AT287919B - Verfahren zur Herstellung von injektionslösungen von therapeutisch wertvollen Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen von therapeutisch wertvollen Benzodiazepinderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen von therapeutisch wertvollen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 oder 
 EMI1.4 
 worin   R   eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe und   Rg   ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen, und B die Gruppierungen 
 EMI1.5 
 worin der mit Il gekennzeichnete Phenylrest auch durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen, durch Nitrogruppen oder durch Halogenatome ein-oder mehrfach substituiert sein kann, bedeuten. 



   Es ist bekannt, dass Benzodiazepinderivate zumeist in Wasser fast unlöslich, in verschiedenen organischen Lösungsmitteln dagegen leicht löslich sind. Pharmazeutische Zubereitungen, die Benzodi- 

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 azepinderivate als Wirkstoff gelöst enthalten und bei deren Herstellung auf Wasser aus Gründen der phy- siologischen Verträglichkeit nicht ganz verzichtet werden soll, müssen infolgedessen unter Anwendung von Lösungsvermittlern oder von Mischungen solcher Lösungsmittel mit Wasser bereitet werden, die eineseits eine genügend grosse Menge an Wirkstoff und Wasser lösen, anderseits aber insbesondere für die Anwendung als Injektionslösungen neben einer möglichst kleinen akuten und chronischen Toxizität eine hohe örtliche Verträglichkeit aufweisen.

   Derartige Lösungsmittel bzw. -vermittler zeigen physio- logische Nebenwirkungen, die sich in zwei Kategorien einordnen lassen : 
1. Spezifische Wirkungen : akute und chronische
Toxizität   0   2. Allgemeine Wirkungen   : z. B.   Konzentrations- wirkungen. 



   Spezifische Wirkungen sind an die chemische Struktur gebunden. Konzentrationswirkungen treten ein, wenn Lösungen unter Berücksichtigung der Zellpermeabilität hypertonisch sind. Bei gleichbleiben- der prozentualer Konzentration ist die osmotisch wirksame Teilchenzahl u. a. umso grösser, jekleiner   j   das Molekulargewicht des Lösungsvermittlers oder des Lösungsmittels ist. 



   Benzodiazepinlösungen, die Wasser enthalten, zeigen ausserdem eine vom pH-Wert und vom Was- sergehalt abhängige Hydrolyseneignung. Die Hydrolyse führt zumeist zur Bildung gelber bis bräunlicher
Zersetzungsprodukte. die die an sich farblosen Lösungen bereits bei der Sterilisation und auch während einer normalen Lagerung gegebenenfalls stark verfärben. 



   Gleichung   1 :   
 EMI2.1 
 
Nimmt man z. B. für die Zersetzung   des Nitrazepams   eine Gleichgewichtsreaktion nach Gleichung 1 an, so müsste durch Zugabe von Aminoessigsäure   (ID)   zur Lösung die Hydrolyse zurückgedrängt werden. Erstaunlicherweise ist das, wie eigene Versuche zeigten, nicht der Fall. Vielmehr kommt es unter dem Einfluss von Aminoessigsäure zu einer beschleunigten Hydrolyse. 



   Es ist bereits bekannt, Lösungen von Benzodiazepinderivaten u. a. unter Verwendung von 30 bis 80% Wasser und der in Tabelle I aufgeführten Lösungsmittel, eventuell unter Mitverwendung von Natriumbenzoat, Benzoesäure, Benzylalkohol, Gentisinsäureäthanolamid, Natriumsalicylat, Salicylsäure, Natriummandelat, Mandelsäure, Phthalimid, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat u. a. herzustellen (USA-Patentschrift   Nr. 3, 123, 529).   



   Diese Lösungsmittel weisen zumeist ein niedriges Molekulargewicht auf und sind daher osmotisch stark wirksam. Für Lösungen, die 30% Wasser und 70% der erwähnten Lösungsmittel enthalten, ist der Osmolaritätsfaktor gegenüber einer physiologischen Kochsalzlösung mit 0, 9% Kochsalz in Tabelle I aufgenommen worden. 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Osmolaritätsfaktor
<tb> Lösungsmittel <SEP> (s. <SEP> Text)
<tb> Propylenglykol <SEP> 29, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Äthanol <SEP> 49, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> N, <SEP> N-Dimethylacetamid <SEP> 26.

   <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Glycerin <SEP> 24, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylenglykolhalbäther
<tb> des <SEP> Tetrahydrofurfurylalkohols <SEP> 15, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> N-Methylacetamid <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 
Die parenterale Applikation derartiger Lösungen fährt an der Eintrittsstelle leicht zu Schmerzempfindungen, Entzündungen oder sogar zu Gewebsnekrosen. Dabei muss auch die Gefahr einer Thrombusbildung in Betracht gezogen werden. 



   Aus der österr. Patentschrift Nr. 237194 ist auch bekannt, ein Gemisch von 0,25 bis 2, 5% Maleinsäure, 0,5 bis 8% eines Polyäthylengruppen enthaltenden Netzmittels und 5 bis 50% eines   Hydroxygrup-   pen enthaltenden aliphatischen Stabilisierungsmittels und Wasser als Lösungsmittel für Injektionslösungen des   7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyds   zu verwenden. Diese Lösungen besitzen den Nachteil, dass sie pH-Werte von 2, 2 bis 3,5 aufweisen und dass sie nur relativ stabil sind, weshalb das Lösungsmittel und der Wirkstoff getrennt ampulliert werden und die Injektionslösungen erst vom Arzt zubereitet werden müssen (vgl. Beispiel 2 der österr. Patentschrift Nr. 237194). 



   Die Erfindung hat die Aufgabe, die geschilderten Schwierigkeiten bei der Herstellung und Anwendung von Lösungen therapeutisch wertvoller Benzodiazepinderivate zu beseitigen. 



