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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure-N-alkylamiden bzw. -N, N-dialkylamiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4 C-Atomen und R2 Wasserstoff bzw. eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 oder 4 C-Atomen bedeuten.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass diese bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure-N-alkylamide bzw.
- N, N-dialkylamide der allgemeinen Formel (I) sehr bedeutende und wertvolle pharmakologische Wirkungen
EMI1.2
auf die Leber besonders wichtig. Insbesondere für die hypolipämische (den Fettgehalt des Blutes senkende) Wirkung ist charakteristisch, dass bereits nach wenige Tage dauernder Behandlung der Cholesterin- und der Triglycerid-Gehalt des Blutserums normolipämisoher Ratten (d. h. Ratten mit normalem Fettgehalt im Blut) wesentlich herabgesetzt wird. Diese Wirksamkeit-insbesondere von bis- (p-Chlorphenoxy)-essigsäureiso- propylamid-auf beide Lipoid-Komponenten ist wesentlich grösser als etwa diejenigevon 2- (4-Chlorphenoxy)- - isobuttersäureäthylester.
In der USA-Patentschrift Nr. 3,325, 488 ist ein Verfahren zur Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel (I) beschrieben, bei welchem bis- (p-Chlorphenoxy)-acetylchlorid oder ein bis- (p-Chlorphenoxy)- -essigsäureester aminiert wird. Hiebei ergeben sich jedoch insbesondere folgende Nachteile : bis- (p-Chlor- phenoxy)-acetylehlorid kann nur durch ein mehrstufiges Verfahren hergestellt werden, und ausserdem ist diese Verbindung selbst instabil (sie wird beispielsweise leicht decarboxyliert). Bei der Aminierung tritt eine sehr heftige Reaktion ein, so dass die Reaktionsteilnehmer nur unter überaus vorsichtiger Zugabe und daher nur während eines verhältnismässig langen Zeitintervalles miteinander umgesetzt werden können.
Schliesslich ist auch die Ausbeute sehr niedrig und das erhaltene Endprodukt vonderdasselbeverunreinigenden bis- (p-Chlor- phenoxy)-essigsäure nur durch verlustreiche und langwierige saure bzw. alkalische Behandlungen zu trennen.
Nach einem andern bekannten Herstellungsverfahren (BULL. SOC. CHIM. FRANCE, [1964], S. 381 bis 387, franz.
Patentschriften Nr. 2.010. 093 und Nr. 2.010. 094 sowie belgische Patentschrift Nr. 639748) werden Dichlor- essigsäurealkylester mit Natrium-p-chlorphenolat umgesetzt und die so erhaltenen Produkte animiert ; auch bei diesem Verfahren ist die Herstellung von bis- (p-Chlorphenoxy)-essigsäureestern aus Natrium-p-chlor- phenolat und Dichloressigsäureestern selbst bei zwei Tage dauernder Umsetzung unter Atmosphärendruck nur mit einer gegenüber dem theoretischen Wert etwa 50%igen Ausbeute durchführbar.
Ausserdem muss das erhaltene Zwischenprodukt durch Destillation gereinigt werden, u. zw. mittels einer Hochvakuum-Destilla-
EMI1.3
ein Dichloressigsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R, eineAlkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit einem Alkylamin oder Dialkylamin der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben und mit Natrium-p-chlorphenolat unter einem Druck von 2 bis 6 at
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und bei einer Temperatur von 100 bis 110 C umgesetzt wird. Vorzugsweise soll dabei ein Überschuss des Alkylamins oder des Dialkylamins der allgemeinen Formel (in) als Lösungsmittel verwendet werden.
Bei diesem erfindungsgemässen Herstellungsverfahren werden die Endprodukte in kurzer Reaktionszeit von etwa 6 bis 8 h mit optimaler Ausbeute zwischen 70 bis 80% der Theorie erhalten.
In Tabelle 1 sind die Vergleichs-Versuchsergebnisse nach 10tägiger peroraler Verabreichung zusammengestellt ; die Untersuchungen wurden pro Dosis an Gruppen von je 10 männlichen Ratten durchgeführt.
Der Standard-Fehler ist stets mit"s. e."bezeichnet.
