DE1802364B2

DE1802364B2 - Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung

Info

Publication number: DE1802364B2
Application number: DE19681802364
Authority: DE
Inventors: James Richard Albert; George Rufus Haynes; Jiro Kenneth Kodama
Original assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Current assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date: 1967-10-12
Filing date: 1968-10-10
Publication date: 1974-07-11
Also published as: DE1802364C3; DE1802364A1; NL6814546A; BE722109A; GB1204631A; FR7689M

Description

1 -(2-Chlor-6-( trih*uormethyl)-benzylidenamino)-guanidin,
l-(2,4,6-Trichlortaenzylidenamino^ guanidin,

1 -^.fr-Dichlorbemzylidenamino)-1,2,3-trimethylguanidin,

1 -(2-Chlor-«-met hylbenzylidenamino)-guanidinhydrochlorid,
l-(2-(Trifiuormethyl)-u-methylbenzyliden-

amino)-guanid in -hydrochlorid,
l-(2-Chlorbcnzylidenamino)-guanidinhydro-

chlorid.

l-(2,4-DichIor-.i-methylbenzylidenamino)-2s guanidin-hydrochlorid.

Diese Benzylidenaminoguanidine und ihre Salze werden gemäß dem in der deutschen Patentschrift 958 832 angegebenen Verfahren erhalten, indem ein gegebenenfalls substituiertes Aminoguanidin oder ein entsprechender Derivat wie 2-Imidazolin-2-ylhydrazinhydrojodid mit in gewünschter Weise substituiertem Benzaldehyd oder Acetophenon unter Rückfluß umgesetzt und das nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhaltene kristalline Reaktionsprodukt gegebenenfalls in sein Säure-Additionssalz überführt wird. Die Verbindungen sind im allgemeinen kristalline feste Körper. Viele sind schwer bis sehr schwer "löslich in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.

Einige sind ziemlich löslich in üblichen flüssigen Arzneimittelträgern einschließlich Wasser. Die Salze sind im allgemeinen stärker löslich in Wasser als die freien Aminoguanidine.

So wurden hergestellt: 105 Gewichtsteile 1-(2,6-Dichlorbenzylidenaminoj-guanidinhydrochlorid (A) als feste weiße Substanz mit Schmelzpunkt 223 bis 224° C (unkorr.) aus 93 Gewichtsteilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 78 Gewichtsteilen Aminnguanidinbicarbonat und 50 Volumteile.i konzentrierter Salzsäure in 250 Volumteilen n-Butanol.

Berechnet ... Cl 39,8, Cl" 13,3, N 20,9%;
gefunden .... CI 39,3, Cl" 13,0, N 20,6%.

23 Gewichtsteile l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-guanidin (B) als feste weiße Substanz, die sich bei 227 bis 229°C (unkorr.) zersetzte, aus 40 Gewichtsteilen obigem Hydrochlorid in 600 Volumteilen Wasser mit 130 Volumteilen 10%iger Natronlauge.

Berechnet ... Cl 30,7, Cl" 0%;
gefunden .... Cl 30,0, 30,1, C\~ 0,1%.

in der X Chlor oder die Trifluormethylgruppe, Y Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl, Z Wasserstoff oder Chlor, R und R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Wasserstoff, Methyl oder Allyl und R³ Wasserstoff, 24 Gewichtsteile hellgelbbraunes l-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-2,3-äthylenguanidinhydrojodid (C), das sich bei 275 bis 278° C (unkorr.) zersetzte aus 12,3 Gewichtsteilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd und 16 Gewichts-

teilen 2-Imidazalin-2-ylhydrazinhydrqjodid in 100 Volumteilen absolutem Äthanol.

