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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einkapseln verschiedener Materialien, insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln bestehend aus einem Kernmaterial, das durch ein Kapseln bildendes Material (in der Folge "Einkapselungsmaterial" genannt) abgedeckt ist.
Es wurde bereits durch die USA-Patentschrift Nr. 3, 141, 416 das durch Äthylzellulose eingekapselte Aspirin vorgeschlagen, jedoch muss hiebei die aus Aspirin, Äthylzellulose und Cyclohexan bestehende Zusammensetzung auf etwa 800C erhitzt werden. Weiters sind in diesem Falle als Kernmaterial in der Kapsel und als Einkapselungsmaterial spezifisch Aspirin bzw. Äthylzellulose angegeben.
Auf dem medizinischen Gebiet besteht das Bestreben, ein Enzym zu granulieren und auf das Enzym einen "enterischen"Überzug aufzubringen. Da aber ein Enzym gewöhnlich wasserlöslich und unbeständig gegen PH-Schwankungen und Wärme ist, war es schwierig, Tabletten des Enzyms im Zuge eines konventionellen Schalen-Überzugsverfahrens oder eines Wurster-Verfahrens herzustellen.
Unter"enterisch"ist im vorliegenden Zusammenhang ein Material zu verstehen, das in sauerem oder neutralem Milieu unlöslich, im alkalischen Milieu z. B. des Darmes, jedoch löslich ist. Enterische Kapseln sind daher solche, deren Wände sich erst im Darm auflösen.
Die Erfindung bezweckt die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Kapseln, bei dem verschiedene Materialien, als Kernmaterialien und verschiedene Einkapselungsmaterialien verwendet werden können.
Das erfindungsgemässe Einkapselungsverfahren ist ohne Anwendung hoher Temperaturen durchführbar und ermöglicht die Herstellung enterischer, Enzyme enthaltender Kapseln.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung kleiner Kapseln, die jeweils aus einem flüssigen oder festen kernbildenden Stoff bestehen, der von einer Wand eines makromolekularen Stoffes umgeben ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man den kernbildenden Stoff in einer Lösung des kapselwandbildenden Stoffes in einem organischen Lösungsmittel dispergiert, die so erhaltene Emulsion bzw.
Suspension in einer konzentrierten wässerigen Lösung eines anorganischen Salzes dispergiert, worauf man das organische Lösungsmittel bei gleichzeitigem Rühren der Dispersion unter vermindertem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von 30 bis 500 mm Hg, und/oder durch Erwärmen der Dispersion auf eine Temperatur unterhalb des Siedepunktes der wässerigen Lösung des anorganischen Salzes abdampft, anschliessend die erhaltenen Kapseln von der wässerigen Phase abtrennt, mit Wasser wäscht und trocknet.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beschreibung von zwei Ausführungsformen von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Kapseln näher erläutert, die in den Zeichnungen dargestellt sind, in der Fig. l schematisch einen vergrösserten Querschnitt einer aus einer Vielzahl von Teilchen --1-- eines Kernmaterials, das in einem Einkapselungsmaterial--2--eingekapselt ist, bestehenden Kapsel zeigt und Fig. 2 einen vergrösserten Querschnitt einer andern Ausführungsform einer Kapsel darstellt, die aus einem Tropfen einer wässerigen Lösung eines Kernmaterials das in einem Einkapselungsmaterial--12--eingekapselt ist, besteht.
Das Prinzip des erfindungsgemässen Verfahrens macht sich den Umstand zunutze, dass sowohl ein organisches Lösungsmittel mit geringer Polarität als auch ein organisches Lösungsmittel mit hoher Polarität, welches demgemäss mit Wasser mischbar ist, beim Vermischen mit einer wässerigen Lösung eines organischen Salzes eine Phasentrennung bewirkt, wobei die so erhaltenen Tropfen einer Lösung eines Polymers in einem organischen Lösungsmittel, in der wässerigen Salzlösung ohne sich mit dieser zu vermischen suspendiert bleiben und ihre Form auch während der Verdampfung des organischen Lösungsmittel durch die wässerige Phase hindurch beibehalten, wenn das System unter schwach vermindertem Druck oder auf einer erhöhten Temperatur gehalten wird.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren umhüllbare Kernmaterial kann aus einem grossen Bereich von Stoffen ausgewählt sein und beispielsweise aus einem hydrophilen Material oder einer wässerigen Lösung hievon oder aus einem hydrophoben Material oder einer Lösung hievon bestehen. Beispiele hiefür sind Chemikalien für die Landwirtschaft, Nahrungsmitteln, Riechstoffe, Katalysatoren, Klebstoffe, Härtemittel, Oxydationsmittel, Farbstoffe, Weichmacher, Enzyme und Medikamente.
