种溶液和/或机械力来增强上皮的渗透性并使核黄素更容易地穿过上皮。用于增强或控制交联剂递送至角膜的下方区域的方法的实例例如描述于2011年4月13日提交的、标题为“Systems and Methods for Activating Cross-Linking in anEye”的美国专利申请公开2011/0288466和2012年5月18日提交的、标题为“ControlledApplication of Cross-Linking Agent”的美国专利申请公开2012/0289886，这些申请的内容全部援引加入本文。
本发明教导使用另一类核黄素制剂。有利的是，此类制剂将上皮的渗透性增强至足以允许相对大的亲水性核黄素分子(或黄素单核苷酸(FMN)或核黄素-5'-磷酸，分子)穿过上皮而无需清创术，但渗透性没有增强到上皮受损的程度。为了增强渗透性，此类制剂使用非离子试剂，所述非离子试剂使用亲水-亲脂平衡(HLB)体系进行选择。
渗透性增强剂的HLB表示增强剂的分子结构中亲水性和亲脂性基团的平衡。用于上皮的渗透促进剂(或乳化剂)包括兼具亲水和亲脂基团的分子。HLB值低于9的分子被认为是亲脂性的，而高于11的分子被认为是亲水性的。HLB值在9和11之间的分子是中等的。
对于角膜上皮，过大或过小的HLB值不帮助光敏剂通过上皮。特定的HLB范围增强光敏剂移动通过上皮。因此，本发明的方面使用具有亲水/亲脂平衡的非离子试剂以实现通过上皮和间质的最佳扩散性。有利的是，非离子试剂比离子试剂(例如BAC)对上皮的腐蚀性和损害也较小。
对于核黄素而言，发明人已经通过实验确定了更有效的渗透性增强剂的HLB范围为约12.6至约14.6。一类渗透性增强剂包括具有不同脂族链长度的各种形式的聚乙二醇(PEG)。根据示例性实施方案，一些核黄素制剂包括特定浓度的聚乙二醇单十二醚(聚氧乙烯(9)月桂基醚)，其具有约13.6的HLB值。
为了计算其中亲水性部分仅由环氧乙烷组成的分子或分子组合的HLB，该式为：
HLB＝E/5，其中E＝氧乙烯含量的重量百分比。
通常，实现更有效渗透性的增强剂的HLB范围可根据制剂的不同方面而变化。具体而言，更优的增强剂的HLB范围可以根据制剂中使用的光敏剂而变化。例如，通过使用HLB范围与核黄素不同的增强剂(例如，HLB为约12.6至约14.6)，可以实现对其它光敏剂(例如玫瑰红)的更优渗透性。
此外，所述制剂可以包含可影响最佳增强剂的HLB范围的其它添加剂。例如，核黄素制剂还可以包含铁离子，例如Fe(II)。光敏剂制剂中可以包含的添加剂例如描述于2014年5月19日提交的、标题为“Systems,Methods,and Compositions for Cross-linking”的美国专利申请公开2014/0343480和2014年12月2日提交的、标题为“Systems,Methods,andCompositions for Cross-linking”的美国临时专利申请62/086,572，这些申请的内容全部援引加入本文。其它添加剂例如包括铜、锰、铬、钒、铝、钴、汞、镉、镍、砷、2,3-丁二酮和叶酸。
另外，可以将几种渗透性增强剂组合以实现达到对上皮更有效渗透性的特定HLB。这些可以通过取各增强剂的百分比，将其乘以它的HLB值，然后对结果求和来计算。例如，在包含30％的HLB值为约14的增强剂A、50％的HLB值约为6的增强剂B和20％的HLB值约为14的增强剂C的制剂中，估计的HLB值可以计算为：
30％×A的HLB 14＝4.2；
50％×B的HLB 6＝3.0；
20％×C的HLB 14＝2.8；
A+B+C组合的估计HLB值＝4.2+3.0+2.8＝10.0
因此，可以将两种或更多种增强剂组合以实现非常特定的HLB值，其中单个增强剂可以提供次优的渗透性。另外，将不同的增强剂组合可以在溶解度、粘性、稳定性或一些其它所需属性方面为最终制剂提供其它期望性质。
研究1
在研究中，采用Franz细胞测量含有BAC或非离子试剂的核黄素制剂在有或没有约100μm上皮的猪眼中的扩散性。图14说明本研究中制剂的扩散性值的图。柱A表示将0.1％核黄素的盐水溶液施加至不具有上皮的猪眼(epi-off)。柱B表示将具有BAC的0.22％核黄素溶液施加至猪眼(epi-off)。柱C表示将具有非离子试剂的0.22％核黄素溶液施加至具有上皮的猪眼(epi-on)。柱D表示将具有BAC的0.22％核黄素溶液施加至猪眼(epi-on)。柱E表示将0.1％核黄素的盐水溶液施加至猪眼(epi-on)。结果表明，与具有BAC的离子制剂相比，使用具有非离子试剂制剂的制剂实现了更快的扩散。此外，epi-on施加的具有非离子试剂的制剂的扩散性与epi-off施加的制剂的扩散性相似。因此，用非离子试剂实现足够的亲水/亲脂平衡。
研究2
在研究中，将来自屠宰场(SiouxPreme，Sioux City，IA)在冰上过夜运输的猪眼，在设定为37℃的培养箱中用具有BAC的0.22％核黄素溶液或具有非离子试剂的0.22％核黄素溶液清洗和浸泡20分钟。角膜具有约100μm的上皮。在分别浸泡之后并且在用UVA光进行全角膜照射之前去除角膜的上皮。处理策略采用在30mW/cm2的照射下和以7.2J/cm2的剂量施加脉冲UVA光(1秒钟开；1秒钟关)，同时将角膜暴露于100％浓度的氧气。使用飞秒激光切割200μm角膜瓣。在用木瓜蛋白酶溶解胶原蛋白后基于荧光分析(激发波365nm，发射波450nm)评估角膜中的交联程度。
图15说明本研究中制剂的荧光值，其表明交联活性的程度。柱A表示用具有BAC的0.22％核黄素溶液治疗的角膜的荧光。柱B表示用具有非离子试剂的0.22％核黄素溶液治疗的角膜的荧光。结果表明，当使用BAC制剂时，较少浓度的核黄素穿过100μm上皮，并且交联是核黄素限制性的。通常，epi-on交联需要间质中足够的核黄素浓度以实现较高的交联效率。
研究3
在研究中，根据图16所示的参数处理猪眼。为了提供对照，将猪眼用0.1％核黄素溶液epi-off浸泡20分钟，然后用辐照度为3mW/cm2的连续波UVA光照射5.4J/cm2的剂量，同时暴露于环境空气。为了提供另一对照，将猪眼用0.22％核黄素溶液epi-off浸泡20分钟，然后用辐照度为30mW/cm2的连续波UVA光照射7.2J/cm2的剂量，同时暴露于环境空气。另外，将猪眼用具有BAC的0.22％核黄素溶液epi-on浸泡20分钟，然后用辐照度为30mW/cm2的连续波UVA光照射7.2J/cm2的剂量，同时暴露于环境空气。将猪眼用具有非离子试剂的0.22％核黄素溶液epi-on浸泡20分钟，然后用辐照度为30mW/cm2的连续波UVA光照射7.2J/cm2的剂量，同时暴露于环境空气。将猪眼用具有BAC的0.22％核黄素溶液epi-on浸泡20分钟，然后用辐照度为30mW/cm2的脉冲UVA光照射7.2J/cm2的剂量，同时暴露于100％氧气。将猪眼用具有非离子试剂的0.22％核黄素溶液epi-on浸泡20分钟，然后用辐照度为30mW/cm2的脉冲UVA光照射7.2J/cm2的剂量，同时暴露于100％氧气。
基于荧光分析评估角膜中的交联程度。图17显示本研究中制剂的荧光值，其表明交联活性的程度。图17中的柱A-F表示对应于图16中A-F各行中提供的实验参数的结果。柱C和D表明用具有BAC的0.22％核黄素溶液或具有非离子试剂的0.22％核黄素溶液进行的交联是氧限制性的。柱E和F表明在与用具有非离子试剂的0.22％核黄素溶液进行的交联相比较时，用具有BAC的0.22％核黄素溶液进行的交联是核黄素限制性的。另外，柱E和F表明当施加氧气时，在饱和上皮中被核黄素吸收不是显著因素。
鉴于上述情况，核黄素的扩散性和核黄素的初始间质浓度影响交联活性的程度。来自包含非离子试剂的制剂的结果表明，亲水-亲脂性质是允许核黄素以适合临床应用的量和持续时间穿透上皮并扩散到角膜亲水性间质中的因素。
氧是有效的跨上皮(epi on)交联的因素。研究结果表明，用非离子试剂施加氧提供与标准epi-off交联相似的交联效率。
由于上皮厚度(因为其与菲克扩散定律相关)并且由于上皮中光诱导的氧消耗，所以间质中通常可获得较少的氧气。因此，该研究表明额外施加氧可以增强epi on的交联效率。
另外，核黄素饱和上皮对UVA光的吸收可以降低光子效率。然而，该研究的结果表明，当也施加氧时，被核黄素饱和的上皮细胞吸收不是主要因素。
如上所述，一些核黄素制剂包含特定浓度的聚乙二醇单十二醚以增强角膜上皮的渗透性。有利的是，聚乙二醇单十二醚的浓度不对上皮造成损害。此类核黄素溶液还可以包含添加剂，例如Fe(II)。
聚乙二醇单十二醚和任选存在的添加剂可以与如上所述的其它交联技术组合使用以增强核黄素通过上皮的递送并实现期望量的交联活性。例如，具有聚乙二醇单十二醚和任选存在的添加剂的核黄素制剂可以与氧一起施加。此外，核黄素溶液可以与用于递送光活化照射(脉冲照射，不同图案的照射等)的不同途径一起使用。
研究4
为了鉴定含有核黄素的新的跨上皮制剂，进行了一项研究，以测试作为具有苯扎氯铵(BAC)的核黄素制剂的更低毒性和更有效的替代物的具有聚乙二醇单十二醚的核黄素制剂。
在盐水中冲洗来自屠宰场(SiouxPreme,Sioux City,IA)的在冰上运输过夜的猪眼。在设置在37℃的培养箱中将具有完整上皮的眼睛用下述测试溶液之一浸泡20分钟，通过使用橡胶环将溶液保持在上面。
对于A组猪眼，使用以下核黄素制剂：
(a1)含有BAC(PARACELTM,Avedro,Inc.,Waltham,MA)的0.25％核黄素溶液；
(a2)含有盐水(PHOTREXA ZDTM,Avedro,Inc.,Waltham,MA)的0.1％w.v.核黄素溶液，其中添加的核黄素与溶液(a1)中的核黄素含量(0.25％)相匹配。
(a3)具有1％聚乙二醇单十二醚的溶液(a2)；
(a4)具有5％聚乙二醇单十二醚的溶液(a2)；和
(a5)具有10％聚乙二醇单十二醚的溶液(a2)。
在将眼睛浸泡入所述溶液之一中并用钟罩式射束(top hat beam)(3％均方根)在空气中用365-nm光源(UV LED NCSU033B[T]；Nichia Co.,Tokushima,Japan)以选定的30mW/cm2辐照度全角膜照射4分钟后，用钝刀片去除A组中眼睛的上皮，所述辐照度用功率传感器(型号PD-300-UV；Ophir,Inc.,Jerusalem,Israel)在角膜表面测量。借助于Intralase飞秒激光(Abbot Medical Optics,Santa Ana,CA)从眼睛切下角膜瓣(约200μm厚)。将角膜瓣的平均厚度计算为用超声波测厚计(DGH Technology,Exton,PA)从眼睛切下之前和之后的测量值之差。将角膜瓣用蒸馏水洗涤并在真空中干燥直至重量变化小于10％(旋转叶片真空泵RV3 A652-01-903,BOC Edwards,West Sussex,UK)。将各瓣用在1ml木瓜蛋白酶缓冲液[BBBS(pH 7.0-7.2)，2mM L-半胱氨酸和2mM EDTA]中的2.5单位/ml木瓜蛋白酶(来自Papaya latex,Sigma)在65℃消化2.5小时。将木瓜蛋白酶消化物用1xBBBS稀释0.5倍，在QM-40分光荧光计(Photon Technology Int.,London,Ontario,Canada)中用360nm激发测量溶液的荧光。通过在不存在组织的情况下测量荧光并从样品的荧光中减去该值来考虑木瓜蛋白酶缓冲液的荧光。
对于B组猪眼，使用以下核黄素溶液：
(b1)含有BAC(PARACELTM)的0.25％核黄素溶液；
(b2)含有盐水(VIBEX XTRATM,Avedro,Inc.,Waltham,MA)以及1％聚乙二醇单十二醚的0.22％核黄素溶液；
(b3)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及5％聚乙二醇单十二醚的0.22％核黄素溶液；和
(b4)含有盐水(VIBEX XTRATM)的0.22％核黄素溶液。
B组中眼睛的上皮在浸泡于所述溶液之一后未被去除，并且在照射前用盐水缓冲液短暂冲洗表面。在照射后去除上皮。用于照射和随后的眼部处理的条件与A组相同。
对于C组猪眼，使用以下核黄素溶液：
(c1)含有BAC(PARACELTM)的0.25％核黄素溶液；
(c2)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及1％聚乙二醇单十二醚的0.22％核黄素溶液；和
(c3)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及3％聚乙二醇单十二醚的0.22％核黄素溶液。
C组中眼睛的上皮在浸泡于所述溶液之一后未被去除，并且在照射前用盐水缓冲液短暂冲洗表面。在照射之前，在培养室中将眼睛置于具有氧气流的烧杯中2分钟。用30mW/cm2的辐照度对角膜进行全角膜照射，脉冲1秒钟开：1秒钟关，总时间8分钟(7.2J)。在治疗的所有时间期间眼睛都暴露于氧。在照射后，用钝刀片从角膜去除上皮。借助于Intralase飞秒激光从眼睛切下角膜瓣(约200μm厚)，并且角膜瓣的以下处理与A组和B组相同。
对于D组和E组猪眼，使用以下核黄素溶液：
(d1)含有BAC(PARACELTM)的0.25％核黄素溶液；
(d2)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及1％聚乙二醇单十二醚的0.22％核黄素溶液；
(d3)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及1％聚乙二醇单十二醚和2.5mM Fe(II)的0.22％核黄素溶液。
(d4)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及3％聚乙二醇单十二醚的0.22％核黄素溶液；和
(d5)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及3％聚乙二醇单十二醚和2.5mM Fe(II)的0.22％核黄素溶液。
对于D组，实验程序(包括照射、氧暴露和角膜瓣的切割)与C组相同。
E组中的眼睛上皮在所述溶液之一中浸泡20分钟后被去除。然后在照射之前，在培养室中将眼睛置于具有氧气流的烧杯中2分钟。用30mW/cm2的辐照度对角膜进行全角膜照射，脉冲1秒钟开：1秒钟关，总时间8分钟(7.2J)。治疗的所有时间期间眼睛都暴露于氧。借助于Intralase飞秒激光从眼睛切下角膜瓣(约200μm厚)，并且角膜瓣的以下处理与A组和B组相同。
图18-26说明通过各种核黄素溶液在A-E组诱导的交联活性。将交联活性测量为处理样品(F)的荧光与未处理对照(Fo)的荧光的比率，其中在450nm波长处记录发射。交联活性的此类测量例如描述于2012年6月4日提交的、标题为“Systems and Methods forMonitoring Time Based Photo Active Agent Delivery or Photo Active MarkerPresence”的美国专利9,020,580，其内容全部援引加入本文。
图18和19说明用在含有盐水(VIBEX XTRATM)的0.22％核黄素溶液中的不同表面活性剂处理的交联角膜瓣的相对荧光，所述核黄素溶液局部施加于具有完整上皮的猪眼20分钟，然后去除上皮，以30mW/cm2照射眼睛4分钟。这些结果是相对于在相同的操作条件下用含有BAC(PARACELTM)的0.25％核黄素溶液处理的角膜瓣而示出的。
图20说明在使用含有盐水(VIBEX XTRATM)的0.22％核黄素溶液中的不同表面活性剂的1％溶液之后，交联角膜瓣的相对荧光。这些结果是相对于来自在相同的操作条件下仅用含有BAC(PARACELTM)的0.25％核黄素溶液处理的角膜瓣的荧光而示出的。图3-5也显示表面活性剂的HLB值，例如聚乙二醇单十二醚具有13.6的HLB值。
对于A组，图21说明用不包含BAC的溶液(a2)处理的交联角膜瓣相对于包含BAC的溶液(a1)的相对荧光。同时，图22说明用包含不同浓度的聚乙二醇单十二醚的溶液(a3)、(a4)和(a5)处理的交联角膜瓣的相对荧光。这些结果是相对于用包含BAC的溶液(a1)处理的角膜瓣和用不包含聚乙二醇单十二醚或BAC的溶液(a2)处理的、不具有上皮的角膜瓣而示出的。
对于B组，图23说明用分别包含1％和5％浓度的聚乙二醇单十二醚的溶液(b2)和(b3)处理的交联角膜瓣的相对荧光。这些结果是相对于用包含BAC的溶液(b1)处理的角膜瓣和用不包含聚乙二醇单十二醚或BAC的溶液(b4)处理的角膜瓣而示出的。
对于C组，图24说明用分别包含1％和3％浓度的聚乙二醇单十二醚的溶液(c2)和(c3)处理的交联角膜瓣的相对荧光。这些结果是相对于用包含BAC的溶液(c1)处理的角膜瓣而示出的。
针对D组的图25和针对E组的图11说明用分别包含1％和3％浓度的聚乙二醇单十二醚的溶液(d2)和(d4)以及用包含2.5mM铁(II)以及分别1％和3％浓度的聚乙二醇单十二醚的溶液(d3)和(d5)处理的交联角膜瓣的相对荧光。这些结果是相对于用包含BAC的溶液(d1)处理的角膜瓣而示出的。如上所述，D组中的上皮在溶液中浸泡后未被去除，而E组中的上皮在溶液中浸泡后被去除。
如研究结果所显示的，发明人已经将聚乙二醇单十二醚鉴定为比许多其它表面活性剂更有效地用于增强渗透性并产生交联活性的非离子表面活性剂。虽然在核黄素溶液中使用BAC可帮助核黄素穿过上皮，但聚乙二醇单十二醚在增强上皮渗透性和产生交联活性方面比BAC有效和高效的多。有利的是，非离子试剂(例如聚乙二醇单十二醚)比BAC对上皮的腐蚀性和损害也较小。
研究5
如上所述，可以将几种渗透性增强剂组合以实现达到对上皮具有更优渗透性的特定HLB。进行研究以测试具有不同HLB值的表面活性剂的组合。
使用以下溶液之一将完整上皮浸泡20分钟：
(e1)含有BAC(PARACELTM)的0.25％核黄素溶液；
(e2)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及1％ IGEPAL CO-630的0.22％核黄素溶液；
(e3)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及1％ IGEPAL CO-720的0.22％核黄素溶液；和
(e4)含有盐水(VIBEX XTRATM)以及1％ IGEPAL CO-630与IGEPAL CO-720的混合物(1:1比例)的0.22％核黄素溶液。
去除眼睛的上皮并在空气中以30mW/cm2连续照射眼睛4分钟。切下厚度为200μm的角膜瓣并如上所述进行木瓜蛋白酶消化和荧光分析。
图27说明用两种不同表面活性剂之一或两种不同表面活性剂的组合处理的交联瓣的相对荧光。将交联活性测量为各处理样品(F)的荧光与用溶液(e1)处理的样品(Fparacel)的荧光的比率，其中在450nm波长处记录发射。
