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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines aus zwei Komponenten bestehenden, in seiner Zusammensetzung einheitlich pulverförmigen Grundstoffes, der zur Produktion von Mikrokapseln mit einem flüssigen oder festen Stoff als Kernbestandteil geeignet ist.
Es ist bereits bekannt, dass Mikrokapseln nach verschiedenen Umhüllungsverfahren hergestellt werden können, die entweder auf rein mechanischen oder chemisch-physikalischen Vorgängen beruhen. Die mechanischen Verfahren besitzen den Nachteil, dass sie in Hinblick auf den apparativen Aufwand und die erzielbare Leistung wenig befriedigen, meistens entweder nur die Verkapselung von Flüssigkeiten oder nur die von Feststoffen ermöglichen und generell zu Produkten führen, die sich nicht aus einzeln vorliegenden Mikroelementen zusammensetzen, sondern aus weit grösseren Gebilden, zu denen die Einzelelemente vereinigt sind. Zu den typisch chemisch-physikalischen Verfahren gehören die Methoden der Koazervierung, die man noch weitergehend in eine einfache und in eine komplexe Koazervierung differenziert.
Dem Prinzip nach ist die Koazervierung ein Prozess, bei dem eine polymere Verbindung oder ein Gemisch zumindest zweier Polymerer aus dem Solzustand in ein festes Präzipitat übergeführt wird. Während die einfache Koazervierung lediglich auf einer Gelatinedehydratisierung
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Koazervierung, die sich leichter beherrschen lässt, neben Gelatine noch ein zweites entgegengesetzt geladenes Kolloid als Partner. Geeignet dazu sind beispielsweise Gummi arabicum, Polyäthylen-Maleinsäureanhydrid, Polyvinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid und Polymethacrylsäure sowie Mischungen davon. Es ist jedoch möglich, auch andere Verbindungen, sofern sie mit Gelatine in der genannten Weise komplex reagieren, z. B. Celluloseacetatphthalat oder den Methylester der Polymethacrylsäure, in gleicher Weise zu verwenden.
Der Vorgang der Mikroverkapselung nach dem Prinzip der komplexen Koazervierung in der bisher üblichen Art kann als vierstufiger Prozess angesehen werden :
1. die Koazervierungspartner Gelatine und z. B. Gummi arabicum werden im wässerigen Milieu gelöst, wobei der PH-Wert des Systems oberhalb des isoelektrischen Punktes der Gelatine liegen muss, so dass beide Kolloide unter diesen Bedingungen nach aussen hin negativ gela- den sind.
2. Das zu umhüllende Kernmaterial wird, je nachdem in flüssiger oder fester Form, in die über die Gelierungstemperatur erwärmte kolloidale Lösung eingebracht und zur gewünsch- ten Teilchengrösse dispergiert.
3. Durch Säurezusatz senkt man den PH-Wert des Ansatzes unter den isoelektrischen Punkt der Gelatine ab, wodurch das Gelatinemolekül protonisiert und nach aussen hin positiv geladen wird, während der zweite Komplexpartner seine ursprüngliche Ladung beibehält.
Die beiden nunmehr entgegengesetzt geladenen Kolloide bilden einen Komplex mit verringer- ter Löslichkeit, der sich an Grenzflächen abscheidet und auf diese Weise im System suspen- dierte bzw. emulgierte Teilchen gleichzeitig einhüllt.
4. Die entstandenen Kapselhüllen müssen durch Absenken der Temperatur abschliessend noch verfestigt werden.
Um die Mikroverkapselung in der beschriebenen Weise durchzuführen, war es daher bisher notwendig, das für das Verfahren vorteilhafteste Mengenverhältnis der beiden jeweiligen Kolloidpartner, das sich nicht wie bei einfachen chemischen Reaktionen nach den Gesetzen der Stöchiometrie berechnen lässt und zusätzlich äusseren Einflüssen unterliegt, in aufwendigen empirischen Versuchsreihen zu ermitteln, damit nicht das eine oder das andere Kolloid als überschüssiges Material aufscheint, wodurch einerseits das Verfahren bereits vom Ansatz her an Reproduzierbarkeit verliert und anderseits auf Grund von unvermeidbaren Einlagerungen des nicht umgesetzten und überschüssigen Ausgangsmaterials in die Kapselwand die Endprodukte mehr oder minder unkontrollierbare Wandstärken und damit unterschiedliche Qualitätseigenschaften erhalten.
