JP2013525014A - 集学的方法を用いた眼組織の処置のための方法および装置 - Google Patents

Abstract

水中で高い吸収を有する波長範囲内で動作される熱放射線源（例えば、ＣＷ赤外ファイバーレーザ）および光化学的コラーゲンクロスリンキング（ＣＸＬ）をはじめとする２種以上の治療法を、１種以上の具体的なシステム改善、例えば治療法を適合させるための周術期フィードバック測定、眼組織表面の熱制御／冷却メカニズム、および紫外線の存在下、眼組織をターゲットとする送達システムにおける重水素化水／リボフラビン溶液の供給源、と共に用いることを含む、眼組織のターゲットとなる領域を組織保存的手法で処置するための装置および方法が、提供される。クロスリンキング（ＣＸＬ）を熱療法と併用させることを更に可能にする、追加的な高速クロスリンキング（ＲＸＬ）法が、提供される。
【選択図】図７

Description

本発明は、眼組織の処置のための装置および方法、より詳細には連続波（ＣＷ）赤外レーザを他の処置方法と組み合わせて使用することにより、ターゲットとなる眼組織の光機械的特徴を変化させることに関する。本発明は、屈折率補正のための角膜組織の精密な再形成と、熱処置された角膜組織をクロスリンキングしてそのような組織が本来の形状に回帰するのを予防する新規な技術と、の両者を包含する。

現行のクロスリンキング技術の概要
クロスリンキングは、ポリマー材料を硬化させて生存する組織を安定化させるのに用いられる広範に普及された方法である。より具体的にはそのような医療環境において、コラーゲンクロスリンキング（ＣＸＬ）および結合技術が、歯科、整形外科、および皮膚科において長年用いられてきた。

１９９８年に、スイス、チューリッヒのＴｈｅｏ Ｓｅｉｌｅｒ医学・学術博士がＣＸＬを用いて重度の円錐角膜（組織が薄くなって前方へ膨らむ、角膜の進行生変性状態）を処置した時に、眼科学における難問突破がなされた。２０００年までに、Ｓｅｉｌｅｒ博士、Ｇｒｅｇｏｒ Ｗｏｌｌｅｎｓａｋ医学博士、およびＥｂｅｒｈａｒｄ Ｓｐｏｅｒｌ学術博士（ドイツ）によりこの手順の安全な態様に向けた重要な研究が行われた後、ＣＸＬは、米国以外の世界中で外科医に採用された（米国では、ＣＸＬの現行法が臨床試験の最中である）。２００７年に、ＣＸＬは、欧州連合における一手順として監督庁の認可を受けた。

眼科学へのＣＸＬ適用における主たる重要点は、米国において約２０００名中１名が罹患している円錐角膜の処置にあった。

この状態は、脆弱な角膜が過度に弾性になり伸長して外側へ膨らむことにより発現される。この状態は、角膜の曲率を変化させて、ほぼ常時、視力低下をもたらし（眼鏡および／またはソフトコンタクトレンズで矯正できない）、酸素透過性ハードコンタクトレンズの使用が求められる。つまり、角膜がその形状を損ない始めると（即ち、球状ではなく円錐状になる）、近眼（近視）および不正乱視になり、視野のぼやけが起こる。この状態が進行すると、瘢痕および非常に不規則な角膜曲率をきたす場合がある。ハードコンタクトレンズで補助できない人の場合、角膜移植が必要となる可能性がある。

角膜が伸長して歪曲するようになることもある他の状態／角膜疾患、例えば手術による乱視が存在する。現在、ＣＸＬを補正に用いているこれらの別例に、角膜拡張症がある。この状態は、レーザ角膜内切削形成術（ＬＡＳＩＫ）またはレーザ屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）など屈折手術の後に生じる角膜（コラーゲン組織）の伸長を含む。ＣＸＬ処置の試行に成功した他の角膜疾患としては、角膜潰瘍（細菌、ウイルスまたは真菌感染から起こりうる余病）および水泡性角膜症（角膜浮腫を起こす過剰な液体蓄積）が挙げられる。

角膜強度（即ち、安定性および剛直性）上昇の生体力学的根本原理は、光増感剤リボフラビン（ビタミンＢ−２）が上皮を除去した角膜表面に適用された時に生じる共有結合性クロスリンク形成の結果である。ＵＶＡによるリボフラビンの励起は、フリーラジカルを生成し、それが隣接するコラーゲン分子中のアミノ酸と相互作用して、強い化学結合を形成する。

公知のＣＸＬ手順は効果的であるが、侵襲性で時間がかかり、潜在的に安全性の問題を有する場合がある。公知の手順において、０．１％リボフラビンを、多くのグルコース分子から生成された多糖類、例えばデキストリンと配合させ、その後、角膜の表面層（上皮）を手術により除去すると、リボフラビンを角膜実質（コラーゲン層）内へ通過（即ち吸収）させることができる。処置前の合計３０分の間３〜５分毎に、目薬を用手法で適用する（予浸手順）。予浸の後、連続ＵＶＡ光（波長がおよそ３６５〜３７０ｎｍ）を角膜へおよそ３０分間発射するが、照射の深さを測定するメカニズムは存在しない。ＵＶＡ照射の間、３〜５分毎に用手法で点眼器を用いて、リボフラビンを連続で適用する。

既存のＣＸＬの限界
公知手順において、処置の間に実質内にどれ程のリボフラビンが存在するかに関する測定法は存在せず、角膜上皮における、または肝要な角膜輪部幹細胞を含む輪部における細胞損傷を、確実に予防する手段はない。

手短に述べると、ＣＸＬを用いる既存の手順は、安全であることが臨床的に立証されている（欧州において）。しかし、現行の形態では、その手順は非常に未熟であり、非限定的に以下の事柄をはじめとする重要な限界を多数示す：手順が過度に時間がかかること（合計およそ１時間）；角膜上皮の除去が必要なためその手順が侵襲性になり、術間および術後３〜４日間、患者が不快であること。これらの限界により、角膜を剛直化および安定化させるための迅速で高度に正確なプロセスを必要とする多くの角膜処置へＣＸＬを利用することが、明確に排除される。

角膜熱再形成の概要
様々なレーザ装置を用いた角膜の熱処置が、屈折率補正のために角膜を再形成しうることは公知である。公知の熱処置の幾つかは、ＵＳＡにおいてＦＤＡに認可されたが、角膜が本来の形状へ自然に回帰するため、結局のところ全てが失敗に終わった。この回帰は、数ヶ月から２、３年の期間をかけて行われる可能性がある。この分野において活動的であることが知られた会社は、Ｒｅｆｒａｃｔｅｃ（Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｋｅｒｏｔｏｐｌａｓｔｙ − ＣＫ）、Ａｖｅｄｒｏ（Ｋｅｒａｆｌｅｘ）としても公知のＴｈｅｒｍａｌ Ｖｉｓｉｏｎ、Ｒｏｄｅｎｓｔｏｃｋ（Ｄｉｏｄｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｋｅｒｏｔｏｐｌａｓｔｙ − ＤＴＫ（撤退）)およびＳｕｎｒｉｓｅ（Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｋｅｒｏｔｏｐｌａｓｔｙ − ＬＴＫ（撤退）)である。しかし、熱処置の後、角膜を予測可能に再形成および安定化させて、長期成功率を上昇させることが、依然として求められている。

前述の熱処置はいずれも表面を保存せず、つまり角膜の外層（上皮およびボーマン膜）がこれらの処置により損傷される可能性があった。そのような損傷から生じうる負の転帰は、多数存在する：（１）疼痛および創傷治癒があり、角膜混濁を誘発して角膜が感染の攻撃を受け易くなる可能性があること；（２）角膜の構造的完全性が負の影響を受けること；（３）短期的な屈折率転帰の予測性が乏しいこと。これらの負の転帰は、上皮およびボーマン膜を保存する熱的手順により軽減することができる。表面保存方式での熱放射線の送達は、表面処置のための皮膚科適用において実施されてきた。これらの適用は、熱放射線を皮膚上の冷却されたカスタムコンタクトウィンドウ（ｃｕｓｔｏｍ ｃｏｎｔａｃｔ ｗｉｎｄｏｗ）に透過させ、それにより表皮層を保護する結果として起こる熱伝導を含む。