表面活性剂IGEPAL CO-630具有13的HLB值，表面活性剂IGEPALCO-720具有14的HLB值，1：1混合物具有13.5的HLB值。如图12所示，表面活性剂的混合物比单独使用的表面活性剂更有效地促进核黄素渗透通过角膜上皮。
尽管本文所述的实例可能涉及核黄素和聚乙二醇单十二醚作为角膜交联治疗的渗透性增强剂的用途，但应该理解，可以使用其它光敏剂和/或其它渗透性增强剂(例如具有适当HLB值的非离子表面活性剂)。此外，包括其它类型的治疗，例如抗微生物光动力疗法，其中光敏剂通过上皮的增强或受控递送可能是有利的。一些微生物(例如真菌)具有休眠期，而其它微生物(例如棘阿米巴属)可以产生囊性细胞膜屏障。有利的是，增强渗透性的添加剂可以增加微生物/病原体对光敏剂的渗透和摄取，并增强光敏剂的抗微生物作用。例如，使用非离子渗透性增强剂的光敏剂制剂对穿透囊肿、溃疡等和治疗微生物/病原体可能特别有效。抗微生物光动力疗法的其它方面描述于2016年4月25日提交的、标题为“Systemsand Methods for Photoactivating a Photosensitizer Applied to an Eye”的美国专利申请15/137,748，其内容全部援引加入本文。
当核黄素吸收辐射能(尤其是光)时，其经历光活化。存在两种用于核黄素光活化的光化学动力学途径，I型和II型。涉及I型和II型机制的一些反应如下：
共有反应：
Rf→Rf1 *， I； (r1)
Rf1 *→Rf， κ1； (r2)
Rf1 *→Rf3 *， κ2； (r3)
I型反应：
Rf3 *+DH→RfH·+D·， κ3； (r4)
2RfH·→Rf+RfH2， κ4； (r5)
II型反应：
Dox+DH→D-D， κ7；CXL (r8)
在本文所述的反应中，Rf表示处于基态的核黄素。Rf＊ 1表示处于激发单线态的核黄素。Rf＊ 3表示处于三重激发态的核黄素。Rf·-是核黄素的还原自由基负离子形式。RfH·是核黄素的自由基形式。RfH2是核黄素的还原形式。DH是底物。DH·+是中间体自由基阳离子。D·是自由基。Dox是底物的氧化形式。
如反应(r1)至(r3)所示，核黄素被激发为其三重激发态Rf* 3。从三重激发态Rf* 3开始，核黄素通常根据I型或II型机制进一步反应。在I型机制中，底物与激发态核黄素反应从而分别通过氢原子或电子转移产生自由基或自由基离子。在II型机制中，激发态核黄素与氧反应而形成单线态分子氧。然后单线态分子氧作用于组织以产生另外的交联键。
角膜中的氧浓度由UVA辐照度和温度调节，并在UVA暴露开始时快速降低。利用特定占空比、频率和辐照度的脉冲光，来自I型和II型光化学动力学机制的输入可用于实现更大量的光化学效率。此外，利用脉冲光允许调节涉及核黄素的反应速率。根据需要，通过调节诸如辐照度、剂量、开/关占空比、核黄素浓度、浸泡时间等参数之一，可以增加或减少反应速率。此外，可以将影响反应和交联速率的其它成分添加到角膜。
如果UVA照射在氧耗尽后立即停止，则氧浓度开始增加(补充)。过量的氧在角膜交联过程中可能是有害的，因为氧能够通过与自由基物质相互作用形成链终止过氧化物分子来抑制自由基光聚合反应。可以调节脉冲率、辐照度、剂量和其它参数以实现更优的氧再生速率。计算和调节氧再生速率是调节反应参数以实现期望量的角膜硬化的另一实例。
除了其中氧扩散能够跟上反应动力学的非常薄的角膜层之外，通过各种化学反应，氧含量可以在整个角膜中耗尽。随着底物摄取氧的反应能力降低，该扩散控制区会逐渐深入角膜。
随着辐照度增加，核黄素可逆地或不可逆地减少(失活)和/或光降解至更大的程度。通过在I型反应中使还原态核黄素返回到基态核黄素可以实现光子优化。I型反应中还原态核黄素返回基态的速率由许多因素确定。这些因素包括但不限于脉冲光处理的开/关占空比、脉冲率频率、辐照度和剂量。此外，核黄素浓度、浸泡时间以及其它试剂(包括氧化剂)的添加会影响氧吸收速率。可以选择这些和其它参数，包括占空比、脉冲率频率、辐照度和剂量以实现更优的光子效率并且有效地使用用于核黄素光敏化的I型以及II型光化学动力学机制。而且，可以以实现更优化学放大效应的方式来选择这些参数。
然而，除了上述光化学动力学反应(r1)-(r8)之外，本发明人已经鉴定了在核黄素光活化期间也发生的以下光化学动力学反应(r9)-(r26)：
另外的：
Rf3 *→Rf， κ8； (r9)
Rf3 *+Rf→2RfH·， κ9； (r10)
RfH2+O2→RfH·+H++O2 -， κ10； (r11)
RfH·+O2→Rf+H++O2 -， κ11； (r12)
2RfH2+O2 -→2RfH·+H2O2， κ12； (r13)
2RfH·+O2 -→2Rf+H2O2， κ13； (r14)
RfH·+H2O2→OH·+Rf+H2O， κ14； (r15)
OH·+DH→D·+H2O， κ15； (r16)
D·+D·→D-D， κ16； CXL (r17)
D·+RfH2→RfH·+DH， κ19； (r19)
聚集
Rf1 *+A→Rf+A， κ1a (r23)
Rf3 *+A→Rf+A， κ3a (r24)
过氧化物
图2A说明上述反应(r1)至(r26)中提供的光化学动力学反应的图。该图总结了UVA光活化光下核黄素(Rf)的光化学转化及其通过电子转移与各种供体(DH)的相互作用。如所显示的，如下发生交联活性：(A)通过反应(r6)至(r8)中的单线态氧的存在(II型机理)；(B)在反应(r4)和(r17)中不使用氧(I型机制)；和(C)通过在反应(r13)到(r17)中存在过氧化物(H2O2)、超氧化物(O2 -)和羟基自由基(·OH)。
如图2A所示，本发明人还确定从涉及过氧化物、超氧化物和羟基自由基的反应在更大程度上产生交联活性。由涉及单线态氧的反应和由非氧化反应在较小程度上产生交联活性。基于反应(r1)-(r26)的一些模型可以解释由各个反应产生的交联活性的水平。例如，在单线态氧在产生交联活性中起较小作用的情况下，可以通过将由单线态氧产生的交联活性视为常数来简化模型。
如反应(r1)-(r3)中所提供的，所有反应都从Rf3*开始。Rf3*的猝灭通过在反应(r10)中与基态Rf的化学反应以及通过在反应(r9)中与水相互作用而失活而发生。
如上所述，过量的氧在角膜交联过程中可能是有害的。如图2A所示，当系统变为光子受限性并且富含氧时，可以由涉及超氧化物、过氧化物和羟基自由基的进一步反应中断交联。实际上，在一些情况下，过量的氧可相对于交联的产生导致交联的净破坏。
如上所述，大量因素影响交联反应的速率和由于交联而实现的生物力学硬度的量。许多这些因素是相互关联的，使得改变一个因素可能对另一因素具有意想不到的影响。然而，通过以上鉴定的光化学动力学反应(r1)-(r26)提供了用于理解交联治疗的不同因素之间的关系的更全面的模型。因此，根据该光化学动力学交联模型，系统和方法可以调整用于交联治疗的各种参数，所述模型提供氧动力学和交联活性的统一描述。该模型可用于基于治疗参数的不同组合评估预期结果，并鉴定提供期望结果的治疗参数的组合。所述参数例如可以包括但不限于：所施加交联剂的浓度和/或浸泡时间；光活化光的剂量、波长、辐照度、持续时间和/或开/关占空比；组织中的氧合条件；和/或其它药剂和溶液的存在。
基于反应(r1)-(r19)的模型已通过至少六种评估交联活性的不同方法进行了验证：
·伸长实验
·氧耗尽实验
·非线性光学显微镜荧光实验
·基于木瓜蛋白酶消化方法实验的荧光数据
·布里渊显微镜实验
·角膜间质分界线相关实验
对于伸长实验，将角膜用核黄素浸泡20分钟，并在环境空气中以3mW/cm2的辐照度暴露至UVA光活化光7.5分钟(剂量1.35J/cm2)、15分钟(剂量2.70J/cm2)、30分钟(剂量5.4J/cm2)、45分钟(剂量8.10J/cm2)、120分钟(剂量21.6J/cm2)和150分钟(剂量27.0J/cm2)。对200μm的角膜瓣进行伸长测量。图31说明通过用于各种交联治疗的模型计算的交联曲线(作为角膜深度的函数的交联浓度)的图。图32说明伸长测量值与通过所述模型计算的值的相关性。通常，在伸长实验中确定的生物力学与通过模型计算的值之间存在良好的相关性。从图31中也可以看出，当采用特定的治疗参数(例如，较长的照射时间)时，交联可以饱和。
对于氧耗尽实验，对于用核黄素处理的角膜，在约100μm至约200μm的深度处测量和计算O2浓度。图3A说明显示基于模型的理论值与暴露于3mW/cm2的辐照度下的连续波UVA光活化光的角膜的实验数据之间的相关性的数据图。图3B-C说明在3mW/cm2的辐照度下分别暴露于长期脉冲和短期脉冲的角膜的模型值和实验数据之间的相关性的数据图。
对于非线性光学显微镜荧光实验，对于用核黄素处理并且以3mW/cm2的辐照度暴露于UVA光活化光下的角膜确定基于角膜深度的交联曲线。图4说明显示暴露15分钟和30分钟的角膜的模型和实验数据之间的相关性的数据图。第三方实验数据出版于Dongyul Chai等，“Quantitative Assessment of UVA-riboflavin Corneal Cross-Linking UsingNonlinear Optical Microscopy.”Investigative Ophthalmology&Visual Science.June2011,Vol.52,No.7,pp.4231-4238，其内容全部援引加入本文。
对于基于木瓜蛋白酶消化方法实验的荧光数据，基于荧光强度评估交联浓度。图5A说明显示暴露于核黄素浓度(0.1％、0.25％和0.5％)和辐照度为3mW/cm2和的5.4J/cm2剂量的UVA光活化光的组合3分钟和30分钟的角膜瓣(取自0至约100μm深)的模型值和实验数据的相关性的数据图。图5B说明显示暴露于核黄素浓度(0.1％、0.25％和0.5％)和辐照度为3mW/cm2和30mW/cm2的5.4J/cm2剂量的UVA光活化光的组合3分钟和30分钟的角膜瓣(取自0至约100μm深)的模型值和实验数据的相关性的数据图。图5C说明显示用一定浓度的核黄素处理并暴露于全氧浓度和辐照度为3mW/cm2、10mW/cm2、15mW/cm2、30mW/cm2、45mW/cm2、60mW/cm2和100mW/cm2的5.4J/cm2和7.2J/cm2剂量的连续波UVA光活化光的角膜瓣的模型值和实验数据的相关性的数据图。
图5D说明显示用一定浓度的0.1％核黄素处理并暴露于空气或全氧浓度和辐照度为3mW/cm2、10mW/cm2、15mW/cm2、30mW/cm2、45mW/cm2、60mW/cm2和100mW/cm2的5.4J/cm2剂量的连续波UVA光活化光的角膜瓣的模型值和实验数据的相关性的数据图。在100％氧下于3mW/cm2的辐照度下的值显示了通过氧淬灭Rf3*的效果。
布里渊显微镜实验描述于Scarcelli G等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(2013),54:1418-1425，其内容全部援引加入本文。该实验测量了各种交联治疗后量化角膜机械性能的布里渊模量值。图28A显示在核黄素中实验性浸泡不同持续时间并用紫外线照射不同持续时间的角膜的前部、中部和后部测量的布里渊模量值。图28B说明各种治疗的实验测量值与模型计算值之间的相关性。图28B中的处理A对应于30分钟的浸泡时间和5分钟的照射。处理B对应于30分钟的浸泡时间和15分钟的照射。处理C对应于30分钟的浸泡时间和30分钟的照射。处理D对应于30分钟的浸泡时间和5分钟的照射。处理E对应于5分钟的浸泡时间和30分钟的照射。处理E对应于30分钟的浸泡时间和30分钟的照射。
对于角膜间质分界相关实验，对于经处理的角膜评估角膜间质分界线。这些实验的方法涉及裂隙灯检查(狭缝投影和Scheimpflug照相机)。参见Theo Seiler和FarhadHafezi,“Corneal Cross-Linking–Induced Stromal Demarcation Line,”Cornea,Oct.2006；25:1057–59，其内容全部援引加入本文。另一方法涉及角膜光学相干断层成像术(OCT)。参见Luigi Fontana,Antonello Moramarco,“Esperienze personali con CXLaccelerato,”UOC Oculistica ASMN-IRCCS Reggio Emilia.Roma,20settembre 2014，其内容全部援引加入本文。其它方法涉及共聚焦显微镜。参见C.Mazzotta等，“Treatment ofProgressive Keratoconus by of Corneal Collagen In Vivo Confocal Microscopy inHumans,”Cornea,vol.26,no.4,2007年5月，其内容全部援引加入本文。
角膜间质愈合涉及新胶原蛋白的沉积，其产生雾度和散射。裂隙灯检查和OCT可以检测到该超反射性以及可能的空间有序因子的显著变化(双折射的变化，即指数变化)。角膜间质分界线表示出现愈合反应的阈值。该结论通过共聚焦显微镜证实。分界线也可以看作是交联的前角膜间质和未处理的后角膜间质之间的过渡区。
上述六个评估显示了基于上述鉴定的光化学动力学反应的实验数据和由模型产生的计算值之间的强相关性。该模型在预测根据参数的各种组合施加的核黄素交联治疗的结果方面非常有效和精确。因此，使用此类模型、系统和方法可以更有效且可预测地实现整个角膜中交联活性的期望曲线。该模型允许系统和方法鉴定用于交联治疗的参数的更优组合。因此，可以使用该模型来确定如上所述的用于交联治疗系统的不同方面的设置。
如图2B所示，反应系统的方面可能受到不同参数影响。例如，光活化光递送到系统的辐照度影响系统中可利用的光子，以产生用于后续反应的Rf3*。另外，将更多的氧递送到系统中驱动基于氧的反应。同时，通过允许额外的氧扩散时间，使光活化光脉冲化影响还原态核黄素返回到基态核黄素的能力。当然，可以改变其它参数以控制反应系统。
基于光化学动力学反应(r1)-(r26)的模型可以产生用于使用如图7A-C所示的不同策略的处理的交联曲线。具体而言，每个策略确定光活化UVA光的剂量、UVA光活化光的辐照度、处理时间和递送到角膜表面的氧浓度。角膜已经用包含0.1％浓度核黄素的制剂进行过处理。图7A说明根据不同的辐照度和不同的处理时间在正常(环境)氧下递送7.2J/cm2剂量的UVA光的处理的交联曲线。图7B说明在正常或100％氧浓度下使用连续或经调制(脉冲化)UVA光的不同辐照度和不同处理时间的处理的交联曲线。图7C说明了在角膜表面以不同的氧条件(正常，100％或0.01x)递送3mW辐照度的UVA光30分钟的处理的交联曲线。
图7A-C中的交联曲线提供了交联浓度作为角膜深度的函数。通常，如每个交联曲线所指示的角膜中交联的三维分布取决于不同治疗参数的组合。采用不同的治疗参数组的策略可作为输入提供给模型，并且该模型可输出角膜中交联的所得三维分布。因此，该模型可用于选择治疗参数以实现角膜中交联的期望分布。
图6A说明显示图6B中描述的策略的角膜间质分界线深度的模型值和实验数据的相关性的数据图。
如上所述，角膜间质分界线表示交联的前角膜间质和未处理的角膜后间质之间的过渡区。还如图8A-C所示，可以评估该模型产生的交联曲线，以确定分界线可以在交联浓度约为5mol/m3时出现的深度。此处，分界线可以理解为响应于交联分布以及活性氧物质对角膜组织的影响而发生愈合应答的阈值。角膜已经用包含0.1％浓度核黄素的制剂进行过处理。图8A说明根据3mW/cm2的辐照度和30分钟的处理时间在正常氧下递送5.4J/cm2剂量的光活化UVA光的处理的交联曲线。图8A显示约5mol/m3交联浓度(分界线)出现在所得交联曲线中的约290μm深度处。图8B说明根据正常氧下不同辐照度和不同处理时间递送不同剂量的光活化UVA光的处理的交联曲线。图8C说明在正常氧浓度或100％氧浓度下根据不同辐照度和不同处理时间递送不同剂量的光活化UVA光的处理的交联曲线。
图8B-C显示分界线的深度随着由不同的治疗参数组产生的不同交联曲线而变化。可以采用由不同交联曲线表示的分界线的深度来选择治疗参数。例如，可以选择治疗参数以确保交联不出现在可能对内皮产生不期望的损伤的深度处。该分析允许治疗系统适应不同的角膜厚度，特别是薄角膜。
相应地，图9A-B说明作为UVA光活化光剂量的函数的分界深度(交联浓度约5mol/m3)的图。分界深度的确定基于由使用不同策略的治疗模型产生的交联曲线。角膜已经用包含0.1％浓度核黄素的制剂进行过处理。图9A说明在正常氧下根据不同辐照度递送连续或脉冲化UVA光活化光的处理的图。图9B说明在更大氧浓度下根据不同辐照度递送连续或脉冲化UVA光活化光的治疗的图。
图10说明由模型产生的采用不同策略的治疗的交联曲线。图10还显示了对应于交联剂浓度为10mol/m3时的生物力学硬度阈值的分界线。基于策略的不同治疗参数，分界线在不同深度处(生物力学硬度深度)与交联曲线相交。图11说明相对于角膜基线，在三个月、六个月和十二个月时的最大角膜曲率测量值(Kmax)(屈光度)的测量，所述角膜根据图10使用的策略进行实验性治疗。
图12A-B说明图11的实验数据与由模型产生的图10的交联曲线之间的相关性。对于针对图10中的每个策略确定的生物力学硬度深度，图12A绘制了对应于相应策略的第六个月和第十二个月的Kmax的实验变化。图12A还显示对于第六个月和第十二个月各自的绘制数据的二次拟合。二次拟合与根据薄壳理论的放置在圆盘上的力(沿着z轴)所产生的剪切力(在x-y平面中)的二次性质一致。
同时，对于针对图10中的各策略的交联曲线的分界线上面积，图12B绘制了对应于相应策略的第六个月和第十二个月的Kmax的实验变化。图12B还显示对于第六个月和第十二个月各自的绘制数据的线性拟合。
图12A中两条曲线的二次拟合基本上相似。类似地，图12B中两条曲线的二次拟合基本上相似。图12A-B中显示的相关性表明，对于给定的治疗参数组随时间推移存在可预测的生物力学/愈合应答。鉴于实验数据点、模型以及薄壳分析的验证，可以根据对应于近视矫正的视盘的半径和深度可预测地确定屈光变化。通常，交联分布影响屈光变化。通过准确地确定交联分布，可以采用该模型来确定这种屈光变化。
图29说明了交联浓度的浓度以及具有约360μm分界深度的角膜深度的函数。图29还显示了使用二阶导数和阈值算法的分界线分析。二阶导数也可以如所示进行计算。在所示的分界深度处，二阶导数具有180mM/mm2的阈值导数。
图35-36说明由模型产生的采用不同策略的处理的交联曲线图。该图还显示分界线的潜在阈值交联浓度约为4.4mM/m3。如所显示的，分界深度取自距离交联剖面曲线与潜在阈值交联浓度的交点约125μm的位移处。在图35中，例如，分界线出现在约350μm的深度处。
光化学动力学反应模型进一步相对于总共14个不同研究报告的结果进行评估。图30说明显示这14个单独研究中描述的策略的角膜间质分界线深度的模型值和实验数据的相关性的数据图。测量值取自上皮表面。标准偏差约为20μm。
表1进一步显示用于确定不同治疗的分界线深度的数据。
表2分界线深度
*平均上皮厚度：50±10μm