Tabelle 1
EMI2.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Serumcholesterin <SEP> Serumtriglycerid <SEP> Prozentuale <SEP> Veränderung
<tb> in <SEP> in <SEP> in <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> mg% <SEP> s. <SEP> e. <SEP> mg% <SEP> s. <SEP> e. <SEP> Cholesterin <SEP> Triglycerid
<tb> Blindversuch <SEP> 158, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> 88, <SEP> 3 <SEP> ¯ <SEP> 6,68
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-
<tb> - <SEP> essigsäureisopropyl- <SEP>
<tb> amid <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 136,6 <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 14 <SEP> 49, <SEP> 1 <SEP> ¯ <SEP> 3,18 <SEP> -13,7*) <SEP> -44,3#)
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)- <SEP>
<tb> - <SEP> essigsäureisopropyl- <SEP>
<tb> amid <SEP> 30,0 <SEP> 109,0 <SEP> 5, <SEP> 27 <SEP> 41,0 <SEP> ¯ <SEP> 1,95 <SEP> -31,1*) <SEP> -53,5*)
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)- <SEP>
<tb> - <SEP> essigsäureisopropyl- <SEP>
<tb> amid <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 89,9 <SEP> 2, <SEP> 41 <SEP> 37,2 <SEP> 2, <SEP> 43-43, <SEP> 2* <SEP> -57, <SEP> 8*) <SEP>
<tb> Blindversuch <SEP> 157,5 <SEP> 4, <SEP> 20 <SEP> 67,3 <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> - <SEP> isobuttersäure- <SEP>
<tb> äthylester <SEP> 10,0 <SEP> 155,3 <SEP> 4, <SEP> 93 <SEP> 77,6 <SEP> 9, <SEP> 63-1, <SEP> 3 <SEP> +15,2
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> - <SEP> isobuttersäure- <SEP>
<tb> äthylester <SEP> 30,0 <SEP> 145,0 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 63,9 <SEP> :
<SEP> I <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 91 <SEP> -7, <SEP> 9 <SEP> -5, <SEP> 0
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> - <SEP> isobuttersäure- <SEP>
<tb> äthylester <SEP> 100,0 <SEP> 142, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> 42, <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 39-9, <SEP> 7-37, <SEP> 4*) <SEP>
<tb>
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle 2
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Serumcholesterin <SEP> Serumtriglycerid <SEP> Prozentuale <SEP> Veränderung
<tb> in <SEP> in <SEP> in
<tb> mg/kg <SEP> mg% <SEP> mg% <SEP> Cholesterin <SEP> Triglycerid
<tb> Blindversuch <SEP> 300,0 <SEP> 1354,0
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)- <SEP>
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 247,5 <SEP> 742, <SEP> 5-17, <SEP> 5-45, <SEP> 1 <SEP>
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 30,0 <SEP> 227,8 <SEP> 539, <SEP> 1-24, <SEP> 1-60,
<SEP> 1 <SEP>
<tb> Blindversuch <SEP> 364,0 <SEP> 1842, <SEP> 0--
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> -isobuttersäure-
<tb> äthylester <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 378,3 <SEP> 2051,0 <SEP> +3, <SEP> 9 <SEP> +11,3
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy) <SEP> - <SEP>
<tb> -isobuttersäure-
<tb> äthylester <SEP> 300,0 <SEP> 351,3 <SEP> 1781, <SEP> 0 <SEP> -3,5 <SEP> -3, <SEP> 3
<tb>
Bemerkungen zu Tabelle 2 : Nach 10tägiger peroraler Verabreichung wurde die Behandlung mit der Standarddosis eines Alkylphenyl-
EMI3.2
Die Bestimmungen erfolgten 6 h nach der Behandlung mit dem Alkylphenylpolyalkoxyalkohol. Pro Dosis wurden je 10 Ratten untersucht.
Die Bestimmungen des Serumcholesterinspiegels und des Serumtriglyceridspiegels wurden nach den in
Tabelle 1 angegebenen Methoden durchgeführt.
Bei der lipoid-senkenden Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen neuen bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure-N-alkylamide bzw. -N,N-dialkylamide spielt die Hemmung der Biosynthese des Cholesterins eine wichtige Rolle.
Die Hemmung des Einbaues von 14C-Acetat in die freie Cholesterin-Fraktion bildet sich sowohl in der Leber als auch im Serum aus. Wie der folgenden Tabelle 3 zu entnehmen ist, ist auch diesbezüglich die Wirkung von bis- (p-Chlorphenoxy)-essigsäureisopropylamid wesentlich grösser als diejenige des 2-(4-Chlorphen- oxy)-isobuttersäureäthylesters.
Tabelle 3
EMI3.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Spezifische <SEP> Aktivität <SEP> Prozentuale <SEP> Veränderung <SEP>
<tb> in <SEP> in <SEP> Serum <SEP> Leber <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> Zersetzung <SEP> pro <SEP> min/mg <SEP> Cholesterin <SEP> s. <SEP> e.