Ein weiterer Nachteil des Verfahrens besteht darin, dass der zur Gewinnung pulverförmiger Endprodukte erforderliche Trocknungsprozess zu harten und grobklumpigen Massen führt, sobald nicht umgesetztes Kolloid den Kapseln oberflächlich anhaftet und die Einzelelemente miteinander verklebt.
Es ist daher zur Vermeidung dessen unerlässlich, entweder die noch feuchten Mikrokapseln noch vor der Trocknung längere Zeit hindurch und wiederholt nachzuwaschen oder erst nachträglich
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die Produkte mechanisch zu zerkleinern. In beiden Fällen kommt es zwangsläufig zur Qualitätsverminderung, da beim Waschvorgang Kernmaterial aus dem Inneren der Kapsel nach aussen diffundieren bzw. die dünne Hülle der Mikrokapsel auf Grund osmotischer Vorgänge zerplatzen kann und damit in vergleichbarer Weise zerstört wird, wie bei der Pulverisierung bereits getrockneter Produkte.
Ziel der Erfindung ist die Vermeidung der vorerwähnten Nachteile durch Verwendung eines Basiskoazervates, d. h. eines aus zwei Komponenten bestehenden und in seiner Zusammensetzung einheitlichen pulverförmigen Grundstoffes, der in handelsüblichen Mengen und in entsprechender Qualität hergestellt werden kann, in Wasser beim Erwärmen auf etwa 40 bis 45 C in Lösung geht, so dass darin dispergierte flüssige oder feste Stoffe allein durch Säurezusatz bis zum Koazervierungs-PH -Bereich des Basiskoazervates in der Mikrodimension verkapselt werden können. Dadurch kann zur Mikroverkapselung an Stelle von zwei Komponenten, die anteilsmässig aufeinander abzustimmen sind, ein einheitliches Produkt mit definierten Anwendungseigenschaften eingesetzt werden.
Durch die Verwendung von Basiskoazervat wird die exakte Einhaltung der Polymerkonzentration ermöglicht und die Ermittlung des für eine bestimmte Menge Kernmaterial erforderlichen Anteils an Hüllstoff erleichtert. Eine Lösung von Basiskoazervat ist nahezu frei an Elektrolyten, so dass von dieser Seite her keine die Koazervation ungünstig beeinflussenden Elemente in das System gelangen. Die Mikroverkapselung mit Hilfe von Basiskoazervat verläuft problemlos und macht bedeutend weniger Aufwand erforderlich als bisher.
Zu diesem Zweck löst man Basiskoazervat in Konzentrationen, vorzugsweise zwischen 1 und 5% bei Temperaturen zwischen 40 und 45 C in Wasser, stellt mit verdünner Alkalilauge den PH-Wert des Systems auf 7 ein, dispergiert darin den zu verkapselnden festen oder flüssigen Stoff zur gewünschten Teilchengrösse, säuert anschliessend mit
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bei Raumtemperatur in an sich bekannter Weise. Die Menge an zu verkapselndem Stoff ist variierbar und richtet sich nach dem Dispersitätsgrad und der angestrebten Stärke der Kapselhülle. Mikro-
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umgesetztem Polymeren, so dass sie ohne miteinander zu verkleben als Pulver in Form einzeln vorliegender Elemente gewonnen werden können.
