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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und Zwischenverbindungen hiefür.
Die EP-A-0 200 444 (Beecham Group pic) beschreibt bestimmte 5-HT (5-Hydroxytryptamin)- Antagonisten, von denen angegeben wird, dass sie eine Reihe therapeutischer Einsatzmöglichkeiten aufweisen, wobei sie unter anderem zur Verhinderung von Erbrechen im Anschluss an die Verabreichung cytotoxischer Mittel verwendet werden können. Die in Beispiel 6 beschriebene Verbindung ist das endo-N- (9-Methyl-9-azabicyclo[3. 3. 1]non-3-yl) -1-methylindazol- 3-carboxamid, und dieser Verbindung wurde der INN Granisetron zugeordnet. Die EP-A-0 200 444
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Es wurde ein neues Verfahren gefunden, das zur Herstellung von Granisetron mit besonders hohem Reinheitsgrad verwendet werden kann. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Granisetron (1) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben zur Verfügung :
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Granisetron (1) bei welchem Verfahren ein 3-substituiertes Indazol (2), in welchem R1 Wasserstoff oder Methyl ist und X Halogen, Trifluormethansulfonyl oder Mercapto ist, mit Kohlenstoffmonoxid umgesetzt wird, und wenn X Halogen oder Trifluormethansulfonyl ist, mit endo-3-Amino-9-methyl-9- azabicyclo[3. 3. 1]nonan (3), oder wenn X Mercapto ist, mit einer Schiffschen Base des Amins der Struktur (3), worauf eine selektive Methylierung folgt, wenn R'Wasserstoff ist, und gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.
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Vorzugsweise ist X Chlor oder Brom.
Wenn X Halogen oder Trifluormethansulfonyl ist, wird die Reaktion geeigneterweise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Metalikatalysators ausgeführt Zu Metalikatalysatoren zählen die Carbonylkomplexe von Nickel, Rhodium, Eisen und Kobalt oder Palladiumkomplexe. Ein besonders vorteilhafter Aspekt der Verwendung von Palladiumkomplexen ist, dass sie in katalytischen Mengen verwendet werden können, wodurch die Verwendung von hochtoxischen Metallcarbonylen vermieden wird und eine leichtere Abtrennung der gewünschten Produkte von
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möglich(Ph3P) 4Pd, (Ph3PhPdXz [z. B. X = !, Br, CI], (bipyr)2Pd, bis (Dibenzilidenaceton)Pd(0). Die Reaktion kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Ammoniumformiat oder Hydrazinhydrat ausgeführt werden.
Vorzugsweise kann die Reaktion in Gegenwart zusätzlicher Liganden wie Ph3P, sulfoniertem
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Ph3P, tri-Tolylphosphin, bis (Diisopropylphosphinyl) propan, polymergebundenem Ph2P und 1, 1'bis- (Diphenylphosphino) ferrocen ausgeführt werden.
Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Base ausgeführt. Zu geeigneten Basen zählen die Hunig'sche Base, tri-n-Butylamin, DBU, DABCO oder Natriumacetat.
Geeigneterweise wird die Reaktion in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel ausgeführt, zum Beispiel in amidischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidinon oder Dimethylacetamid oder in Dimethylsulfoxid oder Pyridin Bei Katalysatoren mit wasserlöslichen Liganden wie sulfoniertem Ph3P kann die Reaktion in Wasser ausgeführt werden.
Es wird besonders bevorzugt, dass der Katalysator bis (Tripheny1phosphin) palladiumdibromid, tetrakis (Tripheny) phosphin)-pa)) adium (0) oder (2, 2'-bi-Pyridin) dichlorpalladium (ll) ist.
Wenn X Mercapto ist, ist die Schiff'sche Base vorzugsweise jene, die mit einem aromatischen
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(4-Methoxybenzimino)-9-methyl-9-azabicyclo [3. 3. 1]-nonan.Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Kobaltcarbonyl ausgeführt.
