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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zu Aktivieren eines Photosensibilisators.
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Photosensibilisatoren
gehören zur Klasse von Materialien, die katalytisch wirken
bei der Herstellung von aktiven Sauerstoffformen in einem sauerstoffreichen
Medium, insbesondere Singlet-Sauerstoff, unter Einwirkung von Lichtstrahlung. Üblicherweise
werden Pigmente, wie Heamatoporfirin und Chlorophyll als Photosensibilisatoren
eingesetzt. Diese Stoffe werden zur Zeit eingesetzt zum Verhindern
von Zellwachstum, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, wie
Krebs, Virusinfektionen, intrazellularen parasitischen Infektionen,
Lungenfibrose, Hepatitis, Leberzirrhose, chronischer Nephritis, Arteriosklerose
und anderen Dysfunktionen. Es ist allgemeine Praxis, zur Behandlung
einer Gesundheitsstörung zunächst dem Empfänger
einen geeigneten Pigment-Photosensibilisator zu verabreichen, sodann
für eine Zeitspanne abzuwarten, bis der Pegel des Photosensibilisators
in einem Zielbereich, der zu behandeln ist, einen annehmbaren Wert
erreicht hat und schließlich den Zielbereich mit Licht
aus einer geeigneten Lichtquelle zu bestrahlen. Ein Nachteil dieser
herkömmlichen Praxis ist die eingeschränkte Selektivität,
da die verabreichten Photosensibilisatoren Sekretionsorgane, wie
die Leber, erreichen und somit Risiken für diese Organe
darstellen können. Auch muss die Lichtquelle mit Blick
auf das besondere Pigment, welches als Photosensibilisator ausgewählt
wurde, ausgewählt werden, was einen engen Bereich des sichtbaren
Lichtspektrums bedingt und nur eine sehr geringe Eindringtiefe in
das Gewebe von etwa 1 bis 2 mm bedeutet. Deshalb liefert die herkömmliche
Praxis aufgrund der Absorption von Licht im Gewebe annehmbare Ergebnisse
nur für Zielbereiche, die nicht tief liegen. Ein weiterer
Nachteil der herkömmlichen Praxis liegt darin, dass der Patient
für 9 bis 16 Stunden warten muss, bis ein annehmbarer Pegel
des Photosensibilisators sich im Zielbereich aufgebaut hat.
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Eine
Ausführungsform des Verfahrens gemäß dem
Oberbegriff ist aus der
EP 1
362 598 bekannt. Das bekannte Verfahren, welches sich auch der
Nachteile des Standes der Technik annimmt, sieht Einrichtungen vor
zum Ersatz der Lichtquelle durch Ultraschallwellen, um so eine Klasse
von Photosensibilisatoren auszuwählen, die auch durch Ultraschallwellen
aktivierbar sind. Das bekannte Verfahren ist dadurch aber auf einen
engen Bereich von einsetzbaren Materialien eingeschränkt,
die ausgewählt werden können zur Behandlung von
tiefsitzenden Zielbereichen.
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Es
ist ein Nachteil der bekannten Verfahren, dass es zusätzliche
Ausrüstung zum Durchführen der Aktivierung des
Photosensibilisators erfordert und dass es nur für einen
begrenzten Bereich bekannter Photosensibilisatoren verwendbar ist.
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Es
ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Aktivieren von Photosensibilisatoren
bereitzustellen, welches einfach durchführbar ist und für
tiefliegende Zielbereiche anwendbar ist.
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Hierzu
weist das erfindungsgemäße Verfahren folgende
Schritte auf:
- – Auswählen
von Nanopartikeln eines Katalysators, der in der Lage ist, die Herstellung
einer aktiven Sauerstoffform zu katalysieren, als Photosensibilisator;
- – Bestrahlen des Photosensibilisators mit Licht.
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Insbesondere
kann die Aktivierung ex vivo durchgeführt werden, obwohl
es prinzipiell möglich ist, auch den Photosensibilisator
in vivo zu aktivieren, insbesondere zu bestrahlen.
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Die
Erfindung betrifft auch einen Photosensibilisator für den
medizinischen Einsatz, der durch ein erfindungsgemäßes
Verfahren hergestellt ist.
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Weiterhin
betrifft die Erfindung die Verwendung eines Photosensibilisators,
der durch ein erfindungsgemäßes Verfahren hergestellt
worden ist, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von
Krebs, insbesondere von Krebs, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt
ist: Adenosarkum, Karzinosarkum, Ductalkarzinom; und/oder eines
Medikamentes für die Wundheilung.
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Die
technischen Maßnahmen der Erfindung basieren auf der Erkenntnis,
dass Nanopartikel eines geeigneten Katalysators, der in der Lage
ist, die Produktion von aktiven Sauerstoffformen zu katalysieren,
eine Reihe von vorteilhaften Effekten haben, wenn sie als Photosensibilisator
verwendet werden. Der Begriff „aktiver Sauerstoff" betrifft
Sauerstoff mit einem erhöhten Aktivitätspotenzial,
zum Beispiel (ε, Δ) Singlet-Sauerstoff. Vorzugweise
werden Nanopartikel mit Abmessungen von 0,5–200 nm eingesetzt, weiter
vorzugsweise mit Abmessungen von 0,5–100 nm, und besonders
bevorzugt mit Abmessungen von 0,5–50 nm. Die Nanopartikel
können sphärische und/oder Stäbchenstruktur
aufweisen, wobei ihre Abmessungen durch als solches bekannte Atomkraft-Mikroskope
(AFH) oder Stonnich-Tunnel-Geräte (ST) bestimmt werden.
Der Photosensibilisator gemäß der Erfindung kann
unterschiedliche Mi schungen von Nanopartikel-Größen
aufweisen, wobei die relativen Prozentsätze von Nanopartikeln
mit bestimmten Abmessungen variieren können. Der Begriff „Dimension"
(Abmessung) betrifft alle Abmessungen der Nanopartikel.
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Zunächst
wurde gefunden, dass die Verwendung eines Metallkatalysators, insbesondere
der Dioxide eines biologisch kompatiblen Metalls als Photosensibilisator,
günstig ist, weil diese eine Bildung von aktivem Sauerstoff
bei Bestrahlung mit Licht in einem weiten Wellenlängenbereich
katalysieren, der von Ultraviolett bis zum Infrarot reicht.
