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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminosäuren der allgemeinen Formel
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worin n eine Zahl von 3 bis 10 ist, R1 Wasserstoff oder CO2R6, worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen ist, R2 Wasserstoff oder Cl-4 -Alkyl bedeutet, R3 Hydroxy oder Aralkoxy ist, R4 Wasserstoff oder Cl-9 -Alkyl bedeutet und R5 Alkyl ist, und deren Salze.
Diese neuen Verbindungen sind wichtige Ausgangsmaterialien zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen und Amiden mit hervorragenden pharmakologischen Wirksamkeiten.
In Formel (I) bedeutet n oft eine Zahl von 5 bis 10 und R2 Wasserstoff oder Methyl.
Für n in Formel (I) geeignet ist eine Zahl von 3 bis 7, vorzugsweise 5,6 und 7, insbesondere 5. Vorzugsweise hat die a-Seitenkette der Verbindungen der Formel (I) die Formel (CH) R., in der n 8,9 oder 10, vorzugsweise 8, bedeutet.
R1 ist geeigneterweise Wasserstoff oder CO2 H sowie dessen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylester. Im allgemeinen bedeutet R1 jedoch Wasserstoff, CO2H oder dessen C1-4-Alkylester.
R 2 ist besonders geeignet Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei Methyl und Äthyl bevorzugt werden. Im allgemeinen bedeutet R2 Methyl.
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additionssalze bilden, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-und Kaliumsalze, sowie Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel
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worin R-, Rq und R4 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, R. und CO2R5 die obige Bedeutung haben, und Q Jod, Brom, Chlor, Methylsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy ist, umsetzt.
Die Verdrängungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen, z. B. in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Pyridin.
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Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel :
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Eine Lösung von 6,5 g Natrium in 722 g Benzylalkohol wird bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren mit 311 g 1-Cyano-non-2-en versetzt. Das Gemisch wird gerührt, 4 h in einem Wasserbad erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird vorsichtig mit Eisessig neutralisiert und der überschüssige Benzylalkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird destilliert ; man erhält 302 g (54%) 3-Benzyloxy-n- - nonanitril (R = CH") als farbloses scharf riechendes Öl, Kp. 166 bis 168 C/0, 798 mbar.
3-Benzyloxy-n-octanitril (R = es H 11) wird entsprechend als farbloses Öl erhalten, Kp. 128 bis 130 C/0, 333 mbar.
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Eine gerührte Suspension von 12, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 450 ml trockenem Äther wird tropfenweise mit 74 g 3-Benzyloxy-n-octanitril versetzt. Das Gemisch wird 40 min am Rückfluss erhitzt, dann in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit Wasser versetzt, um das überschüssige Hydrid zu zerstören. Die Lösung wird filtriert, der feste Rückstand wird einige Male mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird destilliert und man erhält 70, 4 g (94%) 3-Benzyl-
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bis 140 C/0, 133 mbar.
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Eine am Rückfluss siedende Lösung von 80 g 3-Benzyloxy-n-nonylamin in 500 ml trockenem Äthanol, die 41 g wasserfreies Natriumcarbonat enthält, wird mit einer Lösung von 114 g 2-Brom- azelainsäurediäthylester in 200 ml trockenem Äthanol versetzt. Das Gemisch wird 12 h am Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis sie neutral ist, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
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(N-3'-Benzyloxy-n-nonyl)-aminoazelainsäurediäthylesterIR-Spektrum : Estercarbonylabsorption bei 1730 cm-'.
Analyse für CHOgN :
Berechnet : C 70, 84, H 10,04, N 2, 85%, gefunden : C 71,20, H 10, 14, N 2, 74%.
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Die in der Tabelle angeführten Produkte werden entsprechend hergestellt.
Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> n <SEP> R, <SEP> = <SEP> R5 <SEP> R2 <SEP> 'R3 <SEP> R4
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> CH2Ph <SEP> C5H11
<tb> 2 <SEP> 6 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> Ph <SEP> H
<tb> 3 <SEP> 6 <SEP> C2Hs <SEP> CH, <SEP> H <SEP> C, <SEP> H, <SEP>
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> C2Hs <SEP> CH, <SEP> H <SEP> C5H11
<tb> 5 <SEP> 6 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C5H13
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C7H15
<tb> 7 <SEP> 6 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C8H17
<tb> 9 <SEP> 5 <SEP> C, <SEP> H, <SEP> CH, <SEP> H <SEP> C6H13
<tb> 10 <SEP> 7 <SEP> C2H5 <SEP> CH, <SEP> H <SEP> C. <SEP> H13
<tb>
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zusammen mit einer breiten Absorption bei 3300 cm-'wegen OH, NH.
Die Kenndaten der einzelnen Verbindungen der obigen Tabelle sind im folgenden gezeigt :
Verbindung 1 :
NMR (#) : 7,8 (t, 2H, [CH2 CO2 ÄT]); 7,45 (m, 2H, [NCH2]); 7,0 (m, 1H, [NCH]); 6,5 (b, 1H, [PhCHOCH]) ; 5, 9 (2 x Quartett, 4H, [2 x CO2 CH2 CH3]); 5,5 (s, 2H, [OCH 2Ph]); 2,75 (s, 5H,
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Verbindung 2 : Analyse für C23H37NO5:
Berechnet : C 67, 78, H 9, 15, N 3, 44%,
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:5, 95 (2 x Quartett, 4H, [2x CO. CH. CH3]).
Verbindung 4 :
NMR (CDCl3:T): 7,7 (m, 2H,[CH2CO2Ät]); 7,0 (Zentrum von breitem m, 4H, [NCH2 ; NCH, OH]) ; 5,9 (2 x Quartett, 4H, [2x CO2CH2CH3]).
Verbindung 5 :
NMR (CCl4:#): 7,75 (t, 2h, [CH2CO2ÄT]); 6,9 (Zentrum von breitem m, 3H, [NCH. ; NCH]) ; 5, 85 (Quintett, 5H, [2 x CO2CH2CH3; OH). IR (Film ; cm-') : 3350 (OH) ; 1730 (CO2Ät).
Verbindung 6 :
NMR (T) : 7,75 (t, 2H, [CH2CO2Ät]): 7,05 (Zentrum von breitem m, 4H, [NCH2; NCH; OH]); 5, 9 (2 x Quartett, 4H, [2x CO2CH2CH3]).
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:5, 95 (2 x Quartett, 4H, [2 x CO2CH2CH3]).
Verbindung 8 :
NMR (CCl4: γ): 7,8 (t, 2H, [CH2CO2ÄT]); 7,15 (Zentrum von breitem m, 4H, [NCH ; NCH ; OH]) ; 5,9 (2 x Quartett, 4H, [CO2CH2CH2x 2]),
Verbindung 9 :
NMR (CCl4; γ): 7,8 (t, 2H, [CH2 CO2 Ät]); 7,1 (Zentrum von breitem m, 4H, [NCH. ; NCH, ON]) j 5, 9 (2 x Quartett, 4H, [2 x CO2CH2CH3]).
Verbindung 10 :
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; T) : 7, 7 (t, 2H, [CH(2 x Quartett, 4H, [2 x CO2CH2CH3]).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminosäuren der allgemeinen Formel
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mit 1 bis 12 C-Atomen ist, R2 Wasserstoff oder C 1-4 -Alkyl bedeutet, R3 Hydroxy oder Aralkoxy ist, R Wasserstoff oder C1-9-Alkyl bedeutet und R5 Alkyl ist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel
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