CXL：常规交联；C-光ACXL：连续光加速交联；P-光ACXL：脉冲化加速交联；TE CXL：跨上皮交联；TE ACXL：跨上皮加速交联
所报道的标准偏差揭示了用于名义上等同的临床策略的分界线深度的变异性。此类变异性可能是测量误差、临床技术、策略、核黄素制剂和/或所用设备方面的结果。用光化学动力学反应模型对所报道的变异性进行分析。图37说明分界线深度可受下述方面影响：核黄素浓度、增稠剂的使用、照射(UVA)装置校准、照射(UVA)束轮廓和/或地理因素。
总之，光化学动力学反应模型准确地预测分界线。如此，光化学动力学反应模型可用于更安全地治疗角膜，特别是更薄的角膜。然而，临床策略的变化可能导致分界线深度和潜在的临床结果变异性，表明精度在交联治疗方法学中的重要性。策略、技术和设备中的一致性可以增强临床结果的可预测性。
根据一个实施方案，图13说明采用基于以上鉴定的光化学动力学反应(r1)-(r26)的模型以确定由治疗参数和/或其它相关信息产生的交联量的示例性系统100。控制器120包括处理器122和计算机可读存储介质124。存储介质124存储程序指令，该程序指令用于在来自光源110的光活化光被递送到用交联剂处理的角膜的选定区域时确定交联量。具体而言，基于反应(r1)-(r26)的光化学动力学模型126可以包括第一组程序指令A和第二组程序指令B，第一组程序指令A用于确定由涉及活性氧物质(ROS)(包括过氧化物、超氧化物、羟基自由基和/或单线态氧)的反应产生的交联，第二组程序指令B用于确定来自不涉及氧的反应的交联。控制器120接收与治疗参数和/或其它相关信息有关的输入。然后，控制器120可以执行程序指令A和B以基于输入来输出与角膜的选定区域的三维交联分布有关的信息。然后可以采用三维交联分布来确定如何控制下述方面：光源110、光学元件112、交联剂130、施药器132、氧源140和/或氧递送装置142，从而在角膜的选定区域内实现所需的治疗。(当然，图13中所示的系统100和该方法可以用于治疗同一角膜的多于一个选定区域)。
根据一个实施方案，可评估三维交联分布以计算对应于由于交联而产生的愈合应答的阈值深度以及活性氧物质在角膜的选定区域中的作用。另外，可以评估三维交联分布以计算对应于角膜的选定区域中的生物力学组织应答的生物力学组织硬度阈值深度。可以采用关于角膜中愈合应答的深度和/或生物力学组织硬度的信息来确定如何控制下述方面：光源110、光学元件112、交联剂130、施药器132、氧源140和/或氧递送装置142。某些愈合应答和/或生物力学组织硬度可能在角膜的某些深度是期望或不期望的。
参考图33，光化学动力学模型允许控制或影响光化学过程的特定方面以产生期望的交联活性。例如，可使用不同的添加剂(例如铁)，以影响如图33中所示的光化学过程不同点的机制。图34显示图33中的各种添加剂对交联活性的影响。
根据另一个实施方案，图38说明采用光化学动力学模型126的示例性系统100来确定用于实现角膜中所需的生物力学变化(例如，屈光矫正)的治疗参数。如图13所示，控制器120包括处理器122和计算机可读存储介质124。然而，如图14的实例所示，存储介质124存储用于确定可以采用什么治疗参数来实现期望的生物力学变化的程序指令125。程序指令125基于光化学动力学模型126，其使用反应(r1)-(r26)来确定由(i)涉及活性氧物质(ROS)(包括过氧化物、超氧化物、羟基自由基和/或单线态氧)的反应和(ii)不涉及氧的反应产生的交联。
使用光化学动力学模型126，可针对治疗参数的组合确定所得交联在整个所处理角膜组织中的三维分布。如上所述，用于交联治疗的参数可以包括：所施加交联剂的浓度和/或浸泡时间；光活化光的剂量、波长、辐照度、持续时间和/或开/关占空比和/或其它照射参数；组织中的氧合条件；和/或其它药剂和溶液的存在。从光化学动力学模型126确定的所得交联分布可以与角膜中的特定生物力学变化相关联。例如，图12A-B示出了交联分布与屈光变化之间的相关性。
如图38所示，控制器120接收与角膜的初始生物力学状态有关的输入12和指示用于角膜(例如，用于屈光校正)的期望生物力学变化的输入14。例如，初始生物力学状态可以根据上面引用的美国专利申请公开2012/0215155中描述的方法来确定。在一些情况下，输入12可由通信地耦合到控制器120的测量系统提供。应理解，初始生物力学状态可在任何治疗之前或在治疗期间反映角膜的状态。
输入12、14可以根据角膜地形图(即，形状)、角膜强度(即，硬度)和/或角膜厚度来表示。例如，用于屈光矫正的期望的生物力学变化可以根据(由专业人员)在屈光度中指定的校正来确定，例如“1.5屈光度矫正”。
如光化学动力学模型126所确定的，期望的生物力学变化可以与交联的特定分布相关联。如此，控制器120可执行程序指令125以确定交联16的特定分布，所述交联16可产生由具有由输入12指定的初始生物力学状态的角膜中的输入14指定的期望生物力学变化。在确定用于期望的生物力学变化的交联16的分布之后，控制器120可以规定用于实现交联的指定分布的治疗参数组。
然而，如以上研究确定的，交联16的分布在许多情况下可以通过多于一组的治疗参数来实现。例如，取决于光化学动力学反应，交联的类似分布可以通过应用下述来实现：(i)较长时间量的较低剂量的光活化光，或(ii)较短时间量的较高剂量的光活化光。因此，可以鉴定用于实现交联16的分布的多于一组的治疗参数18。
利用多于一组可能的治疗参数18，从业者可以优化某些优选参数的治疗，例如治疗时间或光活化光的剂量。例如，从业者可以优化治疗参数以实现更短的治疗时间。对于该偏好，控制器120可以规定照明参数组，其提供较大剂量的光活化光，所述较大剂量的光活化光在较短的照明持续时间产生交联16的分布。相反，从业者可优化治疗参数以采用较小剂量的光活化光。为了该第二偏好，控制器120可以规定照明参数组，其提供较小剂量的光活化光，所述较小剂量的光活化光在较长的照明持续时间产生交联16的分布。
通常，如上所述，为了实现交联16的分布，控制器120可以鉴定用于治疗参数A、B、C、D、E等的组的值的任何不同组合18。从业者可以为这些治疗参数中的一个或多个设定偏好。例如，从业者可以初始设定参数A的偏好值或偏好值的范围。作为响应，控制器120可以指定满足对参数A的偏好的其余参数B、C、D、E等的值的组合，同时实现交联16的分布。从业者可以基于进一步的偏好来选择参数B、C、D和/或E等的值，以得到治疗参数18a的优化组。优化治疗参数的过程可以是迭代的，因为治疗参数的值被递增地调整以满足具有不同优先级的偏好。
在一些实施方案中，从业者可以通过经由耦合到控制器120的用户界面(未示出)的一系列选择和其它输入来管理优化过程。在一些情况下，输入12、14也可以通过此类用户界面提供。
然后可以采用治疗参数18a的最终组来确定如何控制下述方面：光源110、光学元件112、交联剂130、施药器132、氧源140、氧递送装置142等，从而在角膜的选定区域内实现所需的治疗。
相应地，图39说明使用光化学动力学反应模型(r1)-(r26)来确定用于实现期望的生物力学变化的治疗参数的示例性方法200。在步骤202中，接收与角膜的初始生物力学状态有关的信息。在步骤204中，接收与用于角膜(例如屈光矫正)的期望生物力学变化有关的信息。在步骤206中，确定交联的分布以实现具有初始生物力学状态的角膜中的期望的生物力学变化。在步骤208中，确定一组或多组治疗参数以实现交联的分布。与步骤208相关联，可以在步骤210中接收用于治疗参数的一个或多个偏好，并且可以基于一个或多个偏好在步骤212中优化治疗参数以确定治疗参数的最终组，其可以在治疗系统(例如，示例性系统100)中实施以实现交联的分布。
如上所述，根据本发明的一些方面，可以在控制器(例如，控制器120)的控制下自动化或引导上述和所示程序的一些或全部步骤。通常，控制器可以被实施为硬件和软件元件的组合。硬件方面可以包括可操作地耦合的硬件组件的组合，所述硬件组件包括微处理器、逻辑电路、通信/联网端口、数字滤波器、存储器或逻辑电路。控制器可适于执行由可存储在计算机可读介质上的计算机可执行代码指定的操作。
如上所述，控制器可以是执行软件或存储的指令的可编程处理设备，例如外部常规计算机或板上现场可编程门阵列(FPGA)或数字信号处理器(DSP)。通常，如计算机和软件领域的技术人员所理解的，根据本发明的示例性实施方案的教导，用于任何处理或评估的由本发明的实施方案采用的物理处理器和/或机器可以包括一个或多个联网的或非联网的通用计算机系统、微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)、数字信号处理器(DSP)、微控制器等。物理处理器和/或机器可以与(一个或多个)图像捕获设备外部联网，或者可以被集成以驻留在图像捕获设备内。正如软件领域的技术人员所理解的，基于示例性实施方案的教导，普通技术的程序员可以容易地准备适当的软件。另外，如电气领域的技术人员所理解的那样，示例实施方案的设备和子系统可以通过准备专用集成电路或通过互连传统组件电路的适当网络来实现。因此，示例实施例不限于硬件电路和/或软件的任何特定组合。
存储在计算机可读介质中的任何一个或其组合上，本发明的示例实施例可以包括软件，所述软件用于控制示例性实施方案的设备和子系统，用于驱动示例性实施方案的设备和子系统，用于使示例性实施方案的设备和子系统能够与人类用户交互，等等。此类软件可以包括但不限于设备驱动器、固件、操作系统、开发工具、应用程序软件，等等。此类计算机可读介质还可以包括本发明的实施方案的计算机程序产品，其用于执行在实施方案中执行的处理的全部或一部分(如果处理被分发)。本发明的示例实施方案的计算机代码设备可以包括任何合适的可解释或可执行代码机制，包括但不限于脚本、可解释程序、动态链接库(DLL)、Java类和小应用程序、完整的可执行程序，等等。此外，为了更好的性能、可靠性、成本等，可以分发本公开的示例性实施方案的部分处理。
计算机可读介质的常见形式可以包括例如软盘(floppy disk)、软磁盘(flexibledisk)、硬盘、磁带、任何其它合适的磁性介质、CD-ROM、CDRW、DVD、任何其它合适的光学介质、穿孔卡、纸带、光学标记片、具有孔或其它光学可识别标记图案的任何其它合适的物理介质、RAM、PROM、EPROM、FLASH-EPROM、任何其它合适的存储器芯片或盒，载体波或计算机可读取的任何其它合适的介质。
虽然已经参考一个或多个具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员会认识到，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以对其做出许多改变。这些实施方案中的每一个及其明显变化都被认为落入本发明的精神和范围内。还可以设想，根据本发明的方面的另外的实施方案可以组合来自本文描述的任何实施方案的任何数量的特征。

Claims (7)

1.制剂，其为含有1％、3％或5％聚乙二醇单十二醚的0.22％核黄素溶液。
2.制剂，其为含有1％或3％聚乙二醇单十二醚和2.5mM Fe(II)的0.22％核黄素溶液。
3.制剂，其为含有1％IGEPAL CO-630的0.22％核黄素溶液。
4.制剂，其为含有1％IGEPAL CO-720的0.22％核黄素溶液。
5.如权利要求1-4中任一项所述的制剂在制备用于治疗眼睛的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述药物用于施加到被病原体感染的眼部区域，由此光敏剂的光活化为所述被病原体感染的区域提供抗微生物作用。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述药物用于施加到角膜上皮。
CN202310862543.3A 2015-07-21 2016-07-21 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法 Pending CN116832158A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562195144P 2015-07-21 2015-07-21
US62/195,144 2015-07-21
US201562255452P 2015-11-14 2015-11-14
US62/255,452 2015-11-14
US201562262919P 2015-12-04 2015-12-04
US201562263598P 2015-12-04 2015-12-04
US62/262,919 2015-12-04
US62/263,598 2015-12-04
CN201680054742.XA CN108025011A (zh) 2015-07-21 2016-07-21 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法
PCT/US2016/043359 WO2017015471A1 (en) 2015-07-21 2016-07-21 Systems and methods for treaments of an eye with a photosensitizer

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680054742.XA Division CN108025011A (zh) 2015-07-21 2016-07-21 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116832158A true CN116832158A (zh) 2023-10-03

Family

ID=57834629

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310862543.3A Pending CN116832158A (zh) 2015-07-21 2016-07-21 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法
CN201680054742.XA Pending CN108025011A (zh) 2015-07-21 2016-07-21 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680054742.XA Pending CN108025011A (zh) 2015-07-21 2016-07-21 用光敏剂治疗眼睛的系统和方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11207410B2 (zh)
EP (1) EP3324973B1 (zh)
JP (1) JP6933377B2 (zh)
KR (1) KR20180030892A (zh)
CN (2) CN116832158A (zh)
WO (1) WO2017015471A1 (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9622911B2 (en) 2010-09-30 2017-04-18 Cxl Ophthalmics, Llc Ophthalmic treatment device, system, and method of use
EP2830637A4 (en) 2012-03-29 2016-03-16 Cxl Ophthalmics Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING DISEASES RELATED TO OXIDATIVE STRESS
WO2013148896A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Cxl Ophthalmics, Llc Ocular treatment solutions, delivery devices and delivery augmentation methods
US11207410B2 (en) * 2015-07-21 2021-12-28 Avedro, Inc. Systems and methods for treatments of an eye with a photosensitizer
JP2018534979A (ja) 2015-10-23 2018-11-29 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 組織内のレーザ誘導によるコラーゲン架橋結合
US10342697B2 (en) 2016-04-13 2019-07-09 Avedro, Inc. Systems and methods for delivering drugs to an eye
US11497403B2 (en) 2016-06-10 2022-11-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Devices, methods, and systems for detection of collagen tissue features
EP3496681A4 (en) 2016-08-08 2020-07-22 Avedro, Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR CROSSLINKING TREATMENT OF DRY EYES
US9939381B1 (en) * 2017-04-07 2018-04-10 Vidrio Technologies, Llc Automated scanning path planner with path calibration for high frame rate multi photon laser scanning microscope with wide field of view
WO2019084450A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 The Regents Of The University Of California SOLAR CELL BIOCIDE
US11666481B1 (en) 2017-12-01 2023-06-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Diagnosis and treatment of collagen-containing tissues
US10932864B2 (en) 2018-11-28 2021-03-02 Rxsight, Inc. Tracking-based illumination control system
