AT359504B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-alkyl- -isochinolyl-5-iminothiazol(3,4-b)isochinolin- -derivaten und von deren saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 3-alkyl- -isochinolyl-5-iminothiazol(3,4-b)isochinolin- -derivaten und von deren saeureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-isochinolyl-5-imino- thiazol [ 3, 4-b ] isochinolin-deri vaten der allgemeinen Formel EMI1.1 in welcher Reine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihren (R)-, (S)-und (RS)-Formen und ihren Additionssalzen mit Säuren. Es sind bereits Thiazol-isochinoline. die analgetische Eigenschaften aufweisen (DE-OS 2635516, FR-PS Nr. 2. 320. 098), sowie das 5-Isothiocyanato-isochinolin, das zu ihrer Herstellung dienen kann (FR-PS Nr. 2. 351. 966), bekannt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- isochinolin der allgemeinen Formel EMI1.2 in welcher R die obige Bedeutung hat, in seiner (R)-, (S)-oder (RS)-Form in einer 4n- bis an-Mineralsäure bei einer Temperatur zwischen 65 und 100 C cyclisiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Salz freisetzt und gegebenenfalls in ein anderes Additionssalz mit einer Säure überführt. Es ist besonders vorteilhaft in Salzsäure zu arbeiten. Das 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel (II) kann durch Umsetzung eines Isothiocyanats der allgemeinen Formel EMI1.3 in welcher R die obige Bedeutung hat, mit einem 3-Hydroxymethyl-1, 2, 3. 4-tetrahydroisochinolin der Formel <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 erhalten werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, ausgeführt, indem bei einer Temperatur zwischen 20 und 50 C gearbeitet wird. Das 3-Hydroxymethyl-1, 2. 3, 4-tetrahydroisochinolin kann aus Phenylalanin nach der von S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15,490 (1967), beschriebenen Methode hergestellt werden. Wenn man das L-Phenylalanin verwendet, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der (S)-Form erhalten. Wenn man das D-Phenylalanin verwendet, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der (R)-Form erhalten. Wenn man das DL-Phenylalanin verwendet, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der (RS)-Form erhalten. Das Isothiocyanat der allgemeinen Formel (III) kann durch Kondensation von Schwefelkohlenstoff mit dem 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel EMI2.2 in welcher R die obige Bedeutung hat. und anschliessende Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden. Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen-10 und 25 C. Das 5-Aminoisochinolin der allgemeinen Formel (V) kann aus einem 3-Alkylisochinolin der allgemeinen Formel EMI2.3 in welcher R die obige Bedeutung hat. durch Anwendung der von N. P. Buu-Hoi u. Mitarb., J. Chem. Soc., 3924 (1964), beschriebenen Methode erhalten werden. Das Isochinolin der allgemeinen Formel (VI) kann nach der von J. Murakoshi u. Mitarb., Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959), oder nach der von F. Damerow, Ber., 27,2232 (1894), beschriebenen Methode erhalten werden. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Einwirkung der Verbindung auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden ; als organische Lösungsmittel verwendet EMI2.4 <Desc/Clms Page number 3> Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder ihre Salze können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen bedeutende pharmakologische Eigensqhaften. Sie sind besonders interessante antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antithermische Mittel. Die antiinflammatorische Wirksamkeit zeigt sich an der Ratte in Dosen zwischen 5 und 80 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von K. F. Benitz und L. M. Hall (Arch. Int. Pharmacodyn., 144,185 [1963]). Die analgetische Wirksamkeit zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 2, 5 und 50 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von E. Siegmund u. Mitarb., Proc. Soc., Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957), und nach der Technik von L. O. Randall und J. J. Selitto. Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957), modifiziert nach K. F. Swingle u. Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). Die antithermische Wirkung zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 1, 5 und 25 mg/kg bei oraler Verabreichung nach der Technik von J. J. Loux u. Mitarb., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22,674 (1972). Im übrigen ist die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen höher als 300 mg/kg bei oraler Verabreichung bei der Maus, und die Mehrzahl der Produkte zeigt keinerlei Toxizität bei der Maus in Dosen von 900 mg/kg oral. Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder als Base oder als pharmazeutisch annehmbare Salze, d. h. Salze, welche in den angewandten Dosen nicht toxisch sind. Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und unter diesen sind wieder die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, besonders aktiv. