AT308131B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2,9-Dioxatricyclo-(4,3,1,0<3,7>)-decanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2,9-Dioxatricyclo-(4,3,1,0<3,7>)-decanenInfo
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des neuen"Brückenringsystems" 2, 9-Dioxatricyclo- (4, 3, 1, 0 )-decan folgender Formel
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in welcher Rl ein Alkoxy- oder Aralkoxyrest, R2 Wasserstoff, Halogen,-SCN, R g Wasserstoff oder ein Acylrest bedeuten und die 10, 11-Doppelbindung hydriert sein kann.
Diese Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften, die insbesondere bei psychopharmakologischen und kreislaufanalytischen Untersuchungen ermittelt werden konnten.
Als Ausgangsmaterial zur Synthese dieser Verbindungen werden erfindungsgemäss Cyc1openta (c) pyrane der allgemeinen Formel
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in welcher X eine Acyloxygruppe, R'eine Acyloxygruppe oder eine ss-D-Glucosidogruppe, R, Halogen, Wasserstoff oder - SCN und R, Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, eingesetzt und in saurem Medium mit Alkoholen umgesetzt. Gegebenenfalls werden in den erhaltenen Verbindungen (I) die Reste Ri R und R, in andere Reste Ri, ruz oder Rg obiger Bedeutung umgewandelt und/oder es wird die 10, 11-Doppelbindung aushydriert.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Cyc10penta (c) pyrane der Formel II wieder lassen sich, wenn RI eine Acyloxygruppe ist, aus Didrovaltratum und seinen Homologen durch Überführung der Epoxyde in die entsprechenden Hydrine darstellen.
Cyclopenta (c) pyrane, in welchen R eine ss-D-Glucosidogruppe ist, kommen in Wurzeln und Rhizomen von Valerianaarten vor und können daraus mit polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, Aceton, Essigester oder Gemischen davon oder mit Gemischen von halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen extrahiert werden, wobei gegebenenfalls zur Reindarstellung der Substanzen die Extrakte an Kieselgel oder Alumi- niumoxyd unter Verwendung von Essigester-Alkohol-Gemischen als Elutionsmittel chromatographiert oder die Extrakte einer Gelfiltration an mit organischen Lösungsmitteln quellbaren Molekularsieben unterworfen werden. Im allgemeinen kann man für die Synthese der neuen Substanzen auch von den ungereinigten Extrakten der Didrovaltrate und der analogen ss-D-Glucoside ausgehen.
Voraussetzung für die im sauren, vorzugsweise alkoholischen Medium durchführbare Ringschlussreaktion der Cyclopenta (c) pyrane ist einerseits die cisoide Stellung des C-7-Hydroxyls und des Pyranringes am Cyclopentanring und anderseits das Vorhandensein des reaktiven Allylsystems an den C-Atomen C-3, C-4 und C-8.
Der Ringschluss erfolgt formal durch Verknüpfung des Hydroxylsauerstoffes am C-7 mit dem C-3 unter Allylumlagerung und Abspaltung von HX. Da man in Gegenwart von Alkoholen und sauren Katalysatoren wie beispielsweise HC1, p-Toluolsulfosäure oder einer Lewissäure arbeitet, kann man durch eine Alkoholyse den Austausch der Ri Gruppe am C-l durch die dem eingesetzten Alkohol entsprechende Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bewirken.
Die hiebei resultierenden Verbindungen der vorgenannten Formel I sind meist farblose, destillierbare Öle oder gut kristallisierende Verbindungen von erstaunlicher Stabilität. Sie sind chemisch weiter"abwandelbar" und meist wasserlöslich. So können beispielsweise eine Acyloxygruppe am C-4 zur Hydroxygruppe verseift und gleichzeitig eine Halogenmethylgruppe am C-3 katalytisch zur Methylgruppe reduziert werden, so dass Verbin-
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dungen folgender Formel
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erhalten werden.