US11013593B2 (en) 2018-12-02 2021-05-25 Rxsight, Inc. Light adjustable lens tracking system and method
US20200353279A1 (en) * 2019-03-28 2020-11-12 TECLens, LLC Corneal Crosslinking With Catalyst Distribution Control
CN114848817A (zh) * 2019-05-17 2022-08-05 北京厚燊维康科技有限责任公司 二酮类化合物在光动力治疗或诊断中的用途
CZ2022336A3 (cs) * 2022-08-12 2024-02-21 GEMINI oÄŤnĂ­ klinika a.s. Zařízení pro aplikaci UV záření k síťování kolagenu rohovky

Family Cites Families (335)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169459A (en) 1963-03-11 1965-02-16 Michael A Friedberg Method of determining surface contours of an eye
US4034750A (en) 1975-04-22 1977-07-12 Maurice Seiderman Electrochemically linking collagen fibrils to animal tissue
US4161013A (en) 1977-05-23 1979-07-10 Massachusetts Institute Of Technology Electromechanochemical device
US4326529A (en) 1978-05-26 1982-04-27 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Corneal-shaping electrode
US4805616A (en) 1980-12-08 1989-02-21 Pao David S C Bipolar probes for ophthalmic surgery and methods of performing anterior capsulotomy
US4381007A (en) 1981-04-30 1983-04-26 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Multipolar corneal-shaping electrode with flexible removable skirt
US4712543A (en) 1982-01-20 1987-12-15 Baron Neville A Process for recurving the cornea of an eye
US4665913A (en) 1983-11-17 1987-05-19 Lri L.P. Method for ophthalmological surgery
US5484432A (en) 1985-09-27 1996-01-16 Laser Biotech, Inc. Collagen treatment apparatus
US4764007A (en) 1986-02-24 1988-08-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Glare susceptibility tester
GB8606821D0 (en) 1986-03-19 1986-04-23 Pa Consulting Services Corneal reprofiling
US5019074A (en) 1987-03-09 1991-05-28 Summit Technology, Inc. Laser reprofiling system employing an erodable mask
US4891043A (en) 1987-05-28 1990-01-02 Board Of Trustees Of The University Of Illinois System for selective release of liposome encapsulated material via laser radiation
US5171318A (en) 1987-11-09 1992-12-15 Chiron Ophthalmics, Inc. Treated corneal prosthetic device
US4969912A (en) 1988-02-18 1990-11-13 Kelman Charles D Human collagen processing and autoimplant use
US4881543A (en) 1988-06-28 1989-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Combined microwave heating and surface cooling of the cornea
US5098426A (en) 1989-02-06 1992-03-24 Phoenix Laser Systems, Inc. Method and apparatus for precision laser surgery
US5152759A (en) 1989-06-07 1992-10-06 University Of Miami, School Of Medicine, Dept. Of Ophthalmology Noncontact laser microsurgical apparatus
US5103005A (en) 1989-07-21 1992-04-07 Coors Biotech, Inc. Method for recovery of riboflavin
US5016615A (en) 1990-02-20 1991-05-21 Riverside Research Institute Local application of medication with ultrasound
US5490849A (en) 1990-07-13 1996-02-13 Smith; Robert F. Uniform-radiation caustic surface for photoablation
US5779696A (en) 1990-07-23 1998-07-14 Sunrise Technologies International, Inc. Method and apparatus for performing corneal reshaping to correct ocular refractive errors
US6342053B1 (en) 1990-07-23 2002-01-29 Laser Biotech, Inc. Apparatus for cornea reshaping
US5219895A (en) 1991-01-29 1993-06-15 Autogenesis Technologies, Inc. Collagen-based adhesives and sealants and methods of preparation and use thereof
US6325792B1 (en) 1991-11-06 2001-12-04 Casimir A. Swinger Ophthalmic surgical laser and method
US5171254A (en) 1991-11-19 1992-12-15 Sher Neal A Eye fixation device
AU3781193A (en) 1992-02-27 1993-09-13 Phoenix Laser Systems, Inc. Automated laser workstation for high precision surgical and industrial interventions
RU2086215C1 (ru) 1992-03-17 1997-08-10 Александр Иосифович Симановский Способ определения истинного внутриглазного давления, коэффициента легкости оттока и минутного объема продуцирования камерной влаги
US6450641B2 (en) 1992-06-02 2002-09-17 Lasersight Technologies, Inc. Method of corneal analysis using a checkered placido apparatus
JP2965101B2 (ja) 1992-07-31 1999-10-18 株式会社ニデック 眼科装置
WO1994003134A1 (en) 1992-08-03 1994-02-17 Sunrise Technologies, Inc. Method and apparatus for exposing a human eye to a controlled pattern of radiation spots
IL103290A (en) 1992-09-25 1996-06-18 Ben Nun Joshua Ophthalmologic examination and/or treatment apparatus
US5608472A (en) 1992-11-06 1997-03-04 Research Development Foundation Eye imaging system
US5891131A (en) 1993-02-01 1999-04-06 Arizona Board Of Regents Method and apparatus for automated simulation and design of corneal refractive procedures
WO1994024545A1 (en) 1993-04-15 1994-10-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Raman spectrometer
US5461212A (en) 1993-06-04 1995-10-24 Summit Technology, Inc. Astigmatic laser ablation of surfaces
AU716040B2 (en) 1993-06-24 2000-02-17 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic pachymeter and method of making ophthalmic determinations
US20020042612A1 (en) 1997-10-27 2002-04-11 Hood Larry L. Method and apparatus for modifications of visual acuity by thermal means
US5634921A (en) 1993-08-23 1997-06-03 Hood; Larry Method and apparatus for modifications of visual acuity by thermal means
US20020002369A1 (en) 1993-08-23 2002-01-03 Hood Larry L. Method and apparatus for modifying visual acuity by moving a focal point of energy within a cornea
SG52621A1 (en) 1994-02-09 1998-09-28 Keravision Inc An electrosurgical procedure recurving the cornea
JP3263275B2 (ja) 1994-04-05 2002-03-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 生体組織のレーザー処理のための装置並びに火焔状斑点母斑のレーザー処理装置
US6293938B1 (en) 1994-04-08 2001-09-25 Summit Technology, Inc. Photo-refractive keratectomy
US20050187599A1 (en) 1994-05-06 2005-08-25 Hugh Sharkey Method and apparatus for controlled contraction of soft tissue
EP0783343A4 (en) 1994-08-22 1999-02-03 Iomed Inc DEVICE FOR ADMINISTRATING MEDICINES WITH A HYDRATING AGENT
RU2098057C1 (ru) 1994-10-20 1997-12-10 Ольга Александровна Киселева Способ лечения отслойки сетчатки, осложненной субретинальным швартообразованием
US5624437A (en) 1995-03-28 1997-04-29 Freeman; Jerre M. High resolution, high speed, programmable laser beam modulating apparatus for microsurgery
HU213450B (en) 1995-04-26 1997-06-30 Ladanyi Jozsef Gel contains gelatin and process for producing it
US5910110A (en) 1995-06-07 1999-06-08 Mentor Ophthalmics, Inc. Controlling pressure in the eye during surgery
US6033396A (en) 1995-11-06 2000-03-07 Huang; David Apparatus and method for performing laser thermal keratoplasty with minimized regression
US6520956B1 (en) 1995-11-06 2003-02-18 David Huang Apparatus and method for performing laser thermal keratoplasty with minimized regression
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
US7141049B2 (en) 1999-03-09 2006-11-28 Thermage, Inc. Handpiece for treatment of tissue
US7452358B2 (en) 1996-01-05 2008-11-18 Thermage, Inc. RF electrode assembly for handpiece
US20070244496A1 (en) 1996-02-07 2007-10-18 Hellenkamp Johann F Automatic surgical device and control assembly for cutting a cornea
DE19614823A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Mann Gerhard Chem Pharm Fab Ophthalmische Zusammensetzung mit verlängerter Verweilzeit am Auge
US6726684B1 (en) 1996-07-16 2004-04-27 Arthrocare Corporation Methods for electrosurgical spine surgery
US20060149343A1 (en) 1996-12-02 2006-07-06 Palomar Medical Technologies, Inc. Cooling system for a photocosmetic device
RU2127099C1 (ru) 1997-04-07 1999-03-10 Борзенок Сергей Анатольевич Глазные капли "неокератоник"
RU2127100C1 (ru) 1997-04-17 1999-03-10 Борзенок Сергей Анатольевич Глазные капли "пиротоник"
US6302876B1 (en) 1997-05-27 2001-10-16 Visx Corporation Systems and methods for imaging corneal profiles
RU2121825C1 (ru) 1997-06-24 1998-11-20 Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" Глазные капли "интертоник"
US6104959A (en) 1997-07-31 2000-08-15 Microwave Medical Corp. Method and apparatus for treating subcutaneous histological features
US6007499A (en) 1997-10-31 1999-12-28 University Of Washington Method and apparatus for medical procedures using high-intensity focused ultrasound
RU2130762C1 (ru) 1997-12-10 1999-05-27 Федоров Святослав Николаевич Устройство для офтальмохирургических операций