本発明の実施形態は、眼組織のターゲットとなる領域へ処置を提供する装置および方法を含む、集学的治療を含む。本発明のこれらの実施形態は、水中で高度の吸収を有する波長範囲で操作される熱放射線源（ＣＷ赤外レーザなど）など、２種以上の治療法の使用を含み、表面熱抽出メカニズム、温度もしくは熱制御メカニズム；または冷却メカニズム（眼組織表面熱制御／冷却デバイスなど、例えばサファイアレンズを用いる）により送達することができる。とりわけ治療法を適合させるために、熱処置法を１種以上の選択的な特定システムの改善、例えば光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を用いたフィードバック測定と共に、光化学的コラーゲンクロスリンキングと組み合わせて、モニタリングする。他の治療法は、コラーゲンクロスリンキング促進剤、詳細には紫外線の存在下で眼組織をターゲットとする送達システム内の重水素化水およびリボフラビン溶液（更に他の可能な添加物も）の配合剤である。既存のＣＸＬを用い、非侵襲性実施形態において行われるものよりも高速のクロスリンキングの新規な方法が、提供される。高速クロスリンキング（本明細書において「ＲＸＬ」）を、本明細書で記載された熱的表面下（本明細書では「ＴＳ」）テクノロジーと組み合わせた場合に、この組み合わせがＴＳ−ＲＸＬとして定義される。

このＴＳ−ＲＸＬプロセスによれば、赤外線を注入しながら熱制御／熱交換／冷却法を眼球表面に適用して実質内の温度効果（即ち、収縮）を誘発し、高速クロスリンキングを伴う角膜再形成を促進する。熱制御／冷却メカニズムは、眼組織へ並置される高度熱伝導性材料、例えばサファイアの、ターゲット表面に装着可能なレンズであってもよい。本発明により操作可能な方法は、この熱再形成に続きＲＸＬを適用して回帰を予防することから、所望の表面下傷害を生成して眼組織を再形成し、安定した形態をもたらす。

本発明は、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照することで、より良好に理解されよう。

本発明により用いられうる波長の吸収パラメータおよび範囲を示すスペクトルグラフである。 角膜の様々な層を例示する表面下傷害の略図、ならびに表面に関する傷害の適用および傷害の範囲に所望の具体的領域である。 例示的傷害を誘発した近視矯正の概略的表示の側断面図である。 ヒト角膜への適用における熱処置後の表面下領域の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）像の側断面図である。 本発明によるＴＳシステムのブロック図の一部である。 本発明によるＴＳシステムのブロック図の一部である。 本発明によるＴＳシステムのブロック図の一部である。 本発明によるＴＳシステムのブロック図の一部である。 重要な成分を詳述している、本発明を実践するのに適した模範的装置全体の複合図である。 角膜圧平の構成部品を収容する患者インターフェースのコーン状アセンブリの側面および断面図を示す。 以下の光学装置：倍率を調整する望遠鏡、ＸＹスキャナー、コリメータ、視覚および瞳孔モニタリングカメラの上面図である。 熱送達時に冷却レンズを使用したクロスリンキングと使用していないクロスリンキングとの、実現された角膜剛直性の比較を示すチャートである。 本明細書に記載された通り、処置された患者の具体的特徴に従い、そしてフィードバックにより、更に個別化されうる様々な処置状態に向けて送達されうる例示的温度パターンを示す。 ＴＳ手術設定および処置の際に用いられるＰＣスクリーンの例である。 ＣＡＤシステムのモデルにおける熱レーザビームパスを示す。 メニスカス形状のサファイアレンズとアイインターフェースでのレイトレーシングシミュレーションを示す。 サファイアレンズ上の選択されたスポットのシミュレート位置を示す。 ＸＹスキャナーからサファイアレンズまでの、熱レーザを有するシミュレートされたＯＣＴビームパスコリニアを示す。

本発明は、集学的治療の適用時に角膜の外層（上皮およびボーマン膜）を保存する眼組織の処置方法および装置を包含する。集学的治療は、表面下のサーマルリモデリングおよび高速コラーゲンクロスリンキング（ＴＳ−ＲＸＬ）を包含する。第一の治療法、サーマルリモデリングは、ターゲットとなる眼組織の形状を、好ましくはプログラム可能なＸＹスキャニング連続波（ＣＷ）赤外ファイバーレーザの形態で、熱エネルギーの使用により変化させることに関係する。このレーザは、水中で高度の吸収（０．１ｍｍ〜１ｍｍ、０．２ｍｍ〜０．６、または０．４〜０．５ｍｍの浸透深さ、例えば典型的には０．５ｍｍ浸透深さ、図１参照）を有する波長範囲で動作され、それにより内皮も保護する。第二の治療法は、ＵＶＡおよびリボフラビンを用いた光化学的プロセスを通して実行されうる、処置組織の剛直性、形状および／または安定性を高める、周術期の（本明細書においては、熱放射線の適用前、適用間、および／または適用後と定義される）コラーゲン組織のクロスリンキングを含む。

本発明の重要な特色として、熱および光化学エネルギーおよび照射は、蓄積されたフィードバックに基づくプログラム可能なカスタマイゼーションを受け、周術期測定システム、例えばトポグラフィー、波面、および／または光干渉断層撮影（ＯＣＴ）の測定から制御する。熱およびＵＶＡ治療法は両者とも、カスタマイズされた処置にこれらの様々な測定を用いることにより拡大する可能性がある。そのような測定は、フィードバックを提供することで、治療法を特定の状態または具体的な患者の要件に向けてより精密に調整することができる。例えば、トポグラフィー、蛍光（自己蛍光を含む）および／またはＯＣＴ測定を用いて、２種の治療法の照射量、温度、場所、強度、期間、またはエネルギーパターンを調整してもよい。

本発明は、熱および光化学的治療法をフィードバック制御と組み合わせることに加え、処置の穏やかさ（例えば、最小限の混濁形成）を提供する１種以上の基本的で有効な改善を包含する。例えば：１）上皮保存の熱処置を可能にする、熱処置に関連する角膜の表面冷却／熱制御；２）処置をカスタマイズするための、熱レーザビームの制御力とスキャニング速度との組み合わせ；ならびに３）実時間ＯＣＴ誘発熱送達。表面（上皮およびボーマン膜の両方を含む）の冷却／熱制御／保存を適用するためクロスリンキングがより効果的になることは、重要で驚くべきことである（図９参照）。周術期制御の情報が、熱的手順と高速クロスリンキング（本明細書に記載）の両者に提供される。これらの集学的方法の最終結果は、高度の正確な熱的角膜再形成を、転帰の安全性持続と共に提供することであるが、加えてこれらの手順は、最小限に侵襲性の手法で実施される。

高速クロスリンキング（ＲＸＬ）は、本明細書においては、５〜１５分未満での効果的な（剛直性を少なくとも５０％上昇させる）レベルでのコラーゲンクロスリンキングとして定義される。複数の技術が、より高速なクロスリンキングに寄与することができる。ＲＸＬの一方法は、更に組み合わせにおいて、角膜表面へのリボフラビンの重水素化水溶液の適用の存在下で（そのような特色は、全体が参照により本明細書に組み入れられたＷＯ２０１１／０１９９４０号に記載される）、脈動した分割紫外線（ｐｕｌｓｅｄ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）の適用により角膜組織をより急速に安定化させることを含み（そのような特色は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、ＵＳ−２００９−０１４９９２３−Ａ１として発表された米国特許出願第１２／２７３，４４４に記載される）、それらの組み合わせは、ＲＸＬの効果的な実施形態である。

熱治療法および送達
熱放射線の技術において、好ましい実施形態を、図６の模範的装置に示すが、この場合、ＣＷ赤外ファイバーレーザビームが、熱放射線源であり、前記熱放射線を眼組織上へ送達するために、予め選択されたパターンを発射するファイバーカップリングＸＹスキャナーを介して眼組織へ送達される。模範的装置のＸＹスキャナーを、図８に示す。ＸＹスキャナーの重要な利点は、様々な目の状態に合わせて熱エネルギーパターンをカスタマイズするための柔軟性を有意に上昇させることである。そのようなスキャナーは、様々な目の状態（近視、乱視、緑内障、老眼、遠視、円錐角膜および拡張症）を処置するよう設計およびプログラムされた、高度に統合された（速度＋能力＋位置＋深さ）精密なパターンを含むことが可能である。これらのパターンは、以下に詳述される通り、外科医による所定の処置手順の間、そして／またはフィードバックメカニズムの使用により、予めプログラムまたは調整させてもよい。図１０に、そのようなパターンの例を示す。加えて、柔軟性が装置に組み込まれているため、装置に介入してそれを再指導し、新規な、または患者個人に合わせたパターン選択を実施するように、外科医に選択させることができる。この個人用設定の能力は、処置の利益および有効性を示す。

この方法の模範的装置における熱放射線は、熱制御／冷却されたカスタム圧平レンズを通して、調整可能なスキャン速度およびレーザ出力で送達される。このレンズは、高度の熱伝導性、高度の加熱能力、および光伝送を提供するサファイア、ダイアモンドコートガラス、もしくは透明ＹＡＧなどの材料から、または表面の熱制御／冷却、例えばクリオスプレーなどの他の手段により、製造されてもよい。この熱制御／冷却は、角膜実質におけるコラーゲンの影響／破壊が低減し、表面下温度の上昇がわずかになる（即ち、約８５℃未満）。この熱制御／冷却の結果、角膜の上皮およびボーマン層への熱適用の防御も提供する。模範的装置のサーマルコーンの特色を、図７および図１３に示す。図７に、角膜圧平温度のための構成部品を収容している患者インターフェースアセンブリコーンの側面および断面図を示す。図７に、熱レーザウィンドウおよびＯＣＴ光送達ウィンドウであるサファイアレンズ、サファイアレンズの温度を制御するのに用いられる、水を冷却する水路、サファイアレンズの曇りをとるレンズデフォッガー（ポンプで作動する空気ノズル）、真空溝として表示された吸引リング、カメラの照明のためのイルミネーター、およびコーンにより目に加えられる、吸引リングよりも多い力を感知するフォースセンサーを示す。