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Der
Photosensibilisator wird vorzugsweise vorab (ex vivo) bestrahlt,
sodass bei Verabreichung des aktivierten Photosensibilisators nur
ein Zielbereich der Wirkung des aktivierten Photosensibilisators
ausgesetzt ist, sodass gesunde Bereiche ausgespart werden. Auch
braucht der Patient nicht zu warten, bis sich der Photosensibilisator
im Zielbereich aufbaut. Vorzugsweise werden als Metallkatalysator Dioxide
von Silber, Eisen und/oder Titan verwendet. Wird der Metallkatalysator
in der Größe auf Teilchen mit Nanometerabmessungen
reduziert, hat dies den zusätzlichen vorteilhaften Effekt,
dass das entstehende Material transparent ist für einen
weiten Bereich von Lichtwellenlängen, sodass die Wirksamkeit der
Lichtbestrahlung verbessert wird. Auch ist diese Substanz in der
Lage, chemische Reaktionen einzugehen, die ähnlich dem
Verhalten der Moleküle sind, zum Beispiel des Menschen.
Vergleicht man die Abmessungen von Nanostrukturen und die Abmessungen
der menschlichen Zellen, so ergibt sich, dass die Nanostrukturen
wirksam transportiert werden können, und zwar auch durch
Zellmembranen, was ihre Wirkung auf den Zielbereich weiter verbessert.
Auch haben die Nanostrukturen große Kontaktoberflächen,
wodurch die Wirksamkeit der Aktivierung gefördert wird,
was im Wesentlichen einen Massenaustauschprozess darstellt, der
von der Fläche der reagierenden Oberflächen abhängt.
Schließlich sind die Silber-, Eisen- und Titan-basierten
Metallkatalysatoren biokompatibel in natürlicher Umgebung
und verursachen keinen schädlichen Effekt beim biologischen
Empfänger. Der Nanopartikel von Dioxiden von biologisch
kompatiblem Metall aufweisende Photosensibilisator kann durch sichtbares
Licht aktiviert werden; er ist ein im Wesentlichen transparentes
Medium. Deshalb sind diese Substanzen perfekt geeignet zur Verwendung
in Form von Pulver, das lokal auf oberflächliche Zielgebiete
aufzutragen ist. Beispielsweise kann eine geeignete Menge von Pulver
aus Nanopartikeln auf einen Zielbereich aufgetragen werden und sodann
dem Umgebungslicht oder alternativ einer anderen Aktivierungsart,
zum Beispiel mittels Laser, ausgesetzt werden, und zwar vor oder
während einer geeigneten klinischen oder kosmetische Prozedur.
Die oberflächliche Anwendung von aktivem Sauerstoff erfolgt
durch atmosphärischen Sauerstoff und die Wirkung des Photosensibilisators
ist entsprechend.
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Bei
einem Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen
Verfahrens weist das Verfahren weiterhin die Zugabe des Photosensibilisators
zu einer Flüssigkeit auf, wodurch eine Suspension entsteht und
vorzugsweise die Zugabe von Sauerstoff in die so gebildete Suspension.
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Die
technischen Maßnahmen der Erfindung beruhen auf der Erkenntnis,
dass zur Herstellung des aktivierten Photosensibilisators zur Verabreichung
in einen Empfänger flüssige Formen bequem handhabbar
sind. Bevorzugte Ausführungsbeispiele geeigneter Flüssigkeiten
zur Verwendung mit der Erfindung sind Wasser, Lösungen
eines Kolloids, flüssiges Protein, beispielsweise Albumin,
oder physiologische Kochsalzlösung. Vorzugsweise wird die
sich ergebende Suspension verwendet mit einem Verhältnis von
zumindest 0,5 mg eines geeigneten Metalldioxids pro Liter Flüssigkeit.
Werden Mineralien ausgewählt als Quelle für die
Nanopartikel, dann haben diese im Allgemeinen einen Massenbruchteil
von 10 bis 30% der jeweiligen Metalldioxide. Dementsprechend wird
für diese Mineralien die gesamte Masse vorbereiteter Nanopartikel
ausgewählt mit mindestens 5 mg pro Liter Flüssigkeit.
Wenn Nanopartikel als Photosensibilisatoren eingesetzt werden, wirken
sie als Katalysatoren bei der Herstellung aktiver Sauerstoffformen,
sie nehmen also an der chemischen Reaktion im Ergebnis nicht teil.
Deshalb ist die Gesamtmenge des Photosensibilisators kein kritischer
Parameter für die Herstellung des aktiven Sauerstoffs,
vorausgesetzt, eine Minimalmenge von 0,5 mg TiO2 oder FeO2 oder eine Mischung daraus wird pro Liter
angesetzt. Da eine Oberflächenwechselwirkung der Flüssigkeit
mit dem umgebenden Sauerstoff nicht ausreicht zur Herstellung des
erforderlichen Pegels von Sauerstoff in der Suspension, beinhaltet
das erfindungsgemäße Verfahren die Zugabe von
Sauerstoff. Sauerstoff kann aus einem geeigneten Gefäß über eine
Pumpe zugeführt werden. Vorzugsweise beträgt der
Partialdruck von Sauerstoff in der Suspension etwa 40–100
mm Hg, weiter vorzugsweise etwa 70 mm Hg. Vorzugsweise wird der
Photosensibilisator mit Laserstrahlung mit einer Wellenlänge
im Bereich von 0,8–0,9 Mikrometer bestrahlt, was einer
maximalen Absorptionsrate von Sauerstoff und dem Bereich optischer
Transparenz des Gewebes in Bezug auf die Laserstrahlung entspricht.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird der Photosensibilisator in einer Einheit aktiviert
die ausgelegt ist, die Suspension des Photosensibilisators mit Licht
zu bestrahlen.
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Vorzugsweise
wird eine Strömung der den Photosensibilisator aufweisenden
Suspension bestrahlt. Durch Bestrahlung einer Strömung
der Suspension des Photosensibili sators wird die Herstellung von
aktivem Sauerstoff in im Wesentlichen dem gesamten Volumen des Photosensibilisators
erreicht. Dieser Schritt wird vorteilhafterweise ex vivo, also außerhalb
des Empfängers ausgeführt, zum Beispiel als Vorbereitungsschritt
für eine photodynamische Behandlung einer hierfür
geeigneten Gesundheitsstörung. Vorzugsweise wird eine Lichtintensität
von zumindest 1 Joule/ml der den Photosensibilisator enthaltenden
Suspension eingesetzt. Weiter bevorzugt werden Lichtintensitäten
ausgewählt im Bereich von 2–3 Joule/ml der Suspension
des Photosensibilisators. Weiter bevorzugt liegt die Strömung
der den Photosensibilisator enthaltenden Suspension im Bereich von
1–2 ml/Sekunde. Bevorzugt wird als Einheit ein Y-förmiger
Körper eingesetzt, wobei der erste Arm des Y-förmigen
Körpers verwendet wird zur Zufuhr einer Strömung
der Suspension des Photosensibilisators in einen Hauptkanal der
Einheit und ein zweiter Arm des Y-förmigen Körpers
eingesetzt wird zur Zufuhr von Licht in den Hauptkanal des Y-förmigen
Körpers, vorzugsweise mit Hilfe geeignet ausgewählter
und angebrachter optischer Leiter. Vorzugsweise wird die Strömungsrate
der Suspension des Photosensibilisators entsprechend der Lichtintensität ausgewählt,
die über den optischen Faserleiter zugeführt wird.
