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worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl
R4 Wasserstoff, Methyl oder eine C3 -C -Alkoxygruppe
R Methyl oder Äthyl
R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und
R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten und ihre therapeutisch anwendbaren Salze.
Die neuen Anilide der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Alkensäureanilid der allgemeinen Formel
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worin rut, R,R,RundR die obige Bedeutung haben, mit konzentriertem wässerigem Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart von gasförmigem Ammoniak umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Anilide in ein therapeutisch verwendbares Salz überführt.
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werden, indem entweder die Base oder das Säuresalz mit einem festen, pulverförmigen Träger gemischt werden. Beispiele sind Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol und Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Ge- treidestärke oder Am ylopectin, Cellulosederivate und Gelatine. Der Träger kann auch aus Gleitmitteln wie z. B.
Magnesiumstearat oder Kalziumstearat, einem Carbowax oder einem andern Polyäthylenglykolwachs 5 bestehen, zur Bildung von Tabletten oder Kernen komprimiert, welche sodann entweder mit einer konzen- trierten Zuckerlösung überzogen werden, welche auch Gummi arabicum, Gelatine, Talkum und/oder Titan- dioxyd enthalten kann, oder welche alternativ mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmit- tel oder in einer Mischung aus organischen Lösungsmitteln aufgelösten Lack überzogen werden können. Farbstoffe können diesen Überzugsstoffen zugegeben werden. Tabletten mit Depotwirkung werden erhalten, indem mehrere Schichten des aktiven Medikamentes verwendet werden, welche durch sich langsam auflösende Überzugsstoffe voneinander getrennt sind.
Eine andere Art der Her- stellung von Tabletten mit Depotwirkung besteht darin, dass die Dosis des aktiven Medikamentes in
Granalien mit Überzügen verschiedener Dicke geteilt, und die Granalien zusammen mit der Träger- substanz zu Tabletten komprimiert werden. Die aktive Substanz kann auch in langsam sich auflösenden Tabletten enthalten sein, welche aus Fett- und Wachssubstanzen hergestellt sind, oder sie kann auch in einer Tablette oder in einer nicht löslichen Substanz, wie z. B. einer physiologisch inerten Plastiksubstanz, wie sie in der USA-Patentschrift Nr. 3, 317, 394, beschrieben ist, gleichmässig verteilt sein.
Weiche Gelatinekapseln (perlfdrmige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen z. B. aus einer Mischung von Gelatine und Glycerin und können Mischungen der aktiven Substanz mit einem pflanzlichen Öl enthalten. Harte Gelatinekapseln enthalten Granulate der aktiven Substanz mit festen, pul- verformigen Trägern, wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol oder Stärken, wie z. B. Kartoffel- stärke, Getreidestärke oder Amylopectin, oder Cellulosederivaten oder Gelatine sowie auch Magnesium- stearat oder Stearinsäure.
Für parenterale Anwendung durch Injektion enthalten die Präparate vorteilhaft eine wässerige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch anwendbaren Säure salzes der aktiven Substanz und wahlweise auch ein stabilisierendes Agens und/oder eine Puffersubstanz. Die Lösungen können durch Zugabe von Natrium- chlorid isotonisch gemacht werden.
In der klinischen Verwendung muss die Menge der an den Patienten verabreichten aktiven Substanz sorg- fältig auf die individuellen Erfordernisse eines jeden Falles abgestimmt werden. Jedoch als erläuterndes
Beispiel für geeignete Dosierungserfordernisse bei der Behandlung von akuten Fällen ventrikulärer Arrhyt- mie wird die intravenöse Verabreichung von etwa 100 bis etwa 1000 mg an 3-Aminobuttersäure-2', 6'-xyli- did-Hydrochlorid bei einem 70 bis 80 kg wiegenden Menschen angegeben. Oral verabreichte tägliche Erfor- dernisse könnten im Bereich von etwa 0, 8 bis etwa 8 g liegen. Die Dosierungseinheit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beträgt mindestens 10 mg im Fall von Tabletten, Kapseln u. ähnl. festen Dosie- rungsformen, vorzugsweise liegt sie im Bereich von 50 bis 500 mg.
Die antiarrhythmische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde demonstriert, indem der Schutz, welche sie gegen durch Chloroform herbeigeführte Fibrillation bei Mäusen boten, beob- achtet wurde. Die Versuche an Mäusen wurden nach einer Abänderung des von J. W. Lawson beschriebenen Verfahrens,"Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined bya rapid screening pro- cedure in the mouse", J. Pharm. Exp. Therap., Bd. 160 [1968], S. 22 bis 31, durchgeführt.