Für die erfindungsgemässen Zwecke kann als Einkapselungsmaterial jedes in organischen Lösungsmitteln lösbare Polymer verwendet werden.
Beispiele von Einkapselungsmaterialien sind : Äthylzellulose, Nitrozellulose, Zelluloseacetophthalat, Schellack, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyvinylchlorid, Polyvinylbutyral, Polyvinylacetat, Vinylcopolymere, Polystyrol, Polycarbonat, Polymethylmethacrylat, ein Maleinsäureanhydridcopolymer, ein Alkydharz, mehrbasische Säureester von Zellulose u. dgl.
Von den vorerwähnten Einkapselungsmaterialien eignen sich für die Herstellung von enterischen Kapseln in besonders vorteilhafter Weise Zelluloseester mehrwertiger Säuren, Polymethacrylsäure, ein Copolymer von Maleinsäureanhydrid und Vinylmonomer, sowie Schellack.
Weiters kann zusammen mit geeigneten Polymeren jedes organische Lösungsmittel von hoher Polarität bis zu niedriger Polarität verwendet werden. Die Einkapselungstemperatur kann in einem Bereich von unterhalb Raumtemperatur bis zu einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes der wässerigen Lösung eines anorganischen Salzes, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet wird, liegen. Die Lösungsmittel werden gewöhnlich aus der Gruppe von Verbindungen ausgewählt, die einen Siedepunkt von unter 1000C besitzen und das Kernmaterial weder verändern noch lösen.
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Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die vorerwähnten Einkapselungsmaterialien sind Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol ; Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon ; Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran ; Ester wie Äthylacetat, und Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Chloroform, Äthylenclorid, Benzol oder Nitropentan.
Bei der Herstellung enterischer, enzymhaltige Kapseln ist die Verwendung von Ketonen, wie Aceton, Alkoholen, wie Äthanol oder Isopropanol, Estern, wie Äthylacetat und Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Hexan, die befähigt sind, Enzyme in einer wässerigen Lösung zu fällen, zweckmässig.
Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete anorganische Salz kann sehr stark wasserlöslich sein. Es kann ein neutrales, schwach saures oder schwach basisches Salz verwendet werden, solange es das Kernmaterial nicht beeinflusst. Beispiele sind Sulfate, Nitrate, Chloride oder Phosphate des Ammoniaks, von Alkalimetallen und von Erdalkalimetallen.
Beispiele leicht löslicher Salze, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Kalziumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Ammoniumsulfat, Kaliumnitrat, Natriumnitrat, Ammoniumnitrat, Kalziumnitrat, Natriumphosphat u. dgl.
Die Konzentration des Einkapselungsmaterials in dem organischen Lösungsmittel ist so gross, dass diese Lösung in der wässerigen Lösung des anorganischen Salzes in Form von Tröpfchen dispergiert werden kann, und beträgt gewöhnlich 5 bis 20 Gew.-%. Es kann wohl auch eine geringere Konzentration als 5 Grew.-% angewendet werden, die Wirksamkeit des Verfahrens ist dann jedoch wegen der grossen Lösungsmittelmenge, die verdampft werden muss, gering.
Anderseits kann die Konzentration auch über 20 Gew.-% liegen, jedoch können in diesem Falle auf Grund des Ansteigens der Viskosität der Lösung, verursacht durch die Erhöhung der Konzentration, keine dispergierende Tröpfchen gebildet werden.
Die Menge an Kernmaterial beträgt 5 bis 500 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Einkapselungsmaterials.
Die Menge an wässeriger Lösung des einzusetzenden anorganischen Salzes ist etwa zwei Mal bis hunderte Male, vorzugsweise 5 bis 20 Mal grösser als jene der Dispersion des kernbildenden Stoffes in der Lösung des Polymers. Eine grössere Menge an wässeriger Lösung des anorganischen Salzes ist ohne Einfluss, bei geringeren Mengen jedoch kollidieren die dispersen Teilchen miteinander und ballen sich zusammen, wobei oftmals grosse Teilchen oder Anhäufungen gebildet werden.