Allgemein legt eine bevorzugte Beziehung zwischen der Strömungsrate
und der Lichtintensität im Bereich von 2–5 W Lichtenergie
pro 1 ml der Suspension. Weiter bevorzugt wird der Hauptkanal des Y-förmigen
Körpers an einen Speicherbehälter angeschlossen
zum Speichern des aktivierten Photosensibilisators vor seinem Einsatz.
Vorzugsweise wird der Behälter steril aufbereitet, so dass
das erforderliche Volumen an aktiviertem Photosensibilisator entnehmbar
ist, beispielsweise mit einer Injektionsnadel im Verlaufe einer
medizinischen Behandlung. Eine bevorzugte Ausführungsform
dieser Einheit wird mit Blick auf 2 näher
beschrieben. In Abwandlung kann die Einheit auch angeordnet sein,
um den aktivierten Photosensibilisator einer Zufuhreinheit zuzuleiten,
welche zum Verabreichen des aktivierten Photosensibilisators in
einen Zielbereich eingesetzt wird. In diesem Fall dient die Strömung
des Photosensibilisators vorteilhafterweise als optischer Leiter
für die Lichtwellen, und fördert so die Ablagerung
des aktiven Sauerstoffs im Zielbereich und die Lichtleitung in das
zu behandelnde Gewebe. Wird Laserlicht zum Aktivieren des Photosensibilisators
ausgewählt, kann sein Vordringen im Gewebe lokale Hyperthermie
verursachen, was als zusätzliche Echtzeittherapie angesehen
werden kann und was weiter die medizinische Wirksamkeit des Verfahrens
nach der Erfindung fördert.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die Suspension ozoniert.
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Dieses
Verfahren kann durchgeführt werden unter Verwendung von
als solche bekannten Vorrichtungen zum Ozonieren (mit Ozon Versehen
von Flüssigkeiten). Der Vorteil dieses Schrittes liegt
in der Bereitstellung einer erhöhten Konzentration von
Sauerstoff in dem den Photosensibilisator enthaltenden Medium. Vorzugsweise
wird der Ozonpegel in einem Bereich von 5–10 mg Ozon pro
Liter Suspension, die den Photosensibilisator enthält,
gehalten.
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Der
Vorgang der Ozonierung ist vorteilhaft weil er verschiedene aktive
Sauerstoffformen in der Suspension erzeugt, wie Singlet-Sauerstoff
und Ozon, die einander hinsichtlich ihrer chemischen und biologischen
Aktivitäten ergänzen.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung werden
für den Photosensibilisator Nanopartikel von heterokristallinen
Mineralien ausgewählt. Bevorzugte Ausführungsbeispiele
dieser Mineralien umfassen Rutil, Sphene (Titanit), Loparite, Perowskite,
Anatase, Ilmenite, Leukoxen, Ferrite, Barite, Argyrite, Graphite,
Kalziumoxide, Phosphoritmonoxide und Phosphoritdioxide. Unter dem
Begriff "heterokristalline" Mineralien versteht man eine im Wesentlichen
chemisch homogene Substanz, die in einem Kristall entsteht mit unterschiedlichen
Gitterabständen in Bezug auf die einzelnen Typen und Formen, wodurch
ein polymorphes Material entsteht, welches mit der als solches bekannten
DSC-Methode detektiert werden kann.
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Ferrite
zählen zur Klasse von Materialien, die Dioxide des Eisens
aufweisen, die meisten davon sind ferromagnetisch. Der Begriff "Ferrit"
kann sich auf entweder ein Mineral oder ein chemisch hergestelltes
Material beziehen unter Verwendung von Fe203. Rutil (TiO2) ist
ein natürliches Mineral und eine Hauptquelle für
Titan, ein Metall, das wegen seines geringen Gewichts in modernen
Legierungen Anwendung findet, und wegen seiner hohen Stabilität und
seiner geringen Anfälligkeit für Korrosion. Mikroskopische
Einschlüsse von Rutil können in Quarz, Turmalin,
Rubin, und Saphir gefunden werden. Rutiliertes Quarz kann auch als
Mineralquelle für die Herstellung der Nanopartikel dienen.
Dieser Stein wird besonders deshalb hergestellt, weil bei hohen
Temperaturen und Drucken n(SiO2)-n(TiO2) im stabilen Zustand sind, während
bei Abklingen der Temperatur und Absinken des Druckes die zwei (Substanzen) sich
trennen, wobei Rutilkristalle in den Quarzkristallen eingeschlossen
sind. Mineralien mit Sphenen (Cao-SiO2-TiO2), Loparite (Ca, Ce, Na) (Nb, Ti))3, oder
(Ti, Nb)2(Na, Ca, Ce)2O6, Perowskite (CaTiO3), Anastase (TiO2),
oder (Ti, Nb, Fe)O2, Ilmenite (Fe-TiO3 oder andere Modifikationen),
Leukoxen (TiO2Fe2O3+nH2o) sind geeignet zur Herstellung von Photosensibilisator
in Nanopartikelform. Diese Materialien haben heterokristalline Strukturen, wobei
Gitterfragmente über Hydroxitionen (OH-)gekop pelt sind.
Bevorzugt werden diese Materialien einer thermischen Destruktion
ausgesetzt zur Herstellung der Nanopartikel, wobei sich Kühlung
mit Aufheizung abwechselt. Während der Kühlphase
kristallisieren die chemischen Bindungen der Hydroxidionen und so
wird das Gitter gestört. Der Vorgang des abwechselnden
Kühlens und Heizens kann verstanden werden als innere Sprengung,
welche die Substanz dazu bringt, ihre Abmessungen auf Nanometer
zu reduzieren, um so die Nanopartikel zu erzeugen. Hierzu wird eine
Schicht eines heterokristallinen Minerals auf einem geeigneten Träger
bereitgestellt, um den thermischen Kontakt mit einer geeigneten
Quelle, wie zum Beispiel einem Thermoelement, welches an eine geeignete
Spannungsquelle anschließbar ist, zu erzeugen. Vorzugsweise
liegt die Stärke der Schicht im Bereich von einigen Millimetern,
besonders bevorzugt im Bereich von etwa einem Millimeter, was den Gittergrößen
von Rutil, Sphen, Loparit, Perowskit, Anatase, Ilmenit, Leukoxen
und Ferrit entspricht. Die Abmessung der Schicht in Längsrichtung
kann einen Meter betragen. Vorzugsweise werden keramische Stoffe
ausgewählt als Träger, welche Energie im Bereich
von 9–15 W/cm2 leiten können.