Die selektive Methylierung der Produkte aus der Umsetzung der Verbindungen der Struktur (2) mit den Verbindungen der Struktur (3), in welcher R1 Wasserstoff ist, kann mit Methyliodid oder Dimethylsulfat ausgeführt werden.
In der Beschreibung werden die Verbindungen in der Wannen-Sessel-Form gezeigt. Man wird erkennen, dass diese Konfigurationen im Gleichgewicht mit den entsprechenden Sessel-SesselFormen stehen, die in der EP-A-0 200 444 gezeigt sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und schränken sie in keiner Weise ein.
Beispiel 1 a)
1-Methylindazolidin-3-on (7, 5 g, hergestellt nach dem Verfahren von Milrath, Monatsch.
Chem., (1908), 29, 909) wurde in Pyridin (50 ml) aufgelöst und auf 0-5 oC gekühlt.
Trifluormethansulfonanhydrid (8, 25 mt, 1 Äquivalent) wurde langsam bei Kühlung unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach dem zweistündigen Rühren bei
Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in verdünnter wässeriger Salzsäure gelöscht. Die wässerige Schicht (bei pH = 1) wurde mit Ethylacetat extrahiert Nach der
Entfernung des Lösungsmittels wurde 1-Methyl-3-trifluormethansulfonyloxyindazol (13, 5 g) als 01 erhalten, das beim Stehen kristallisierte. IR (Nujol mull, cm-1) : 1623 (m), 1503 (m), 1431 (s), 1211 (s), 1137 (s), 869 (s), 743 (s) ; 1H NMR (CDC13, d ppm) :
4, 03 (3H, s), 7, 25 (1 H, t), 7, 40 (1 H, d), 7, 46 (1 H, t), 7, 68 (1 H, d) b) (i) Eine Mischung aus 1-Methyl-3-trifluormethansulfonyloxyindazol (0, 28 g), endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo[3. 3 1]nonan (0, 38g, 2, 5 Äquivalente), tri- n-Butylamin (0, 37 g, 2 Aquivalente), bis (Triphenylphosphin) palladiumdibromid (0, 023 g, 3 Mol%) und Triphenylphosphin (0, 016 g, 6 Mol%) in
Dimethylformamid (2 ml) wurde entgast und dann mit Kohlenmonoxid abgeschirmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 1000C erwärmt und 5
Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, durch Diatomeenerde ("Celite") gefiltert und mit Wasser geteilt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol behandelt. Das
Abdampfen des Lösungsmittels ergab Granisetron-Hydrochlorid. Das
Infrarotspektrum entsprach jenem einer Standardprobe von Granisetron-
Hydrochlorid.
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(ii) Die Wiederholung der unter (i) beschriebenen Reaktion unter Verwendung von 1-Methyl-3-trifluormethansulfonyloxyindazol (0, 28 g), endo-3-Amino-9- methyl-9-azabicyclo[3. 3. 1] nonan (0, 38g, 2, 5 Äquivalente), tri-n-Butylamin (0, 37 g, 2 Äquivalente), bis (Tnphenylphosphin) palladiumdibromid (0, 023 g, 3 Mol%) und Ammoniumformiat (0, 004 g, 6 Mol%) in
Dimethylformamid (2 ml) bei 100 C über 2, 5 Stunden ergab
Granisetron, das durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden konnte.