US20030135122A1 (en) 1997-12-12 2003-07-17 Spectrx, Inc. Multi-modal optical tissue diagnostic system
US20080027328A1 (en) 1997-12-29 2008-01-31 Julia Therapeutics, Llc Multi-focal treatment of skin with acoustic energy
US5885275A (en) 1998-01-15 1999-03-23 Diomed, Inc. Medical spacing guide
US6161544A (en) 1998-01-28 2000-12-19 Keratoform, Inc. Methods for accelerated orthokeratology
US20020013577A1 (en) 1998-03-06 2002-01-31 Frey Rudolph W. Laser beam delivery and eye tracking system
EP1061873B1 (en) 1998-03-09 2005-11-02 Ista Pharmaceuticals, Inc Use of glyceraldehyde as corneal hardening agents
US6188500B1 (en) 1998-04-03 2001-02-13 Psc Scanning, Inc. Method for generating multiple scan lines in a thin scanner
US6398753B2 (en) 1998-04-03 2002-06-04 Mcdaniel David H. Ultrasound enhancement of percutaneous drug absorption
US6571118B1 (en) 1998-05-04 2003-05-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined fluorescence and reflectance spectroscopy
US6099521A (en) 1998-05-26 2000-08-08 Shadduck; John H. Semiconductor contact lens cooling system and technique for light-mediated eye therapies
US6162210A (en) 1998-08-06 2000-12-19 Shadduck; John H. Laser mediated treatments for presbyopia and hyperopia
AU747840B2 (en) 1998-08-19 2002-05-23 Autonomous Technologies Corporation Apparatus and method for measuring vision defects of a human eye
US6101411A (en) 1998-09-24 2000-08-08 Newsome; David A. Dilation enhancer
US6218360B1 (en) 1998-11-19 2001-04-17 The Schepens Eye Research Institute Collagen based biomaterials and methods of preparation and use
US6402739B1 (en) 1998-12-08 2002-06-11 Y-Beam Technologies, Inc. Energy application with cooling
US6617963B1 (en) 1999-02-26 2003-09-09 Sri International Event-recording devices with identification codes
DE60021063T2 (de) 1999-03-09 2006-05-11 Thermage, Inc., Hayward Vorichtung zur behandlung von gewebe
JP4250721B2 (ja) 1999-03-15 2009-04-08 カール ツアイス メディテック アクチエンゲゼルシャフト 眼検査用立体顕微鏡における照明装置及びその方法
AU5274000A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Sunrise Technologies International, Inc. Prevention of regression in refractive keratoplasty
US6280436B1 (en) 1999-08-10 2001-08-28 Memphis Eye & Cataract Associates Ambulatory Surgery Center Eye tracking and positioning system for a refractive laser system
JP2002058695A (ja) 1999-09-03 2002-02-26 Carl Zeiss Jena Gmbh 眼の照射方法及び装置
US6946440B1 (en) 1999-09-15 2005-09-20 Dewoolfson Bruce H Composition for stabilizing corneal tissue during or after orthokeratology lens wear
CN101023860B (zh) 1999-10-21 2010-06-16 泰克诺拉斯眼科系统有限公司 定制的角膜轮廓生成
US6319273B1 (en) 1999-12-16 2001-11-20 Light Sciences Corporation Illuminating device for treating eye disease
US6673067B1 (en) 2000-01-31 2004-01-06 Gholam A. Peyman System and method for thermally and chemically treating cells at sites of interest in the body to impede cell proliferation
WO2001058495A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 The General Hospital Corporation Photochemical tissue bonding
US8215314B2 (en) 2000-02-11 2012-07-10 The General Hospital Corporation Photochemical tissue bonding
US20020006394A1 (en) 2000-02-11 2002-01-17 Redmond Robert W. Photochemical tissue bonding
US7073510B2 (en) 2000-02-11 2006-07-11 The General Hospital Corporation Photochemical tissue bonding
US6394999B1 (en) 2000-03-13 2002-05-28 Memphis Eye & Cataract Associates Ambulatory Surgery Center Laser eye surgery system using wavefront sensor analysis to control digital micromirror device (DMD) mirror patterns
US6949093B1 (en) 2000-03-21 2005-09-27 Minu, L.L.C. Adjustable universal implant blank for modifying corneal curvature and methods of modifying corneal curvature therewith
US7867186B2 (en) 2002-04-08 2011-01-11 Glaukos Corporation Devices and methods for treatment of ocular disorders
JP2001299941A (ja) 2000-04-27 2001-10-30 Hamamatsu Photonics Kk レーザ治療装置
US6494878B1 (en) 2000-05-12 2002-12-17 Ceramoptec Industries, Inc. System and method for accurate optical treatment of an eye's fundus
US6668190B2 (en) 2000-06-16 2003-12-23 Wayne State University Method and apparatus for activating molecules to stimulate neurological tissue
CN1383383A (zh) 2000-06-29 2002-12-04 老笃制药株式会社 眼科用含氧组合物
CA2423354C (en) 2000-09-20 2009-12-15 Lee Shahinian Jr. Self-preserved nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
ATE434442T1 (de) 2000-10-13 2009-07-15 Univ Johns Hopkins Plasminogen aktivator zur verhinderung von horn- und subepithelialeintrübung nach laser- sehkraftkorrektur-chirurgie
US20020099363A1 (en) 2001-01-23 2002-07-25 Woodward Benjamin W. Radiation treatment system and method of using same
US7753943B2 (en) 2001-02-06 2010-07-13 Qlt Inc. Reduced fluence rate PDT
US7044945B2 (en) 2001-03-30 2006-05-16 Sand Bruce J Prevention of regression in thermal ciliary muscle tendinoplasty
US6766042B2 (en) 2001-04-26 2004-07-20 Memphis Eye & Contact Associates System to automatically detect eye corneal striae
US6918904B1 (en) 2001-11-07 2005-07-19 Minu, L.L.C. Method of reshaping the cornea by controlled thermal delivery
US20030208190A1 (en) 2001-07-20 2003-11-06 Cynthia Roberts Methods and instruments for refractive ophthalmic surgery
US20030030908A1 (en) 2001-08-13 2003-02-13 Yeou-Yen Cheng Virtually imaged phased array (VIPA) with machined radiation window boundary
US9681942B2 (en) 2001-11-07 2017-06-20 Gholam A. Peyman Method for prevention of rejection and sever encapsulation of a supportive or functioning implant
US9370446B2 (en) 2001-11-07 2016-06-21 Gholam A. Peyman Method of altering the refractive properties of an eye
US20070135805A1 (en) 2001-11-07 2007-06-14 Minu Telesystems Llc Device and method for reshaping the cornea
US20050177149A1 (en) 2001-11-07 2005-08-11 Peyman Gholam A. Method and apparatus for reshaping the cornea by controlled thermal delivery
US20050149006A1 (en) 2001-11-07 2005-07-07 Peyman Gholam A. Device and method for reshaping the cornea
US20070088415A1 (en) 2001-11-07 2007-04-19 Minu Llc Method of treating the eye using controlled heat delivery
US20070142828A1 (en) 2001-11-07 2007-06-21 Minu, Llc Method and system for altering the refractive properties of the eye
US9155652B2 (en) 2001-11-07 2015-10-13 Gholam A. Peyman Method for laser correction of refractive errors of an eye with a thin cornea
US9814567B2 (en) 2001-11-07 2017-11-14 Gholam A. Peyman Method of altering the refractive properties of an eye
US9681984B2 (en) 2001-11-07 2017-06-20 Gholam A. Peyman Method of altering the refractive properties of an eye
CA2473924A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Light Sciences Corporation Systems and methods for photodynamic therapy
US7130835B2 (en) 2002-03-28 2006-10-31 Bausch & Lomb Incorporated System and method for predictive ophthalmic correction
WO2003085376A2 (en) 2002-04-03 2003-10-16 The Regents Of The University Of California System and method for quantitative or qualitative measurement of exogenous substances in tissue and other materials using laser-induced fluorescence spectroscopy
EP1358839B1 (de) 2002-04-05 2005-02-23 SIS AG Surgical Instrument Systems Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung von geometrischen Messwerten eines Auges
US7455858B2 (en) 2002-05-16 2008-11-25 Qlt Inc. Compositions and methods for delivery of photosensitive drugs
US6758564B2 (en) 2002-06-14 2004-07-06 Physical Sciences, Inc. Line-scan laser ophthalmoscope
DE10323422B4 (de) 2002-08-23 2022-05-05 Carl Zeiss Meditec Ag Vorrichtung und Verfahren zur Messung eines optischen Durchbruchs in einem Gewebe
ITTO20021007A1 (it) 2002-11-19 2004-05-20 Franco Bartoli Apparecchiatura laser ad eccimeri e metodo di pilotaggio
US7377917B2 (en) 2002-12-09 2008-05-27 The Trustees Of Dartmouth College Feedback control of thermokeratoplasty treatments
WO2004052223A2 (en) 2002-12-09 2004-06-24 The Trustees Of Dartmouth College Electrically-induced thermokeratoplasty systems and method
US20060177430A1 (en) 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
FR2849383B1 (fr) 2002-12-26 2005-09-30 Jean Noel Thorel Composition trophique en milieu aqueux, et ses applications, notamment en ophtalmologie