   Das wird dadurch erreicht, dass zur Herstellung der Injektionslösungen von Benzodiazepinderivaten der Formel I ein Lösungsmittel verwendet wird, das 40 bis 100% eines Polyäthylenglykols mit einem Molekulargewicht zwischen 200 und 600 und 0 bis 40% Wasser und gegebenenfalls noch niedrigviskose, physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel wie Äthanol enthält. Durch den Zusatz der letzteren kann die Viskosität der höhermolekularen Polyäthylenglykole im Bedarfsfalle erniedrigt werden. 



   Die erfindungsgemässen Zubereitungen, die Polyäthylenglykol als Hauptbestandteil in einer Menge zwischen 40 und 100% enthalten, besitzen gegenüber Lösungen, die mit Hilfe der genannten andern Lösungsmittel hergestellt worden sind, überraschenderweise eine um den Faktor 3,3 bis 25 bessere Gewebsverträglichkeit, ermittelt an Hand der Planimetrie der Entzündungsflächen 24 und 48 h nach der Applikation am Kaninchenohr (Tabelle II), was bei einem Vergleich der Osmolaritätsfaktoren (Polyglykol mit einem Molekulargewicht 400 = 5,7, N-Methylacetamid   = 31,   2) nicht zu erwarten war. 



   Tabelle   II :   
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> relativ <SEP> entzündete
<tb> Gewebsfläche
<tb> Lösungsmittel <SEP> Konzentration <SEP> (Polyglykol <SEP> = <SEP> 1)
<tb> Polyäthylenglykol,
<tb> erfindungsgemäss <SEP> 60% <SEP> ig <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylenglykolhalbäther
<tb> des <SEP> Tetrahydrofurfurylalkohols <SEP> 45% <SEP> ig <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Propylenglykol <SEP> 40%ig <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 

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 Tabelle II (Fortsetzung) :

   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> relativ <SEP> entzündete
<tb> Gewebsfläche
<tb> Lösungsmittel <SEP> Konzentration <SEP> (Polyglykol <SEP> = <SEP> 1)
<tb> Propylenglykol <SEP> 65ig <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> N-Methylacetamid <SEP> 65%ig <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Bemerkenswert ist zudem die gegenüber den in der USA-Patentschrift   Nr. 3, 123, 529   beschriebenen
Lösungen bedeutend bessere Hydrolysestabilität der erfindungsgemäss mit Polyäthylenglykol hergestell- ten Lösungen, die daran erkennbar ist, dass in erfindungsgemäss bereiteten Diazepamlösungen nach gleicher Lagerzeit unter gleichen Lagerbedingungen nur ein Drittel bis ein Siebentel der Menge an Zerset- zungsprodukten des Wirkstoffes enthalten ist.

   Dadurch wird eine Haltbarkeitsbefristung entsprechend den pharmazeutischen Gepflogenheiten unnötig, da auch unter ungünstigen klimatischen Verhältnissen eine ausreichende Lagerstabilität gewährleistet ist. Der überraschende Stabilisierungseffekt kommt bei der erfindungsgemäss hergestellten Injektionslösung zu der ausgezeichneten Verträglichkeit also noch hin- zu. 



   Ein weiterer Vorteil ist, dass die Lösungen der Benzodiazepinderivate entsprechend der Erfindung einen pH-Wert von etwa 5 besitzen, ohne dass hiezu Puffersubstanzen eingesetzt werden müssen. 



   Beispiel   1 :   10 g fein   gepulvertes   Chlordiazepoxyd   (7- Chlor- 2-methylamino-5 - phenyl-3H-     - 1, 4-benzodiazepin-4-oxyd)   werden zu 1000 ml in Polyäthylenglykol (200) gelöst, wobei vorsichtig erwärmt werden kann. 



   Beispiel 2 : 5 g   fein gepulvertes Nitrazepam (7-Nitro-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzo-   diazepin-2-on) werden in 900 g Polyäthylenglykol (300) gelöst, wobei vorsichtig erwärmt werden kann. 



   Die erhaltene Lösung wird mit Wasser zur Injektion zu 1000, 0 ml aufgefüllt, wobei auf die Tempera- tur und die beim Mischen eintretende Volumenkontraktion zu achten ist. 



   Beispiel   3 :   
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Diazepam <SEP> (7-Chlor-l, <SEP> 3-dihydro-l-methyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> S-phenyl-ZH-l, <SEP> 4-benzodiazepin-2-on) <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 400 <SEP> 600, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Äthanol <SEP> 94, <SEP> 60/0 <SEP> 150, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> zur <SEP> Injektion <SEP> zu <SEP> 1000, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb> 
 
Der Wirkstoff wird im Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit dem Polyäthylenglykol gemischt. Mit Wasser wird zu vollem Volumen aufgefüllt, wobei wieder auf Temperatur und Volumenkontraktion zu achten ist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen von therapeutisch wertvollen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.3 worin der mit I gekennzeichnete Phenylring durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder durch Nitrogruppen ein-oder mehrfach substituiert sein kann, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, A die Gruppierungen <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 oder EMI5.2 worin R2 eine Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe und Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, und B die Gruppierungen EMI5.3 oder EMI5.4 worin der mit II gekennzeichnete Phenylrest auch durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, durch Nitrogruppen oder durch Halogenatome ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass ein Lösungsmittel verwendet wird, das 40 bis 1000/0 Polyäthylenglykol, welches ein Molekulargewicht zwischen 200 und 600 besitzt, und 0 bis 40% Wasser und gegebenenfalls noch niedrigviskose, physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel wie Äthanol enthält.

   Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik in Betracht gezogen hat : OE-PS 237 194