Zweckmässigerweise wird der Konzentrationsbereich einer Lösung von anorganischem Salz, bei welcher das binäre System der das dispergierte Kernmaterial und das kapselwandbildende Material enthaltenden Lösung und eine Lösung eines wässerigen, anorganischen Salzes eine ausreichende Phasentrennung bewirken, auf dem Versuchsweg bestimmt. Es wurde jedoch gefunden, dass, wenn fast alle anorganischen Salze in einer Konzentration entsprechend der Sättigung oder annähernden Sättigung der Lösung angewendet werden, eine Phasentrennung eintritt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in der Folge allgemein beschrieben. Zuerst wird ein pulverförmiges Kernmaterial oder eine wässerige Lösung des Kernmaterials sowie ein als kapselbildendes Material vorgesehenes Polymer ausgewählt. Hierauf wählt man ein organisches Lösungsmittel als Lösungsmittel für das Polymer aus, um aus letzterem eine Lösung zu bilden. Das Kernmaterial wird in der Polymerlösung dispergiert und die Dispersion in einer konzentrierten wässerigen Lösung eines anorganischen Salzes in Form von Tröpfchen suspendiert. Die Abmessungen der Tröpfchen können durch entsprechende Wahl der Rührmethode und der Methode des Zusatzes der Komponenten gesteuert werden.
Das organische Lösungsmittel wird kaum durch blosses Rühren des Systems verdampfen, es ist jedoch zweckmässiger, das System bei einem so weit reduzierten Druck und/oder einer so hohen Temperatur zu rühren, dass die Tropfen nicht aufbrechen. Der bevorzugte niedrige Druck liegt bei 30 bis 500 mm Hg und die bevorzugte erhöhte Temperatur liegt unter dem Siedepunkt der wässerigen Lösung des anorganischen Salzes. Erforderlichenfalls kann das Verfahren unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur, die 100C unter Raumtemperatur liegt, durchgeführt werden. Wenn das System unter solchen Bedingungen gerührt wird, wird das organische Lösungsmittel der suspendierten Tröpfchen durch die wässerige Phase hindurch abgedampft, um das die Tropfen des Kernmaterials umhüllende Polymer abzuscheiden, wobei eine im wesentlichen kugelförmige Kapsel gebildet wird.
Auf diese Weise können kugelförmige Kapseln mit Durchmessern von 20 jU bis 5 mm gebildet werden.
In der Folge werden die im erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt verwendbaren Materialien beschrieben.
Wenn das erfindungsgemässe Verfahren im Zusammenhang mit einem gegen Wärme nicht stabilen und in Wasser stark löslichen Enzym angewendet wird, so verwendet man eine Kombination von Zelluloseazetatphthalat, Aceton und Ammoniumsulfat, wobei enterische Kapseln des Enzyms im Zelluloseazetatphthalat in etwa 100%-iger Ausbeute erhalten wird, da das Enzym in Aceton und in einer konzentrierten wässerigen Salzlösung unlöslich ist und weiters das Azeton auch bei einer Temperatur unter 350C verdampft werden kann. Eine solche Einkapselung kann nur durch Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens erreicht werden.
Auch bei Verwendung einer Kombination von Aspirinpulver, Äthylzellulose, Tetrahydrofuran und
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Dikaliumhydrogenphosphat beim erfindungsgemässen Verfahren kann die Einkapselung des Aspirins mit Äthylzellulose bei einer Temperatur von weniger als 400C erfolgen, ohne dass das Aspirin zersetzt wird. Diese Methode ist daher jener gemäss der USA-Patentschrift Nr. 3, 341, 416 überlegen, gemäss welcher die Einkapselung bei etwa 80 C durchgeführt wird.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens ermöglichen die Einkapselung von Enzymen oder Riechstoffen mit geringer Wärmebeständigkeit, da das erfindungsgemässe Verfahren bei Raumtemperatur durchführbar ist, die Einkapselung ohne Rücksicht darauf, ob das Kernmaterial hydrophil oder hydrophob ist, durchgeführt werden kann und da die Wirksamkeit der Einkapselung etwa 100% beträgt.
Im Zuge des erfindungsgemässen Verfahrens können enzymhaltige Kapseln hergestellt werden, die das Enzym nur im neutralen oder im alkalischen Zustand abgeben, in dem auf die Enzymteilchen ein enterischer Überzug aufgebracht wird, der das Enzym in anderer Umgebung schützt.
Ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist darin zu erblicken, dass sie es ermöglicht, die Einkapselung eines Enzyms bei einer Temperatur, die das Enzym nicht denaturiert, und unter Bedingungen, unter welchen das Enzym nicht gelöst wird, ohne Verlust an teurem Enzym durchzuführen.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l : Herstellung von pigmenthaitigen Kapseln : In einer Lösung von 0, 5 g Polycarbonat in 20 g Dioxan wurden 2, 1 g Russ dispergiert und die resultierende Dispersion wurde in einer konzentrierten wässerigen Lösung von 90 g Ammoniumsulfat in 150 ml Wasser bei 200C unter heftigem Rühren des Systems dispergiert. Hierauf wurde durch 2 h langes Erhitzen des Systems auf 500C das Lösungsmittel abgedampft und wurden russhaltige Kapseln mit einem gleichmässigen Durchmesser von etwa 2 mm gebildet, die mit Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet wurden.
Beispiel 2 : Herstellung wasserlöslicher farbstoffhaltiger Kapseln : Ein pulverförmiges Gemisch von 0, 5 g Kristall violett und 0, 1 g kolloidale Kieselsäure wurde in einer Lösung von 1 g Polyvinylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran dispergiert und die resultierende Dispersion wurde in 250 ml einer wässerigen 35%-eigen Ammoniumsulfatlösung in Form von Tropfen dispergiert.
Hierauf wurde durch 2 h langes Erhitzen des Systems auf 40 C, wobei heftig gerührt wurde, das Lösungsmittel abgedampft und Polyvinylchloridkapseln mit einem Durchmesser von 500 bu bis 1 mm erhalten, die den Farbstoff enthielten. Bei diesem Verfahren wurde die wässerige Ammoniumsulfatlösung nicht verfärbt und konnte wiederholt verwendet werden. Die Ausbeute an Kapseln war annähernd quantitativ.
Beispiel 3 : Herstellung aspirinhaltiger Kapseln : Ein Gemisch von 2 g Aspirinpulver mit einer Teilchengrösse von weniger als 500 ju und 2 g Maisstärke wurde in 26 g einer Benzollösung von 6, 3% Äthylzellulose (Warenname N-100) ; hergestellt von der Fa. Herkules Powder Inc. dispergiert und die resultierende Dispersion wurde unter heftigem Rühren bei 200C in 230 g einer wässerigen Lösung von 35% Dinatriumhydrogenphosphat emulgiert, wobei von der letzterwähnten Lösung der PH-Wert durch Zusatz einer geringen Menge Phosphorsäure auf 4 eingestellt wurde.
Durch 2 h langes Rühren des Systems bei 500 mm Hg und bei einer Temperatur von 300C wurde das Benzol verdampft und wurden aspirinhaltige Kapseln mit einem Durchmesser von etwa 1 mm annähernd quantitativ erhalten.
Beispiel 4 : Herstellung hämoglobinhaltiger Kapseln : 4 g einer wässerigen 25% Hämoglobinlösung wurden in einer Lösung von 2 g Polystyrol in 20 g Benzol dispergiert.
Nach dem Emulgieren der vorerwähnten Dispersion in einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung unter heftigem Rühren wurde das System 1 h lang bei 38 C weiter gerührt, wobei das Benzol abgedampft wurde und die Bildung von hämoglobinhaltigen Polystyrolkapseln erfolgte.
Die Kapseln hatten Durchmesser von 50 bis 50011 und die der Fig. 2 der Zeichnungen entnehmbare Gestalt. Die Kapseln eignen sich zum Zersetzen von Wasserstoffperoxyd.
Beispiel 5 : Herstellung enzymhaltiger Kapseln : In einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2 g Zelluloseazetatphthalat in 20 g Aceton wurde 1 g eines antiphlogistischen Enzym (Pronase, hergestellt von der Fa. Kaken Kagaku Co. ) dispergiert, welches Enzym gegen Wärme und Säure unbeständig ist. Die Dispersion wurde sodann zu 160 g einer wässerigen 35% eigen Ammoniumsulfatlösung hinzugefügt. Das System wurde sodann emulgiert, so dass öltropfen mit einer Grösse von etwa 1, 5-2 mm Durchmesser in ihm suspendiert waren.
Durch 2 h langes Erhitzen der Emulsion auf 300C und unter Rühren wurde das Azeton durch die wässerige Lösung hindurch verdampft und wurden harte kugelförmige enzymhaltige Kapseln mit einem Durchmesser von 1-1, 5 mm erhalten.
