AT346506B - Verfahren zur herstellung von neuen d- homosteroiden - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel 
 EMI1.1 
 worin die gestrichelten Bindungen in 1, 2-und 16,17-Stellung fakultativ sind,   Ril Wasserstoff   oder Methyl, falls eine Doppelbindung in 1,2-Stellung vorliegt,aber nur Methyl, und R7 Mercapto, Acylthio, Alkylthio,   Cycloalkylthio   oder   Aralkylthio   darstellen. 



   Der Ausdruck"Acyl"bezieht sich auf den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Car- 
 EMI1.2 
 bis zu 15 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisen-, Essig-, Pivalin-, Propion-, Butter-, Capron-, Önanth-, Undecylen-,   Öl-,   Cyclohexylpropion-, Cyclopentylpropion-,   Phenylesstg-und Benzoesäure.   Besonders bevorzugt sind   Ct-Acylgruppen.   Der Ausdruck"Alkyl"soll aliphatische, Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise bis zu 8 C-Atomen umfassen. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl. Beispiele für Cycloalkyl sind Cyclopentyl, Cyclohexyl für Aralkyl, Benzyl und Phenäthyl. 



   Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel   (1),   die in 1,2-Stellung gesättigt sind, insbe- 
 EMI1.3 
 
24-dinor-17aa-chol-4-en-23, 17a-lacton und das 7a-Acetyl-Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   D-Homosteroid   der Formel 
 EMI1.4 
 worin Rio die genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung   R7 -H, worin R7   die genannte Bedeutung hat, umsetzt. und ein Reaktionsprodukt, in dem   Ri0   Methyl darstellt, gegebenenfalls in 1, 2-Stellung dehydriert. 



   Die Einführung des Substituenten R7 in ein D-Homosteroid der Formel (II) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung des Steroids mit Schwefelwasserstoff, einem Mercaptan oder einer   Thiocarbonsäu-   re erfolgen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform, durchgeführt werden ; das Reagens,   z. B.   die Thiocarbonsäure, wird zweckmässigerweise im   Überschuss   eingesetzt und kann dabei als Lösungsmittel dienen. 



   Die sich gegebenenfalls anschliessende 1, 2-Dehydrierung kann   in an sich bekannter Weise, z. B.   auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln,   wie Selendioxyd, 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-   benzochinon, Chloranil,   Thalliumtriacetat   oder Bleitetraacetat vorgenommen werden.

   Geeignete Mikroorganismen für die 1, 2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 schriebenen Reaktionssequenz eine Birch-Reduktion des aromatischen Rings, Oxydation der   17a-Hydroxy-   gruppe, Einführung einer Propionsäureseitenkette durch Grignard-Reaktion oder Kondensation mit Propiol-   säure/KOH,   Laktonisierung der Propionsäureseitenkette, Hydrolyse der   3-Äthergruppierung   und Oxydation der 3-Hydroxy-As-Gruppierung vornimmt. 



   D-Homosteroide der Formel (I) zeigen pharmakologische Wirkungen, wobei von besonderem Interesse Ihre Wirkung auf den Mineralhaushalt des Körpers ist. So können sie unter anderem Anwendung finden zur Ausschwemmung von Ödemen, die z. B. durch Herzinsuffizienz hervorgerufen sind. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder thre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen   Präparate können in fester Form, z. B.   als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln   ; in halbfester Form, z. B. als Salben ; oder in flüssiger Form,   z.B.als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie   Konservierungs-,     Stabilisierungs-,   Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   DieHerstellungderArzneimittelkanninansichbekannterWeiseerfolgen, indemmandieVerbindungen der Formel (I) mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, wie   z. B.   den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 1, 0 g   3-Oxo-D-homo-21,24-dinor-17a&alpha;-chloa-4,6-dien-23,17a-lacton   in 6 ml Thioessigsäure wurde 3 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünntem NaOH und Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. 



  Die Äther/Hexan   (1: 1)-Eluate   lieferten reines   7&alpha;-Acethylthio-3-oxo-D-homo-21,24-dinor-17a&alpha;-chlo-4-en-   
 EMI2.4 
 
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :   3ss-Acetoxy-17&alpha;-äthinyl-17-hydroxy-D-homo-androst-5-en   wurde mit Butyllithium in das Lithiumsalz übergeführt, das mit   C02   zu 3ss,17ass-Dihydroxy-D-homo-pregn-5-en-20-yn-21-carbonsäure, Smp. 194 bis 196 C,   [a]D = -1230, reagierte.   Diese Säure wurde in alkalischer Lösung katalytisch hydriert und lieferte nach Ansäuern   3ss-Hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17a&alpha;-chola-5,20-dien-23,17a-lacton,   Smp. 205 bis   207 C,   
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 wurde auf Wasser gegossen und mit   Essigsäure   angesäuert.

   Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus Aceton/Hexan   umkristallistert.   Es wurde reines   3-Oxo-D-homo-21,24-dinor-17a&alpha;-chola-4,6-dien-     23, 17a-Iacton   vom Smp. 242 bis 2440C erhalten. 



     Beispiel 2 :   In zu Beispiel 1 analoger Weise wurde aus 3-Oxo-D-homo-21, 24-dtnor-17aa-chola-4, 
 EMI3.1 
 



    16-trien-23, 17a-lactondas77a-Acethylthio-3-oxo-21, 24-dinor-17aa-chola-4, 16-dten-23, 17a-Iaeton erhal-PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosterolden der Formel 
 EMI3.2 
 worin die gestrichelten Bindungen in 1,2-und 16,17-Stellung fakultativ sind, R10 Wasserstoff oder Methyl, 
 EMI3.3 
 
2-StellungCycloalkylthio   oder Aralkylfhto   darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel 
 EMI3.4 
 worin   Riz dite   genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung R7-H,worin R7 die genannte Bedeutung hat, 
 EMI3.5 

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), In der R Methyl darstellt, mit Thtoessigsäure umsetzt.