US7004902B2 (en) 2003-03-21 2006-02-28 Reichert, Inc. Method and apparatus for measuring biomechanical characteristics of corneal tissue
US20110098790A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Albert Daxer Methods for treating corneal disease
US7223275B2 (en) 2003-05-27 2007-05-29 Yichieh Shiuey System for cutting the cornea of an eye
US7588747B2 (en) 2003-08-22 2009-09-15 Kose Corporation Singlet oxygen quencher and composition using the same
JP4152836B2 (ja) 2003-08-22 2008-09-17 富士通株式会社 分波機能を備えた光部品および波長分散補償器
US20050096515A1 (en) 2003-10-23 2005-05-05 Geng Z. J. Three-dimensional surface image guided adaptive therapy system
EP1561440B1 (de) 2004-02-03 2009-04-08 Iroc AG Ophtalmologische Vorrichtung
WO2005102303A2 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Advanced Ocular Systems Limited Antiprostaglandins for the treatment of ocular pathologies
DE102004021754A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Reinhardt Thyzel Vorrichtung zum Entfernen von Epithelzellen aus einem Linsenkapselsack eines menschlichen oder tierischen Auges
US8571648B2 (en) 2004-05-07 2013-10-29 Aesthera Apparatus and method to apply substances to tissue
CN1980651A (zh) 2004-05-07 2007-06-13 加州大学评议会 近视的治疗
ITMI20041625A1 (it) 2004-08-06 2004-11-06 Roberto Pinelli Apparato per la correzione della presbiopia
WO2006024014A2 (en) 2004-08-24 2006-03-02 The General Hospital Corporation Process, system and software arrangement for measuring a mechanical strain and elastic properties of a sample
US20060135957A1 (en) 2004-12-21 2006-06-22 Dorin Panescu Method and apparatus to align a probe with a cornea
US7871378B1 (en) 2004-12-22 2011-01-18 Achevé Technology, Inc. Device and method to measure corneal biomechanical properties and its application to intraocular pressure measurement
US8394084B2 (en) 2005-01-10 2013-03-12 Optimedica Corporation Apparatus for patterned plasma-mediated laser trephination of the lens capsule and three dimensional phaco-segmentation
US20060276777A1 (en) 2005-04-08 2006-12-07 Coroneo Minas T Corneal shaping
US20060287662A1 (en) 2005-05-26 2006-12-21 Ntk Enterprises, Inc. Device, system, and method for epithelium protection during cornea reshaping
WO2007001926A2 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Hyperbranch Medical Technology, Inc. Low-swelling hydrogel sealants for wound repair
US20070027509A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Eisenberg Elliot S Automated panretinal laser photocoagulation
US7292347B2 (en) 2005-08-01 2007-11-06 Mitutoyo Corporation Dual laser high precision interferometer
US8388668B2 (en) 2005-08-05 2013-03-05 Gholam A. Peyman Methods to regulate polarization of excitable cells
US20070048340A1 (en) 2005-08-31 2007-03-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Multi step patterning of a skin surface
US20070055227A1 (en) 2005-09-08 2007-03-08 Refractec, Inc. Probe used for an ocular procedure
US20070074722A1 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Kurve Technology, Inc. Medicament delivery control, monitoring, and reporting system and method
US8053449B2 (en) 2005-10-05 2011-11-08 Cell Viable Corporation Method for inhibiting AGE complex formation
EP1779891A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Abdula Kurkayev Method of activating a photosensitizer
EP1942787B1 (en) 2005-10-31 2016-07-06 CRS & Associates Method and apparatus for measuring the deformation characteristics of an object
DE102005056958A1 (de) 2005-11-29 2007-06-06 Rowiak Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Bearbeiten eines Werkstücks
US20070203547A1 (en) 2005-12-15 2007-08-30 Costello Benedict J Medical device identification
US20090171305A1 (en) 2006-01-05 2009-07-02 El Hage Sami G Combination therapy for long-lasting ckr
WO2007081750A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 The Curators Of The University Of Missouri Ultrasound-mediated transcleral drug delivery
US20070203478A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Herekar Satish V Method and system for elasto-modulation of ocular tissue
US8182471B2 (en) 2006-03-17 2012-05-22 Amo Manufacturing Usa, Llc. Intrastromal refractive correction systems and methods
RU2309713C1 (ru) 2006-03-17 2007-11-10 ЗАО "Екатеринбургский центр МНТК "Микрохирургия глаза" Способ лечения начальных стадий кератоконуса путем эксимерлазерной хирургии
EP1998718A1 (en) 2006-03-30 2008-12-10 Universite De Geneve Intraocular lens with drug delivery system attached thereto
WO2007120457A2 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euclid Systems Corporation Composition and method for stabilizing corneal tissue after refractive surgery
US8624721B2 (en) 2006-04-17 2014-01-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Method and apparatus for embedding a transmitter into a tool, and a system for monitoring the tool
WO2007122615A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Xceed Imaging Ltd. All optical system and method for providing extended depth of focus of imaging
WO2007127172A2 (en) 2006-04-27 2007-11-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Layered bio-adhesive compositions and uses thereof
CN101437876B (zh) 2006-05-03 2012-07-04 视力Crc有限公司 生物聚硅氧烷
EP1854438B1 (de) 2006-05-09 2018-07-04 IROC Services AG Ophthalmologische Vorrichtung zur Vorbeugung einer Myopie
EP2656780B1 (en) 2006-05-26 2016-04-27 The Cleveland Clinic Foundation System for measuring biomechanical properties in an eye
US20070282313A1 (en) 2006-06-01 2007-12-06 University Of Southern California Method and apparatus to guide laser corneal surgery with optical measurement
US20070291277A1 (en) 2006-06-20 2007-12-20 Everett Matthew J Spectral domain optical coherence tomography system
DE102006030219A1 (de) 2006-06-30 2008-01-03 Iroc Ag Bestrahlungssystem für medizinische Anwendungen
JP3940161B1 (ja) 2006-07-03 2007-07-04 朝日インテック株式会社 医療用ガイドワイヤ、医療用ガイドワイヤとマイクロカテーテルとの組立体、および医療用ガイドワイヤとバルーンカテーテルとガイディングカテーテルとの組立体
DK2046382T3 (en) * 2006-07-10 2016-12-12 Esbatech Alcon Biomed Res Unit scFv Antibodies which passes through the epithelial and / or endothelial layer
US20080015660A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Priavision, Inc. Method And Apparatus For Photo-Chemical Oculoplasty/Keratoplasty
US10729585B2 (en) 2006-07-19 2020-08-04 Alcon Inc. Computer program for ophthalmological surgery
US20080063627A1 (en) 2006-09-12 2008-03-13 Surmodics, Inc. Tissue graft materials containing biocompatible agent and methods of making and using same
US7535991B2 (en) 2006-10-16 2009-05-19 Oraya Therapeutics, Inc. Portable orthovoltage radiotherapy
SG175568A1 (en) 2006-10-24 2011-11-28 California Inst Of Techn Photochemical therapy to affect mechanical and/or chemical properties of body tissue
WO2008070185A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of stabilizing human eye tissue by reaction with nitrite and related agents such as nitro compounds
US9125856B1 (en) 2006-12-06 2015-09-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of stabilizing human eye tissue
WO2008070848A2 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Priavision, Inc. Method and material for in situ corneal structural augmentation
US20080147021A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Jani Dharmendra M Drug delivery devices
WO2008095075A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Ls Biopath, Inc. Optical system for identification and characterization of abnormal tissue and cells
WO2008124009A2 (en) 2007-04-02 2008-10-16 The Cleveland Clinic Foundation Treating glaucoma
WO2008137637A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 The General Hospital Corporation Methods, arrangements and systems for obtaining information associated with a sample using brillouin microscopy
WO2008150291A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Minu Llc Device and method for reshaping the cornea
US8992516B2 (en) 2007-07-19 2015-03-31 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8202272B2 (en) 2007-07-19 2012-06-19 Avedro, Inc. Eye therapy system
US10105441B2 (en) 2007-08-16 2018-10-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Method for inhibiting or reducing dry eye disease by IL-1Ra
