AT334393B - Verfahren zur herstellung von neuen 9- (3- (4-phenylpiperazino) -propyl) -adeninen und ihren saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 9- (3- (4-phenylpiperazino) -propyl) -adeninen und ihren saureadditionssalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonneuen 9- [3- (4-Phenylpiperazino)-propy-adeninen der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
in der Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y einen reaktiven Rest darstellt, oder ein Säureadditionssalz hievon, mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI1.4
in welcher und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
EMI1.5
me, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, enthalten. Weiters können die niederen Alkenylgruppen 2 bis 4 C-Atome, die Cycloalkylgruppen 3 bis 6 C-Atome und die niederen Alkoxygruppen 1 bis 3 C-Atome enthalten.
Als Halogen kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Als reaktive Reste Y können Halogen oder Alkylmercapto- bzw. Benzylmercapto- Reste verwendet werden.
Die Reaktion erfolgt im Falle, dass Y ein Halogenatom ist, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder einem niederen Alkohol bei Siedetemperatur.
Wenn Y eine alkylmercapto- bzw. Benzylmercaptogruppe darstellt, sind für die Reaktion höhere Temperaturen erforderlich ; man arbeitet am besten mit überschüssigem Amin der allgemeinen Formel (V) als Lösungsmittel, vorzugsweise bei 130 bis 150 C, gegebenenfalls in einem Autoklaven.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können, von
<Desc/Clms Page number 2>
bekannten Verbindungen ausgehend, nach trivialen Methoden leicht hergestellt werden.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicherweise, z. B. durch Neutralisation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Substanzen der allgemeinen Formel (t) und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hiebei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupe, Lösungen und Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartratund Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), sowie hochmolekulare Polymeren (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung.
Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
In dem folgenden Beispiel wird die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher beschrieben.
EMI2.1
n-Propanol fügt man 50 ml n-Propylamin und erhitzt 5 h lang unter Rückfluss. Nach 15 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels 9, 0 gRohprodukt (79% d. Th.) ; Fp. = 64 bis 66oC. Nachdem Umkristallisieren aus Äther werden 7,4 g (65% d. Th.) N6 - (n-Propyl)-9- [3- (4-phenylpiperazino)-propyl]-adenin, Fp. = 67 bis 68oC, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9- [3- (4-phenylpiperazino)-propyl]-purin wird auf folgende Weise erhalten : 15, 4 g (0, 1 Mol) 6-Chlorpurin werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst, mit 13,8 g (0, 1 Mol) Kalium- carbonat und 23,8 g (0, 1 Mol) 3- (4-Phenylpiperazino) -propylchlorid versetzt und unter Rühren 6 h lang auf 400C erwärmt.
Nach beendeter Reaktion versetzt man mit 250 ml Wasser, extrahiert mit Essigester und trocknet den Extrakt über Natriumsulfat. Durch Zugabe von überschüssiger ätherischer Chlorwasserstofflösung wird das Dihydrochlorid des 6-Chlor-9- [3- (4-phenylpiperazino)-propyl]-purins ausgefällt. Man erhält 26, 4 g (61% d. Th.) Fp. = 190 bis 1920C (Zersetzung) (aus Isopropanol).
Die freie Base kann hieraus durch Behandeln mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und Extraktion mit Essigester gewonnen werden.
In analoe : er Weise erhält man :
EMI2.2
<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Fp., <SEP> C <SEP>
<tb> (Lösungsmittel)
<tb> N6 <SEP> - <SEP> Methyl-9- <SEP> [3- <SEP> (4-phenylpiperazino) <SEP> -propyl]- <SEP> 162 <SEP> - <SEP> 163 <SEP>
<tb> adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> N6 <SEP> - <SEP> Methyl-9- <SEP> {3- <SEP> [4- <SEP> (3-chlo <SEP> :
<SEP> rphenyl) <SEP> -pipera- <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 104 <SEP>
<tb> zino]-propyl}-adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> N-Methyl-9- <SEP> {3- <SEP> [4- <SEP> (2-methoxyphenyl)-150-151 <SEP>
<tb> pi. <SEP> perazino]-propyl}-adenin <SEP> (EssLgester) <SEP>
<tb> N6-Äthyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 96
<tb> propyl-adenin <SEP> (Cyclohexan)
<tb> N6-tert.Butyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 247
<tb> propyl]- <SEP> adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> Dihydrochlorid
<tb> N6-Allyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)-propyl]- <SEP> 270 <SEP> - <SEP> 272