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Beispiel 1 : Eine Suspension von 12, 1 g N-(3-Äthyl-isochinolyl-5)-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetra- hydro-isochinolin-2-carbothioamid- (S) in 100 cm" 6n-Salzsäure wird 1 h bei 100 C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und sodann unter vermindertem Druck (2666 Pa) auf 1/3 ihres Volumens eingedampft. Man macht mit 100 cm"4n-SodaIösung alkalisch und extrahiert dreimal mit je 100 cm" Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt und sodann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen des Filtrats bei 40 C zur Trockne unter vermindertem Druck (3332, 5 Pa) wird der Rückstand aus 100 cm3 Äthanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen bei 60 C unter vermindertem Druck (133, 3 Pa) erhält man 7, 0 g 3- [ (3-Äthyl-isochinolyl-5)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b] isochinolin-(S) in Form von hellgelben Kristallen, Fp. 140 C. Das N-(3-Äthyl-isochinolyl-5)-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid-(S) kann wie folgt hergestellt werden ; Zu einer Lösung von 5, 3 g 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-(S) in 100 cm" Äthanol werden 6, 9 g 3-Äthyl-5-isothiocyanato-isochinolin hinzugefügt. Nach po-stündigem Stehenlassen bei ZO C wird die Lösung unter vermindertem Druck (2666 Pa) bei 40 C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyloxyd trituriert, und man erhält so 12, 1 g N- (3-Äthyl-isochinolyl-5)-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbothioamid-(S) in Form eines beigefarbenen Feststoffes, welcher ohne Reinigung direkt weiterverwendet wird. Das 3-Äthyl-5-isothiocyanato-isochinolin kann wie folgt hergestellt werden. Zu einer Lösung von 4, 0 g Triäthylamin und 16 cm3 Schwefelkohlenstoff in 15 cm3 Pyridin fügt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von etwa-10 C eine Lösung von 7, 0 g 5-Amino-3-äthyl-isochinolin in 30 cm3 Pyridin hinzu. Nach 4-stündigem Stehenlassen bei dieser Temperatur wird tropfenweise eine Lösung von 8, 5 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 cm3 Pyridin hinzugefügt. Das Rühren wird 3 h bei einer Temperatur, die von-10 C auf ZO C ansteigt, und sodann 20 h bei einer Temperatur von - etwa 20. C fortgesetzt. Die Lösung <Desc/Clms Page number 4> wird unter vermindertem Druck (2666 Pa) bei 40 C eingedampft, und der Rückstand wird mit 150 cm3 Methylenchlorid aufgenommen ; der unlösliche Anteil wird abfiltriert und mit 15 cm Methylenchlorid gewaschen ; das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2666 Pa) bei 40 C zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 150 cm3 Isopropylpxyd trituriert ; der unlösliche Anteil wird abfiltriert ; das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2666 Pa) bei 40. C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ist ein gelber Gummi mit einem Gewicht von 6, 9 g und besteht aus 3-Äthyl-5-isothiocyanato-isochinolin, Fp. 55 bis 56 C nach dem Umkristallisieren aus Petrol- äther. Das 5-Amino-3-äthyl-isochinolin kann nach der von N. P. Buu-Hoi et coll., J. Chem. Soc. 3924 (1964). beschriebenen Methode hergestellt werden. Wenn man nach dem oben beschriebenen Beispiel arbeitet und die entsprechenden Ausgangs- EMI4.1 Beispiel 4: 3-[(3-Butyl-isochinolyl-5)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S), Fp. 82 C. Beispiel 5 : 3-[(3-Propyl-isochinolyl-5)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S), Fp. 95 bis 96 C. Beispiel 6: 3-[(3-Octyl-isochinolyl-5)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S), Fp. 112 C (neutrales Fumarat). **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-isochinolyl-5-iminothiazol [ 3, 4-b] isochinolin- - derivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 in welcher Reine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihren (R)-, (S)-und (RS)-Formen und ihren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1, 2, 3. 4-Tetrahydroisochinolin der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher R die obige Bedeutung hat, <Desc/Clms Page number 5> in seiner (R)-, (S)-oder (RS)-Form in einer 4n- bis 8n-Mineralsäure bei einer Temperatur zwischen 65 und 1000C cyclisiert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Salz freisetzt und gegebenenfalls in ein anderes Additionssalz mit einer Säure überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen 3-Methyl-isochinolyl-5-iminothi- azol [3. 4-b] isochinolin der Formel EMI5.1 EMI5.2 dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) die Verbindung der Formel EMI5.3 in ihrer (R)-, (S)-oder (RS)-Form einsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-isochinolyl-5-irninothiazol- [3. 4-b] isochinolin-derivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher R eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihren (R)-, (S)- und (RS)-Formen und ihren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine solche einsetzt, in welcher R die hier angegebene Bedeutung hat.
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