Dieses Verfahren basiert auf der Beobachtung, dass wenn eine nicht anästhesierte, nicht behandelte Maus Chloroformdampf ausgesetzt wird, ihre Atmung bald aufhört, und zu diesem Zeitpunkt zeigt sowohl eine elektrokardiographi- sche, als auch eine visuelle Beobachtung, dass die Herzventrikel fibrillieren. Wenn die Maus in geeigneter Weise mit gegen Arrhythmie wirkenden Mitteln behandelt wird, bevor sie ChlQroformdampf ausgesetzt wird, so ist das Versagen der Atmung nicht von ventrikulärer Fibrillation begleitet.
Gruppen von 10 weiblichen Albinomäusen (HAM/ICR), von denen eine jede 18 bis 25 g wog, wurden mit vier verschiedenen Dosierungen von nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen in einer Standardzeit von 20 min vorbehandelt, bevor sie in einen 2000 ml Becher, enthaltend Baumwolle und 50 ml Chloroform, gesetzt wurden. Unmittelbar nach Aufhören der Atmung wurde jede einzelne Maus aus dem Becher genommen, der Thorax wurde geöffnet und das Herz wurde auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von ventrikulärer Fibrillation untersucht. Die Art des Herzrhythmus wurde sodann durch elektrokardiographische Aufzeichnungen bestätigt. Immer wenn Fibrillationnicht vorhanden war, wurde das Herz mit einem Forzeps berührt.
Das Herz wurde als fibrillieren angesehen, wenn feine zitternde Bewegungen an der Oberfläche der Ventrikel auftraten und mindestens 5 sec nach der Thorakotomie oder der mechanischen Stimulierung anhielten. Ventrikuläre Fibrillation wurde als nicht vorhanden angesehen bei jenen Tieren, bei denen koordinierte ventrikuläre Aktivität nach solchen Vorgängen gegeben war.
Aus diesen Werten wurde eine Dosis-
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<tb>
<tb> fürTestverbindung <SEP> relative <SEP> Wirksamkeit <SEP> *) <SEP>
<tb> 3-Aminopropionsäure-2'-äthyl-6'methylanilid <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> (0, <SEP> 09-0, <SEP> 81) <SEP>
<tb> 3-Aminopropionsäure-2', <SEP> 4', <SEP> 6'- <SEP>
<tb> mesidid <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 6)
<tb> 3-Aminopropionsäure-2', <SEP> 6'-dime- <SEP>
<tb> thyl-4'-n-propoxy-anilid <SEP> 0, <SEP> 20 <SEP> (0, <SEP> 12-0, <SEP> 34) <SEP>
<tb> 3-Aminopropionsäure-2', <SEP> 6'-xylidid <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> (0, <SEP> 2-0, <SEP> 8) <SEP>
<tb> 3-Aminobuttersäure-2',6'-xylidid <SEP> 0,99(0,60-1, <SEP> 9)
<tb>
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Die Zahlen innerhalb der Klammern sind confidence limits.
Eine Anzahl der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde getestet, um den Schutz, den sie gegen durch Chloroform herbeigeführte Fibrillation bei Meerschweinchen bieten, zu messen. Meerschweinchen (250 - 350 g) wurden einzelnen eine Reihe von 4000 ml Bechern, enthaltend Baumwolle und 100 ml Chloroform, gegeben. Nach Aufhören der Atmung wurde das Tier aus dem Becher genommen, der Thorax wurde geöffnet und das Herz wurde auf das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von ventrikulärer Fibrillation untersucht. Die Art des Herzrhythmus wurde durch elektrokardiographische Aufzeichnungen bestätigt. Immer wenn Fibrillation nicht offensichtlich gegeben war, wurde das Herz mit einem Forzeps berührt.
Fibrillation wurde als vorhanden angesehen, wenn feine zitternde Bewegungenan der Oberfläche des Ventrikels auftraten und mindestens 5 sec nach der Thorakotomie oder der mechanischen Stimulierung anhielten.
Ventrikuläre Fibrillation wurde bei jenen Tieren nicht als vorhanden angesehen, bei denen nach diesen Vorgängen eine koordinierte ventrikuläre Aktivität gegeben war.