Berechnet ... CU8,4, Γ 33,0;

gefunden .... CI 18,8; 19,0, Γ 33,2; 33,3%,

5,6 Gewichtsteile H2,6-Dichlorbenzylidenamino)-2,3-äthylenguanidirihydrochlorid (D) mit Schmelzpunkt 232 bis 233,5° C (unkorr.) aus IO Gewichtsteilen obigem Hydrojodid, 100 Volumteilen Wasser und 150 Voiumteilen Äthanol nach Zugabe von 50 Volumteilen I0%iger Natronlauge und Behandeta des Rückstandes mit 13 Gewichtsteilen HCl in 200 Volumteilen Äthanol.

Berechnet ... Cl" 12,1%; gefunden C\~ 12,0%.

8,8 Gewichtsteilen Aminoguanidincarbonat gelöst mit Volumteilen konzentrierter Salzsilure in 150 Volumteilen n-Butanol und 10 Gewichtsteilen 2'-Ch|oracetophenon.

Berechnet ... N 22,7, CI 28,8, CP 14,4%; gerunden .... N 22,5, Cl 28,4, Cl" 14,3%.

In analoger Weise wurden auuh die in der nachfolgenden Tabelle mit Schmelzpunkt der Substanz und gefundenen sowie berechneten Werte der Elementaranalyse aufgeführten Benzylidenaminoguanidine und/oder ihre Sähe erhalten.

4.6 Gewichtsteile 1 -((i-Methyl-2-chlorbenzylidenamino)-guanidinhydrochlorid (P) als rosafarbene feste Substanz mit Schmelzpunkt 167 bis 174^CC aus

NR²

I!

CH = N-N — C — NH

R³

(E) Cl

(F) Cl

(G) Cl

(H) Cl

(I) C!

(J) Cl

(K) Cl

(L) F

(M) CH₃

(N) Cl

(O) Cl

Z	R¹
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	CH,
H	H
H	H
3-Cl	H
3-Cl	H

CH, CH₃

CH₃ H H H

H H

CH₃ iso-C,H₇

ISO-C₃H₇ H H H

HI

HCl

HCI

HCl

211.5—214,5

178—179

172—173.5

248—249
(Zers.)

208—209
176—177

210—211
201,5—203

22,9 29.0

12.6

14.0

Cl 17.8 31.8

Cl 18.3 N 14.5 i^; 32.8

N 13,5 17.1 30.6

Cl 32.9 Cl 11.0

Cl 37.8 Cl 12,6

Cl 28,3 Cl 14,1

N 22,7 Cl 28.4 Cl- 14.4

N 21,1 Cl 40,2

Cl 47.0 Cl« 11,8

ranalvse

ucfundcn

c; ι

Cl	28.7
Cl	12.4
N	13.4
Cl	17.8
I	30.5
Cl	17.5
N	14,2
I	32.6
N	13.2
Cl	17.4
I	30.2
Cl	32.5
Cl	10.7
Cl	36.5
Cl	12,2
Cl	27.6
Cl	13.7
N	22,4
Cl	28,2
Cl	14,7
N	21.1
Cl	40,2
Cl	46.5
Cl-³	11.7

Die folgenden Versuche erläutern die pharmakolo- Versuch

gische Wirksamkeit der vereinfachend mit A bis P 65
bezeichneten Wirkstoffe nach der Erfindung im Vergleich mit den entsprechenden Werten bekannter Die antidepressive Wirksamkeit einer Verbindung Arzneimittel für jeweils den gleichen Zweck. wird durch das Fehlen von Ptosis (definiert als ein