US8603081B2 (en) 2007-08-23 2013-12-10 Ntk Enterprises, Inc. System and method for defining and controlling LTK and other surgical eye procedures to produce little or no stromal collagen shrinkage
WO2009042159A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 The Johns Hopkins University Wearable photoactivator for ocular therapeutic applications and use thereof
US20120035527A1 (en) 2007-10-03 2012-02-09 The General Hospital Corporation Photochemical tissue bonding
CN101918019B (zh) 2007-10-08 2014-11-26 奥里尼亚制药有限公司 包含钙调神经磷酸酶抑制剂或mTOR抑制剂的眼科组合物
DE102007052103A1 (de) 2007-10-31 2009-05-07 Medizinisches Laserzentrum Lübeck GmbH Vorrichtung zur schonenden Lasertherapie der Retina
JP2011503232A (ja) 2007-11-20 2011-01-27 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 免疫応答の調節
WO2009069123A2 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions comprising fibrous polypeptides and polysaccharides
WO2009073213A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Avedro, Inc. Eye therapy system
US20100057060A1 (en) 2007-12-07 2010-03-04 Seros Medical, Llc In Situ UV/Riboflavin Ocular Treatment System
US20090149923A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 21X Corporation Dba Priavision, Inc. Method for equi-dosed time fractionated pulsed uva irradiation of collagen/riboflavin mixtures for ocular structural augmentation
US8348935B2 (en) 2008-01-23 2013-01-08 Avedro, Inc. System and method for reshaping an eye feature
MX2010009923A (es) 2008-03-14 2010-12-17 Euclid Systems Corp Irradiacion ultravioleta para tratar trastornos de debilidad en la cornea.
KR101572634B1 (ko) 2008-04-04 2015-12-01 포사이트 비젼4, 인크. 통증 관리 및 시력을 위한 치료 장치
US9125735B2 (en) 2008-04-04 2015-09-08 Forsight Labs, Llc Method of correcting vision using corneal onlays
WO2009146151A2 (en) 2008-04-04 2009-12-03 Forsight Labs, Llc Corneal onlay devices and methods
EP2297661B1 (en) 2008-04-23 2018-06-13 The Cleveland Clinic Foundation Method for modeling biomechanical properties of an eye
WO2009135084A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Amo Development, Llc System and method for controlling measurement in an eye during ophthalmic procedure
US7898656B2 (en) 2008-04-30 2011-03-01 The General Hospital Corporation Apparatus and method for cross axis parallel spectroscopy
WO2010011119A1 (es) 2008-07-22 2010-01-28 Choza Remero Andres Abelino Solución oftálmica para engrosar córneas
WO2010015255A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Glostrup Hospital System and method for treatment of lens related disorders
RU2391078C2 (ru) 2008-08-14 2010-06-10 Сергей Игоревич Анисимов Способ лечения кератоконуса воздействием ультрафиолетового излучения и устройство для его осуществления (варианты)
IT1393402B1 (it) * 2008-08-28 2012-04-20 Sooft Italia Spa Uso di enhancer eventualmente con riboflavina, nonche' relative composizioni oftalmiche per cross-linking corneale del cheratocono o di altre patologie ectasiche corneali
DE102008046834A1 (de) 2008-09-11 2010-03-18 Iroc Ag Steuerprogramm zum Steuern elektromagnetischer Strahlung für eine Quervernetzung von Augengewebe
US20100082018A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Daryus Panthakey Method and system for reshaping the cornea
WO2010039854A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Neal Marshall Eye therapy system
US8882757B2 (en) * 2008-11-11 2014-11-11 Avedro, Inc. Eye therapy system
US8226232B2 (en) 2008-12-17 2012-07-24 Technion Research And Development Foundation, Ltd. System and method for fast retinal imaging
WO2010074940A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Alcon Research, Ltd. Compositions and nutritional supplements for improving ocular health and reducing ocular inflammatory response
BRPI1007318A2 (pt) 2009-01-23 2019-04-09 Qlt Inc. distribuição com liberação sustentada de um ou mais agentes.
US8496651B2 (en) 2009-01-27 2013-07-30 Technolas Perfect Vision Gmbh System and method for refractive surgery with augmentation by intrastromal corrective procedure
WO2010093908A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 University Of Rochester Aberration control by corneal collagen crosslinking combined with beam-shaping technique
JP5628839B2 (ja) 2009-02-12 2014-11-19 アルコン リサーチ， リミテッド 眼球表面疾患を検出するシステムおよび眼球表面検査装置
US7883210B2 (en) 2009-04-24 2011-02-08 Filar Paul A Apparatus for photographing the anterior segment and retina of the eye through the use of a camera attachment
US20100286156A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Roberto Pinelli Collyrium For The Treatment Of Conical Cornea With Cross-Linking Trans-Epithelial Technique
EP2253321A1 (en) 2009-05-06 2010-11-24 Roberto Pinelli Collyrium for the treatment of conial cornea with "cross-linking" trans-epithelial technique
AU2010259184B2 (en) 2009-06-09 2015-08-13 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
US20100318017A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Lewis Scott E Method of improving vision using contact lenses and corneal collagen crosslinking
CA2805511C (en) 2009-07-27 2017-04-11 Sanseverino, Renato Ophthalmic solution for protecting internal structures of the eyeball against uv-a rays or for the treatment of keratoconus with a trans-epithelial cross-linking technique
EP2464387A4 (en) 2009-08-12 2013-05-15 Seros Medical Llc DEUTERATED WATER SOLUTION AND RIBOFLAVIN FOR EXTENDED OXYGEN SINGULET LIFETIME IN THE TREATMENT OF OCULAR TISSUE AND METHOD OF USE
US8710099B2 (en) 2009-09-10 2014-04-29 New York University Treatment of cancer using the sodium salt of a benzoic acid derivative
US9278026B2 (en) 2009-09-30 2016-03-08 Abbott Medical Optics Inc. Capsular membrane treatments to increase accommodative amplitude
EP2483332B1 (en) 2009-09-30 2018-06-20 Ottawa Hospital Research Institute Crosslinked hydrogels and related method of preparation
US8518028B2 (en) 2009-09-30 2013-08-27 Abbott Medical Optics Inc. Methods for enhancing accommodation of a natural lens of an eye
WO2011044589A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Photokinetic ocular drug delivery methods and apparatus
US20130245536A1 (en) 2009-10-21 2013-09-19 Avedro, Inc. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
WO2011050164A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Avedro, Inc. Eye therapy
CA2778452A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ivantis, Inc. Ocular implant system and method
EP2507394A4 (en) 2009-12-02 2013-06-12 Univ Sydney DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC METHODS FOR KERATECTASIS FOLLOWING REFRACTIVE SURGERY, KERATOCON OR PELLUCID DEGENERATION
US9445870B2 (en) 2010-02-01 2016-09-20 Montefiore Medical Center Methods and devices for crosslinking of corneal collagen and for treatment of disorders of the eye
EP2547298B1 (en) 2010-03-19 2019-05-08 Avedro, Inc. Systems for applying and monitoring eye therapy
US20120283621A1 (en) 2010-03-19 2012-11-08 Avedro, Inc. Sterilizing application of cross-linking agent
US20120215155A1 (en) 2010-03-19 2012-08-23 Avedro Inc. Controlled cross-linking initiation and corneal topography feedback systems for directing cross-linking
WO2011130356A2 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Avedro, Inc. Systems and methods for activating cross-linking in an eye
US20120289886A1 (en) 2010-04-13 2012-11-15 Avedro, Inc. Controlled application of cross-linking agent
RU2428152C1 (ru) 2010-04-19 2011-09-10 Сергей Васильевич Безик Способ мобилизации интраокулярной линзы для удаления вторичной катаракты с использованием бимануальной автоматизированной системы аспирации-ирригации при наличии фимоза переднего капсулорексиса
EP2380535B1 (de) 2010-04-21 2015-04-08 IROC Innocross AG Vorrichtung für die Vernetzung von okulärem Gewebe mit elektromagnetischer Strahlung
JP2013525014A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 セロス メディカル， エルエルシー 集学的方法を用いた眼組織の処置のための方法および装置
DE102010020194B4 (de) 2010-05-07 2022-09-08 Carl Zeiss Meditec Ag Vorrichtung zur Stabilisierung der Augenhornhaut
KG1376C1 (en) 2010-05-31 2011-08-30 M A Medvedev Method for keratoconus treatment
IT1400982B1 (it) 2010-07-05 2013-07-05 Pinelli Collirio osmotico trans-epiteliale per la cura del cheratocono.