Ausserdem kann in Verbindungen der Formel III die Doppelbindung zwischen C-10 und C-ll in üblicher Weise katalytisch hydriert werden, so dass folgende Verbindungen der Formel IIIa entstehen :
EMI2.2
Die gleichen Verbindungen können auch direkt aus Substanzen der Formel I, in welcher R eine Alkoxyoder Aralkoxygruppe, R Halogen oder Wasserstoff und R, eine Acylgruppe bedeuten, erhalten werden, indem man in Alkoholen und in Gegenwart einer starken Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, katalytisch hydriert, wobei Raney-Nickel der bevorzugte Katalysator ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen der Formel III wirken schon in Dosen von 31, 6 bis 100 mg/kg per os an Mäusen eindeutig zentraldämpfend. Die Verbindungen der Formel IIIa wirken nach per os Applikation bereits in einer Dosis, die nur einen Bruchteil der LD"beträgt, überraschend stark gefässerweiternd auf die arteriellen Gefässe, hypotensiv und zentraldämpfend ohne die Reflexerregbarkeit zu vermindern, im Gegensatz z. B. von Reserpin, das zwar hypotensiv wirkt, aber als unerwünschte Nebenerscheinung die Reflexerregbarkeit stark herabsetzt. Die LD 50 liegt bei 600 bis 2500 mg/kg per os. Daraus ergibt sich eine sehr günstige therapeutische Breite.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen können daher sowohl als Mittel gegen arteriosklerotische Erkrankungen als auch als Psychopharmaka eingesetzt werden, was insbesondere in der Geriatrie einen grossen therapeutischen Fortschritt bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form der üblichen pharmazeutischen Zubereitungen in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen für die pharmazeutischen Zubereitungen kommen solche Substanzen in Frage, die gegenüber der neuen Verbindung inert sind, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Gelatine, Milchzucker, Polyäthylenglykole, Stärke, Magnesiumstearat, Talk u. dgl. Zur parenteralen Applikation eignen sich vorteilhaft Lösungen, vorzugsweise ölige und wässerige Lösungen, aber auch Suspensionen oder Emulsionen der Wirksubstanz. Für die enterale Applikation können Tabletten, Kapseln oder Dragees dienen, welche die üblichen Zusatz-und Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmittel enthalten können.
Im folgenden werden einige Ausführungsbeispiele des Verfahrens der Erfindung mitgeteilt.
Beispiel 1 : Herstellung von 4- Acetoxy-3-halogenmethyl- (bzw. rhodanomethyl)-10-methylen-8- - methoxy-2, 9-dioxatricyclo- (4, 3, 1, 0 3' )-decan
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EMI3.1
EMI3.2
Br, Cl- 2-oxiran (Didrovaltratum) der Formel
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hergestellt nach dem in der österr. Patentschrift Nr. 261109 beschriebenen Verfahren, wird in bekannter Weise mit Natriumjodid in Eisessig/Natriumacetat in das entsprechende Hydrin umgewandelt.
20 g des so hergestellten Didrovaltratumjodhydrins der allgemeinen Formel (II), in der X und R je eine Isovaleroxygruppe, Rz Jod und R3 eine Acetylgruppe bedeuten,
EMI3.4
werden in 25 ml Methanol gelöst und mit 10 ml Methanol, welches 19 g HCl gelöst enthält, unter Eisaussenkühlung versetzt. Die Lösung färbt sich allmählich dunkelgrünblau. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt, mit Äther erschöpfend extrahiert und die Ätherphase mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Klären mit etwas Kohle und Einengen im Vakuum (bei 7 mm Hg und 50 C) bis zur Gewichtskonstanz bzw. bis zum Verschwinden des Geruches nach Isovaleriansäuremethylester werden 13,8 g eines hellbraunen Öls erhalten, das, in wenig Methanol/Äther aufgenommen, beim Stehen in der Kälte allmählich kristallisiert.
Das erhaltene 4-Acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-(4, 3, 1, 03, 7)-decan liegt in Form von weissen Prismen vor und hat folgende physikalische Kenndaten : CHOgJ M : 380,19 Fop. : 104-106C
EMI3.5
Ausgehend von den entsprechenden Didrovaltratumhalogenhydrinen, welche aus Didrovaltratum und Natriumbromid bzw.