Wirksamkeit als Antidepressiva

um mehr als die Hälfte geschlossenes Augenlid) nach dem Injizieren von Reserpin in ein behandeltes Tier angezeigt. Entsprechend dem Reserpinbelastungstest von Chessin et al., J. Pharmac, Exp. Ther. U9, 453 (1957), wurden in Gruppen zu 5 oder 10 zusammengefaßten Mäusen verschieden starke Dosen der Verbindung oral oder parenteral verabfolgt und die Tiere dann mit Reserpin in einer Dosis von 5,0 mg/kg i. p. belastet. 120 Minuten später wurde das Ausmaß der Ptosis bei den Mäusen bestimmt. Eine Ptosis von weniger als 50% wurde als positives Ansprechen gewertet. Bei oraler Verabfolgung wurde die Wirksamkeit in Zeitabständen von 1, 3, 5 und 16 Stunden geprüft. Bei intraperitonealer Verabfolgung wurde die Wirksamkeit nach 1, 2 und 4 Stunden bestimmt. Die effektive Dosis, die erforderlich ist, um bei 50% der Mäuse Ptosis zu verhindern (ED₅₀) wurde für jede Verbindung im Zeitpunkt ihrer maximalen Wirksamkeit berechnet. In der folgenden Tabelle sind die nach diesem Verfahren erhaltenen ED₅₀-Werte aufgeführt.

	Tabelle 1	'Antidepressive Wirksamkeit I.p. ED₅₀ ± S.E. (mg/kg)
	Verbindung	0,33 ± 0,08 0,12 ± 0,04 2,0 ± 0,5 3,3 ± 0,8 1,3 ± 0,4 2,2 ± 0,5 4,3 ± 1,3 2,4 ± 0,8 5,7 ± 2,0 4,2 ± 1,0 7,1 ± 2,3 2,2 ± 0,5
A		1,0 ± 0,2 1,6 ± 0,6 1,1 ± 0,6
B		7,2 ± 1,1
C
D
E
ρ
G
H
I
J
K
L
M
N ...
O
P

Q (l-fi-Methyl-2-trifluurmethylbenzylidenamino)-guanidinhydrochlorid

(± )-Trans-2-phenylcyclopropyl-

amin · SO₄.

(Tranylcypromin · SO₄)

N-Isonicotinyl-N'-isopropyl-

hydrazid ■ PO₄

(Iproniazid · PO₄)

N-(y-Dimethylaminopropyl)-imidodi-

benzyl · HCl

(Imipramin · HCl)

7,6 ± 2,2 7,6 ± 2,2

42
24 ± 11

Versuch 2

a) Perniciöse Putzsucht

Perniciöse Putzsucht wurde durch Bestreicher» des Hinterteils der Mäuse mit einem haarverklebenden

Farbstoff hervorgerufen. Ein heftiges, unablässiges Reißen an den steifen, zusammenhängenden Haarsträngen kennzeichnet das Verhalten bei der perniciösen Putzsucht. Das Testverfahren bestand darin, daß die zu prüfende Verbindung jeweils 10 männlichen

Mäusen (23 bis 37 g) intraperitoneal injiziert wurde. 30 Minuten später wurde der haarverklebende Farbstoff aufgebracht und das Auftreten oder nicht Auftreten der perniciösen Putzsucht während einer Zeitspanne von 10 Minuten beobachtet. Nach Wilfon

und Mitarbeiter, Fed. Proc. 19, 21 (1960), unterbinden sowohl Tranquilizer als auch starke Analgetica wirksam dieses ungewöhnliche Verhalten bei Mäusen. Die unterbindende Wirkung wurde auch durch andere Gruppen von Pharmaka hervorgerufen, z. B. durch

Sedativa, krampflösende Mittel, Stimulatien, Aminoxidaseinhibitoren, Antihistamine und verschiedene andere Verbindungen. Bei Anwendung dieser Mittel war jedoch die Unterbindung der perniciö.en Putzsucht allgemein von toxischen Erscheinungen begleitet