Die Basiskoazervat-Mikroverkapselung ermöglicht reproduzierbare Chargeneigenschaften und damit die Gewinnung von Produkten, die hohen Anforderungen gerecht werden.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren der komplexen Koazervierung zur Herstellung eines Basiskoazervates, das in der Form eines aus zwei Komponenten bestehenden, in seiner Zusammensetzung einheitlichen Grundstoffes zur Mikroverkapselung von Feststoffen und Flüssigkeiten dient, dadurch gekennzeichnet, dass man beide Komponenten, Gelatine einerseits und eine zur komplexen Koazervierung mit Gelatine geeignete polymere Verbindung anderseits, getrennt voneinander in Wasser in Lösung bringt, die über die Gelierungstemperatur der Gelatine erwärmten Lösungen unter Rühren miteinander vereinigt, durch Absenken des pH-Wertes des Gemisches mit Hilfe von Säuren den Koazervatkomplex ausfällt, das gefällte Produkt unter fortgesetztem Rühren durch Abkühlen verfestigt, anschliessend vom Dispersionsmittel, das überschüssige Anteile des einen oder des andern Komplexpartners enthält,
durch Zentrifugieren abtrennt, das Zentrifugat bei Zimmertemperatur trocknet und zuletzt in an sich bekannter Weise pulverisiert. Zur Komplexkoazervierung mit Gelatine verwendbar sind natürliche, synthetische oder halb-
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Gummi arabicum, Polyäthylen-Maleinsäureanhydrid, Polyvinylmethyläther-Maleinsäureanhydrid, Polymethacrylsäure sowie Celluloseacetatphthalat und der Methylester der Polymethacrylsäure. Wegen der leichten Zugänglichkeit und der definierbaren Produktqualität werden vorzugsweise Celluloseacetatphthalat, ein zu 50% mit Essigsäure und 25% mit Phthalsäure verestertes Celluloseprodukt, und Polymethacrylsäuremethylester mit zu 50% veresterten Carboxylgruppen verwendet.
Die Herstellung der Gelatinelösung erfolgt in der Weise, dass man pulverisierte Gelatine dem Ansatzverhältnis entsprechend auf destilliertes Wasser aufstreut, 30 min lang vorquellen lässt und sodann bei gleichzeitigem Rühren das Gemisch bis zur Lösung auf eine Temperatur zwischen 40 und 600C erwärmt. Zur Lösung von Celluloseacetatphthalat bzw. von Polymethacrylsäuremethyl-
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ester in der erforderlichen Konzentration in Wasser setzt man dem dispersen System unter Rühren tropfenweise verdünnte Natronlauge oder verdünnte Kalilauge bis zum Lösungseintritt zu.
Als Säuren, mit deren Hilfe der PH-Wert des Gemisches, bestehend aus den Kolloidpartnern und Wasser, bis zur Basiskoazervatfällung abgesenkt wird, sind organische ebenso wie anorganische geeignet, doch wird vorzugsweise verdünnte Essigsäure oder verdünnte Salzsäure verwendet. Die Temperatur, bei der die Basiskoazervatfällung vorgenommen wird, liegt vorzugsweise in einem Bereich
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ren, und richtet sich lediglich nach den vorhandenen Gegebenheiten. Zur Verfestigung des gefällten Basiskoazervates wird die Temperatur des Systems vorzugsweise auf unter 15 C abgesenkt. Die Art der Trocknung und die Methodik der Pulverisierung des Endproduktes sind unkritisch und unterliegen rein verfahrenstechnischen Überlegungen.
Als Gelatine wird vorzugsweise Gelatine des Typs A oder B mit Bloomwerten zwischen 100 und 300 verwendet. Das Verhältnis von Gelatine zum zweiten Komplexpartner liegt vorzugsweise zwischen l : l und 3 : 1, die Gesamtkolloidkonzentration von Gelatine und Komplexpartner beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5%.
