AT393129B - Gewebsvertraegliche silikonkautschuke und verfahren zur herstellung von modifizierten siliciumdioxiden - Google Patents
Gewebsvertraegliche silikonkautschuke und verfahren zur herstellung von modifizierten siliciumdioxiden Download PDFInfo
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Description
AT 393129 B
Die Erfindung betrifft Silikonkautschuke für medizinische Anwendungen, die neben guten mechanischen Eigenschaften hervorragende Biokompatibilität aufweisen. Silikone besitzen nicht nur hohe thermische Stabilität und gute chemische Beständigkeit, sondern sind auch gut sauerstoffdurchlässig und physiologisch inert Sie gehören daher zu den in der Medizin bevorzugt angewendeten Kunststoffen. Die medizinische Anwendung von Silikonen 5 liegt hauptsächlich im Bereich der plastischen Chirurgie und Unfallchirurgie, wo sie z. B. als Brustprothesen und Prothesen für Gesichtsteile, wie Nasen, Ohren oder Kinn verwendet werden. Im cardiovaskulären Implantateinsatz wurden Silikonpolymere als Auskleidung für künstliche Herzen eingesetzt (Lit T. Akutsu et äl., Tlastic materials used for Fahrication of blood pumps“, Polymer Science and Technology 14, (1989) S. 119), in der Orthopädie als Gelenksersatz. Silikone werden auch als Materialien für künstliche Ventrikel, Blutschläuche, Spezialkatheter und 10 Herzschrittmachergehäuse, sowie in der Ophtalmologie als Kontaklinsen und Intraokularlinsen (Lit. H. Denffer et al., Fortschr. OphthalmoL 83 (1986) 664) verwendet
Diese Anwendungen sind jedoch häufig problematisch, da Silikonkautschuke nur mit Füllstoffen verwendet werden können. In reiner Form sind Silikonkautschuke praktisch unbrauchbar, da ihre mechanische Stabilität so geringist, daß sieselbst für wenig beanspruchte Teile ungeeignetsind. ErstdurchZusatz vonFüllstoffen erreichtman 15 die notwendige mechanische Belastbarkeit, wobei je nach der Menge des Füllstoffes weichere oder härtere Materialien erhalten werden. Als Füllstoff für Silikonkautschuke werden praktisch ausschließlich synthetische Kieselsäure (z. B." Aerosil“ der Fa. Degussa) verwendet, mit denen man Silikone mitoptimalenEigenschaften erhält Dies hat bei medizinischen Anwendungen jedoch einen gravierenden Nachteil: Während ungefüllte Silikonkautschuke wenig toxisch und relativ gut blutverträglich sind, verschlechtert sich die Biokompatibilität durch das zugemischte 20 Siliciumdioxid drastisch (A. S. Chwala, J. Biomed.Mat.Res· 16.5011. sodaß sie für viele medizinische Zwecke nicht eingesetzt werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Silikonkautschuke mit guter Biokompatibilität und gleichzeitig guten mechanischen Eigenschaften zugänglich zu machen. Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch Modifizierung der als Füllstoffe verwendeten Siliciumdioxide (SD) gelöst werden kann, wobei an die SD 25 blutgerinnungshemmende Wirkstoffe kovalent gebunden werden.
Beansprucht werden neue, biokompatible, aus handelsüblichen Grundbestandteilen herstellbare Silikonkautschuke, die als Füllstoffe modifizierte Siliciumdioxide mit über einen Organyl-Rest kovalent gebundenem Heparin bzw. Heparinoiden I enthalten. 30
35 40
worin A -(CH2)n-X*Hp n = 2-12
-(CH2)3-0-CH2-CH-CH2-X-Hp I
45 OH worin X=-CO-O-, -CO-NH-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-oder A = -R^CH^Olbz-H z = 1-10000
Y
50 I
Hp »Ty worin R^ = H, CH3 „ R = -CH2-CH2-C6H4-CHrCHr 55 -ch2-ch-ch2-ch2- r2=h, ch3 -2-
AT 393129 B CH2-CH2-C0-0-(CH2)m-0-C0-CH2-CH2- m-2-12 -CHj-CH^CO-NH-iCH^-NH-CO-^-^- k=l-12 Y = -CO-O-, -CO-NH-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -co-o-ch2-ch2-o-, -co-o-ch2-ch-ch2-o-,
OH -c6h4-co-o-, c6h4-co-nh-, c6h4-o-co, -c6h4-nh-co-, -c6h4-o-, -c6h4-nh-, -c6h4-s- und Hp den Rest eines Heparins oder Heparinoids bedeutet
Ausgangsprodukte zur Herstellung der Heparin- bzw. Heparinoidmodifizierten SD sind die nach der österreichischen Patentanmeldung 2743/87 vom 16.10.1987 (Anmelder Dr. Gerd Greber) zugänglichen, reaktive Gruppen enthaltenden SD. Diese werden durch Umsetzung von SD mit Methyldichlorsilan und anschließende Addition der H-Si-Gruppen an Mehrfachbindungen enthaltende Verbindungen hergestellt, die noch andere reaktive Gruppen -bspw. polymerisierbare Doppelbindungen, HO-, COOH-, H2N-, Epoxid-Gruppen - enthalten (vgl Beispiel la, b).