(iii) Die Wiederholung der unter (i) beschriebenen Reaktion unter Verwendung von 1-Methyl-3-trifluormethansulfonyloxyindazol (0, 28 g), endo-3-Amino-9- methyl-9-azabicyclo[331] nonan (0, 38 g, 2, 5 Äquivalente), tri-n-Butylamin (0, 37 g, 2 Äquivalente), tetrakis- (Triphenylphosphin) palladium (O) (0, 03g, 3
Mol%) und Triphenylphosphin (0, 016g, 6 Mol%) in Dimethylformamid (2 ml) bei 1000C über 4 Stunden ergab Granisetron, das durch herkömmliche
Verfahren gereinigt werden konnte (iv) Die Wiederholung der unter (i) beschriebenen Reaktion unter Verwendung von 1-Methyl-3-trifluormethansulfonyloxyindazol (0, 14 g), endo-3-Amino-9- methyl-9-azabicyclo [331] nonan (0, 19 g, 2, 5 Äquivalente), tri-n-Butylamin (0, 19 g, 2 Äquivalente), (2,
2'-bi-Pyridin) dichlorpalladium (lI) (0, 005 g, 3 Mol%) und Triphenylphosphin (0, 008 g, 6 Mol%) in Dimethylformamid (2 ml) bei
1000C über 1, 5 Stunden ergab Granisetron, das durch herkömmliche
Verfahren gereinigt werden konnte (v) Die unter (i) beschriebene Reaktion wurde unter Verwendung von 1-Methyl-3- trifluormethansulfonyloxyindazot (1, 4 g), endo-3-Amino-9-methyl-9- azabicyclo[3. 3. 1]nonan (1, 9 g, 2, 5 Äquivalente), tri-n-Butylamin (1, 85 g, 2 Äquivalente) und tetrakis- (Triphenylphosphin) palladium (O) (0, 17 g, 3 Mol%) in
Dimethylformamid (10 ml) wiederholt und bei 100 C 3, 5 Stunden erwärmt. Die
Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und dann mit Wasser geteilt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit
Ethylacetat extrahiert Die vereinten organischen Schichten wurden mit
Wasser, Lauge gewaschen, getrocknet und eingedampft, um Rohgranisetron als Öl zu erhalten Die Behandlung dieses Öls mit Chlorwasserstoffgas in
Isopropanol ergab Granisetron-Hydrochlorid, das durch herkömmliche
Verfahren gereinigt werden konnte.
Beispiel 2
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(0, 21 g), endo-3-Amino-9-methyl-9-Triphenylphosphin (0, 016 g, 6 Mol%) in Dimethylformamid (2ml) wurde entgast und dann mit Kohlenmonoxid abgeschirmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 100 C erwärmt und bei dieser Temperatur 6 Stunden gerührt, um Granisetron zu erhalten, das durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden konnte.
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(0, 21 g), endo-3-Amino-9-methyl-9-tetrakis(Triphenylphosphin)palladium(0) (0,03 g. 3 Mol%) und Triphenylphosphin (0, 21 g, 0, 8 Äquivalent) in Dimethylformamid (2ml) wurde entgast und dann mit Kohlenmonoxid abgeschirmt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 100 oC erwärmt und bei dieser Temperatur 22 Stunden gerührt, um Granisetron zu erhalten, das durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden konnte.
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Beispiel 3 a) Eine Mischung aus endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo[3. 3. 1 ]nonan (15, 4g) und 4
Methoxybenzaldehyd (13, 6 g) in Toluol (80 ml) wurde für den Rückfluss 90 Minuten erhitzt, und das Wasser, das sich abtrennte, wurde in einem Dean-Stark Sammelgefäss gesammelt. Die Lösung wurde eingedampft, um 3- (4-Methoxybenzimino) -9-methyl-9- azabicyclo-[3. 3. 1]-nonan als Öl zu erhalten, das sich später verfestigte. Ausbeute
25, 72 g (94%). Das Massenspektrum zeigte das erwartete Molekülion (MH+) bei m/z 273. b) Eine Mischung aus 3- (4-Methoxybenzimino) -9-methyl-9-azabicyclo[3. 3 1]nonan (12 mMol), 1-Methyl-3-mercaptoindazol (12 mMol) [hergestellt aus 1-Methyl-3- hydroxyindazol und P2S5, wie in Ann. Chim.
(Rom) (1970) 60 246 beschrieben und
Kobaltcarbonyl (1,33 mol) in wasserfreiem Benzol (30 ml) wird in eine 125 ml rostfreie Stahlbombe geladen, mit Kohlenmonoxid unter einen Druck von 850 psi gesetzt und 16 Stunden auf 100 C erwärmt. Die gekühlte Mischung wird filtriert und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerige Phase wird bei niederer Temperatur bis zur Trockenheit abgedampft, um Granisetron-Hydrochlorid zu erhalten.
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