模範的装置には、２０１３ｎｍの範囲の波長を有する（Ｔｍ：ＹＡＧ）熱放射線源、例えばＣＷ赤外ファイバーレーザが用いられている。しかしこの装置は、ＣＷ赤外ファイバーレーザを将来、変更またはアップグレードして、ＣＷ赤外ファイバーレーザが調整可能な波長を提供しうるようしてもよい。このタイプの調整可能なＣＷファイバーレーザは、１．４μｍ〜１．５４μｍまたは１．８６μｍ〜２．５２μｍで波長を選択することが可能であろう。これらの光波長は、水中での吸収波長を２００μｍ〜６００μｍの範囲で提供するが、それは所望の適用に適しており、眼組織においてそのような範囲で透過深さを提供することができる。図１に、用いられうる吸収パラメータおよび波長範囲を示す。１つ以上の固定波長を有していてもよく、または調整可能であってもよい他のレーザを、このシステム内に含めることができる。これらのレーザの特色を、ここでは前述のＴｍ：ＹＡＧレーザクリスタルを用いて固体レーザで具体化させており、またはそのようなレーザの特色を、電気もしくは光励起を備えたＴｍファイバーレーザもしくは半導体レーザを用いて得ることもできる。この波長選択の特色を有することの主たる目的は、レーザビームの透過深さを変動させることである。

他のレーザ、マイクロ波、無線周波数（ＲＦ）、電気および超音波エネルギー源をはじめとする熱放射線の他の方法を入手でき、そして当該分野において公知であること、ならびに本発明が本明細書においては前述のＣＷ赤外ファイバーレーザに限定されないことを、当業者に留意されたい。

熱送達のための重要な設計因子
以下は、模範的装置の熱送達を任意の先行技術と区別する設計因子であり、そのような特徴の１つ以上が本発明の実践に必須である：
（１）角膜形状のカスタム圧平レンズ（例えば、平凹またはメニスカス形状で、厚さがおよそ１ｍｍ〜５ｍｍ、口径が４ｍｍ〜２０ｍｍ）を、眼組織へ適合させる（レンズの例示および適用については図１３参照）；
（２）熱放射線源（例えば、ＣＷ赤外ファイバーレーザ）を適用する時間全体または時間の一部の間、眼組織表面および実質コラーゲン組織は、好ましくはサファイアコンタクトレンズにより、温度制御される。レンズ表面は、熱放射線処置が経過する間、０℃〜２０℃、または８℃〜１８℃、そして好ましくは約８〜１１℃の温度を保持していてもよい。上皮および実質の近接性および熱伝導性のため、表面熱制御／冷却の効果で、実質内の温度を精密に制御させることができる。表面温度を、連続してモニタリングし、ＰＣ画面に表示させる。本発明は、この温度制御方法に限定されない。組織表面を加熱または冷却された固体、液体、または気体と直接熱接触させる他の方法、および熱放射線源の使用などによる間接的方法をはじめとし、他の温度制御方法が用いられる場合があり、本発明において用いてもよい。
（３）カスタム吸引リングが、熱的手順の前、その間、そしてその後に、穏やかな手法で眼組織をサファイアレンズに圧平して、防御される最前方の膜（例えば上皮およびボーマン膜および結膜または血管）に対する精密な熱制御／冷却効果を可能にする。吸引リングは、より大きなレーザ位置合わせ精度および患者の衝動的運動へのより大きな抵抗性も提供する（真空吸引リングアセンブリを備えた模範的コーンを示した図７参照）。

熱傷害の非侵襲性適用
先に示された設計因子に基づけば、模範的装置は、上皮およびボーマン膜（または強膜処置の間の結膜）を通した前方眼組織（例えば実質または強膜）への熱放射線の伝送が可能にしながら、これらの膜の破壊を最小限にする。その結果、そのような新規な制御熱放射線は、これらの保護された膜の下のコラーゲン線維に到達することができ、つまり上皮を有害作用、例えば、創傷治癒速度の低下、罹患、瘢痕および曇り形成または易感染性などから防御することができる。

図２は、角膜の様々な層、傷害の適用に望ましい実質内の具体的範囲、および表面に関する傷害の範囲を示す表面下傷害の略図である。Ｖａｎｇｓｎｅｓｓ， Ｃ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｎｕｍｂｅｒ ３３７， ｐｐ ２６７−２７１；Ｇｅｖｏｒｋｉａｎ， Ｓ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ．， １０２， ０４８１０１ （２００９）（両者とも参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい。熱放射線は、コラーゲン線維内に表面下傷害を生成し、それは好ましくは表面下のおよそ８０μｍ〜１００μｍから始まるように制御される。傷害による影響を受けたターゲットのコラーゲン線維は、この表面下レベルに始まり、典型的深さおよそ３００μｍまで（そして好ましくは１００μｍ〜４００μｍの範囲内で）続く場合がある。熱放射線の輪状スキャンにより生成された典型的な輪状傷害は、およそ０．２ｍｍ〜１ｍｍという輪の幅または厚さを有していてもよい。傷害の主たる影響は、ターゲットの眼組織内の所望の深さおよび幅で制御され、デスメ膜または内皮膜には傷害を誘発せず、または悪影響を及ぼさない。

そのような熱傷害の深さ、形状およびサイズの精密な制御が、本発明の重要な利点である。そのような精密な制御は、これまでの方法を超えた極めて重要な利益である。ターゲットの傷害容積について、コラーゲン線維の制御された小さな収縮のみを提供する傷害を生成させるよう、装置をプリセットする（ノモグラム、実時間ＯＣＴ、および温度フィードバックを介する）。

本発明のシステムは、温度を深さの関数として制御して、表面層を保存しながら、角膜表面のサーマルリモデリングまたは形状変化を誘発する。温度は、患者の処置時間を低減するために短時間の枠組みで所望のリモデリングを得る制御も行われる。表面下領域、具体的には実質の中のコラーゲンの熱による収縮を介して、サーマルリモデリングが誘発される。コラーゲン収縮が、熱処置（即ち、加熱または温度上昇）により誘発されることは、公知である。収縮の速度、またはコラーゲン変性の一般的な時間依存性および手法が温度範囲に依存することは、公知である。４０℃または５０℃未満でコラーゲン収縮が生じることはほとんど、または全くないと予測される。コラーゲン収縮は、５０℃を超えると起こるが、５０〜６０℃の範囲では、収縮は比較的遅い速度で起こる。加えて、熱によるコラーゲン収縮は、約７０〜７５℃までは直線性となる可能性がある。約７５〜８０℃を超えると、コラーゲン収縮が急速で非直線性になり、コラーゲンの三重らせんがほどける。

本発明において、上皮およびボーマン層の温度は、好ましくは４０℃未満、４０〜５０℃、またはより狭い範囲で１８℃未満になるように制御される。その結果、コラーゲン収縮がこれらの領域では起こらないと予測され、またはそれが好ましい。しかしこれらの表面層の温度が、幾つかの実施形態においては、４０℃を超えて最小限の収縮とすることができる。

幾つかの実施形態において、短期的予測性を改善するために、緩やかであるが直線的手法で局所的収縮を誘発することが好ましい。それゆえ本発明において、実質は、好ましくは５０〜７５℃、またはより狭い範囲で６０〜６５℃、６５〜７０℃、または７０℃〜７５℃の温度に暴露される。そのような実施形態において、温度が十分に低くなるように制御して、コラーゲン収縮を直線的手法で得ることが望ましく、そして温度が十分に高くなるように制御して、所望のサーマルリモデリングを短い処置時間で得ることも望ましい。しかし、本発明は、実質を７５℃または８０℃を超える温度に暴露することを更に含むことができ、急速で非直線的手法で収縮を誘発することを更に含むことができる。加えて、例えば５０℃または４０℃未満にして、収縮がほとんどまたは全くなくなるように、実質の下の層、内皮およびデスメ層の温度を制御する。更に、緊密に集束されたＣＷ赤外ファイバーレーザビームを用いることにより、傷害の境界線（縁部）の生成をより正確に画定することができる。例えば、高品質ビームのレーザを用いることで、所望の作動距離で約１００μｍ〜約１ｍｍの焦点径が可能になる。