Durch Umsetzung dieser reaktiven SD mit geeigneten funktionellen Wirkstoffen lassen sich auch biologisch aktive Verbindungen, wie Antikoagulantien - kovalent an das Siliciumdioxid binden.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen biokompatiblen Silikonkautschuke ist dadurch gekennzeichnet, daß man reaktive Gruppen enthaltende Siliciumdioxide
worin B = -(CH2)„-Z n = 2-12 -(ch2)3-o-ch2-ch-ch2
oder-R-iO^-CRbz-H
Y
I
Z worin Z = -COOH, -OH, -SH, -NH2, -NCO, -Ci, -Br, und R, R^ und Y obige Bedeutung haben, mit Heparin oder geeigneten funktionellen Heparinoiden umsetzt, den so erhaltenen modifizierten Füllstoff mit handelsüblich«! Komponenten additions- oder kondensationsvemetzender Silikonkautschuke vermischt und gegebenenfalls nach Zusatz bekannt« Additive nach bekannten Verfahren aushärtet.
Als modifizierte SD können SD mit HOOC-, ROOC-, Epoxid-, NCO-, HO-, HS-, oder H2N-Gruppen eingesetzt werden. Bevorzugt sind SD, die mit reaktiven Gruppen enthaltenden Monomeren gepfropft sind, z. B. mit (Methyl)acrylsäure(estem), Hydroxethylmethacrylat, Glycidyl-methacrylat, Vinylisocyanat, reaktiven Styrolderivaten, 4-Aminostyrol, 4-Hydroxystyrol oder deren Vorstufen. Dadurch wird bei der anschließenden Kondensation mit dem Antikoagulans ein Konzentrationseffekt erzielt
Als blutgerinnungshemmende Wirkstoffe werden direkte Antikoagulantien eingesetzt, z. B. Heparin oder wegen der leichteren Zugänglichkeit bevorzugt Heparinoide, z. B. Schwefelsäureester der Amylose, Cellulose, der Alginsäure, des Xylans oder ander« Pentosane, des Dextrans, Chitins, Pektins, Chondroitins u. a. Heparin und die genannten Heparinoide besitzen freie HO-Gruppen, die mit den geeigneten funktionellen SD-Derivaten umgesetzt werden können, bspw. mit HOOC- oder Epoxid-Gruppen enthaltenden SD. HOOC-Gruppen enthaltende Heparinoide können bspw. mit HO- od« H2N-Gruppen enthaltenden SD kondensi«t werden.
Erfindungsgemäß wird z. B Acrylsäure-modifiziertes SD in einem Lösungsmittel suspendiert und mit einem -3-
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Antikoagulans, das HO-Gruppen enthält, in heterogener Reaktion bei Temperaturen von 50 -150 °C unter gutem Rühren verestert - gegebenenfalls in Gegenwart eines Veresterungskatalysators -, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, bspw. durch Abdestillation, Zusatz von wasserentziehenden Mitteln oder durch azeotrope Destillation mit einem Lösungsmittel, das ein Azeotrop mit 5 Wasser bildet, über einen Wasserabscheider.