Vorzugsweise wird die Energiequelle mittels einer Steuerung gesteuert,
welche durch einen geeignet programmierten Computer gebildet wird,
um die Dauer des Abkühlens und des Aufheizens zu steuern.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung erzeugt die
Spannungsquelle Pulse konstanten Stroms mit einer Amplitude von mindestens
10 A/mm2, welche auf ein Thermoelement übertragen
werden. Für langgestreckte Beschichtungen können
mehrere Thermoelemente eingesetzt werden. Die Thermoelemente können
gemäß dem als solches bekannten thermoelektrischen Effekt
nach Peltier-Zeebeck betrieben werden, wobei bei Anlegen eines Stroms
geeigneter Polarität die Lötverbindungen der Thermoelemente
entweder als Kühlmittel oder als Heizmittel dienen. Beim
erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Gleichstrom über eine
Zeitdauer von 10–4 bis 1 Sekunde
angelegt, woraufhin die Temperatur der an der Schicht anliegenden
Fläche des Thermoelements sofort auf –50 Grad Celsius,
vorzugsweise auf –73 Grad Celsius abkühlt. Dies
bewirkt eine substantielle Abkühlung des Materials der
Schicht, wodurch die Hydroxid-Gruppen der Wassermoleküle
kristallisieren und so Miniatur-Explosionen im Material der Schicht
bewirken. Danach wird der Stromstoß mit umgekehrter Polarität
eingesetzt, woraufhin die Oberfläche des an der Schicht anliegenden
Thermoelements sofort ihre Temperatur auf zumindest +80 Grad Celsius,
vorzugsweise +95 Grad Celsius erhöht, so dass die Wasserkomponente im
Kristall schmilzt und aufgrund der thermischen Vibrationen des Gitters
die Gitterstruktur aufgelöst wird. Sodann wird die Polarität
des Stromstoßes wieder geändert, was dann die
Kristallisation der Wasserkomponente verursacht. Vorzugsweise werden diese Änderungen
während einer Zeitspanne von 1 Sekunde bis 1 Minute ausgeführt.
Nach Wiederholung der Kühl- und Aufheizvorgänge,
ist die Schicht auf Nanoparti kelgrößen reduziert.
Die Anzahl der Wiederholungen wird entsprechend der gewünschten
Dimension der Nanopartikel gewählt. Im Allgemeinen können
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Nanopartikel
mit Abmessungen von 0,5–200 nm hergestellt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Nanopartikel haben eine hohe
chemische Aktivität – als aktive Gruppen – und
initiieren kovalente und ionische Bindungen, welche bei intermolekularen
Brüchen gebildet werden. Darüber hinaus steigern
alle Metalldioxide, welche eine Basis für die Verbindung
bilden, die katalytische Aktivität bei der Herstellung
von aktivem Sauerstoff. Unter Wirkung von Lichtphotonen, wandelt
sich der Sauerstoff dann in seine Singlet-Form (ε, Δ),
wobei das Oxidierungspotenzial wesentlich ansteigt. Bei Wechselwirkung
mit anderen Elementen aus der Umgebung werden der aktive Sauerstoff
und seine Sekundärderivate eine Ursache für Schäden
bei einigen biologische Objekten, welche lebenswichtig für
die Zellen sind. Demgemäß werden in biologischen
Materialien, die einer Wechselwirkung mit einer erfindungsgemäßen
Verbindung ausgesetzt werden, fasernbildende Prozesse eingeleitet,
wie auch Prozesse der Blut- und Lymph-Blockade, was als mechanische
Barriere für die Blut- und Lymphströmung wirkt, wodurch
der Tumor von Versorgungsquellen isoliert wird. Im Ergebnis werden
dann metabolische Aktivitäten und invasive Eigenschaften
der Tumorzellen wesentlich reduziert und der Tumor wird in einen
metabolischen stabilen Zustand gebracht.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel des Verfahrens nach
der Erfindung weisen die Nanopartikel ein DNA-Molekül auf.
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Vorzugsweise
werden die Nanopartikel an ein DNA-Molekül angekoppelt.
Dabei erfasst der Begriff „ankoppeln" entweder eine elektrostatische Kopplung
oder eine Kopplung aufgrund kovalenter Bindungen. Die DNA-Moleküle
koppeln nach einfacher Zugabe der Nanopartikel. Unterschiedliche
Ausführungsformen der Kopplung sind vorgesehen. Zunächst
kann ein einziges Nanopartikel an ein einziges DNA-Molekül
gekoppelt werden. Zweitens kann ein Nanopartikel an eine Mehrzahl
von DNA-Molekülen gekoppelt werden. Drittens kann ein DNA-Molekül
an eine Mehrzahl von Nanopartikeln gekoppelt werden. Vorzugsweise
wird ein Natriumsalz von DNA-Molekülen, welches kommerziell
als „Derinat" bekannt ist, in eine Suspension mit Nanopartikeln eingeführt,
die mittels Destruktion heterokristalliner Mineralien erzeugt sind,
bevorzugt im Verhältnis von einem Teil von 1,5% Lösung
des Natriumsalzes pro Teil Nanopartikel mit zumindest 0,5 mg eines
geeigneten Metalldioxids. Dieses Ausführungsbeispiel hat den
technischen Vorteil, dass die Selektivität der Nanoparti kel
hinsichtlich deren biochemischer Aktivität aufgrund des
Umstandes, dass sie in die Zelle aufgrund der Wirkung des DNA-Moleküls
gebracht werden, gefördert wird, wobei sie als Photosensibilisator wirken.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen
Verfahrens haben die Nanopartikel einen anti-metabolischen Wirkstoff.
Insbesondere umfassen solche Wirkstoffe Anti-Tumor-Wirkstoffe mit
einem anti-metabolischen Effekt, cytostatische Wirkstoffe mit einem
anti-metabolischen Effekt und gegen Krebs wirksame Wirkstoffe mit
einem anti-metabolischen Effekt. Solche Wirkstoffe sind allgemein als
solche in der Fachwelt bekannt.
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Diese
technische Maßnahme basiert auf der Erkenntnis, dass die
Verbindungen mit Abmessungen im Nanobereich verwendet werden kann
als Transportmittel zum Transport eines weiteren Medikaments in
die Zelle. Vorzugsweise werden die Nanopartikel an den anti-metabolischen
Wirkstoff angekoppelt, beispielsweise über elektrostatische
Kräfte oder kovalente Bindungen. Die Kopplung des anti-metabolischen
Wirkstoffs an die Nanopartikel kann eine kumulative cytotoxische
Wirkung in Bezug auf die Zelle entfalten und somit die Wirksamkeit
der so präparierten Substanz weiter erhöhen. Beispielsweise
kann der anti-metabolische Wirkstoff ein als solches bekanntes chemotherapeutisches
Material aufweisen.