<tb> adenin <SEP> (Äthanol)
<tb> Dihydrochlorid
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Fp., <SEP> oc
<tb> (Lösungsmittel)
<tb> N6-Phenyl-9- <SEP> [3-(4-Phenylpieriazino)- <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 129
<tb> propyl]-adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> N6-Benzyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 96
<tb> propyl]-adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> d-N6- <SEP> (1-Methyl-2-phenyläthyl)-9-[3- <SEP> 241 <SEP> - <SEP> 242
<tb> (4-phenylpiperazino)-propyl]-adenin <SEP> (Methanol)
<tb> Dihydrochlorid
<tb> dl-N6- <SEP> (1-Methyl-2-phenyläthyl)-9-[3-(4- <SEP> 216 <SEP> - <SEP> 218
<tb> phenylpiperazino)-propyl]-adenin <SEP> (Methanol) <SEP>
<tb> Dihydrochlorid
<tb> dl-erythro-N6-(1-Methyl-2-hydroxy-2- <SEP> 243 <SEP> - <SEP> 246
<tb> phenyläthyl)-9- <SEP> [3- <SEP> (4-phenylpiperazino)- <SEP> (Äthanol)
<tb> propyl]-adenin <SEP> Dihydrochlorid
<tb> N6-Dimethyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 81
<tb> propyl]-adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> N6-Dimethyl-9- <SEP> [3-[4-(3-chlorphenyl)- <SEP> 92 <SEP> - <SEP> 93
<tb> piperiazino]-propyl]-adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> N6-Diäthyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 256 <SEP> - <SEP> 257
<tb> propyl]-adenin <SEP> (Äthanol)
<tb> Dihydrochlorid
<tb> 6-Piperidino-9- <SEP> [3- <SEP> (4-phenylpiperazino)- <SEP> 261-263 <SEP>
<tb> propyls-purin <SEP> (Äthanol)
<tb> Dihydrochlorid
<tb> 6-Morpholino-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 95
<tb> propyll-purin <SEP> (Essigester)
<tb> N6-Methyl-9- <SEP> {3-[4-(4-fluorphenyl)piperaz- <SEP> 154 <SEP> - <SEP> 155
<tb> zino]-propyl}-adenin <SEP> (Essigester) <SEP>
<tb> N6-Methl-9- <SEP> {3-[4-(4-methoxyphenyl)- <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 138
<tb> piperazino]-propyl-adenin <SEP> (Äthanol)
<tb> N6-Methyl-9- <SEP> {3-[4-(2-methylphenyl)- <SEP> 133 <SEP> - <SEP> 134
<tb> piperazino]-propyl}-adenin <SEP> (Essigester)
<tb> N6-Cyclopropyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpierazino)- <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 131
<tb> propyl-adenin <SEP> (Essigester)
<tb> N6-Cyclohexyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 278 <SEP> - <SEP> 281
<tb> propylj-adenin <SEP> (Methanol) <SEP>
<tb> Dihydrochlorid
<tb> 6-Pyrrolidino-9- <SEP> [3- <SEP> (4-phenylpiperazino)- <SEP> 114-115 <SEP>
<tb> propyl]-purin <SEP> (Essigester)
<tb> N6-Methyl-9- <SEP> {3-[4-(3-methoxyphenyl)-pipera- <SEP> 132 <SEP> - <SEP> 133
<tb> zino]-propylp-adenin <SEP> (Essigester) <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb> Bezeichnung <SEP> Fp., <SEP> C
<tb> (Lösungsmittel)
<tb> N6-Methyl-9- <SEP> {3-[4-(3-methylphenyl)-pipera- <SEP> 120 <SEP> -121
<tb> zino]-propyl}-adenin <SEP> (Essigester)
<tb> N6-Methyl-9- <SEP> {3-[4-(4-methylphenyl)piperaz- <SEP> 167 <SEP> - <SEP> 169
<tb> zino]-propyl}-adenin <SEP> (Isopropanol)
<tb> N6-Äthyl-9- <SEP> {3-[4-(3-chlorphenyl)-pipera- <SEP> 110 <SEP> - <SEP> 111
<tb> zino]-propyl}-adenin <SEP> (Essigester)
<SEP>
<tb> N6-Isopropyl-9- <SEP> [3-(4-phenylpiperazino)- <SEP> 76 <SEP> - <SEP> 77
<tb> propyl]-adenin <SEP> (Cyclohexan)
<tb> N6 <SEP> (n-Butyl)-9- <SEP> [3- <SEP> (4-phenylpiperazino)- <SEP> 259-260 <SEP>
<tb> porpyl]-adenin <SEP> (Methanol)
<tb> Dihydrochlorid
<tb> N6-Äthyl-9- <SEP> {3-[4-(4-fluorphenyl)pipera- <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 132
<tb> zinol-propyll-adenin <SEP> (Essigester)
<tb> N6- <SEP> (n-Butyl)-9-{3-[4-(4-fluorphenyl)- <SEP> 92 <SEP> - <SEP> 93
<tb> piperazino]-propyl}-adenin <SEP> (Essigester)
<tb>
EMI4.2
Fp. = 232 bis 233oC, Dihydrochlorid, aus Methanol.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 9- [3- (4-Phenylpiperazino)-propyl]-adeninen der allgemeinen Formel EMI4.3 in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Phenyl und/oder Hydroxyl substituiert ist, eine niedere Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe, R1 und E aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring und R3 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t ,dass man ein Purinderivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in der R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Y einen reaktiven Rest darstellt, oder ein Säureadditionssalz hievon mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI5.2 in welcher R, und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Base gewünschttenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
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