NaCl hergestellt wurden, konnten auf analoge Weise folgende Verbindungen hergestellt werden :
4-Acetoxy-3-brommethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxartricyclo-(4,3,1, 0 3, 7) -decan :
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C13H17O5Br M: 333. 2 Fp. : 101 - 1020C
EMI4.1
+ 8004-Acetoxy-3-chlormethyl-10-methylen-8-methoxy-2, 9-dioxatricyclo-(4,3,1,03,7 )-decan C13H17O5Cl M; 288,74 Fp. : 90-91 C
EMI4.2
Wird Didrovaltratum mit Kaliumrhodamid in Eisessig/Natriumacetat umgesetzt, so entsteht Didrovaltra- tumrhodanohydrin, das sich durch analoge Behandlung mit HC1 in Methanol unter Ringschlussbildung in 4Acetoxy-3-rhodanomethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-(4, 3, l, 03, 7) - decan mit folgenden phy- sikalischen Konstanten umwandeln lässt :
C14H17O5NS M:
311,34
EMI4.3
Durch Ersatz des Methanols durch einen andern Alkohol, wie z. B. Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol. konnten die entsprechenden 4-Hydroxy-3-halogenmethyl-10-methylen-8-alkoxy- (bzw. aralkoxy)-2, 9- -dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)-decane hergestellt werden.
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EMI4.5
EMI4.6
teln bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff hydriert. Innerhalb von 90 min wird ein Äquivalent H2 verbraucht. Nach Filtration über Asbest wird das Filtrat bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.
Aus dem mit Wasser gewaschenen Chloroformextrakt resultieren nach Trocknen über Magnesiumsulfat und
EMI4.7
Anschliessend wird das Öl in 25 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 5 ml In-Natronlauge versetzt.
Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Aus der neutralisierten und über Magnesiumsulfat getrockneten Essigesterphase können nach Einengen im Vakuum (bei 7 mm Hg und 500C) 0,292 g 4-Hydroxy-3-methyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-(4,3,2,03,7)- - decan als farbloses Öl gewonnen werden :
C12H16O4M :212,25 (α)D20: 42 (in Methanol)
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in 25 ml Methanol gelöst, welches 0, 85 g NaOH enthält.
Zirka 0, 4 g methanolfeuchtes Raney-Nickel werden in 20 ml Methanol suspendiert und in die Hydrierbirne gefüllt. Nach Absättigung des Katalysators mit Wasserstoff wird die Substanzlösung zu der Katalysatorsuspension gegeben und bei Normalbedingungen (Zimmertemperatur und 760 mm Hg Barometerstand) mit Wasserstoff hy- driert. Innerhalb von 45 min werden insgesamt 450 ml Wasserstoff aufgenommen.
Der Ansatz wird nun über Asbest filtriert und das Filtrat im Vakuum (bei 7 mm Hg und 500C) bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Nach Aufnahme mit Wasser und Aussalzen mit Ammonsulfat wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingeengt. Es werden erhalten :
1, 6825 g 4-Hydroxy-3,10-dimethyl-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-(4,3,l,0 ')-decan als farbloses, hochviskoses Öl, das sind 78, 9% der Theorie.
Molekulargewicht : 214, 26
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pyran wurde auf folgende Weise gewonnen :
6 kg gemahlene Wurzeln und Rhizome von Valeriana Wallichii wurden in einem Perkolator zunächst mit
EMI5.2
Perkolat wurde dreimal mit je 10 l Wasser gewaschen, die organische Phase verworfen und die Wasserphase nach Sättigung mit Ammonsulfat viermal mit je 5 l Essigester extrahiert. Die Esterphase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Gesamtrückstand betrug 199 g, das sind 3, 31% bezogen auf die getrocknete Droge.