Die Vorteile, die das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Basiskoazervat bietet, sind dadurch gegeben, dass sich der Grundstoff grosstechnisch in definierbarer Qualität erzeugen lässt und mit Hilfe dieses Produktes eine bedeutende Vereinfachung der Mikroverkapselungstechnik bei gleichzeitiger Verbesserung der Reproduzierbarkeit möglich wird, so dass auf diese Weise im kleinen ebenso wie im grösseren Massstab Flüssigkeitströpfchen aus Emulsionen oder Feststoffpartikel aus Suspensionen einzeln verkapselt werden können, wodurch Flüssigkeiten in ein trockenes Pulver überführbar sind, flüchtige Verbindungen sich fixieren lassen und Flüssigkeiten sowie Feststoffe bei grosser Oberfläche äusseren Einflüssen gegenüber dennoch abgeschirmt sind.
Besondere
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die Oberfläche von schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen beträchtlich vergrössert werden kann, somit eine bessere Resorption der Wirkstoffe ermöglicht wird und zusätzliche Produkteigenschaften erzielbar sind, wie beispielsweise die Geschmacksmaskierung von Arzneistoffen, die Verbesserung der Stabilität instabiler Substanzen oder die Ausschaltung von Unverträglichkeiten verschiedener Stoffe miteinander. Es ist offensichtlich, dass das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Mikroverkapselungsgrundstoffes nicht nur für Mikrokapseln, die pharmazeutische Produkte enthalten, geeignet ist.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : Herstellung von Basiskoazervat, bestehend aus Gelatine und Celluloseacetatphthalat.
Man lässt 180 g Gelatine in 7, 5 l destilliertem Wasser 30 min vorquellen und bringt anschliessend das Gemisch unter Erwärmen auf eine Temperatur zwischen 40 und 60 in Lösung. In einem zweiten Ansatz werden 90 g Celluloseacetatphthalat in 1, 5 I destilliertem Wasser dispergiert, durch Zusatz von 200 ml 2 N Natronlauge gelöst und sodann mit 3 m Essigsäure oder 2 N Salzsäure auf PH 7 - eingestellt. Nach dem Vereinigen der beiden Ansätze erwärmt man auf eine Temperatur zwischen 40 und 600 und setzt unter Rühren 3 m Essigsäure zu, bis der Koazerva- tions-PH-Wert von 4,5 erreicht und einige Minuten lang konstant ist.
Unter weiterem Rühren wird das Gemisch auf eine Temperatur unter 150 abgekühlt, das ausgeflockte Basiskoazervat durch Zentrifugieren vom Dispersionsmittel abgetrennt, im noch feuchten Zustand granuliert und abschliessend bei Raumtemperatur getrocknet.
Beispiel 2 : Herstellung von Basiskoazervat, bestehend aus Gelatine und Polymethacrylsäure- methylester.
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schliessend das Gemisch unter Erwärmen auf eine Temperatur zwischen 40 und 60 in Lösung. In einem zweiten Ansatz werden 40 g Polymethacrylsäuremethylester in 360 ml 1 N Natronlauge ge-
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lang konstant ist. Unter weiterem Rühren wird das Gemisch auf eine Temperatur unter 15 abgekühlt, das ausgeflockte Basiskoazervat durch Zentrifugieren vom Dispersionsmittel abgetrennt, im noch feuchten Zustand granuliert und abschliessend bei Raumtemperatur getrocknet.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines Basiskoazervates, das aus zwei Komponenten besteht, in seiner Zusammensetzung einheitlich ist und als Grundstoff zur Mikroverkapselung von Feststoffen und Flüssigkeiten dient, dadurch gekennzeichnet, dass man beide Komponenten, Gelatine einerseits und eine zur komplexen Koazervierung mit Gelatine geeignete polymere Verbindung anderseits, getrennt voneinander in Wasser in Lösung bringt, die über die Gelierungstemperatur der Gelatine erwärmten Lösungen unter Rühren miteinander vereinigt, durch Absenken des PH-Wertes des Gemisches mit Hilfe von Säuren den Koazervatkomplex ausfällt, das gefällte Produkt unter fortgesetztem Rühren durch Abkühlen verfestigt, anschliessend vom Dispersionsmittel durch Zentrifugieren abtrennt,
das Zentrifugat bei Zimmertemperatur trocknet und zuletzt in an sich bekannter Weise pul- versiert.