AT351553B - Verfahren zur herstellung von neuem 1-isopropyl -3-methansulfonoxyazetidinhemimaleat - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   l-Isopropyl-3-methansulfonoxyazetidin-hemi-   maleat, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Isopropyl-3-methansulfonoxyazetidin umsetzt. 



   Das erfindungsgemäss erhältliche Säureadditionssalz ist pharmazeutisch wirksam und eignet sich insbesondere zur Behandlung von Psoriasis, Mycosis, Fungoides und Vitiligo.   l-lsopropyl-3-methansulfonoxyazetidin   ist eine bekannte Verbindung, die   z. B.   in der US-PS Nr. 3, 929, 765 als Zwischenprodukt beschrieben ist. Das erfindungsgemäss hergestellte Hemimaleat-Säureadditionssalz ist aber eine neue Verbindung und zeigt also überraschende pharmazeutische Eigenschaften. 



   Bei der Herstellung des Säureadditionssalzes wird die Ausgangsverbindung, l-Isopropyl-3-methansulfonoxyazetidin, mit Maleinsäure in Kontakt gebracht, beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel. 



  Dabei entsteht als Maleatsalz nur das Hemimaleat   (1   Mol Säure pro Mol   l-Isopropyl-3-methansulfonoxy-   azetidin). 



   Die Ausgangsverbindung ist, wie schon erwähnt, bekannt, kann aber wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung aus 1, 0 Mol   l-Chlor-2, 3-epoxypropan   und 0, 5 Mol Diphenylmethylamin in N, N-Dimethylformamid wird 48 h lang auf etwa   95 C   erhitzt. Die Lösung wird danach unter Rühren auf eine Temperatur von etwa   10 C   abgekühlt und 6N HC1 wird so langsam hinzugefügt, dass die Temperatur unter   25 C   bleibt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mehrmals mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. 



   Das so erhaltene HCl-Salz wird in einer Mischung aus NaOH und Diäthyläther   (1 : 1) gelöst.   Die Aetherphase wird abgetrennt und die wässerige Phase wird mehrmals mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Na2S04 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man   l-Benzhydryl-3-hydroxyazetidin.   1 Mol von diesem Produkt wird in Benzol (oder Toluol) gelöst, auf 10 bis   15 C   gekühlt und zu dieser Lösung fügt man unter Rühren langsam 1, 0 Mol Methansulfonylchlorid hinzu. Die Mischung wird etwa eine 1/2 h bei 15 bis   18 C   gerührt und danach eine weitere 1/2 h bei 20 bis   23 C.   Danach fügt man etwas Diäthyläther hinzu und rührt weitere 10 min.

   Das bei der Reaktion gebildete Triäthylamin-hydrochlorid fällt aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird zu einer Lösung aus 1, 0 Mol Maleinsäure in Diäthyläther hinzugefügt und diese Mischung wird etwa 1 h lang gerührt. Das gebildete   1- Benzhydril-3-methansulfonoxyazetidin-hemimaleat (1 : l)   wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit 1, 1 M Natriumbicarbonat behandelt. Durch Extraktieren mit Diäthyläther/Methylenchlorid (zuerst 4 : 1 und danach   3 : 1),   Waschen der Extrakte mit 1, 1 M Natriumbicarbonat und mit gesättigter wässeriger   NaCl-Losung,   Trocknen über   Na.

   SO4   und Abdampfen des Lösungsmittels, erhält man 1-Benzhydryl-3-methansulfonoxyazetidin. 1 Mol dieser Verbindung,   1, 0   Mol Methansulfonsäure und 20%-iges Palladiumhydroxyd auf Kohle in Äthylalkohol werden bei zirka 4 bar   H2-Druck   hydriert. Danach fügt man Aceton und weiteren Katalysator hinzu und hydriert unter 3, 9 bar zirka 5 Tage lang. Dnach wird der Katalysator 
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 Diäthyläther gewaschen und danach getrocknet. Um die freie Base zu erhalten, behandelt man, wie oben beschrieben, das so erhaltene Salz mit Natriumbicarbonat. 



     Beispiel : 1, 0   Mol   l-Isopropyl-3-methansulfonoxyazetidin   in Chloroform gelöst wird zu einer Lösung aus 1, 0 Mol Maleinsäure in Diäthyläther hinzugefügt. Die Mischung wird auf etwa   30 C   erwärmt. 



  Das gewünschte Produkt fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Dieses Salz hat das Verhältnis 1 Mol   Säure : l   Mol Base (Hemimaleat) und schmilzt bei 115 biw   121 C.   



   Das erfindungsgemäss hergestellte Säureadditionssalz zeigt eine antipsoriatische Wirkung. Diese Aktivität kann durch Messen der Wirkung in einem viertägigen histologischen Test über antiepidermische Aktivität und in einem in vitro Proteinsynthesetest festgestellt werden. Auf der Epidermis des Meerschweinchenohres wird eine psoriatische Verletzung hervorgerufen, indem man die Haut entfernt und 
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 oder sogar heilt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung wird in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet. Normalerweise werden Zusammensetzungen für topische Anwendung bevorzugt, aber man kann auch subcutane Injektionen, die knapp unter der Epidermis injiziert werden, verwenden. 



   Typische topische Zusammensetzungen sind Salben, Cremen, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Aerosole, Gels, Shampoos, Seifen oder Puder. Derartige Zusammensetzungen basieren auf üblichen 

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 gewünschten Zusammensetzung verlangt werden. Solche Zusammensetzungen sollten die wirksame Verbindung in einer Menge von 0, 005 bis 2, vorzugsweise 0, 01 bis 0, 1, Gewichtsprozent enthalten. 



   Die Zusammensetzungen für subeutane Verabreichung sind ebenfalls solche, die allgemein Verwendung finden. 



   Die notwendige tägliche Dosis kann in einer oder mehreren Portionen zugeführt werden. Die genaue Menge ist von der verwendeten Aktivsubstanz, vom Alter und Gewicht des Patienten, etc., abhängig. 



  Tierversuche lassen darauf schliessen, dass die tägliche Dosis zur Behandlung von Psoriasis, Mycosis, Fungoides und Vitiligo etwa 0, 1 bis 5 mg/kg betragen sollte.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuem l-Isopropyl-3-methansulfonoxyazetidin-hemimaleat, da- EMI2.2