<tb>
Serum <SEP> Leber
<tb> Blindversuch <SEP> 11000 <SEP> : <SEP> 2796 <SEP> 5840 <SEP> ¯ <SEP> 579
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-essigsäureisopropylamid <SEP> 30,0 <SEP> 5780 <SEP> : <SEP> 905 <SEP> 2980 <SEP> : <SEP> 421-47, <SEP> 6*)-49, <SEP> 2*) <SEP>
<tb> Blindversuch <SEP> 11300 <SEP> : <SEP> 1485 <SEP> 10160 <SEP> ¯ <SEP> 2307
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester <SEP> 300,0 <SEP> 8540 <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> 432 <SEP> -24,2*) <SEP> -71,7*)
<tb>
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
Bemerkungen zu Tabelle 3 : Die Messungen erfolgten bei peroral vorbehandelten männlichen Ratten, welche die neuen Amide 10 Tage lang erhielten, wonach dann 50 li Curie (50 Ci) 14C-Acetat intraperitoneal injiziert wurden.
Die Bestimmungen erfolgten 2 h nach der Behandlung.
Die Ausscheidung und Reinigung des Cholesterins wurden nach FOLCH unter anderem durchgeführt
EMI4.1
266 [1957J, S. 947).alkylamide haben weiters die besonders wertvolle Eigenschaft, dass durch ihre Wirkung die Masse des Leberparenchyms vermehrt wird. Zahl und Volumen der Leberzellen nehmen zu und die Erhöhung des Lebergewichtes erfolgt selbst bei wesentlich niedrigeren Dosen als bei der Behandlung mit 2- (4-Chlorphenoxy)-iso- buttersäureäthylester.
In Tabelle 4 ist die Wirkung auf die Hepatomegalie bzw. Leberschwellung verglichen.
Tabelle 4
EMI4.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Lebergewicht <SEP> Prozentuale <SEP> Veränderung
<tb> in <SEP> in <SEP> des <SEP> Lebergewichtes
<tb> mg/kg <SEP> g/100 <SEP> g <SEP> Körpergewicht <SEP> ¯ <SEP> s. <SEP> e.
<tb>
Blindversuch <SEP> 4, <SEP> 11 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP>
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 3,0 <SEP> 4,22 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> +2, <SEP> 67 <SEP>
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)- <SEP>
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 10,0 <SEP> 4,68 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> +14,10*)
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 30,0 <SEP> 5, <SEP> 27 <SEP> ¯ <SEP> 0,13 <SEP> +28,20*)
<tb> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 100,0 <SEP> 6,37 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> +54, <SEP> 90*)
<tb> Blindversuch <SEP> 4,15 <SEP> ¯ <SEP> 0,1
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> -isobuttersäure-
<tb> äthylester <SEP> 10,0 <SEP> 4,07 <SEP> :
<SEP> 0, <SEP> 1-1, <SEP> 90 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> - <SEP> isobuttersäure- <SEP>
<tb> äthylester <SEP> 30,0 <SEP> 4,28 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> +3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> -isobuttersäure-
<tb> äthylester <SEP> 100,0 <SEP> 5,05 <SEP> ¯ <SEP> 0,14 <SEP> +21,60
<tb> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> -isobuttersäure-
<tb> äthylester <SEP> 300,0 <SEP> 6,21 <SEP> ¯ <SEP> 0,16 <SEP> +49,60*)
<tb>
*) Statistisch signifikante Änderungen
Die hier angegebenen Werte beziehen sich gleichfalls auf eine 10 Tage lange perorale
Behandlung von männlichen Ratten.
Die durch die erfindungsgemäss erhaltenen neuen bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure-N-alkylamide bzw.
- N, N-dialkylamide bewirkten Leberschwellungen sind nicht pathologischer Art (wie durch LeberfunktionsProben, beispielsweise SGOT, BSP, SGPT nachweisbar) und es zeigen sich auch keine auf Leberschädigun- gen deutende histopathologischen Veränderungen. Die Schutzwirkung dieser neuen bis- (p-Chlorphenoxy)-
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-essigsäure-N-alkylamide bzw. -N, N-dialkylamide auf die Leber wird durch Herabsetzung der narkotischen Wirkung von 5-(1-Cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylbarbitursäure ("Hexobarbital"), ferner durch erhöhte Beseitigung des Dinatriumphenoltetrabromphthaleinsulfonates (Bromsolfophthaleines) aus dem Blute und durch Hemmung des durch CCl bewirkten, experimentellen Leberschadens bei Ratten bewiesen.
Die vorteilhaften, lipoid-senkenden Wirkungen der neuen Amide sowie ihre schützende Wirkung auf die Leber treten schon bei peroraler Verabreichung in niedrigen Dosen auf. Diese Amide werden also aus dem Magen-Darm-Kanal bzw. aus dem gastrointestinalen Trakt gut resorbiert. Gleichzeitig ist die Toxizität an Mäusen und Ratten sehr niedrig, wobei die toxikologischen Werte erheblich günstiger sind als im Falle des 2- (4-Chlorphenoxy)-iso- buttersäureäthylesters, wie aus Tabelle 5 ersichtlich ist.