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Ein
Verfahren zur Behandlung einer Krankheit eines Patienten gemäß der
Erfindung beinhaltet die Verabreichung von einem aktivierten Photosensibilisator
in Form von Nanopartikeln, vorzugsweise Nanopartikeln eines heterokristallinen
Minerals.
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Vorzugsweise
wird der Photosensibilisator nach einem Verfahren gemäß der
Erfindung aktiviert, wie es oben beschrieben ist. Das Verfahren
zur Behandlung gemäß der Erfindung basiert auf
der Erkenntnis, dass der so präparierte und bestrahlte
Photosensibilisator überragende Eigenschaften hat hinsichtlich
des biologischen Effekts und eine große Wirksamkeit hinsichtlich
der Behandlung. Die Bildung des cytotoxischen Wirkstoffes – des
aktiven Sauerstoffs, beispielsweise in Form von Singlet-Sauerstoff,
findet ex vivo statt, wonach das aktive Medium in den Zielbereich
verabreicht wird. Dieser Vorgang reduziert potenzielle Risiken bezügliche
des gesunden Gewebes, weil die aktive Substanz lokal transportiert
wird und nicht von Gewebe absorbiert wird, das der Zielregion fern
liegt. Vorzugsweise wird eine Lichtintensität von zumindest
1 Joule pro 1 ml Flüssigkeit, welche den Photosensibilisator
aufweist, eingesetzt. Verschiedene Möglichkeiten der Verabreichung
des aktivierten Photosensibilisators sind möglich.
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Als
erstes kann der aktive Photosensibilisator zur Behandlung von Krebserkrankungen
eingesetzt werden. In diesem Fall kann der präparierte,
aktivierte Photosensibilisator einer Flüssigkeit zugesetzt
und in einen Injektionsnadel eingegeben werden, welche dann verwendet
wird, um die so gebildete Suspension mit aktivem Sauerstoff in den
Tumor zu geben. Vorzugsweise wird das Volumen der in oder nahe dem
Tumor zu injizierenden Suspension um einen Faktor 5–10
größer gewählt als das Volumen des Tumors.
Letzteres kann vorab unter Verwendung üblicher medizinischer
Bildgebungsverfahren, wie sie als solche bekannt sind, abgeschätzt werden.
Ist der Tumor äußerlich, zum Beispiel als Hautkrebs,
kann eine geeignete Sprühvorrichtung eingesetzt werden
zum Pulverisieren der aktivierten Suspension, die den Photosensibilisator
enthält, über die gewünschte Fläche.
Wird ein tief sitzender Tumor behandelt, wird das erforderliche
Volumen an aktivierter, den Photosensibilisator enthaltender Suspension
in den Tumor oder in dessen Nähe injiziert. Die vorteilhaften
Wirkungen bei der Behandlung von Krebs werden weiter unter mit Blick
auf Ausführungsbeispiele näher erläutert,
insbesondere mit Blick auf 1. Vorzugsweise
wird der Photosensibilisator an ein DNA-Molekül gekoppelt.
Weiter vorzugsweise wird der Photosensibilisator weiterhin an einen
anti-metabolischen Wirkstoff zur weiteren Förderung der
cytotoxischen Wirkung gekoppelt.
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Zum
zweiten ist es möglich, den aktivierten Photosensibilisator
zur Behandlung von Wunden, Geschwüren, und zur Erzeugung
eines allgemeinen antiseptischen Effekts in behandelten Bereichen
einzusetzen. Hierzu kann der aktivierte Photosensibilisator mittels
eines Sprays, eines Pulver oder dergleichen in der zu behandelnden
Fläche verabreicht werden. Die Verwendung von Photosensibilisatoren
zur Behandlung von Wunden ist allgemein aus der
US 6,107,466 bekannt. Bei dem bekannten
Verfahren wird ein geeigneter Photosensibilisator lokal oder systematisch
dem Empfänger verabreicht, wonach gewartet wird, bis der
Pegel des Photosensibilisators eine effektive Konzentration an der
Stelle der Wunde erreicht hat, wonach die Photo-Aktivierung erfolgt.
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Zum
Zwecke der Ermöglichung der Photo-Aktivierung wird eine
vorbestimmte Lichtquelle eingesetzt, welche vom Typ des verwendeten
Photosensibilisators abhängt.
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Entsprechend
dem oben Gesagten weisen Rutile, Sphene, Loparite, Perowskite, Anastase,
Ilmenite, Leukoxone und Ferrite Siliziumdioxide (SiO2) auf,
die für sich schon den vorteilhaften Effekt der Einleitung
von Gewebefibrose haben. Dieser vorteilhafte Effekt, der sich allgemein
als Blockierung bezüglich Blut und Lymphe äußert,
kann eingesetzt werden, um Krebsgewebe zu lokalisieren und so Quellen
für die Versorgung der kranken Zellen zu eliminieren. Nanopartikel
aus SiO2 können eingesetzt werden,
um Wirkstoffe zu transportieren, wenn sie chemisch mit geeigneten
Molekülen verbunden sind. Beispielsweise können
Nanopartikel von SiO2 chemisch an kolloide
Silberdioxide gekoppelt werden, welche die Wirkung von SiO2 aufgrund ihrer photosensibilisierenden
Eigenschaften ergänzen. Auch kann SiO2-gekoppeltes
AgO2 Nanopartikeln zugefügt werden,
die ein Dioxid des Titan oder ein Dioxid von Eisen aufweisen, sodass
deren Wirkung als Metallkatalysatoren bei der Herstellung von aktiven
Sauerstoffformen ergänzt wird.
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Das
Verfahren nach der Erfindung ist herkömmlichen Wundheilungsverfahren überlegen,
insbesondere wenn Nanopartikel-Photosensibilisatoren eingesetzt
werden auf Basis von bio-kompatiblen Metallen, welche hinsichtlich
ihrer Größe auf Nanopartikel reduziert werden,
wodurch eine Aktivierung des Photosensibilisators unter Verwendung
eines weiten Bereiches verwendbarer Lichtquellen ermöglicht
ist, von Ultraviolett bis Infrarot für die Aktivierung. Das
Verfahren nach der Erfindung ist leicht einsetzbar und erfordert
keine Wartezeit für die Akkumulation des Photosensibilisators
im Zielbereich. Unterschiedliche Verfahren zur Deposition des aktivierten Photosensibilisators
in der Wunde sind möglich. Es ist möglich, eine
Photosensibilisator in Form eines Pulvers einzusetzen. Ist eine
intra-operative Behandlung angestrebt, so wird der Photosensibilisator
bevorzugt einer Flüssigkeit zugesetzt, um eine Suspension
zu erhalten, welche sodann unter Verwendung einer Sprüheinrichtung
auf der Targetfläche absetzbar ist, es kann auch eine Injektionsnadel,
ein Tampon, oder ein Verbundmaterial eingesetzt werden, welches
mit der aktivierten Suspension angefeuchtet ist, oder ein geeigneter
Katheter. Das Verfahren nach der Erfindung gibt nicht nur einen
Wundheilungseffekt, sondern auch eine antiseptische Wirkung des auf
diese Weise aktivierten Photosensibilisators aufgrund der allgemeinen
anti-viralen und anti-bakteriellen Eigenschaften der nanometrischen
Substanzen.