Die Kapseln hatten die der Fig. 2 der Zeichnungen entnehmbare Form. Die Kapseln waren gegen Magenflüssigkeit beständig, sie lösten sich jedoch in der Darmflüssigkeit.
Beispiel 6 : In einer Lösung von 2 g Zelluloseacetatphthalat in 20 g Aceton wurde 1 g Pancreatin dispergiert und die so erhaltene Dispersion wurde zu einer konzentrierten wässerigen Lösung von 60 g Ammoniumsulfat in 100 g Wasser unter Rühren bei 150C hinzugefügt, wodurch öltropfen von einer Grösse von wenigen Millimetern suspendiert wurden. Durch 2 h langes Erhitzen unter Rühren des Systems auf 300C wurde das Aceton verdampft und wurden starre kugelförmige Teilchen mit einem Durchmesser von 1, 5 bis 2 mm
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gebildet. Die kapselförmigen Teilchen wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, bei 250C getrocknet und gelagert. Die Kapseln enthielten mehr als 30 Gew.-% Enzym und hatten die Eigenschaft, dass sie durch Darmflüssigkeit gelöst wurden.
Die Eigenschaften von enzymhaltige Kapseln von einer Teilchengrösse von 1, 5 bis 2 mm, die nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 hergestellt wurden und aus einem proteolytischem Enzym, welches mit Zelluloseacetatphthalat eingekapselt war, bestanden, sind in der Folge angegeben.
Die Ausbeute an enzymhaltige Kapseln betrug annähernd 100% und während der Herstellung der Kapseln traten im wesentlichen keine Enzymverluste auf.
Beim Einlegen der Kapseln über Nacht in eine künstliche Magenflüssigkeit wurde kein Enzym von der Flüssigkeit aufgelöst. Wenn anderseits die Kapseln in eine künstliche Darmflüssigkeit eingelegt wurden, so begannen sich die Kapseln und sodann das in ihnen enthaltene Enzym nach etwa 3-5 min zu lösen. Auch war bei vollkommener Beschichtung des Enzyms mit Einkapselungsmaterial der Abbau an Enzym bei langzeitiger Lagerung der Kapseln wesentlich geringer als bei freier Lagerung des Enzyms in Luft.
Beispiel 7 : Unter Anwendung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 wurde eine Enzymdispersion durch Zusatz eines Gemisches von 0, 5 g Pancreatin und 0, 5 g Kieselsäurepulver oder Stärkepulver zu einer Lösung von 1 g Zelluloseazetatphthalat in 10 ml Aceton hergestellt, wonach die Dispersion unter Rühren zu 200 ml einer wässerigen 35%-igen Ammoniumsulfatlösung hinzugefügt wurde, um enzymhaltige Kapseln mit einem Durchmesser von etwa 200 bu zu erhalten.
Beispiel 8 : In einer Lösung von 1, 5 g Schellack in 20 g Isopropanol wurden 0, 5 g Lipase dispergiert.
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erhalten wurden.
Beispiel 9 : In einem m Gemisch von 10 g Isopropanol und 10 g einer 10% i n Acetonlösung von Polyacrylsäure wurde 1 g a-Amylase dispergiert, wonach die Dispersion durch Emulgieren in 230 g einer wässerigen 30%igen Kalziumchloridlösung unter Rühren bei 200C dispergiert wurde. Der Durchmesser der
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Bei den Beispielen 6,7, 8 und 9 war die Ausbeute der Kapseln annähernd quantitativ und konnten die wässerigen Lösungen des anorganischen Salzes nach ihrer Abtrennung wiederholt verwendet werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung kleiner Kapseln, die jeweils aus einem flüssigen oder festen kernbildenden Stoff bestehen, der von einer Wand eines makromolekularen Stoffes umgeben ist, dadurch gekennzeichnet, dass man den kernbildenden Stoff in einer Lösung des kapselwandbildenden Stoffes in einem organischen Lösungsmittel dispergiert, die so erhaltene Emulsion bzw.
Suspension in einer konzentrierten wässerigen Lösung eines anorganischen Salzes dispergiert, worauf man das organische Lösungsmittel bei gleichzeitigem Rühren der Dispersion unter vermindertem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von 30 bis 500 mm Hg, und/oder durch Erwärmen der Dispersion auf eine Temperatur unterhalb des Siedepunktes der wässerigen Lösung des anorganischen Salzes abdampft, anschliessend die erhaltenen Kapseln von der wässerigen Phase abtrennt, mit Wasser wäscht und trocknet.
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