Tabelle 5
EMI5.1
<tb>
<tb> Versuchstier <SEP> Verbindung <SEP> Peroraler <SEP> LD-Wert
<tb> in
<tb> mg/kg
<tb> Maus <SEP> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 5000
<tb> Maus <SEP> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> -isobuttersäure-
<tb> äthylester <SEP> 2290
<tb> Ratte <SEP> bis- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-
<tb> -essigsäureisopropylamid <SEP> 5000
<tb> Ratte <SEP> 2- <SEP> (4-Chlorphenoxy)-
<tb> -isobuttersäure-
<tb> äthylester <SEP> 1800
<tb>
Die hier angegebenen LD50 -Werte beziehen sich auf den 7. Tag nach der
Behandlung.
In den folgenden vier Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen
EMI5.2
In einem 11 Metallautoklaven wurden im geschlossenen System 57, 2 g (0,04 Mol) Dichloressigsäuremethylester in 400 ml absolutem Äthanol mit aus 105, 3 g (0, 82 Mol) p-Chlorphenol und 18, 8 g (0, 82 Grammatome) Natriummetall hergestelltem Natrium-p-ehlorphenolat sowie mit 29,5 g (0, 50 Mol) Isopropylamin umgesetzt ; diese Reaktion wurde während 8 h bei einer Temperatur von 100 bis 110 C unter Druckvon 3 bis 6 at durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch abgekühlt sowie das ausgeschiedene Natriumchlorid (39 g) abfiltriert wurde (etwa 83% der Theorie).
Das alkoholische Filtrat wurde eingedampft und danach mit 100 ml einer 5% eigen Natronlauge vermischt, wodurch sich ein kristallines Produkt von 110 g Gewicht bildete.
Schliesslich wurden durch Umkristallisation aus Äthanol und Klären mit Knochenkohle 106 g des Endproduktes erhalten (75% der Theorie) ; Fp. 108 bis 109 C.
Beispiel 2 : bis- (p-Chlorphenoxy)-essigsäurediisopropylamid
In einem Metallautoklaven wurden im geschlossenen System aus 105,3 g (0,82 Mol) p-Chlorphenol in absolutem Äthanol sowie 18, 8 g (0, 82 Grammatome) Natriummetall Natrium-p-ehlorphenolat hergestellt und demselben bei 200C 50,6 g (0, 50 Mol) Diisopropylamin sowie 57,2 g (0, 40 Mol) Dichloressigsäuremethylester zugesetzt. Diese Reaktion wurde während 8 h bei 100 bis 110 C unter Druck von 3 bis 6 at durchgeführt.
EMI5.3
Endproduktes erhalten (70% der Theorie) wurden ; Fp. 97 bis 99 C.
Analyse :
EMI5.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 50%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 83%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 87%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 53% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 23%, <SEP> H <SEP> =5,41%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 17,64%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 27%.
<tb>
Beispiel 3 : bis- (p- Chlorphenoxy)-essigsäureisobutylajnid In einem Metallautoklaven wurden im geschlossenen System 36, 57 g (0,50 Mol) Isobutylamin mit 57,2 g
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
40(0, 82 Grammatome) Natriummetall in400 ml absolutem Äthanol hergestelltemNatrium-p-chlorphenolat während 8 h bei 100 bis 110 C unter Druck von 3 bis 6 at umgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abkühlt und das ausgeschiedene Natriumchlorid (42 g) abfiltriert. Das alkoholische Filtrat wurde eingedampft und danach mit 5%iger Natronlauge behandelt, wodurch ein kristallines Produkt erhalten wurde, dessen Gewicht nach Umkristallisieren aus Äthanol 117, 8 g betrug (80% der Theorie) ; Fp. 97 bis 990C.
Analyse :
EMI6.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 65%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 17%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 20%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 79% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 75%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 68%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 35%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 51%. <SEP>
<tb>
Bei s pie I 4 : bis- (p-Chlorphenoxy) -essigsäuredi-n-butylamid
In einem Metallautoklaven wurden im geschlossenen System 57, 2 g (0, 40 Mol) Dichloressigsäuremethyl- ester in 400 ml absolutem Äthanol mit aus 105, 3 g (0, 82 Mol) p-Chlorphenol und 18,8 g (0,82 Grammatome) Natriummetall hergestelltem Natrium-p-chlorphenolat sowie mit 64,6 g (0, 50 Mol) Di-n-butylamin während 8 h bei 100 bis 1100C unter Druck von 3 bis 6 at umgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert. Das alkoholische Filtrat wurde eingedampft und mit 5%iger Natronlauge behandelt, wodurch ein kristallines Produkt (122, 0 g) (72% der Theorie) erhalten wurde, welches nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol analysenrein war ; Fp. 112 bis 116 C.
Analyse :
EMI6.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 26%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 41%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 71%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 30% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 10%, <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 45%, <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 52%, <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 19%. <SEP>
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.