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Diese
und andere Merkmale der Erfindung werden nachfolgend mit Blick auf
die Figuren näher erläutert.
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1 zeigt
schematisch ein Ausführungsbeispiel eines Ablaufdiagramms
bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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2 zeigt
schematisch ein Ausführungsbeispiel für eine Baugruppe
zum Aktivieren einer Strömung eines Photosensibilisators.
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1 zeigt
in schematischer Weise ein Ausführungsbeispiel eines Ablaufdiagramms
eines Verfahrens 10 gemäß der Erfindung.
In Schritt 1 des Verfahrens wird der Photosensibilisator
ausgewählt, beispielsweise in Form von Nanopartikeln eines
Dioxids eines biologisch inerten Metalls, beispielsweise Titan,
Silber oder dergleichen. Vorzugsweise wird der Photosensibilisator
in Form eines Pulvers bereitgestellt. Falls der Photosensibilisator
oberflächlich eingesetzt werden soll, wird er in Schritt 5 unter
Verwendung einer geeigneten Lichtquelle aktiviert. Ein Vorteil von
nanometrischen Materialien (d. h. Partikeln mit Abmessungen im Nanometerbereich)
liegt darin, dass sie mit einem weiten Bereich von Lichtquellen, einschließlich
des Umgebungslichtes, aktivierbar sind. Deshalb kann es zur Behandlung
einer oberflächlichen Erkrankung, wie einer Wunde, ausreichend
sein, eine geeignete Schicht eines Pulvers mit dem Photosensibilisator
aufzutragen und mittels Sonnenlicht zu aktivieren. Unter diesen
Bedingungen wird das Pulver auch den umgebenden Sauerstoff aus der
Atmosphäre aktivieren. Vorzugsweise wird das Pulver mittels
IR-Laserlicht mit einer Wellenlänge im Bereich von 0,8–0,9
Mikrometer aktiviert, da dieser Bereich von Wellenlängen
der maximalen Absorptionsrate von Sauerstoff und dem Bereich optischer
Transparenz des Gewebes entspricht. Bei Bedarf wird der Photosensibilisator
aktiviert und er kann im Schritt 7 eingesetzt werden zur
Verabreichung in oder an einer geeigneten Zielfläche des
Empfängers (Patienten).
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In
Abwandlung des Vorstehenden, bei Behandlung von tiefsitzenden Zielbereichen,
schreitet das Verfahren nach der Erfindung zu Schritt 3,
wo der nanometrische Photosensibilisator einer geeigneten Flüssigkeit
zugesetzt wird, um eine Suspension zu erhalten. Geeignete Beispiele
für die Flüssigkeit sind Wasser, eine Lösung
eines Kolloids, flüssiges Protein, wie Albumin, oder dergleichen,
oder eine physiologische Kochsalzlösung.
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Vorteilhafterweise
werden vor Schritt 3 des Verfahrens wesentliche Zugaben
dem Photosensibilisator zugesetzt, beispielsweise DNA-Moleküle
oder anti-metabolische Wirkstoffe. Geht der Photosensibilisator
Bindungen mit geeigneten Abschnitten der DNA-Moleküle ein
und gegebenenfalls mit dem anti-metabolischen Wirkstoff, kann der
zytotoxische Effekt aktiven Sauerstoffs, der durch den Photosensibilisator
katalytisch erzeugt wird, wesentlich erhöht werden.
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In
Schritt 4 des Verfahrens wird Sauerstoff der in Schritt 3 gebildeten
Suspension zugeführt. Sauerstoff kann aus einem geeigneten
Gefäß mittels einer Pumpe überführt
werden. Vorzugsweise wird ein Partialdruck von Sauerstoff in der
so gebildeten Suspension von etwa 70 mm Hg eingesetzt. Bevorzugt
wird in Schritt 4a eine Ozonie rung durchgeführt zur
weiteren Steigerung der Konzentration von Sauerstoff in der Nähe
des Photosensibilisators. Die Ozonierung kann unter Einsatz eines
als solches bekannten Verfahrens der Ozonierung durchgeführt werden.
Aufgrund der Ozonierung werden mehrere aktive Sauerstoffformen bereitgestellt.
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Sobald
die Flüssigkeit eine hinreichende Konzentration von Sauerstoff
hat, schreitet das Verfahren zu Schritt 5 fort, wo der
aktive Sauerstoff, insbesondere Singlet-Sauerstoff, durch Bestrahlung
der Flüssigkeit mit einer geeigneten Lichtquelle erzeugt wird.
Wie zuvor bereits erwähnt ist, sind alle Lichtquellen hierfür
geeignet, jedoch wird Infrarot-Laserlicht mit Wellenlängen
von 0,8–0,9 Mikrometer bevorzugt, welches im Wesentlichen
der maximalen Absorptionsrate von Sauerstoff entspricht und auch dem
Bereich optischer Transparenz des Gewebes. Besonders bevorzugt wird
die Aktivierung unter Einsatz einer Mischeinheit durchgeführt,
die nachfolgend mit Blick auf 2 näher
erläutert ist.
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Wenn
Singlet-Sauerstoff präpariert wird, ist die Flüssigkeit
einsatzbereit und kann vorzugsweise in einem sterilen Behälter
gespeichert werden. Andererseits kann die Flüssigkeit aber
auch über eine geeignete Leitung zur Behandlungsstelle
gefördert werden, wo sie dem Empfänger verabreicht
werden kann. Ist der Zielbereich im Empfänger tiefsitzend, schreitet
das Verfahren zu Schritt 6 fort, wo eine geeignete medizinische
Diagnoseeinrichtung eingesetzt wird, um die räumliche Anordnung
des Zielbereichs zu bestimmen. Vorzugsweise wird eine Ultraschalleinrichtung
eingesetzt. Es können auch Röntgenstrahlen, magnetische
Resonanzverfahren mit Bildgebung, oder ein CT-Abtaster eingesetzt
werden. Ist der Zielbereich bestimmt, kann eine Fachkraft die aktivierte
Flüssigkeit in eine geeignete Verabreichungseinrichtung,
zum Beispiel eine Injektionsnadel, einen Katheter oder dergleichen
eingeben. Sodann wird in Schritt 7 die aktivierte Flüssigkeit
dem Empfänger verabreicht. Die Prozedur und die klinischen
Effekte werden mit Blick auf Beispiele erörtert.