Die vornehmlich aus wasserlöslichen Esterglykosiden bestehende Fraktion wurde zur weiteren Reinigung an der Säule chromatographiert :
10 g Essigesterrückstand wurden in zirka 100 ml feuchtem Essigester aufgenommen und nach einigem Stehen von Unlöslichem filtriert. Das Filtrat wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, welche mit 250 g GelKorngrösse 0, 2 bis 0,5 mm - gefüllt war. Die Aufschlämmung des Kieselgels und zunächst die Elution wurden mit feuchtem Essigester durchgeführt, nachher wurde die Elution mit Essigester unter Zusatz von Methanol fort-
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Fraktionen 17 bis 27. Insgesamt wurden aus diesen Fraktionen nach Einengen 3, 65 g des Glucosids als amorphes gelbliches Pulver isoliert.
Zur Ringschlussbildung wurde 1 g l-ss-D-Glucosido-4-isovaleroxymethyl-6, 7-dihydroxy-7-methyl- - l, 4a, 5, 6, 7, 7a-hexahydrocyclopenta (c) pyran in 20 ml Alkanol gelöst und die Lösung mit 50 mgp-Toluol- sulfosäure versetzt. Nach kurzem Anwärmen auf 400C wurde mit 60 ml Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Der Gesamtextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum resultierten hellbraun gefärbte Öle, die durch präparative Dickschichtchromatographie an Kieselgelplatten gereinigt wurden. Das Fliessmittelgemisch bestand aus 24 Teilen Essigester, 60 Teilen n-Hexan und aus 6 Teilen n-Propanol.
(Bei grösseren Ansätzen erfolgte die Reinigung durch Säulenchromatographie an Al203 mit Diäthyläther als Elutionsmittel bzw. durch Vakuum-Destillation.)
Je nach dem verwendeten Alkanol wurden folgende Verbindungen hergestellt :
1. 4-Hydroxy-3-methyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)-decan
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25C12H18O4 M: 226,28 (Cl) g : + 550 (in Wasser)
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1,herstellen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,9-Dioxatricyclo-(4,3,1,03,7)-decanen der allgemeinen For- mel
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in welcher R. einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest, R2 Wasserstoff, Halogen oder-SCN und R, Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten und die 10,11-Doppelbindung hydriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyc1openta (c) pyrane der allgemeinen Formel
EMI6.3
in welcher X eine Acyloxygruppe, R'eine Acyloxygruppe oder eine ss- D- Glucosidogruppe und R2 und R3 die
EMI6.4
die 10, 11-Doppelbindung aushydriert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclopenta (c) pyrane der Formel (II) einsetzt, in der R 1 eine Acyloxygruppe bedeutet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclopenta (c) pyrane der Formel (II) einsetzt, in der R'eine ss-D-Glucosidogruppe bedeutet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das saure Medium durch Salzsäure, p-Toluolsulfosäure oder eine Lewissäure eingestellt wird.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohole aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen eingesetzt werden.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohol Benzylalkohol eingesetzt wird. <Desc/Clms Page number 7> 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von4-Hydroxy-3-methyl-10-methylen-8-alkoxy- - 2, 9-dioxatricyclo- (4, 3, l, 0 7)-decanen der Formel EMI7.1 EMI7.2 wendung von Raney-Nickel als Katalysator bei Atmosphärendruck hydriert und anschliessend die Acetoxygruppe alkalisch verseift.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 4-Hydroxy-8-alkoxy- bzw. -aralkoxy- - 3, 10-dimethyl-2, 9-dioxatricyclo- (4, 3, 1, 03, 7)-decanen der Formel EMI7.3 dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel EMI7.4 in welcher Ri Alkoxy oder Aralkoxy, R2 Halogen, Wasserstoff oder - SCN und R, einen Acylrest bedeuten, in Alkoholen in Gegenwart einer starken Base katalytisch hydriert.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als starke BaseNatriumhydroxyd verwendet wird.10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Raney-Nickel als Katalysator verwendet wird.11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 4-Hydroxy-8-alkoxy-3, 10-dimethyl-2, 9-di- oxatricyc1o- (4, 3, l, Os, 7) -decanen der Formel (IIIa), dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel (III) ohne Basenzusatz katalytisch hydriert.
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