Bevorzugt wird die VeresterungnachEINHORNdurchgefiihrL Dazu wradendieHOOC-GruppendesAcrylsäure-modifizierten SD zuerst nach bekannten Methoden in Carbonsäurechlorid-Gruppen übergeführt, bspw. mit Thionylchloridin Benzol als Lösungsmittel. Nach dem Abfiltrieren wird das ClOC-Gruppen enthaltende SDmit dem HO-Gruppen enthaltenden Antikoagulans in heterogener Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart 10 einer Base zur Bindung des abgespaltenen HO kondensiert. Zweckmäßig werden Lösungsmittel verwendet, die zugleich auch HCl-Fänger sind, bspw. Pyridin oder Triethylamin.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt abfiltriert und nach dem Auswaschen unumgesetzten Antikoagulans getrocknet.
Die Modifizierung von SD mit Antikoagulantien kann aber auch so durchgeführt werden, daß man den Wirkstoff 15 - bspw. Amylose-Schwefelsäurester-miteinemC-C-DoppelbindungenenthaltendenReagens, wiez. B. Acrylsäure,
Allylglycidylether, Vinylisocyanat oder Allylalkohol, umsetzt und dann an das H-Si-Gruppen enthaltende SD (vgl. österr. Patentanmeldung AZ 2743/87-1 vom 16.10.1987) addiert.
Das modifizierte SD wird als Füllstoff in bekannter Weise mit den Komponenten von additions- oder kondensationsveinetzenden Silikonkautschuken vermischt, wobeijenach dergewünschtenFestigkeitdesKautschukes 20 Mengen von 3 % - 30 % eingesetzt werden. Nach der Aushärtung resultieren Silikonkautschuke mit hervorragend»’ Gewebsverträglichkeit Untersuchungen des Zellwachstums von bovinen aortalen Endothelzellen auf Probefolien dieser Silikone zeigten praktisch die gleiche Wachstumskinetik wie beim ungestörten Wachstum der Zellen auf einer Kulturplatte. Dagegen war bei einem sonst identischen Silikonkautschuk mit nicht modifiziertem SD als Füllstoff eine deutliche Wachstumshemmung festzustellen, sowie in rasterelektronenmikroskopischen Aufiiahmen eine 25 große Anzahl toter Zellen zu beobachten.
Beispiele
Die Silylierung von Siliciumdioxid mit Dichlormethylsilan, sowie dieEinführung von reaktiven Gruppen in das H-Si-modifizierteSDdurchHydrosilylierungsreaktionensindindenBeispielenderobengenanntenPatentanmeldung 30 beschrieben. Als Antikoagulantien für die Bindung an modifizierte SD werden käufliches Heparin, Chondroitinschwefelsäure sowie die Heparinoide Amylose-Schwefelsäureester, Xylan-Schwefelsäureester und Cellulose-Schwefelsäureester verwendet. Diese Heparinoide sind literaturbekannt und können nach E. Husemann et .aL, (Z. Naturforschg. 1 (1946) 584) aus den entsprechenden Polysacchariden und Chlorsulfonsäure hergestellt werden. 35
Beispiel 1
Bindung von Amylose-Schwefelsäureester an Aciylsäuregepffopftes SD a) Herstellung von Amylose-Schwefelsäureester 40 In einem 250 ml Dreihalskolben werden 60 ml wasserfreies Pyridin vorgelegt und bei 0 · 5 °C innerhalb von 3 h unter Rühren 14 ml Chlorsulfonsäure zugetrqpfL Dann werden 3 g getrocknete Amylose zugegeben, langsam auf 100 °C erhitzt und 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen auf200mlEiswasser gegossen und nach dem Abfiltrieren dasPyridinsalz des Amylose-Schwefelsäureesters mitEthanol aus der wäßrigen Lösung ausgefällt. Zur Überführung in daß Natrium-Salz wird das Pyridinium-Salz in 45 Wasser gelöst, mit NaOH alkalisch eingestellt und das Na-Salz mit Ethanol ausgefällt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet
Ausbeute: 3,5 g, Schwefel-Gehalt 17,3 %. b) Copolymerisation von DVB-SD mit Acrylsäure 50 In einem 250 ml Kolben mit Rührer, Rückflußkühl» und 2 Tropftrichtem w»den 6 g Divinylbenzol- modifiziertes SD (Belegung 0,24 mval C-C-Doppelbindungen/g) in 70 ml wasserfreiem Methanol suspendiert und unter Rühren und S tickstoffspülung auf 60 °C »wärmt Sn Tropf trichter wird mit 30 ml Acrylsäure, der andere mit ein» Lösung von 1,5 g Azodiisobutyronitril in 50 ml wasserfreiem Methanol gefüllt Die Acrylsäure und die Initiatorlösung w»den in 8 Portionen stundenweise zugesetzt und dann noch 16 h bei 60 °C gerührt Nach dem 55 Abkühlen wird abfiltriert und die homopolymere Acrylsäure mit wäßriger Bicarbonat-Lösung extrahiert Das Produkt wird mit 0,5 n Salzsäure gerührt, abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4,9 g, Polymerbelegung 27 %. -4-
AT393 129 B
c) Bindung von Amylose-Schwefelsäureester an Acrylsäuremodifiziertes SD 3 g Acrylsäure-modifiziertes SD werden in einem Gemisch aus S ml Benzol, S ml Thionylchlorid und einigen Tropfen Pyridin 3 h unter Rückfluß gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid und Benzol werden abdestilliert, der Rückstand in 20 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert und bei 0 - 5 °C das nach a) erhaltene Reaktionsgemisch 5 (Pyridinsalz des Amylose-Schwefelsäureesters) ohne Aufarbeitung zugegeben. Das Gemisch wird 24 h bei 20 °C gerührt, und SO ml Wasser zugegeben. Das Produkt wird abfiltriert, mehrmals mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet,
Ausbeute: 3,4 g, Polymerbelegung 35%. 10 d) Herstellung eines biokompatiblen Silikonkautschukes
In ein Gemisch aus einer handelsüblichen H-Si- und Si-Vinylkomponente werden 10 % des nach lc erhaltenen modifizierten SD eingearbeitet und nach Herstellervorschrift ausgehärtet.
Beispiel^
15 Bindung von Xylan-Schwefelsäureester an Acrylsäure-modifiziertes SD
Xylan-Schwefelsäureester mit einem S-Gehalt von 17,2 % wird analog Beispiel la aus 6 g Xylan, 28 ml Chlorsulfonsäuie und 120 ml Pyridin erhalten (vgl. die oben zitierte Literatur). Zur Bindung dieses Xylan-Schwefelsäureesters an Acrylsäuremodifiziertes SD wird die Vorgangsweise von Beispiel 1 wiederholt, mit dem Unterschied, daß 5 g Acrylsäuremodifiziertes SD eingesetzt werden. 20 Ausbeute: 6,2 g, Polymerbelegung 42 %.
Beispiel 3
Bindung von Cellulose-Schwefelsäureester an Acrylsäuremodifiziertes SD
Celluloseschwefelsäureester mit einem S-Gehalt von 18,5 % wird analog Beispiel la aus 3 g Cellulose, 14 ml 25 Chlorsulfonsäure und 60 ml Pyridin erhalten. Zur Bindung dieses Cellulose-Schwefelsäureesters an Acrylsäuremodifiziertes SD wird die Vorgangsweise vom Beispiel lc wiederholt mit dem Unterschied, daß 2 g Acrylsäuremodifiziertes SD eingesetzt werden.
Ausbeute: 3,3 g, Polymerbelegung 38 %. 30 Beispiel 4
Bindung von Heparin an Acrylsäure-modifiziertes SD 1 g Acrylsäure-modifiziertes SD (vgl Beispiel la) werden in einem Gemisch ans 3 ml Benzol, 3 ml Thionylchlorid und einigen Tropfen Pyridin 3 h unter Rückfluß gerührt Das überschüssige Thionylchlorid und Benzol werden abdestilliert der Rückstand in 10 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert und bei 0 - 5 °C 0,5 g Heparin 35 zugegeben. Das Gemisch wird 24 h bei 20 °C gerührt, und 50 ml Wasser zugegeben. Das Produkt wird abfiltriert, mehrmals mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet Ausbeute: 1,2 g, Polymerbelegung 35 %.
PflSPfel 5
40 Bindung von Amylose-Schwefelsäureester an Methacrylsäuremodifiziertes SD
Die Voigangsweise von Beispiel la, b und c wird wiederholt mit dem Unterschied, daß bei der Modifizierung von SD Methacrylsäure anstelle von Acrylsäure eingesetzt wird.