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Beispiel 1
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Bei
einem oberflächlich lokalisierten Krebsgewebe wird der
aktivierte Photosensibilisator oberflächlich im kritischen
Bereich aufgetragen, beispielweise mit einer geeigneten Injektionsnadel.
Das Volumen der den aktivierten Photosensibilisator enthaltenden
Suspension muss zumindest mehrfach größer sein
als das Volumen der befallenen Masse. Vorzugsweise ist es 5 bis
10 Mal größer als das Volumen der Masse. Dabei
kann die Injektionsnadel mit einem Y-förmigen Körper
versehen werden, wobei ein Arm als Zufuhrkanal für die
Suspension, die den Sensibilisator enthält, dient und der
andere Arm als Kanal für die Zufuhr von Licht. Vorzugsweise
hat das Licht eine Intensität von nicht weniger als 1 W/cm2. Auch wird das Licht vorzugsweise in Richtung
der Strömung der Suspension eingekoppelt und wird im zu
behandelnden Gewebe weiter verteilt. Die Strömungsrate
der Flüssigkeit beträgt vorzugsweise nicht weniger
als 1 ml pro 1 Joule Lichtenergie. Vorzugsweise, zur Reduzierung
von Schmerzen beim Empfänger, wird ein geeignetes Betäubungsmittel
in die Suspension vor ihrer Verabreichung gegeben. Vorzugsweise
werden 0,2 Lidocaine und 10 mg/l Ozon eingesetzt.
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Fall 1
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Ein
18-jährige Patientin B (Dossier Nr. 212/01) wurde im Jahr
2001 im Zusammenhang mit einem Rückfall eines Sarkom im
Weichgewebe der rechten Hälfte der Brust behandelt. Der
histologisch nachgewiesene Rückfall trat drei Monate nach
der Tumorresektion auf. Bei der Untersuchung ergab sich ein sphärischer
Knoten von etwa 4 cm Durchmesser im Bereich der post-operativen
Narbe, wobei der Knoten statisch war und fest angelagert an ein Periosteum
der Vorderfläche zwischen den II-III-Rippen. Keine entfernte
Metastase wurde mit Ultraschall und Röntgenuntersuchungen
gefunden, jedoch waren die axillaren Lymphknoten vergrößert.
Die Patientin erhielt interstitiell 200 ml der Suspension mit 1 mg
Nanopartikel, die durch thermische Destruktion von Rutil erzeugt
wurden, unter Verwendung von Laserstrahlung mit 0,56 Mikrometern
Wellenlänge und einer Intensität von 5 W über
6 und 8 Minuten. Das Verfahren wurde zweifach mit einer Woche Zwischenzeit
wiederholt. Die Gewebetemperatur bei der Behandlung wurde nicht über
mehr als 1,4 Grad Celsius erhöht. Eine nach drei Tagen
durchgeführte Biopsie nach der zweiten Prozedur zeigte,
dass der Tumor ein Sakroma war. Über ein weiteres Jahr
wurde kein Tumorwachstum festgestellt und anstelle des Rückfalls
mit 4 cm Durchmesser wurde ein Knoten mit 1 cm Fiebergewebe gefunden.
In den nachfolgenden Untersuchungen wurde kein Tumor ermittelt.
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Beispiel 2
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Für
tiefsitzende Tumore, die nicht durch bloße Augenscheinnahme
lokalisierbar sind, werden diagnostische Mittel eingesetzt zur Erzeugung
von Daten bezüglich der räumlichen Anordnung des
Zielbereichs mit dem Tumor und dessen Abmessungen. Auch bei diesem
Ausführungsbeispiel wird eine geeignet angeordnete Injektionsnadel
eingesetzt zur Verabreichung des aktivierten Photosensibilisators im
Tumor bzw. in dessen Nähe.
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Fall 2
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Patient
K., 64 Jahre alt (Dossier Nr. 923) wurde im November 2000 in eine
urologische Klinik wegen Disurrhea aufgenommen. Die Prüfung
ergab ein Adenokarzinom im oberen Abschnitt des linken Ausläufers
der Prostata (4 und 4 nach Glisson). Im Anschluss an eine Katheterisierung
der Blase wurde seit dem 12.07.2001 eine Behandlung gemäß der
Erfindung durchgeführt. Beide Läppchen der Prostata erhielten
250 ml der Suspension mit 1,5 mg Titandioxid in einer Lösung
kolloidalen Silbers, bestrahlt mit Laserlicht von 0,84 Mikrometer
Wellenlänge, mit einer Intensität von 16 W/cm2 über 8 Minuten. Die Gewebetemperatur
wurde überprüft und stieg nicht um mehr als 1,2
Grad Celsius bei der Behandlung an. Das Phänomen der Disurrhea
wurde beendet und die diagnostische Überprüfung
zeigte nur Fiebergewebe anstelle des ursprünglichen Tumors.
Dieser Zustand wurde durch eine Nachfolgeuntersuchung drei Jahre später
bestätigt. Eine Biopsie (8 Punkte) im Sommer 2004 zeigte
keine Tumorzellen und bestätigte nur fibroses Prostatagewebe.
Im Januar 2005 wurde aufgrund gesteigerter Dysuric eine transurethrale
Resektion durchgeführt. Einige bei der chirurgischen Prozedur
ablatierte Gewebefragmente zeigten "Inseln" von Tumor, die umgeben
waren von festem gesunden Gewebe. Keine weiteren Anzeichen von neoplastischen
Prozessen wurden ermittelt. Im April 2006 betrug die Konzentration
an prostatischem Antigen 2,1 mg/ml.
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Fall 3
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Eine
weibliche Patientin L, 59 Jahre alt (Dossier Nr. 176/32) war Mitglied
einer Gruppe von freiwilligen Patienten zur erfindungsgemäßen
Behandlung im Mai 2004. Bei der Patientin wurde ein duktales Karzinom
in der linken Brust diagnostiziert, im Zustand T3N2Mx. Die der Patientin
verabreichte Strahlungstherapie war nicht erfolgreich. Bei der Untersuchung
vor der erfindungsgemäßen Behandlung wurde eine
Tumormasse beträchtlicher Abmessungen (10 cm3)
ermittelt, welche ein Geschwür entwickelt hat. Bei der
Behandlung erhielt die Patientin 10 Mal intro-paratumorale Injektionen
mit aktiviertem Photosensibilisator, 20% Titandioxid enthaltend,
30 Kalziumdioxid und zumindest 15 Siliziumdioxid. 5 mg des Photosensibilisators
wurde eingesetzt zur Erzeugung einer Suspension von etwa 1 Liter
Volumen unter Einsatz sterilen Wassers, wozu 5 ml von 1,5% Derinat
zugegeben wurde und 5 mg eines anti-metabolischen Wirkstoffs in
Form von Doxorubicin. Nahe den intra- und paratumoralen Injektionen
erhielten die Lymphknoten dieses Suspension mit dem aktivierten Photosensibilisator.