b) Phenylchinon-Krümentest

Der von S i e g m u η d und Mitarbeiter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 97, 729 (1957) entwickelte Phenylchinon-Krümmtest ist wegen seiner Einfachheit, Reproduzierbarkeit, Empfindlichkeit und Möglichkeit, eine Vielzahl von psychotropen Arzneistoffen damit zu prüfen außerordentlich brauchbar. Hierbei wird Phenylchinon (2-Phenyl-1,4-benzochinon) intraperitoneal injiziert, um bei Mäusen ein sich Krümmen und Winden hervorzurufen. Jeweils 19 männliche Mäuse (23 bis 27 g) erhielten dieselbe Dosis. Das Krümmungs-Syndrom ist durch periodisches Krümmen und Drehen der unteren Körperhälfte, Muskelkonzentration in der Beckengegend, Ausstrecken der hinteren Extremitäten mit Heben der Schwanzbasis gekennzeichnet. Die Fähigkeit des zu prüfenden Arzneimittels diesem Syndrom vorzubeugen, stellt eine positive pharmakologische Wirkung dar.

Nach diesem Verfahren wurde die effektive Dosis für die verschiedenen Verbindungen ermittelt.

Wirksamkeit als Dämpfungsmittel für das Zentralnervensystem (ZNS)

Das Vorhandensein einer bedeutsamen ZNS-dämpfcndcn Wirksamkeit der Arzneimittel wurde durch die folgenden beiden Prüfverfahren nachgewiesen.

Tabelle II

Verbindung

Pulz-Tcst	(mg kg)
intcrperitonciil)	±0,14
ED₅,,	±0,2
0,79	± 0,8
1,2	3
3,0	± 1,9
	geprüft
8,0	± 1,5
nicht	± 0,3
4,6	9
1,4

Phenylchinon

Krümm-Tcst

(intra peritoneal)

bD„, (ing/kg)

0,12
nicht geprüft

3,2

0,76 ± 0,26
nicht geprüft

7,2 ± 1,8

nicht geprüft

0,21 ± 0,07

0,88 ± 0,21

Fortsetzung

	Putz-Test	Phenylchinon
Verbindung	(interperitoneal) ED₅₀ (mg/kg)	Krümm-Test (intraperitoneal) ED₃₀ (mg/kg)
N-(3'-Dimethyl-
amino)-propyl-
3-chlorpheno-
thiazir. · HCl....	2,6	nicht geprüft
(Chlorprom=
azine HCl)
Amitriptylin—HCl	6,2 ± 1,6	nicht geprüft
d-l-Phenyl-2-ami-
nopropan-SO₄
(d-Amphet-
amin SO₄	2,7 ± 0,7	2,4
(± )-Trans-2-phe-
nylcyclopropyl-
amin · SO₄
(Tranylcypromin
SOJ	4,9	3,2
d-4-Dimethyl-
amino-l,2-diphe-
nyl-3-methyl-
2-propionoxy-
butan · HCl
(d-Propoxy-
phen ■ HCl)	36	17,4 ± 4

überwiegend beruhigende ZNS-dämpfende Wirkungen wurden auch beobachtet, wenn die Verbindungen A, B, C und E in Dosierungen bis herab zu 0,30 mg/kg Katzen und Rhesusäffchen verabfolgt wurden.

Versuch 3

Wirkung auf Herz und Gefäßsystem

Verfahren: Es wurden in üblicher Weise anästhesierte Katzen verwendet, um die Wirkungen der zu prüfenden, intravenös verabfolgten Stoffe auf Herz- und Gefäßsystem zu bestimmen. Bestimmt wurden basaler Arterienblutdruck, Pulsgeschwindigkeit, Elektrokardiogramm, Atmungsgeschwindigkeit und -tiefe, intralumenaler duodenaler Druck, rektale Temperatur und Kontraktion der Blinzel- oder Nickhaut. Zum Vergleich wurde zusätzlich das Ansprechen auf Standarddosierungen bekannter neurohumoraler Mittel und Nervenstimulantien gemessen.