Eine einzige Dosis (etwa 1 - 5 ml) einer jeden Testverbindung wurde 20 min, bevor die Tiere in Chloroform gegeben wurden, intraperitoneal verabreicht.
Die folgende Tabelle zeigt den Schutz, der mit zwei erfindungsgemäss hergestelltenVerbindungenbeob- achtet wurde :
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<tb>
<tb> Testverbindung <SEP> Dosis <SEP> (mg/kg) <SEP> % <SEP> der <SEP> geschützten <SEP> Tiere
<tb> 3-Aminobuttersäure-
<tb> 2', <SEP> 6'-xylidid <SEP> 326 <SEP> 100
<tb> 3-'A <SEP> [nmopropionsäuro-2', <SEP> 6'- <SEP>
<tb> dimethyl-4-propoxyanilid <SEP> 200 <SEP> 33
<tb>
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wurden die Hunde anästhesiert, das Herz wurde freigelegt und der vordere, nach unten führende Zweig der linken Koronararterie wurde in zwei Etappen unterbunden. Der Thorax wurde geschlossen und man liess den Hund wieder zu sich kommen.
Während der ersten 2 bis 3 Tage nach einem derartigen Eingriff, zeigten Elektrokardiogramme das Vorhandensein von ventrikulären Arryhthmien und es zeigte sich, dass solche Arrhythmien mittels bekannter gegen Arrhythmie wirkender Mittel unterdrückt wurden. B. B. Clark und J.R. Cummings, "Arrhythmias Following Experimental Coronary Cclusion and Their Response to Drugs", Annals New York Academy of Sciences, Bd. 65 [1956], 8. 543 - 551. Um die Wirkung von 3-Aminobuttersäure-2', 6'- xylidid auf diese Arrhythmien zu testen, wurden nicht betäubte Hunde in Leinwandschlingen gelegt und das Medikament wurde ihnen intravenös oder oral verabreicht. Die elektrokardlographischen, kardiovaskularen und andern Wirkungen des Medikaments wurden aufgezeichnet.
Diese Versuche zeigten, dass intravenöse Dosen eine deutliche Unterdrückung der ventrikulären Arrhythmien hervorrief, wobei keine erkennbaren nachteiligen Reaktionen auftraten. Andern Hunden wurden orale Dosen verabreicht, welche eine deutliche Unterdrückung ventrikulärer Arrhythmien hervorriefen.
Die nachstehende Tabelle fasst die Ergebnisse der intravenösen Behandlung zusammen :
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Tabelle :
Reaktion von nicht anästhesierten Hunden auf intravenöse Dosen von 3-Aminobuttersäure-2',6'-xylidid am ersten Tag nach der Unterbindung der Koronararterie
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<tb>
<tb> Hund <SEP> Stärke <SEP> der <SEP> Antiarrhythmische <SEP> Dauer <SEP> Toxizität
<tb> Nr.
<SEP> Arrhythmie <SEP> Aktivität <SEP>
<tb> Ventrikuläre <SEP> % <SEP> Ventrikuläre <SEP> Dosis <SEP> zur <SEP> Dosis <SEP> zur <SEP> min <SEP> Zuckungen <SEP> Todesfälle
<tb> Rate <SEP> (Schläge/min) <SEP> Ektopie <SEP> teilweisen <SEP> totalen
<tb> Aufhebung <SEP> *) <SEP> Aufhebung <SEP> **) <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> 559 <SEP> 216 <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 50 <SEP> 75 <SEP> Keine <SEP> Keine
<tb> 547 <SEP> 222 <SEP> 100 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 32 <SEP> 330 <SEP> Keine <SEP> Keine
<tb> 543 <SEP> 195 <SEP> 100 <SEP> 15 <SEP> 18 <SEP> 96 <SEP> Keine <SEP> Keine
<tb> 544 <SEP> 198 <SEP> 96 <SEP> 15 <SEP> 22 <SEP> 30 <SEP> Keine <SEP> Keine
<tb>
*) Auftreten von abnormalen ventrikulären Schlägen nahm auf weniger als 50% der Gesamtzahl der Schläge ab.
**) Auftreten von abnormalen ventrikuläuren Schlägen nahm auf weniger als 15% der Gesamtzahl der Schläge ab.
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<tb>
<tb> AktivitätC <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 89 <SEP> 14, <SEP> 6 <SEP> 11, <SEP> 5% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 3 <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> 14, <SEP> 4 <SEP> 11, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>