表面下傷害の機能
眼組織内の表面下傷害を、以下の効果の１つまたは組み合わせを得られるように設計する：
１）熱傷害によりコラーゲン収縮を生成して、具体的なプログラムされた組織再形成を行わせる。具体的には再形成は、ジオプトリーの特定範囲の上昇または低下に対応する角膜の、それぞれ平坦化または急勾配化を含むことができる。例えばそのような再形成は、角膜を平坦化（５ジオプトリー以下または５ジオプトリーを超える）または急勾配化（５ジオプトリー以下または５ジオプトリーを超える）してもよい。加えて、高次収差（ＨＯＡ）を誘発してもよい（例えば、２μｍを超えるまで）。図３に、対応する断面および傷害位置を示す、近視矯正による例示的な角膜前面変化を示す。図１０に、そのような近視処置のための屈折放射線エネルギー処置パターンの例を示す。
２）熱傷害を連続パターンで適用して、制御された定方向の組織移行（１ｍｍを超える）を誘発することができる。
３）熱傷害により組織の弾性をモジュレートする（即ち、術前状態の９０％を超えて眼組織を軟化させる）ことができる。
４）熱傷害により眼組織（コラーゲン線維）を収縮させてもよく、隣接する排水管、例えばシュレム管を強制的に開口させ、それにより眼圧（ＩＯＰ）を低下させることができる。

要約すると、対称的に均一な表面下傷害を眼組織内に生成させることができ、それにより応力を眼組織の広範囲に分布させることができる。そのような分布は、生体力学的応力の「ホットスポット」を最小限に抑える。これらの傷害の前述の効果は、装置に多様性を与え、それにより、非限定的に近視、遠視、老眼、乱視、高次収差、および緑内障をはじめとする目の状態の処置を提供することができる

熱傷害および混濁に対するＯＣＴおよび周術期フィードバック
模範的装置は、角膜の任意の部分を実時間（ＲＴ）でスキャンおよび表示することができる画像能力を提供する埋込み型実時間光干渉断層（ＯＣＴ）エンジン（例えば、ＴｈｏｒＬａｂｓ Ｃａｌｌｉｓｔｏ ９３０ｎｍ）を含む。「実時間」は、プロセスまたは事象が起こる実際の時間、および／または入力データをミリ秒以内もしくは許容しうる時間枠内で処理して、事実上直ちにフィードバックとして入手できるようなシステムに関連する実際の時間を指す。図４は、本発明によりヒトの角膜へ適用された熱放射線から得られた表面下傷害のＯＣＴ画像を示す。次の処置の暴露パターンをカスタマイズする抽出のために、熱レーザがエネルギーを蓄積させた各表面位置での傷害の混濁度および深さおよびサイズを、ＯＣＴにより迅速に採取する。そのようなスキャンからのデータを、非常に精密な組織的特徴を引き出す目的で、同時に分析することができる。より具体的にはこのＯＣＴの特色は、以下の事柄を実施する特別な能力を提供する：
１）術前および術後の両方で、そしてパキメトリー測定なら術間でも、目の表面のトポグラフィーおよびパキメトリー（即ち、角膜の厚さを測定するプロセス）を示すマップを作成することができる。
２）術間の（ＲＴにおける）目の瞳孔（中心）を追跡し、それにより処置の適切な心合わせ（中心化）を確実に行うことができ：図８に表わされた実施形態は、カメラを追跡する独立した瞳孔中心も示す；
３）術間にサイズ、表面下の深さおよび熱傷害の混濁度をモニタリングして、処置の正確性および安全性プロファイルの両方を向上させることができる。

加えて本発明は、外部トポグラフィーおよび波面マッピングテクノロジーの両方を用いて、処置計画を支援することができる。この術前マップの作成および／または利用は、処置計画の正確な開発を促進して、目の任意の不規則な非対称状態を精密に再形成する。当該技術分野で公知の熱処置技術は、傷害サイズおよび／または傷害位置を操作する、非常に限定された性能を有する。公知の熱技術とは異なり、本発明のＴＳシステムは、非常に精密なサイズ、位置および加熱容積のコラーゲン組織を生成することができる。更にこれは、連続的手法で、そして合理的な時間枠内で（例えば、角膜では１〜２分間）実施される。

コーン状アセンブリ
ＴＳの模範的装置は、取り外し可能で滅菌可能なコーン状アセンブリを含む。図７に、コーン状アセンブリの構成部品を示す。以下の特色を、図７に示す：１）サファイアレンズ；２）サファイアレンズの温度を制御／設定する水路；３）アイ真空吸引リング；４）サファイアレンズのデフォッガー；５）アイイルミネーター；６）目の負荷／力センサー。サファイアレンズは、好ましいメニスカス形状で設計され（コンタクトレンズと同様、図１３参照）、複数の機能を実施し：角膜に圧平し、それにより目の表面の熱制御として働き、同時に２．０１ミクロンのレーザ放射線を効率的に伝送する。加えてサファイアレンズは、９３０ｎｍのＯＣＴ放射線および可視放射線を伝送する。水路は、熱処置の間のサファイアレンズのためのプログラム可能な（即ち、プリセット可能な）温度（１〜４０℃）を提供する熱交換器として働く。アイ吸引リングは、３回の処置相：ａ）約３０秒間の角膜プリセット処置温度の安定化；ｂ）約６０秒以下のレーザ熱送達間の角膜熱制御；および）約１５秒間の角膜冷却後、の間に目を適所に保持する。リングの吸引は、約３００ミリバールの真空を利用することにより、患者の目から容易に取り外されるよう設計されている。サファイアレンズデフォッガーは、サファイアレンズ表面から水分を除去する。イルミネーターは、手術の間に処置眼の最適なカメラ視界を提供するために、ファイバーからコーン／サファイアレンズへ直接可視光を送達し、そのような光の強度は、最適な視界を実現するように調整することができる。負荷力センサーは、目の表面のコーンにより任意の過剰な圧力に関して外科医を警告する安全基準として働く。コーンの特色は、図５のシステムブロック図に示された通り制御され、制御ボタンを示す典型的なユーザーインターフェース処置ＰＣ画面は、図１１に参照される。

ＴＳ光学システムの重要な機能
模範的実施形態の光学システムは、４つの基本的機能を有する（図６および図８参照）。第一の機能は、眼組織の具体的領域内へ熱放射線を蓄積させる能力を有するＸＹスキャナーを含めることである。この制御されたエネルギー蓄積により、装置のユーザーは、所望の深さ、温度範囲および期間に眼組織（処置のターゲットとなった）における温度プロファイルを生成させることができる。この熱放射線の重要な態様（即ち、制御された熱伝導）は、それが上皮およびボーマン膜または内皮もしくは結膜（熱変性による混濁がその構造およびバリア保護層において可視である）の任意の破壊を著しく最小化することである。（光学システムの一部としてのＸＹスキャナーの実施形態を示す図８を参照）。ＸＹスキャナーは、熱放射線を組織表面、好ましくは口径が２００μｍ〜１ｍｍの領域、より好ましくは口径が約６００μｍの領域に送達するのに、適宜小さな「ピクセル」サイズを可能にする。更に、好ましい実施形態において、ＸＹスキャナーは、この領域を０．１〜１０ｍｍ／秒の速度で組織を横切ってスウィープすることができ、一般には口径２〜２０ｍｍの範囲内の円形領域でスウィープする（円形および非円形パターンの実施例に関しては図１０を参照）。そのようなパラメータは、処置をカスタマイズするために熱放射線源のエネルギー出力に基づいて調整される。模範的熱放射線源は、５００ｍＷ〜２Ｗのエネルギーを送達するＣＷ赤外ファイバーレーザ（およそ２０１３ｎｍ）である。電力出力、ＸＹスウィープ速度、パスパターンおよびピクセル径の調整は、所定の組織表面領域内に送達されるエネルギーに影響を及ぼす。

ＴＳ光学システムの第二の機能は、ＣＷ赤外レーザ放射線を角膜へ送達して、表面への屈折率補正を行うことである。他の熱送達システム（先に言及されたもの）を超える本発明のＴＳ熱送達の基本的利点は、高速スキャニングレーザビーム（一般には「フライングスポット」と呼ばれる）（ＸＹスキャナーなどのスキャナーにより生成される）を用いることで最適化された安定なフルエンス率で連続パターンを自動生成させることである。過去の熱送達システムは、一連のコーン様処置スポットを使用するに過ぎなかった。しかし、ＴＳシステムにより角膜（実質領域）内に設置された連続パターンが、局所的な角膜曲率のより均一に分布された、よりスムーズな変動をもたらし、それにより改善された視力を生じる。その上、ＴＳ光学システムは、１）レーザ焦点のサイズおよび位置；２）放射線パターンの形状（円形または楕円形）および寸法；３）レーザスポットが移動する速度；ならびに４）乱視矯正パターンの形成のためのデューティーサイクルの制御、をはじめとする様々な処置パターンの選択および調整を可能にする。