CN103189105A (zh) * 2010-07-21 2013-07-03 P·傅贾尔斯 治疗慢性创伤的光活性维生素纳米颗粒
US20120065572A1 (en) 2010-08-09 2012-03-15 Lewis Scott E Corneal crosslinking methodology using custom etched contact lenses
US9622911B2 (en) 2010-09-30 2017-04-18 Cxl Ophthalmics, Llc Ophthalmic treatment device, system, and method of use
US20120083772A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Curveright Llc Corneal treatment system and method
US8834916B2 (en) 2010-10-11 2014-09-16 Leonard A. Newman Apparatus and method for removing epithelium from the cornea
EP2648663B1 (en) 2011-01-12 2015-03-25 Sooft Italia Spa Device for corneal delivery of riboflavin by iontophoresis for the treatment of keratoconus
WO2012095877A1 (en) 2011-01-12 2012-07-19 Sooft Italia Spa Corneal delivery of cross-linking agents by iontophoresis for the treatment of keratoconus and related ophthalmic compositions
WO2012112543A2 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Seros Medical, Llc Method and apparatus for the delivery of photo-chemical (cross-linking) treatment to scleral tissue
WO2012127330A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Saks Asher Abraham An ophthalmological device and method for the treatment of corneal diseases
WO2012135073A2 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Board Of Trustees Of Michigan State University Adaptive laser system for ophthalmic use
US8111394B1 (en) 2011-04-01 2012-02-07 IsoSpec Technologies, LP Raman spectrometer for monitoring traces of dissolved organic and inorganic substances
RU2456971C1 (ru) 2011-04-19 2012-07-27 Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ лечения прогрессирующего кератоконуса
US20120302862A1 (en) 2011-04-29 2012-11-29 The General Hospital Corporation Methods and arrangements for obtaining information and providing analysis for biological tissues
JP6072003B2 (ja) 2011-04-29 2017-02-01 アフェジ，ファルアドＨａｆｅｚｉ， Ｆａｒｈａｄ 角膜疾患を治療および／または予防するための装置
US20120310141A1 (en) 2011-05-06 2012-12-06 Kornfield Julia A Light delivery device and related compositions, methods and systems
US20140066835A1 (en) 2011-05-24 2014-03-06 Avedro, Inc. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
US9044308B2 (en) * 2011-05-24 2015-06-02 Avedro, Inc. Systems and methods for reshaping an eye feature
US10813791B2 (en) 2011-06-02 2020-10-27 University Of Rochester Method for modifying the refractive index of ocular tissues and applications thereof
US9020580B2 (en) 2011-06-02 2015-04-28 Avedro, Inc. Systems and methods for monitoring time based photo active agent delivery or photo active marker presence
WO2012174453A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Sybotics, Llc Systems and methods for binocular iris imaging
US20120330291A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 The Regents Of The University Of California Nonlinear optical photodynamic therapy (nlo-pdt) of the cornea
US9095414B2 (en) 2011-06-24 2015-08-04 The Regents Of The University Of California Nonlinear optical photodynamic therapy (NLO-PDT) of the cornea
DE102011052002B4 (de) 2011-07-20 2013-04-11 Telesto GmbH Lasertherapiesystem mit UVA- und IR-Laser-Licht zur gerichteten Erzeugung einer dermalen Kollagen-Matrix
BR112014004306A2 (pt) 2011-08-23 2017-03-28 Yeda Res & Dev fotossensibilizadores de (bacterio)clorofila para tratamento de doenças e distúrbios do olho
JP2015500670A (ja) 2011-10-02 2015-01-08 アヴェドロ・インコーポレーテッドＡｖｅｄｒｏ，Ｉｎｃ． 眼治療を適用及びモニタするシステム及び方法
ITRM20110560A1 (it) 2011-10-25 2013-04-26 Sooft Italia Spa Migliorata composizione di cross-linking per il trattamento del cheratocono mediante iontoforesi
US20130110091A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Ntk Enterprises, Inc. Apparatus and method for performing surgical eye procedures including ltk and cxl procedures
BR112014013784A2 (pt) 2011-12-07 2017-06-13 Yagna Ltd método de perturbação fotodinâmica de células, método para tratar uma hiperplasia epitelial, kit, e, uso de uma composição contendo uma estrutura fotossensível
CA2859120C (en) 2011-12-30 2018-04-03 Wavelight Gmbh An integrated device for ophthalmology
US20150088231A1 (en) 2012-03-28 2015-03-26 Cxl Ophthalmics, Llc Ocular treatment system and method using red and gold phototherapy
EP2830637A4 (en) 2012-03-29 2016-03-16 Cxl Ophthalmics Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING DISEASES RELATED TO OXIDATIVE STRESS
EP2830554A1 (en) 2012-03-29 2015-02-04 CXL Ophthalmics, LLC Ocular cross-linking system and method for sealing corneal wounds
WO2013148896A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Cxl Ophthalmics, Llc Ocular treatment solutions, delivery devices and delivery augmentation methods
JP5989523B2 (ja) 2012-05-01 2016-09-07 株式会社トプコン 眼科装置
US20130310728A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Theo Seiler Device for dissecting an eye for the introduction of photosensitizer and method of refractive surgery
EP4074294A1 (en) 2012-07-16 2022-10-19 Avedro, Inc. Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
US20150257929A1 (en) 2012-10-17 2015-09-17 Albert Daxer Device and method for irradiating the eye
US20140113009A1 (en) 2012-10-24 2014-04-24 Avedro, Inc. Controlled application of cross-linking agent
WO2014071408A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Avedro, Inc. Systems and methods for reshaping an eye feature
WO2014081875A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 David Muller Systems and methods for treating glaucoma
US20140276361A1 (en) 2012-11-20 2014-09-18 Avedro, Inc. Systems and methods for treating glaucoma
EP2745819B1 (en) 2012-12-18 2017-08-09 Telesto GmbH Laser therapy system for treatment of a collagen structure and varicose blood vessels in an eye
EP2745820B1 (en) 2012-12-19 2015-12-09 Telesto GmbH Light therapy system for noninvasive correction of the refractive system of the eye
ES2670506T3 (es) 2013-01-28 2018-05-30 Novartis Ag Aparato para reticulación corneal
EP2967986A4 (en) 2013-03-14 2016-11-16 Cxl Ophthalmics Llc OPHTHALMIC TREATMENT DEVICE, SYSTEM AND METHOD OF USE
US10092393B2 (en) 2013-03-14 2018-10-09 Allotex, Inc. Corneal implant systems and methods
WO2014145666A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Avedro, Inc. Treatments of extracellular matrices of the eye
WO2014145684A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Avedro, Inc. Systems and methods for treating glaucoma
ITRM20130248A1 (it) 2013-04-24 2014-10-25 Medivis S R L Formulazioni di riboflavina per il cross-linking transepiteliale.
US20140320819A1 (en) 2013-04-30 2014-10-30 Avedro, Inc Systems and methods for delivering light in eye treatments
EP2999471B1 (en) * 2013-05-19 2020-12-16 Avedro, Inc. Systems, methods, and compositions for cross-linking
US9498114B2 (en) 2013-06-18 2016-11-22 Avedro, Inc. Systems and methods for determining biomechanical properties of the eye for applying treatment
DE102013211854B4 (de) 2013-06-21 2017-01-05 Universität Rostock Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung einer spektralen Änderung von gestreutem Licht
CN105451695B (zh) 2013-06-25 2018-03-02 Tec晶体有限责任公司 用于眼睛的光线疗法的装置
AU2013402739B2 (en) 2013-10-09 2017-03-02 Alcon Inc. Apparatus for dissecting an eye for the introduction of a photosensitizer
US10828506B2 (en) 2013-10-30 2020-11-10 Alcon Inc. Crosslinking control
US10918719B2 (en) 2014-02-28 2021-02-16 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods for cross-linking corneal collagen with verteporfin for the treatment of disorders of the eye
US10105350B2 (en) 2014-03-12 2018-10-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Cosmetic preservatives as therapeutic corneoscleral tissue cross-linking agents
US20150305933A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Carl Zeiss Meditec Ag Integrated device system and method for noninvasive corneal refractive corrections
US9427355B1 (en) 2014-05-12 2016-08-30 Gholam A. Peyman Corneal transplantation with a cross-linked cornea
EP3406229A1 (en) 2014-05-12 2018-11-28 CXL Ophthalmics, LLC Ophthalmic treatment solution delivery devices and delivery augmentation methods
CN106572919B (zh) 2014-06-27 2020-06-02 Tec晶体有限责任公司 用于角膜胶原交联的实时声学剂量测定
DE102014012675A1 (de) 2014-08-26 2016-03-03 Wavelight Gmbh Vernetzung von Augengewebe
KR102416876B1 (ko) 2014-10-27 2022-07-05 아베드로 인코퍼레이티드 눈의 교차-결합 처리를 위한 시스템 및 방법
WO2016077747A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Avedro, Inc. Multipass virtually imaged phased array etalon
DE102014016990B3 (de) 2014-11-18 2016-02-11 Wavelight Gmbh Düseneinheit zur Vernetzung von Augengewebe
WO2016083669A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Visionisti Oy Ocular therapeutics tool
JP6674462B2 (ja) 2014-12-02 2020-04-01 アヴェドロ・インコーポレーテッドＡｖｅｄｒｏ，Ｉｎｃ． 眼の架橋処置のためのシステム、方法及び組成物
US10010449B2 (en) 2014-12-22 2018-07-03 TECLens, LLC Corneal crosslinking with oxygenation
DE102015102298A1 (de) 2015-02-18 2016-08-18 Carl Zeiss Meditec Ag Ophthalmologische Zusammensetzung mit wenigstens einer molekularen Schalterverbindung
US10842850B2 (en) 2015-03-05 2020-11-24 Auckland Uniservices Limited Ophthalmic compositions and methods of use therefor
EP3067015B1 (en) 2015-03-10 2018-06-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Photochemically induced engagement of intraocular implants
WO2016172695A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Avedro, Inc. Systems and methods for photoactivating a photosensitizer applied to an eye
EP3288588B1 (en) 2015-04-29 2018-08-15 Sooft Italia Spa Improved cross-linking agents of collagen fibers for the use in the treatment of corneal ectasia
WO2016183424A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 California Institute Of Technology Light adjustable intraocular lenses using upconverting nanop articles and near infrared (nir) light
US10028657B2 (en) 2015-05-22 2018-07-24 Avedro, Inc. Systems and methods for monitoring cross-linking activity for corneal treatments
EP3307217B1 (en) 2015-06-12 2021-05-26 The General Hospital Corporation Corneal fillers for correction of ametropia
US11207410B2 (en) * 2015-07-21 2021-12-28 Avedro, Inc. Systems and methods for treatments of an eye with a photosensitizer
US10342697B2 (en) * 2016-04-13 2019-07-09 Avedro, Inc. Systems and methods for delivering drugs to an eye

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018526341A (ja) 2018-09-13
US20220152202A1 (en) 2022-05-19
KR20180030892A (ko) 2018-03-26
CN108025011A (zh) 2018-05-11
JP6933377B2 (ja) 2021-09-08
EP3324973B1 (en) 2020-06-03
US11207410B2 (en) 2021-12-28
WO2017015471A1 (en) 2017-01-26
EP3324973A1 (en) 2018-05-30
EP3324973A4 (en) 2019-05-15
US20170021021A1 (en) 2017-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220152202A1 (en) Systems and methods for treatments of an eye with a photosensitizer
US11219553B2 (en) Systems and methods for cross-linking treatments of an eye
US10028657B2 (en) Systems and methods for monitoring cross-linking activity for corneal treatments
US10646372B2 (en) Systems and methods for treating an eye with a mask device
US10342697B2 (en) Systems and methods for delivering drugs to an eye
US20140066835A1 (en) Systems and methods for corneal cross-linking with pulsed light
US20140113009A1 (en) Controlled application of cross-linking agent
US11406805B2 (en) Systems and methods for cross-linking treatments of an eye
WO2014071408A1 (en) Systems and methods for reshaping an eye feature
US20220133533A1 (en) Systems and Methods for Cross-Linking Treatments of an Eye

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination