AT365571B - Verfahren zur herstellung von neuen alkylenimin- derivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyleniminderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R Hydroxy oder   nied. Alkoxy ; R,   und R4 jeweils Wasserstoff, nied. Alkyl, Phenyl oder Phenyl 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 



   Die Sterne zeigen asymmetrische Kohlenstoffatome an. Jeder einen Substituenten   R,, R,   und R, tragende Kohlenstoff ist asymmetrisch, wenn dieser Substituent ein anderer als Wasserstoff ist. 



   Im weitesten Sinne bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten : R Hydroxy oder   nied. Alkoxy ; R.   Wasserstoff oder   nied. Alkyl ; R3   und R4 beide Wasserstoff ; m = 2, n = 0, 1 oder 2, insbesondere 1. 



   Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin bedeuten : R Hydroxy oder   nied. Alkoxy ; R,   Wasserstoff oder nied. Alkyl ; n 0, 1 oder 2. 



   Besonders bevorzugt sind die Stereoisomeren, in denen das Prolin in der L-Form vorliegt. 



   Die durch obige Symbole dargestellten Alkylgruppen umfassen gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste von Methyl bis Heptyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,   tert. Butyl,   Pentyl, Isopentyl. Die nied. Alkoxygruppen sind von derselben Art und haben 1 bis 7 an Sauerstoff gebundene Kohlenstoffe, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert. Butoxy. Die   C\-C4-Vertreter,   insbesondere die   Ct-und C -Vertreter beider   Typen sind bevorzugt. Phenylethyl ist die bevorzugte   Phenyl-nied. alkylgruppe.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Formel (I) entsprechende Verbindung, worin jedoch R für Wasserstoff steht, mit Jod zu einer Verbindung der Formel (I) oxydiert und wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Salz überführt. 



   Die Ausgangsverbindungen, in denen R2 Wasserstoff ist, sind gleichfalls neue Verbindungen. 



  Sie können nach einem von der Patentinhaberin an anderer Stelle erstatteten Vorschlag hergestellt werden, indem man aus einer entsprechenden Verbindung, in der   R 2   eine Schwefel-Schutzgruppe,   z. B.   eine nied. Alkanoyl- oder eine Benzylgruppe ist, diese Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet. 



   Produkte der Formel (I) besitzen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Wenn   R,,   R, oder R4 nicht Wasserstoff ist, dann ist das Kohlenstoffatom, an das dieser Rest gebunden ist, asymmetrisch. Diese Kohlenstoffatome sind in Formel (I) durch einen Stern bezeichnet. Diese Verbindungen existieren demgemäss in stereoisomeren Formen oder als deren racemische Gemische. Die Herstellung aller dieser Formen fällt in den Rahmen der Erfindung. Die oben beschriebene Synthese kann vom Racemat oder einem der Enantiomeren als Ausgangsmaterial ausgehen. Wenn das racemische Ausgangsmaterial eingesetzt wird, können die im erhaltenen Produkt vorliegenden Stereoisomeren nach gebräuchlichen Methoden der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation aufgetrennt werden.

   Im allgemeinen stellt das bezüglich des Kohlenstoffs der Aminosäure L-Isomere die bevor- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 zugte isomere Form dar. Auch das D-Isomere in bezug auf den a-Kohlenstoff in der Acyl-Seitenkette   (d. h.   den R, tragenden Kohlenstoff) wird bevorzugt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bilden basische Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen, deren Herstellung gleichfalls in den Rahmen der Erfindung fällt. Solche Salze sind z. B. Ammoniumsalz, Alkalimetallsalz wie Natrium- und Kaliumsalze (die vorgezogen werden), Erdalkalimetallsalze wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, z. B. Salze mit Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin u. dgl. Die nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze werden bevorzugt, obwohl auch andere Salze brauchbar sind   ; z. B.   zur Isolierung oder Reinigung des Produktes, wie es in den Beispielen für den Fall des Dicyclohexylaminsalzes veranschaulich ist. 



   Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung des Produktes in der Form der freien Säure mit einem oder mehreren Äquivalenten einer geeigneten, das gewünschte Kation liefernden Base in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser und anschliessender Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen gebildet. Durch Neutralisieren des Salzes mit einer unlöslichen Säure wie einem Kationenaustauscher in der Wasserstoff-Form   (z. B.   Polystyrolsulfonsäure wie Dowex 50) oder mit einer wässerigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel,   z. B.   Äthylacetat, Dichlormethan od. dgl., kann die freie Säureform zurückerhalten und gewünschtenfalls ein anderes Salz gebildet werden. 



   Zusätzliche experimentelle Einzelheiten finden sich in den Beispielen, welche bevorzugte Ausführungsformen darstellen und dabei auch als Modelle für die Herstellung anderer Vertreter der Gruppe dienen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich daher für die Senkung oder Milderung von Hypertension im Zusammenhang mit Angiotensin. Durch die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, wird Angiotensin I erzeugt. Angiotensin I wird durch angiotensinumwandelndes Enzym (ACE) in Angiotensin II übergeführt. Das letztere ist eine aktiv druckerhöhende Substanz, die als Ursache für verschiedene Formen von Hypertension 
 EMI2.1 
 sin II ein, indem sie das angiotensinumwandelnde Enzym hemmen und die Bildung der druckerhöhenden Substanz Angiotensin II verringern oder unterdrücken.