Nachfolgend wurde bis zum November 2004 keine Manifestation von
Krebszellen im behandelten Bereich ermittelt, was durch eine sorg fältige
histologische Analyse bestätigt wurde. Der Bereich des
Geschwürs reduzierte sich um den Faktor 5 und keine Anzeichen
irgendwelcher Entzündungen wurden diagnostiziert. Im März
2005 wurden die Hautverletzungen durch das Geschwür durch
plastische Chirurgie geschlossen.
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Beispiel 3
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Unterstützung
der Wundheilung mit Nanopartikeln eines Photosensibilisators mit
einem Stimulator für Fibrose.
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Fall 4
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Eine
weibliche Patientin von 76 Jahren (Fall Nr. 318/A) war Patientin
in einer Mehrzahl von onkologischen Kliniken über einen
Zeitraum von mehr als vier Jahren aufgrund eines ganz erheblichen
Krebsgeschwürs (18 cm3) in der
linken Brust.
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Herkömmliche
Versuche, die Hautverletzung zu schließen, waren nicht
erfolgreich. Sie wurde sodann einer monatlichen Behandlung mit Nanopartikeln
unterzogen, die unter Verwendung einer Mischung von 10 mg Ferrit
und 10 mg SiO2 hergestellt wurde, wobei
die Nanopartikel in Form eines trockenen Pulvers verabreicht wurden.
Bei Auftragung des Pulvers auf das Geschwulst, wurde es mit einer
Halogenlampe mit einer Intensität von 3 W/cm2 und
einer Dosis von 1,3 kJoule bestrahlt. Nach der Behandlung verschwand
der Hautdefekt, wobei die Reste des Geschwürs in Form von
Fibrosezellen und Apoptose auftraten. Dieser Fall zeigt die kumulative
Wirkung der Nanopartikel aus Eisendioxid und Siliziumdioxid, wobei
ersteres zur Behandlung des Krebs und letzteres zur Unterstützung
der Erzeugung von Fibrose nahe dem Hautdefekt eingesetzt wurde.
Der klinische Einsatz von Nanopartikeln, die aus Quartzit hergestellt
wurden, zur Wundheilung zeigt sich hier ganz besonders wirksam.
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2 zeigt
schematisch ein Ausführungsbeispiel 20 einer Baugruppe
zur Aktivierung eines Photosensibilisators, insbesondere eines strömenden
Photosensibilisators. Die Einheit 20a hat einen Y-förmigen
Körper, wobei ein Arm 21 dazu dient, einen strömenden
Photosensibilisator 22 aufzunehmen, und der andere Arm 23 dazu
dient, Lichtwellen 24 aus einer Lichtquelle (nicht gezeigt)
aufzunehmen, vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten optischen
Faserleiters. Der Y-förmige Körper der Baugruppe 20a ist
so angeordnet, dass die Strömung des flüssigen
Photosensibilisators 22a voll von dem Lichtstrahl 24a bestrahlt
wird. Diese Anordnung stellt sicher, dass der Photosensibilisator über
das gesamte bestrahlte Volumen vollständig aktiviert wird.
Der Abschnitt 25 des Y-förmigen Körpers
kann mit geeigneten Abmessungen hergestellt werden, um das gesamte
Volumen des Photosensibilisators aufzunehmen, der für die
Behandlung vorgesehen ist. Es wurde als ausreichend festgestellt,
den Abschnitt 25 mit einem Volumen von 10 bis 500 ml zu versehen.
Vorzugsweise ist das Volumen des Abschnitts 25 mit 50 ml
gewählt. Ist der Photosensibilisator aktiviert und im Behälter 25 gespeichert,
kann eine Abgabeeinheit 27 am distalen Ende angebracht werden.
Die Abgabeeinrichtung kann einen Katheter, eine Injektionsnadel,
eine Sprüheinrichtung oder dergleichen aufweisen zum Verabreichen
des Photosensibilisators 29 im Zielbereich eines Empfängers.
Wird eine Injektionsnadel oder ein Katheter verwendet, wird es bevorzugt,
den Stromfluss 22b des aktivierten Photosensibilisators
nicht zu unterbrechen, so dass die optische Strahlung in das Gewebe
des Patienten eingeleitet wird. Auf diese Weise erfolgt die Verabreichung
des aktivierten Photosensibilisators im Wesentlichen in der gleichen
Zeit wie dessen Aktivierung, wobei der flüssige Photosensibilisator
wie ein optischer Leiter für das Licht wirkt, welches in
das Gewebe gelangt. Diese Prozedur hat den vorteilhaften klinischen
Effekt, dass der nanometrische Photosensibilisator sofort die Dosis
des aktivierten Sauerstoffs deponiert und die optische Dosis im
Mikrobereich dazu. Wird Laserlicht für die optische Dosierung verwendet,
verursacht dies eine zusätzliche Gewebeschädigung
aufgrund der lokalen Ablation aufgrund der laser-induzierten Hyperthermie.
Vorzugsweise wird Laserlicht mit Wellenlängen im Bereich von
0,8–0,9 Mikrometer eingesetzt, was dem maximalen Absorptionsbereich
von Sauerstoff und dem Bereich optischer Transparenz des Gewebes
entspricht.
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Zusammenfassung
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Verfahren zum Aktivieren eines
Photosensibilisators
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Aktivieren eines Photosensibilisators,
wobei für den Photosensibilisator Nanopartikel eines Katalysators
gewählt werden, der in der Lage ist, die Herstellung von aktivem
Sauerstoff (1) zu katalysieren, welcher weiterhin einer
Bestrahlung mit Licht (5) ausgesetzt wird. Vorzugsweise
werden heterocrystaline Mineralien als Ausgangsstoffe für
Nanopartikel eingesetzt. Vorzugsweise wird der Photosensibilisator
mit einer Flüssigkeit (3) kombiniert, der eine
geeignete Menge an Sauerstoffgas (4) zugesetzt wird. Weiter
vorzugsweise ist der Photosensibilisator chemisch an ein DNA-Molekül
angekoppelt und ein geeignetes anti-metabolisches Agens. Die Erfindung
betrifft weiterhin ein Verfahren zum behandeln einer Krankheit unter
Verwendung eines aktivierten Photosensibilisators in Form von Nanopartikeln,
wobei die aktivierten Nanopartikel-Photosensibilisatoren einem Empfänger
(7) verabreicht werden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 1362598 [0003]
- - US 6107466 [0030]