ＴＳ光学システムの第三の機能は、ＴＳ熱的手順に必要な安全性を提供することである。安全性システムは、吸引リングを角膜表面にあてた時に角膜が確実に正しい中心位置にくるように、しぼりおよび瞳孔画像カメラを含む。瞳孔で吸引リングの精密な中心化を実現できなければ、予測不能で視界を脅かす有害な転帰を起こす可能性がある。赤外線カメラが、瞳孔の中心を決定するのに用いられ、その後、所望の処置パターンを、患者の瞳孔中心に関して自動的に心合わせする。このプロセスの後、再形成される角膜表面領域での処置パターンを位置決めまたは位置確認するエイミングビームがある。このエリアは、モニター上に表示されるため、外科医による精査および評価が可能である。

ＴＳ光学システムの第四の機能は、熱放射線照射の間に光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を使用することである。このＯＣＴの適用により、処置進行のＲＴにおいて正確な画像が提供され、必要に応じて、または所望なら、ＲＴ情報に基づいて外科医が直ちに調整することができる。更に、スキャンの位置およびレーザ出力を、ＯＣＴによりＲＴにおいて常時モニタリングすることができる。プログラムされたノモグラムまたはレーザの失敗による偏位の事象において、レーザは、機械的シャッターにより手動または自動でスイッチを切ることができる（例えば、１ミリ秒）。加えて、エイミングビームにより、ＴＳ熱的手順をビデオ記録することができる。

光学および熱的システムモデリング
光学モデリング（ＺＥＭＡＸソフトウェアを用いる）を本発明の実施形態に用いて、眼組織に到達する熱レーザビームが、有効な処置（サーマルリモデリング）を提供するのに必要な特徴全てを有することを確実にした。調整可能なサイズを有するレーザビームが、予め決定された位置で眼組織に到達して、異なるタイプの屈折率補正に関して所望のパターンを生成させることができる（均一性または品質を犠牲にすることなく）ことが、そのモデルで実証された。図１２は、熱レーザビームのサイズおよび位置を制御する重要な光学成分を模写している。このビームが、口径１．２ｍｍのファイバーコリメータ（ラベル１）を離れる。レンズ３枚の望遠鏡（ラベル２．１〜２．３）は、ビームの倍率を低下させ、眼組織の前で圧平レンズ（ラベル４）上へ処置スポットの焦点を合わせる。スポットのサイズは、中央のレンズ（ラベル２．２）を光軸に沿って移動させることにより調整することができる。

スポット径の範囲が評価されたら、望遠鏡およびＸＹスキャナーを介して移動するビームパスをモデルにより分析する。スキャナーは、金属表面ミラーを有し（ラベル３）、それはビームを眼組織上の正しい位置へ誘導するために用いられる。これらのミラーは、急速に移動して（最大１ｋＨｚ）、連続方式で円形、楕円形、または卵形パターンを生成することができる。図１２における中央ビームパスは、スキャニングミラーの中立位置を示す。重要なこととして、この位置は、モデリング目的で示されているに過ぎず、実際の処置での使用を意図していない。これは、図１３および図１４における中央スポットにも適用される。

図１３に、異なるスキャン位置で眼組織内に進入する熱レーザビームのモデリングを示す。ビームが眼組織に到達する前に、それらは目と接触しているサファイアレンズを通って移行する。このレンズの特別なメニスカス形状（急勾配の外側の曲率）のために、ビームはおよそ９０°の角度で眼組織へ進入する。この進入角度により、組織内で均一な熱分布が提供され、より安定して予測可能な凝固パターンが得られる。モデルにおけるビームが眼組織を通る透過を示すことに留意しなければならない。これは、モデリング目的で示されており、起こるのではない。眼組織内へのレーザエネルギーの実際の吸収とは異なり、図１３におけるモデルは、眼組織を通る放射線の光の軌跡を示している。しかし実際の処置において、熱レーザビームの透過深さは、眼組織内へ２００μｍ〜５００μｍしか到達しない。

ＴＳシステムにおけるコンピュータ制御されたＸＹスキャナーは、熱レーザビームを眼組織の任意の位置へ急速に誘導することができる。図１４に、モデリング目的での眼組織周辺の８つのスポット位置を示す。このモデリングは、本明細書において言及された様々な眼状態に必要な全てのパターンを実行するための、一定範囲の処置口径およびビーム品質特徴を送達するこの実施形態の能力を実証している。

ＴＳシステムの別の新規な特色は、熱処置ビームと共軸的に作動する独立した光干渉断層撮影（ＯＣＴ）画像システムを組み入れていることである（図１５参照）。目下のところ、ＯＣＴは、高度の分解能を提供する遠隔スキャニング能力を含む。横方向の分解能は、約１０〜１５μｍの標準的顕微鏡に匹敵する。ＯＣＴシステムは、近赤外範囲（λ＝９３０ｎｍ）の波長を用いるため、生体組織内への所望の透過（ミリメートル範囲）が可能である。これらの特色全てにより、ＯＣＴは、ＴＳ処置における特定パターンの光凝固の進行をオンラインの視覚的観察に好ましい方法となる。光凝固がすでに起こった領域は、ＯＣＴ画像において淡灰色エリアとしてはっきりと際立って示される。

図１５に示す通り、熱赤外線の透過性が高く、ＯＣＴ光の反射性も高いダイクロイックミラーが用いられており、２つの異なる波長を組み合わせることができる。こうしてこのタイプのミラーにより、処置および観察の両方の作業を同軸的に操作することが可能になる。図１５を参照すると、ＯＣＴ光が、Ｅｄｍｕｎｄｓビデオレンズを通してダイクロイックミラーの位置へ誘導され、ミラーにより９０°反射される。熱放射線は、入射するＯＣＴ光に対して９０°の角度でダイクロイックミラーに誘導され、角度を変更せずにミラーを通過する。反射されたＯＣＴ光とミラーを通過した熱放射線は、同軸性、つまり共通の軸を有する。ＯＣＴ光は、それぞれがサファイアレンズを通過する際に熱放射線に対して、またはその周囲で同心円上にある。このようにして、変形のないＯＣＴ画像が、確実に得られる。さもなければ、熱放射線とは異なる処置位置に対する角度など、独立したパスを用いる場合、ＯＣＴは、同軸性の発光を行わずに、ゆがんだ視界を示す可能性がある。一実施形態は、独立したスキャニングではなく同時のスキャニングで同軸ＯＣＴおよびＣＷファイバーレーザの両方に適切に位置決めされた単一ＸＹスキャナーおよびダイクロイックミラーを含むことができる。外科医による処置進行の質的検証およびマイクロメータ範囲での量的三次元測定の両方のために、ＯＣＴ画像を用いることができる。

本発明の実施形態は、眼組織を熱放射線で処置すること、および測定システムから測定を得て眼組織に対する熱放射線の影響をモニタリングすること、を含み、その測定システムが、蛍光モニタリング、トポグラフィー測定、および光干渉断層撮影（ＯＣＴ）からなる群より選択される、眼組織の処置方法を包含する。その方法は、測定に基づいて熱放射線処置のパラメータを調整することを更に含む。パラメータは、放射線量、眼組織の温度、放射線の強度、放射線の持続時間、または眼組織への暴露放射線パターンであってもよい。先に議論された通り、様々な層のターゲット温度およびサーマルリモデリングの転帰のターゲットは、相互依存または連動した複数の変数またはパラメータ：レーザ波長、レーザ出力、レーザスキャン速度、レーザビームスポット径、およびサファイア温度、の関数である。これらの変数の様々な模範的範囲としては、
◎ レーザ波長：１．８μｍ〜６μｍ；
◎ レーザ出力：２ワット（２．０１μｍ）以下；
◎ レーザスキャン速度：１０ｍｍ／秒以下；
◎ レーザビームスポット径：２００μｍ〜１ｍｍ；
◎ サファイア温度：１℃〜４０℃、８℃〜１８℃。
が挙げられる。本発明は、これらの範囲の様々な変数の任意の組み合わせを包含することができる。

模範的なターゲット温度としては：
ａ）処置の間におよそ５０℃以下に加熱された、サファイアレンズから少なくとも１００μｍまでの深さの組織、
ｂ）３ｍｍ、４ｍｍ、および５ｍｍ径の輪形を連続照射すると、６０秒未満の期間に誘発される、実質内の表面下容積におけるピーク温度のおよそ７５℃以下の上昇、ならびに
ｃ）+/-０．５ジオプターの制御のために超精密性（およそ５０μｍ×５０μｍ未満）に調整可能な傷害容積、
を挙げることができる。

加えて、安全性の制約としては、ｉ）照射によりサファイアレンズから任意の深さで７５℃を超えるまで組織を加熱しないこと、およびii）スキャン運動に対して垂直方向での傷害の幅が、複数のリングに適していること（高次収差の低下に望ましい場合には連続し、または多病巣性に望ましい場合には分離して）