   Die Verabreichung eines Mittels, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel (1) oder deren physiologisch verträgliche Salze enthält, führt daher zu einer Milderung von angiotensinabhängiger Hypertension bei Säugetieren. 



  Eine einzige Dosis, vorzugsweise aufgeteilt auf zwei bis vier tägliche Dosen (auf einer Basis von ungefähr 0, 1 bis 100 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis 50 mg per kg und Tag, ist angezeigt zur Herabsetzung des Blutdruckes gemäss den Angaben über die Modellversuche an Tieren, beschrieben von S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh und   B. Rubin,   Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143,483   [ 1973 ]).   Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, kann aber auch parenteral,   z. B.   subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal gegeben werden. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zur Senkung des Blutdruckes in Form von Präparaten wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für orale Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen für parenterale Verabreichung angewendet werden. Ungefähr 10 bis 500 mg einer Verbindung oder Mischung von Verbindungen der Formel (I) oder deren physiologisch annehmbaren Salze werden mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff usw. zu einer Einheitsdosierungsform gemäss der anerkannten pharmazeutischen Praxis verarbeitet. Die in diesen Präparaten oder Zubereitungen vorliegende Wirkstoffmenge ist so bemessen, dass eine geeignete Dosierung innerhalb des oben angegebenen Bereiches erhalten wird. 



   Beispiele für Zusatzstoffe für Tabletten, Kapseln u. dgl. sind : ein Bindemittel wie Traganthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine ; ein Exzipiens wie Dicalciumphosphat ; ein Zerfallmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u. dgl. ; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat ; ein Süssstoff wie Sucrose, Lactose oder Saccharin ; ein Geschmacksstoff wie Pfefferminzöl, Wintergrünöl oder Kirschöl. Eine Dosierungseinheit in Form einer Kapsel kann zusätzlich zu Stoffen des obigen Typs einen flüssigen Träger,   z. B. ein   fettes öl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 als Überzug oder zum Zwecke sonstiger Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. 



  Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Sucrose als Süssstoff, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Sterile Injektionsmittel können in üblicher Weise durch Lösen oder Suspendieren der aktiven Verbindung in einem Träger wie Wasser, einem natürlichen pflanzlichen Öl wie Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl usw. oder einem synthetischen fettartigen Träger wie Äthyloleat   od. dgl.   erhalten werden. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxydantien   u. dgl.   können nach Bedarf zugesetzt werden. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und stellen besonders bevorzugte Ausführungsformen dar. Alle Temperaturen sind in OC angegeben. 



   Beispiel   1 : 1, 1'-[ Dithiobis (3-propanoyl) ] -bis-L-prolin.   



     3-Mercaptopropanoyl-L-prolin   (0, 95 g) wird in Wasser (20 ml) gelöst und der PH-Wert wird mit N Natriumhydroxyd auf 6, 5 eingestellt. Eine äthanolische Jodlösung wird zugetropft, während das PH durch vorsichtigen Zusatz von N Natriumhydroxyd auf 6, 5 gehalten wird. Sobald eine beständige Gelbfärbung erhalten wird, wird mit dem Jodzusatz aufgehört und die Farbe mit einer geringen Menge Natriumthiosulfat eliminiert. Die Reaktionsmischung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

   Das Dicyclohexylammoniumsalz wird durch Zusatz von Dicyclohexylamin zu einer Lösung der freien Säure in Acetonitril hergestellt, Fp. 179 bis   180 .   
 EMI3.1 
 wird in einem Gemisch von Wasser (8 ml) und konz. Ammoniumhydroxyd (5, 6 ml) gelöst und die Lösung 1 h unter Rühren unter Argon aufbewahrt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand   1- (3-MercaptopropanoyI) -L-prolin,   wird aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert, Ausbeute 2, 5 g, Fp. 68 bis 700. 



   Beispiel 2   : 1, 1' -[ Dithiobis (2-D-methyl-3-propanoyI) ] -bi s-L-proli n.   



   Setzt man 3-Mercapto-2-D-methylpropanoyl-L-prolin an Stelle von 3-Mercaptopropanoyl-L-prolin gemäss Beispiel   l ein,   erhält man die Titelverbindung, Fp. 236 bis 2370.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Alkyleniminderivaten der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R Hydroxy oder nied. Alkoxy ; R, und R4 jeweils Wasserstoff, nied. Alkyl, Phenyl oder Phenyl- EMI3.3 EMI3.4 zeichnet, dass man eine der Formel (I) entsprechende Verbindung, worin jedoch Ra für Wasserstoff steht, mit Jod zu einer Verbindung der Formel (I) oxydiert und wenn gewünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihr Salz überführt,