Ausbeute: 3,5 g, Polymerbelegung 39 %. 45 PflSPMÖ
Bindung von Amylose-Schwefelsäurester an Glycidylmethacrylatmodifiziertes SD Zur Herstellung von Glycidylmethaciylat-modifiziertem SD wird die Vorgangsweise von Beispiel lb wiederholt, mit dem Unterschied, daß Gylcidylmethacrylat anstelle von Acrylsäure eingesetzt wird. 3 g Glycidylmethacrylat-modifiziertes SD werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert und nach Zusatz von 50 einigen Tropfen Bortrifluorid-Etherat als Katalysator 5 g Amyloseschwefelsäureester zugegeben und das Reaktionsgemisch4 Stunden bei 50 °C gerührt Das Produkt wird abfiltriert undnach Auswaschen des unumgesetzten Amylose-Schwefelsäureesters im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4,2 g, Polymerbelegung 45 %. 35 Beispiel?
Bindung von Amylose-Schwefelsäureester an Hydroxyethylmethacrylatmodifiziertes SD Zur Herstellung von Hydroxyethylmethacrylat-modifiziertem SD wird die Vorgangsweise von Beispiel lb wiederholt, mit dem Unterschied, daß Hydroxyethylmethacrylat anstelle von Acrylsäure eingesetzt wird. -5-
Claims (8)
- AT393 129 B 5 g Hydroxyethylraethaciylat-modifiziertes SD werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan suspendiert und 5 g Amylose-Schwefelsäureester zugegeben. Nach Zusatz von 5 g Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel wird 5 h gerührt, das Produkt abfiltriert, und nach Auswaschen der nicht umgesetzten Reagentien im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 6,4 g, Polymerbelegung 48 %. PATENTANSPRÜCHE 1. Biokompatible, aus handelsüblichen Grundbestandteilen herstellbare Silikonkautschuke, die als Füllstoffe modifizierte Siliciumdioxide mit über einen Organyl-Rest kovalent gebundenem Heparin bzw. Heparinoiden I enthaltenworin A -(CH2)n-X-Hp n = 2 bis 12 -(CH2)3-0-CH2-CH-CH2-X-Hp OH worin X = -CO-O-, -CO-NH-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-oderA = ^-(0¾^1)^ z = Ibis 10000 Y I Hp worin R* = H, CH3 R — -CH2-CH2-CgH4-CH2-CH2- -ch2-ch-ch2-ch2- r2=h,ch3 -CH2-CH2-C0-0-(CH2)m-0-C0-CH2-CH2- m = 2 bis 12 -CH2-CH2-CO-NH-(CH2^c-NH-CO-CH2-QH2- k = 1 bis 12 Y m -CO-O-, -CO-NH-, -O-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -co-o-ch2-ch2-o-, -co-o-ch2-ch-ch2-o-, OH -c6h4-co-o-, c6h4-co-nh-, c6h4-o-co, -c6h4-nh-co-, -c6h4-o-, -c6h4-nh-, *c6h4-s- und Hp den Rest eines Heparins oder Heparinoids bedeutet -6- AT 393 129 B
- 2. Verfahren zur Herstellung von neuen, modifizierten Siliciumdioxiden, die als Füllstoffe für Silikonkautschuke nach Anspruch 1 geeignet sind, mit üb» einen Organyl-Rest kovalent gebundenem Heparin bzw. einem Heparinoid, dadurch gekennzeichnet, daß man reaktive Gruppen enthaltende Siliciumdioxideworin B =-(CH2)n-Z n = 2bisl2 -iCH2)3*0-CH2-CH-CH2 O oder-R-(CH2-CR1)z-H I Y I z worin Z=-COOH, -OH, -SH, -NH2, -NCO, -CI, -Br, und R,R* und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Heparin oder geeigneten funktionellen Heparinoiden, gegebenenfalls nach Zusatz bekannter Additive umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Acrylsäure-modifizierte Siliciumdioxide mit Heparin bzw. Heparinoiden umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Methacrylsäure-modifizierte Siliciumdioxide mit Heparin bzw. Heparinoiden umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch2,dadurch gekennzeichnet,daßmanGlycidylmethacrylat-modifizierteSiliciumdioxide mit Heparin bzw. Heparinoiden umsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Allylglycidylether-modifizierte Siliciumdioxide mit Heparin bzw. Heparinoiden umsetzt
- 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxyethylmethacrylat-modifizierte Siliciumdioxide mit Heparin bzw. Heparinoiden umsetzt
- 8. Silikonkautschuke nach Anspruch 1, die einen nach einem der Ansprüche 2 bis 7 erhaltenen Füllstoff enthalten. -7-
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
-
1989
- 1989-11-10 AT AT2578/89A patent/AT393129B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
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