様々なパラメータに対する影響を、三次元温度モデリング技術を用いて試験した。先に議論されたパラメータと、レーザ波長２．０１μｍ、透過深さ０．５ｍｍとの様々な組み合わせを利用したヒトの目のパラメータを利用して、温度モデリングを実施した。

実施例１：
パラメータ：レーザビームスキャン速度は０．４ｍｍ／秒、熱出力は５００ｍＷ、スポット径は０．５ｍｍ、サファイアは８℃であった。
転帰：
◎ サファイアから２００μｍの深さの傷害中心ピーク温度は、６２℃で安定した状態である；
◎ サファイアから１００μｍの傷害ピーク温度は、５１℃である；
◎ 運動方向の傷害幅は、運動方向に対して垂直に４５μｍおよび３０μｍである；そして
◎ ５０℃を超える容積加熱が、１１０ミリ秒間起こる。

実施例２
パラメータ：レーザビームスキャン速度０．５ｍｍ／秒、熱出力５００ｍＷ、スポット径０．５ｍｍ、サファイア８℃。
転帰：
◎ サファイアから２００μｍの深さの傷害中心ピーク温度は、５５℃で安定した状態である；
◎ サファイアから１００μｍの傷害ピーク温度は、４７℃である；
◎ 運動方向の傷害幅は、運動方向に対して垂直に４５μｍおよび２５μｍである；そして
◎ ５０℃を超える容積加熱が、５０ミリ秒間起こる。

実施例３
より高速で移動するレーザビームを用いて、処置時間を短縮した。レーザ出力を増加させずに温度を上昇させるために、サファイア温度を１８℃に上昇させた。
パラメータ：レーザビームスキャン速度０．７ｍｍ／秒、熱出力５００ｍＷ、スポット径０．５ｍｍ、サファイア１８℃。
転帰：
◎ サファイアから２００μｍの深さの傷害中心ピーク温度は、５５℃で安定した状態である；
◎ サファイアから１００μｍの傷害ピーク温度は、５１℃である；
◎ 運動方向の傷害幅は、運動方向に対して垂直に４５μｍおよび３０μｍである；そして
◎ ５０℃を超える容積加熱が、５０ミリ秒間起こる。

実施例４
より大きなビーム径の影響を検証する。ビーム径を０．７ｍｍに増加させる。ビーム出力が１０００ｍＷになるように、放射照度を一定に保持する。
パラメータ：レーザビームスキャン速度０．７ｍｍ／秒、熱出力１０００ｍＷ、スポット径０．７ｍｍ、サファイア８℃。
転帰：
◎ サファイアから２００μｍの深さの傷害中心ピーク温度は、６０℃で安定した状態である；
◎ サファイアから１００μｍの傷害ピーク温度は、５０℃である；
◎ 運動方向の傷害幅は、運動方向に対して垂直に７５μｍおよび４０μｍである；
◎ ５０℃を超える容積加熱が、１００ミリ秒間起こる。

実施例５
より大きなビーム径およびより高速のスキャン速度の影響を、分析する。容積加熱の低下を補正するために、サファイア温度を１８℃に上昇させる。
パラメータ：レーザビームスキャン速度１ｍｍ／秒、熱出力１０００ｍＷ、スポット径０．７ｍｍ、サファイア１８℃。
転帰：
◎ サファイアから２００μｍの深さの傷害中心ピーク温度は、６０℃で安定した状態である；
◎ サファイアから１００μｍの傷害ピーク温度は、５０℃である；
◎ 運動方向の傷害幅は、運動方向に対して垂直に７５μｍおよび４０μｍである；
◎ ５０℃を超える容積加熱が、１００ミリ秒間起こる。

１ｍｍ／秒のスキャン速度により、３ｍｍ、４ｍｍ、および５ｍｍ径のリングを合計処置時間約４０秒間に連続して送達させることができる。５０℃〜７０℃の温度では、コラーゲンは、最大に（本来の長さの３０％まで−直線相Ｉ）収縮するのに約１０〜６０秒間かかる。直線的に約４５μｍ×２５μｍ×２００μｍ〜約７５μｍ×４０μｍ×３００μｍの範囲の、コラーゲン実質組織の出発容積は、任意のパターン（例えば輪状、選択可能な口径）の表面下領域（例えば実質内で選択可能な深さ）で、約１０秒間以下の期間に、選択可能に収縮させることができる。これは、前述の安全性基準（例えば、術間ＯＣＴの、そのような寸法の傷害出現を検出する性能など）の全てに適合する場合に達成される。

光化学的クロスリンキング治療法
眼組織を再形成するための熱放射線送達（先に説明）に加えて、本明細書の発明は、先に記載された熱放射線手順の前、その間、その後、またはそれらを任意に組み合わせて、角膜組織をクロスリンキングする適用を包含する。そのようなクロスリンキングは、熱的手順の前６ヶ月以内の任意の時間、または熱的手順の後６ヶ月以内の任意の時間に実施することができる。本発明の重要な特色は、本発明から有効な結果を得るための、熱処置とクロスリンキングとの組み合わせが存在することである。角膜コラーゲン組織の熱的再形成が、ほぼ本来の状態へ回帰することは、文献において公知である。しかし本明細書における本発明は、そのようなコラーゲン組織のクロスリンキングが実施されると、回帰速度が有意に低下または排除されることを企図する。クロスリンキングは、長年にわたり、コラーゲン組織に安定性／剛性を提供することができる。それは臨床的に検査されていないが、熱放射線再形成（ＴＳ）とクロスリンキングの組み合わせが、本明細書に先に言及された疾患および状態の有効な処置を提供しうると考えられる。本発明によれば、目のコラーゲン組織の光化学的（例えば、リボフラビンＵＶＡ）で最小限に侵襲性のクロスリンキングが、安定性を確保する目的で（即ち、剛直性／剛性を保持するために）、そして処置された組織の回帰を長期間にわたり、好ましくは２〜２０年間にわたり、予防または緩やかに回帰させる目的で提供される。

組織保存高速クロスリンキング（ＴＳ−ＲＸＬ）プロセス
本発明の高速クロスリンキング（ＲＸＬ）テクノロジーは、現行のクロスリンキングプロセス（ＣＸＬ）の欠点に取り組んでいる。本発明の一部として展開しうるＲＸＬテクノロジーの幾つかとして、１）ＷＯ２０１１／０１９９４０に記載された、強化されたリボフラビン配合剤（重水素化水および／または薬理学的透過増強剤を含むものなど）；２）マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）の使用（参照により本明細書に組み入れられた米国特許出願第６１／４４３，１９１号に記載）またはレーザ誘起応力波（ＬＩＳＷ）の使用による角膜実質内への光増感剤（リボフラビン）の上皮保存的送達；３）米国特許出願第６１／４４３，１９１号に記載された瞼の下に適合させるコンタクトレンズの形状のＵＶＡ送達マット；４）脈動および分割を用いたＵＶＡエネルギーパターン；５）眼組織のガス補給（ｉｎ−ｇａｓｓｉｎｇ）のための、酸素富化された周囲環境（例えば、アイマスクまたは酸素分配チューブ）の生成、が挙げられる。

前述のテクノロジーの幾つか、または全てを用いて、
１）非侵襲性；ＲＸＬ手順は、角膜上皮の除去および／またはデブリドマンを必要とせず、術間または術後疼痛および視力回復の遅延を低減する；
２）速度；ＣＸＬでは眼球あたりおよそ１時間であるに対し、ＲＸＬ手順は２つの眼球で１５分未満が可能である；
３）精密性；本発明によるＲＸＬは、（ａ）患者の、ＵＶＡに対するより良好な心合わせ；（ｂ）透過フィードバックを用いた精密なタイミングでの自動リボフラビン送達、のためにより精密な処置が提供される；
４）均一性；ＵＶＡのＲＸＬビームプロファイル（時間的および空間的）は、ＣＸＬガウシアンビームプロファイルに反して均一である。前者は、より正確で再現性のある均一なクロスリンキング結果を実現する；
５）エネルギー出力の増加：基本的な固定ＣＸＬの強度３ｍＷｃｍ^２に比較して、ＲＸＬにおいてはＵＶＡ強度を９〜１００ｍＷｃｍ^２増加させる柔軟性が存在する；
６）エネルギー適合の増加：ＲＸＬビームは、ＵＶＡの放射照度がより高いため、脈動および分割することができ、それによりクロスリンキングをより効率的に奏功することができる；
７）強膜送達；ＲＸＬは、強膜送達用に構成させることができる（図１０参照）、
というＲＸＬプロセスの重要な利益を実現することができる。

ＲＸＬのためのリボフラビン予浸調製
現行のＣＸＬプロセスにおいて過去に記述された通り、通常は、ＵＶＡ照射前に３０分間（眼球あたり）のリボフラビン目薬（３分毎）の利用により、角膜組織を予浸する。しかし本発明のＲＸＬプロセスは、予浸時間を大幅に低減する。このＲＸＬの発明は、クロスリンキングにとって十分なリボフラビンを、角膜実質へ迅速に（２〜１５分以内で）送達するＭＮＡまたはＬＩＳＷの使用を企図する。

強化されたリボフラビン配合剤
ＲＸＬには、実質におけるリボフラビンの必要な吸収および活性化が求められる。これらの吸収および活性化条件を実現するために、新規なリボフラビン配合剤が、ＲＸＬにおいて用いられる（温度の蛍光モニタリングの記載において先に言及されたものと同様）。この配合剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）などの薬理学的透過増強剤と、重水素化水（Ｄ_２Ｏ）などの酸素ラジカルの有効期限延長剤（ｏｘｙｇｅｎ ｒａｄｉｃａｌ ｌｉｆｅｔｉｍｅ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）とを含んでいてもよい。ＲＸＬと熱放射線との組み合わせの予期せぬ利益は、重水素化溶液が従来の溶液よりも組織表面に関してより大きな熱バリアとして働くことである。

実質での酸素富化
クロスリンキングＵＶＡ送達相の間、溶解酸素は、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成により消費される。それは、クロスリンキング（即ち、タイプII光増感剤反応）を活性化するＲＯＳである。このため溶解酸素は、コラーゲン組織内での分子反応を生成して共有結合をもたらすのに不可欠である。溶解酸素が存在しない場合、そのプロセスは遮断される。重大なこととして、重水素化されたリボフラビン配合剤は、高濃度の溶解酸素のプレローディング（ｐｒｅ−ｌｏａｄｉｎｇ）を可能にする新規な能力を有する。この能力により、ＲＯＳプロセスが減衰せずに進行することが保証される。

実質内に酸素ガスを拡散させる他の手段が存在し、それがとりわけ、そのような酸素ガスを角膜表面へ送達するデバイスの使用を含みうることに留意しなければならず、前述の事柄は本発明の限定を意味しているのではない。その後、この酸素ガスは、実質に拡散し（緩やかであるが）、それにより溶解酸素を増加させる。

要約すると、実質内の溶解酸素を増加させる性能が、コラーゲン組織へのより高度のＵＶＡ放射照度への暴露の利用を可能にする。同様にこれは、最適なクロスリンキングが短期間で実現されうることを意味している。

ＵＶＡ分割および脈動
角膜実質内のコラーゲンを取り囲むリボフラビンへのＵＶＡ照射の適用は、低酸素を（ＵＶＡ照射の強度に比例する割合で）誘発する。過度の低酸素（長期間のＵＶＡ照射により誘発されうる）は、内皮および角膜実質細胞の細胞毒性をまねく可能性があり、そのような過剰は、コラーゲン組織のクロスリンキングを増強しない。低酸素を予防するわずかな直接的手段の１つが、周囲の（または補助的に瓶詰めにされた）酸素を実質内へ拡散させることであるが、これは緩やかなプロセスである。３０秒間〜２分間での処置には、周囲酸素が実質全体を拡散および横断する必要がある。

クロスリンキングの効果を最適化する（即ち、クロスリンキングをより急速に実施する）ためにより効率的なシステムを提供し、同時に過剰なアポトーシスを予防するために、本発明の装置は、本明細書において分割（ＵＶＡ照射を予め選択された間隔、例えば３０秒で実行および停止する）と呼ばれる光力学的治療（ＰＤＴ）技術を用いる性能を有する。この技術が重水素化水またはＤ_２Ｏ（リボフラビン配合剤中の新規な成分の１種）の存在下で適用される場合、顕著な低酸素を誘発せずに、クロスリンキング密度の１０倍までの増加を実現することができる。重大なこととして、ＲＸＬプロセスは、コラーゲンクロスリンキング経路においてタイプII光増感剤反応を生成させることができ、それにより一重項活性酸素種（ＲＯＳ）を発生させることができる。

クロスリンキング手順の間にＵＶＡを連続して照射するのは、非効率的である。要するに、そうすることで、溶解酸素が回収されずに枯渇する。実質内に発生するＲＯＳの濃度は、ＵＶＡ照射量と直線的に相関する（他は全て等しい）。それゆえその装置は、５０μ秒の脈動を利用してＲＸＬシステムが発生したＲＯＳ量を保持する、脈動技術を用いる。これにより、典型的クロスリンキングの適用により使用されるよりも少ない合計ＵＶＡ量で、システムを機能させることができる。こうしてＲＸＬシステムにより用いられる脈動および分割を同調させて、クロスリンキングをＣＸＬよりもはるかに効率的で（例えば、暴露時間、クロスリンキング密度、および角膜／内皮アポトーシス予防）効果的にすることができる。

表面下熱制御／冷却を用いたＲＸＬの利益を実証する実験的証拠
図９のチャートに、インビトロでの熱送達を用いたブタ眼組織の安定性（剛直性）を示す。熱傷害による誘発されうる上皮およびボーマン膜への損傷を予防することから、それは、カスタム圧平レンズを熱制御／冷却デバイスとして用いた表面熱制御／冷却の重要性を実証している。先行技術の方法と同様に、上皮およびボーマン層が熱放射線適用により損傷された、クロスリンキングされた角膜では、安定性は有意に低い。しかし、熱制御／冷却技術、例えばＴＳサファイアレンズを本発明による熱処置の間に用い、その後、ＲＸＬクロスリンキングを実施すると、８０％までの剛直性を眼組織において達成しうることを、検査は示している。ところが、熱送達による表面熱制御／冷却が存在しなければ、剛直性因子のクロスリンキングが、１０％以下の上昇となる。

典型的手順のステップ
以下の記載は、本発明を実行するための可能な一手順を表わす。患者のインフォームドコンセントが得られたこと、および器具を較正したこと、処置される患者の片眼または両眼が特定され、処置計画またはひな形が特定されたことを、仮定している。本発明は、この手順に限定されず、手順の変形例は本発明の範囲内である。

術前の準備
部分麻酔の滴下：プロパラカインまたはテトラカイン。予浸へ進める前に５分間待つ。
リボフラビンの予浸：マイクロニードルアレイまたはレーザ誘起応力波（ＬＩＳＷ）を利用して、リボフラビン配合剤を実質内へ送達する。
適切な拡散のために、５分間の浸潤時間をあてた。
ＵＶＡステップ：目盛を定めた（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ）コンタクトレンズマットを、各眼内へ挿入して、ＰＣ画面上で１０分間のカウントダウンを開始した。患者の瞼を閉じさせても、または一部閉じさせてもよい。

ＴＳ手術手順
部分麻酔の滴下：プロパラカインまたはテトラカイン。心合わせおよびカップリングステップに進む前に５分間待つ。ＸＹＺ方向に調整可能な処置用コーンを「ホーム」ポジションに、そしてコーンレンズの温度を８℃に設定する。
反対側の目にパッチを当てる
心合わせおよびカップリング
（１）患者をＴＳシステムのベッドに仰臥させて、瞼に開瞼器を挿入する。
（２）処置される目がコーンから１ｃｍ以内になるように、ベッドの高さを調整する；２台のライブビデオカメラにより、視覚化の補助をＰＣ画面上で提供する。
（３）患者の瞳孔を中心化するために、ＸＹＺ方向の制御によりコーンの位置を調整するが；瞳孔の中心をＰＣ画面に表示して、外科医に処置中心を選択させることができる。
（４）吸引リングを作動させて、目を適所に固定する。
熱送達
（１）システムの力を圧平後３０秒間控えて、角膜を冷却させる
（２）処置パターン／心合わせをＰＣ画面上でプレレビューする
（３）タッチ画面の「Ｒｅａｄｙ ｔｏ Ｔｒｅａｔ」を押すことにより、ステップ２番を確定する
（４）足元のスイッチを押して始動させ、処置の終了まで押し続ける（およそ６０秒間）
（５）ステップ４番が完了した後、冷却するためにシステムの力を１５秒間控える
（６）冷却した後、システムが吸引リングの真空を自動的に停止する
反対側の目を処置する：人工涙液を滴下して、処置する目にパッチを当て、反対側の目に先に記載された通り印をつけて心合わせし、カップリングして処置した。

両側同日同時実施のクロスリンキング（ＲＸＬ）
ＵＶＡ処置
（１）患者は、ＴＳ−ＲＸＬベッドに仰臥位の状態である
（２）局所麻酔１滴を両眼に滴下する
（３）ＵＶＡコーンをＴＳ−ＲＸＬシステムの処置目的で挿入する
（４）予備のＵＶＡイルミネーションを用いて、ＵＶＡコーンを各角膜中心に心合わせし圧平する
（５）心合わせおよび圧平を視覚カメラのフィードバックによりＰＣ画面上で確認する
（６）ポンプを始動することによりＲＦ送達を開始する
（７）１０分間のＵＶＡ暴露を開始する
（８）システムがＵＶＡを自動的に停止させる

ディスポーザブルサングラスおよび人工涙液を含む持ち帰りパックを用いた使用説明を終了する。

要約すると、本発明は、眼組織を再形成して形状変化を安定化（即ち、回帰の予防）する目的で、そのような組織の処置を共同で可能にする方法の組み合わせを包含する。一般にこの組み合わせは、傷害が存在する組織の形状を非常に精密に変化させうる、傷害を有する眼組織を処置するための、ＣＷ赤外ファイバーレーザなどの熱放射線の使用を包含する。加えてこの組み合わせは、傷害を取り囲む領域においてコラーゲン組織をクロスリンキングする適用を包含する。これらの集学的方法には多くの新規態様が存在する。熱処置は、とりわけ以下の事柄を含む技術を用いる：１）熱放射線を表面下レベルで組織内へ伝送させ、それにより構造的に肝要な組織表面層を保存する、サファイアレンズなどの表面熱制御／冷却システム；２）所定の深さと、カスタマイズされた適応性パターンで、傷害を定置する能力；３）眼組織内部でのパターン適用から均一な収縮を誘発するために、組織温度を調整および制御する性能；４）転帰の正確性および均一性を提供するための実時間ＯＣＴ誘導手順の使用。

これらの集学的方法のクロスリンキング適用は、とりわけ以下の事柄を含む技術を用いる：１）ターゲット組織の外層（上皮など）を破壊せずに眼組織内へ光化学的クロスリンキング剤（リボフラビン）を迅速に滴下するための、マイクロニードルアレイおよび／またはレーザ誘起応力波（ＬＩＳＷ）の使用；２）適用の速度および均一性を増大する、他の薬剤（Ｄ２Ｏ）とリボフラビンとの使用；３）脈動および分割技術の使用によるＵＶＡ活性化のプロセス；４）コンタクトレンズを成形した、ファイバーをカップリングしたプラスチックマットにより、ＵＶＡを送達する性能。

前述の集学的方法の適用範囲内および適用の間の柔軟性に留意することが、重要である。そのような柔軟性は、手順の有効性を減損せずにクロスリンキングを熱適用の前または後に実施しうる手順を包含する。本明細書に記載された発明が屈折性疾患または状態、例えば近視または緑内障を処置するのに有用となることが、予期される。

熱傷害の深さを熱制御／冷却する態様において、組織表面温度および熱放射線治療法を効果的レベルで保持して、実質内の熱傷害を上皮およびボーマン膜が防御される深さにする。傷害の最小深さは、好ましくは上皮の外表面のおよそ８０〜１００μｍ下である。一般に傷害は、上皮の外表面の１００μｍ〜４００μｍ下に広がる可能性がある。組織表面温度を、１℃〜１６℃に保持しなければならない。好ましくは組織表面温度は、およそ８℃でなければならない。その温度は、外部からあてられた発蛍光団を用いた蛍光モニタリングによりモニタリングしてもよい。傷害の深さを、ＯＣＴによりモニタリングしてもよい。

二次元スキャニング分解の態様において、熱放射線治療法ＸＹスキャナーは、２００μｍ〜１ｍｍの、組織表面のレーザビーム径を用いてもよく、好ましいビーム径は、およそ６００μｍである。

本発明の特定の実施形態を図示および記載したが、より広い態様において本発明を逸脱せずに変更および改良を施しうることは、当業者に明白であろう。それゆえ、添付された特許請求の範囲は、その範囲内に、本発明の趣旨および範囲に含まれるそのような変更および改良を包含することになる。

Claims (26)

1. 目の表面を照射して、前記目の表面の下の表面下領域内に傷害を誘発するための、水の高吸収範囲内で動作されるレーザと、
   前記レーザにより照射される目の表面の温度を制御するように構成された目の表面の冷却メカニズムと、
   目の表面および表面下領域を照射して、傷害内または傷害付近の目の表面の下で眼組織のクロスリンキングを誘発するように構成された紫外線源と、
   を含む眼組織の処置のための装置。
2. 目の表面の表面下への送達のための溶液供給源を更に含み、前記溶液が眼組織のクロスリンキングを促進する、請求項１に記載の装置。
3. 前記溶液が、重水素化水のリボフラビン溶液である、請求項２に記載の装置。
4. 前記レーザが、連続波赤外ファイバーレーザである、請求項１に記載の装置。
5. 前記冷却メカニズムが、目の表面上で圧平するように構成されたサファイアレンズを含む、請求項１に記載の装置。
6. 前記冷却メカニズムが、目の表面上で圧平するように構成された高度熱伝導性材料で製造されたレンズを含む、請求項１に記載の装置。
7. 前記冷却メカニズムが、目の表面上で圧平するように構成されたレンズの温度を制御するための冷却水を輸送する水路を含む、請求項１に記載の装置。
8. 目の表面が角膜表面であり、表面下領域が実質を含む、請求項１に記載の装置。
9. 水の高吸収範囲のレーザ光を目の表面および前記目の表面の下の表面下領域へ誘導し、前記レーザ光が目の表面の形状を改良すること、
   表面下領域、またはその付近の眼組織の照射表面の下の深さで、クロスリンキング剤を送達すること、ならびに
   紫外線を目の表面へ誘導して、表面下領域またはその付近でコラーゲンクロスリンキングを促進して、目の表面の改良された形状を安定化させ、前記クロスリンキング剤がクロスリンキングを促進すること、
   を含む、眼組織を処置する方法。
10. 目の表面が、角膜表面である、請求項９に記載の方法。
11. レーザ光により誘発される表面下領域のサーマルリモデリングが、目の表面の形状を改良する、請求項９に記載の方法。
12. 目の表面を冷却して、表面領域のサーマルリモデリングを予防し、表面下領域の温度を制御することを更に含む、請求項９に記載の方法。
13. 紫外線が、脈動および分割形式（ｐｕｌｓｅｄ ａｎｄ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｆｏｒｍａｔ）で送達されて、眼組織への外傷を最小限に抑え、眼組織の透過性を高める、請求項９に記載の方法。
14. レーザ照射の間、レーザ照射の後、またはその両方で、眼組織の温度を０℃〜２０℃の範囲内で制御することを更に含む、請求項９に記載の方法。
15. レーザ光が、連続波赤外レーザからのものである、請求項９に記載の方法。
16. 目の表面が角膜表面であり、レーザ光が上皮、ボーマン層、デスメ膜、および内皮膜における傷害を誘発せずに、実質における熱傷害を選択的に誘発する、請求項９に記載の方法。
17. レーザ光が、１００μｍ〜４００μｍの目の表面より下の深さの表面下領域内に熱傷害を選択的に誘発し、その熱傷害の上および下に熱傷害を誘発しない、請求項９に記載の方法。
18. レーザ光が、表面下領域内の傷害を、０．２ｍｍ〜１ｍｍの選択された輪状の幅で誘発する、請求項９に記載の方法。
19. 目の表面を照射して、目の表面の下の表面下領域内に傷害を誘発するための、水の高吸収範囲内で動作されるレーザと、
    前記目の表面上で圧平するレンズを含み、前記レーザにより照射される目の表面の温度を制御するように構成された、目の表面の冷却メカニズムと、
    を含む眼組織の処置のための装置。
20. 前記レーザが、連続波赤外ファイバーレーザである、請求項１９に記載の装置。
21. 前記圧平レンズが、サファイアレンズを含む、請求項１９に記載の装置。
22. 水の高吸収範囲内のレーザ光を、目の表面および前記目の表面の下の表面下領域へ誘導すること、ならびに
    目の表面の温度を制御してコラーゲンの収縮を予防しながら、表面下領域内のコラーゲン収縮を可能にし、前記表面下領域内のコラーゲン収縮が目の表面の形状を改良すること、
    を含む、眼組織を処置する方法。
23. 前記目の表面が角膜表面であり、前記表面下領域が上皮およびボーマン層を含み、前記表面下領域が実質を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記表面領域の温度が、照射の間、照射の後、またはその両方で、４０℃未満の範囲で制御される、請求項２２に記載の方法。
25. 眼組織で、熱放射線およびＯＣＴ光を含む同軸性ビームを誘導し、前記熱放射線が眼組織を改良すること、
    前記ＯＣＴ光が眼組織改良の映像を提供すること、ならびに
    ＯＣＴ像に基づいて眼組織の処置のパラメータを調整すること、
    を含む、眼組織を処置する方法。
26. ダイクロイックミラーと、
    前記ダイクロイックミラーに高度の透過性となる放射線を発光しうる熱放射線源と、
    前記ダイクロイックミラーに反射性となる光を発光するように構成されたＯＣＴ光源と、
    を含み、
    前記ミラーを通して伝送される放射線と前記ミラーにより反射される光とが同軸性になるように、前記熱放射線源、ＯＣＴ光源、およびミラーが配置されている、
    眼組織を処置するシステム。

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