ίο Bei der Bestimmung dieser Parameter ergab sich, daß folgende Verbindungen ungewöhnlich stark wirken; mit einer einzelnen intravenösen Injektion einer Dosierung, die in manchen Fällen nur 0,01 mg/kg betrug, wurde eine gefäßdämpfende Wirkung auf den systolischen und dem diastolischen Arterienblutdruck, ein Absinken der Pulsgeschwindigkeit und Hemmung des sym patischen Nervensystems beobachtet.
Am nächsten wirksam waren die Verbindungen:

A, B, D, F, J, L, O,

R = !-(^-ChlorbenzylidenaminoJ-guanidin-

hydrochlorid,
S = l-(2,4-Dichlor-a-methylbenzylidenamino)-

guanidinhydrochlorid.
25

Die Aminoguanidine können oral, parenteral, intraperitoneal oder intravenös verabfolgt werden. Sie können zu diesem Zwecks mit üblichen flüssigen Trägern angesetzt werden, die sich ebenso wie die übliche Arbeitsweise beim Ansetzen und Darreichen nach der beabsichtigten Form der Verabfolgung richten.

Die Dosierungseinheit oder therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes kann in weiten Grenzen schwanken. Aligemein ist eine Dosis von mindestens 0,01mg Wirkstoff je Kilogramm Körpergewicht des Patienten erforderlich; es ist jedoch selten notwendig, mehr als etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten anzuwenden. Im allgemeinen liegt die wirksame Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten.

409528/386

Claims

I 802 364

Patentanspruch:

Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung, d a durch gekennzeichnet, daß sie ein Benzylidenaminoguanidin der allgemeinen Formel

in der X Chlor oder die Trifluormethylgruppe, Y Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl, Z Wasserstoff oder Chlor, R und R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Wasserstoff, Methyl oder Allyl und R³ Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl oder R² und R³ zusammen eine Äthylengruppe bedeutet, oder deren Salze enthalten.

In der deutschen Patentschrift 958 832 werden Benzylidenaminoguanidine mit halogensubstituiertem Benzolring und ihre Verwendung als Pharmakotherapeutica beschrieben, vor allem Benzylidenaminogunaidine, die als Derivate des 4-Chlorbenzaldehyds, 3.4-Dichlorbenzaldehyd und 3-Chlorbenzaldehyds aufgefaßt werden können. Allgemein sind aus dieser Patentschrift auch Aminoguanidine bekannt, die als Derivate der entsprechenden Halogenacetophenone angesehen werden können. Im Gegensatz hierzu wurde nun festgestellt, daß die beschriebenen Aminoguanidine, deren Benzolring nicht in ortho-Stellung halogensubstituiert ist, wenn überhaupt nur wenig wirksam sind.

Aus der britischen Patentschrift 1 019 120 sind herbicide Mittel bekannt, die als Wirkstoff Benzylidenhydrazinverbindungen, u.a. l-(2,6-Dichlorbenzylidinamino)-guanidin, enthalten.

überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß 1 - (2,6 - Dichlorbenzylidinamino) - guanidin und andere Benzylidenaminoguanidine, die zumindest in einer der beiden ortho-Stellungen des Benzolringes einen Halogensubstituenten tragen, eine starke, thymeretische Wirkung entfalten und daneben auch dämpfend auf das Zentralnervensystem, Herz- und Gefäßsystem wirken.

Die hauptsächlich als Antidepressiva zum überwinden phsychischer Depressionen wirksamen Benzylidenaminoguanidine entsprechen der allgemeinen Formel

NR²

: = N —Ν —C —Ν —H Methyl oder Isopropyl oder R² und R³ zusammen eine 7UhyIengruppe bedeutet.

Die physiologisch verträglichen Salze dieser Guanidine, beispielsweise die Additionssalze von Säuren wie <j Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Apfelsäure, Äthionsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Pamoasäure sind ebenfalls pharmakologisch wirksam. Bevorzugt werden unter den Salzen die salzsauren Salze,
ίο Zu den pharmazeutischen Wirkstoffen nach der Erfindung gehören u. a.: