DE4211883C1

DE4211883C1 - Stable, heat-sterilisable carbamazepine soln. for parenteral admin. - comprises carbamazepine dissolved in tetra:hydro:furfuryl alcohol, polyethylene glycol ether, water and polyvinyl pyrrolidone

Info

Publication number: DE4211883C1
Application number: DE19924211883
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 2000 Hamburg De Glaenzer; Reinhard Dr. 8920 Schongau De Matouschek; Joern 2000 Hamburg De Rainer
Original assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Current assignee: Desitin Arzneimittel GmbH
Priority date: 1992-04-09
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2012-04-10

Abstract

Stable, heat-sterilisable carbamazepine soln. comprises carbamazepine dissolved in 50-80 v% tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol ether (I) and 20-50 v% water, and an addition of 1-10 wt.% (w/w) polyvinylpyrrolidone. A soln. with upto 80 vol.% of the (I) replaced by another solvent, esp. ethanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, liq. polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol and/or butylene glycol, is also claimed. Pref. soln. contains 0.1-2 wt.% (w/w) carbamazepine. USE/ADVANTAGE - The soln. does not form crystals on storage, or soon after mixing with water or infusion soln.. The soln. is for parenteral admi

Description

Die Erfindung betrifft eine hitzesterilisierbare Carbamazepin- Lösung zur parenteralen Applikation, welche sich durch eine verbesserte Stabilität, insbesondere eine verminderte Neigung zur Bildung von Carbamazepin-Kristallen auszeichnet.The invention relates to a heat-sterilizable carbamazepine Solution for parenteral administration, which is characterized by a improved stability, especially a reduced inclination for the formation of carbamazepine crystals.

Carbamazepin wird als Wirkstoff in peroralen Arzneimitteln (Tabletten, Oralsuspensionen), insbesondere bei der Behandlung der Epilepsie bzw. der trigeminalen Neuralgie eingesetzt. Die Resorption des schwer wasserlöslichen Carbamazepins bei perora ler Verabreichung ist langsam und erstreckt sich über viele Stunden, so daß als Therapieschema eine chronische Applikation der genannten Arzneiformen üblich ist.Carbamazepine is used as an active ingredient in oral medicines (Tablets, oral suspensions), especially during treatment epilepsy or trigeminal neuralgia. The Absorption of the poorly water-soluble carbamazepine in perora Administration is slow and spans many Hours, so that as a therapy scheme a chronic application of the drug forms mentioned is common.

Physiologisch verträgliche, parenteral verabreichbare Carbamaze pin-Lösungen wären dagegen prinzipiell geeignet, den Wirkstoff schnell bioverfügbar zu machen und rasch wirksame Blutspiegel werte zu erreichen. Von besonderer Bedeutung sind derartige parenteral verabreichbare Carbamazepin-Lösungen zum prophylakti schen Schutz prädisponierter Personen, bei denen eine perorale Verabreichung nicht erfolgen kann, z. B. bei kurzfristig erfor derlichen operativen Eingriffen. In diesem Zusammenhang wäre ein Infusionszusatz, also eine Carbamazepin-Lösung, die einer Infu sionslösung beigemischt werden kann, von besonderem praktischem Interesse.Physiologically acceptable, parenterally administrable Carbamaze In contrast, pin solutions would in principle be suitable, the active ingredient rapidly becoming bioavailable and rapidly effective blood levels to achieve values. Such are of particular importance parenterally administrable carbamazepine solutions for prophylactics protection of predisposed persons in whom a peroral Administration cannot take place, e.g. B. at short notice operational interventions. In this context, one would be Infusion additive, i.e. a carbamazepine solution that an infu solution can be added, particularly practical Interest.

Wegen der geringen Wasserlöslichkeit von Carbamazepin ist es allerdings erforderlich, zur Herstellung von Lösungen mit aus reichend hohem Wirkstoffgehalt weitere nicht-wäßrige Lösungs mittel und ggf. zusätzlich Lösungsvermittler zu verwenden. So ist es beispielsweise aus DE-B-38 13 015 bekannt, Carbamazepin- Lösungen in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofurfurylal koholpolyethylenglykolether und Wasser herzustellen. Diese Lö sungen sind hitzesterilisierbar und stabil; auch ein ausreichen der Wirkstoffgehalt von bis zu 20 mg Carbamazepin/ml Lösung läßt sich erreichen. Diese Lösungen weisen jedoch den Nachteil auf, daß bei Vermischung mit Wasser oder üblichen Infusionslösungen wie z. B. 5%iger Glukoselösung, 5%iger Fructoselösung oder 0,9%iger Kochsalzlösung spontan oder innerhalb kurzer Zeit Car bamazepin-Kristalle abgeschieden werden. Mit derartigen Kri stallabscheidungen verunreinigte Lösungen dürfen aus Gründen der Arzneimittelsicherheit nicht parenteral verabreicht werden, da schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten könnten.Because of the low water solubility of carbamazepine, it is however required to make solutions with from sufficiently high active substance content further non-aqueous solution medium and, if necessary, additional solubilizers. So it is known, for example from DE-B-38 13 015, carbamazepine Solutions in a mixed solvent of tetrahydrofurfurylal to produce alcohol polyethylene glycol ether and water. This Lö solutions are heat sterilizable and stable; also one is sufficient the active ingredient content of up to 20 mg carbamazepine / ml solution reach oneself. However, these solutions have the disadvantage that when mixed with water or conventional infusion solutions such as B. 5% glucose solution, 5% fructose solution or 0.9% saline solution spontaneously or within a short time Car bamazepine crystals are deposited. With such kri stall separations contaminated solutions may Drug safety cannot be administered parenterally because serious side effects could occur.

Nach einem aus der EP-A-4 35 826 bekanntgewordenen Vorschlag können wäßrige Carbamazepin-Lösungen dadurch erhalten werden, daß man Cyclodextrin-Derivate als Lösungsvermittler bzw. Kom plexbildner einsetzt. Dazu werden jedoch sehr große Mengen an Cyclodextrinen benötigt: Für die Herstellung einer Lösung von 100 mg Carbamazepin in 10 ml Wasser sind bereits 2 g Cyclodex trin erforderlich. Cyclodextrin und seine Derivate weisen be kanntermaßen nephrotoxische Eigenschaften auf, die - z. B. nach intravenöser Injektion dieser Substanzen in die Blutbahn - durch ein Auskristallisieren in den Nieren erklärt werden. Aufgrund dieses nephrotoxischen Potentials muß insbesondere bei Menschen mit Nierenfunktionsstörungen nach parenteraler Gabe von Cyclo dextrinen mit schweren Nebenwirkungen gerechnet werden. Die hu manverträglichen Eigenschaften von Carbamazepin/Cyclodextrin- Lösungen sind insgesamt bislang noch wenig untersucht.According to a proposal known from EP-A-4 35 826 aqueous carbamazepine solutions can be obtained by that cyclodextrin derivatives as solubilizers or com uses plexer. To do this, however, very large quantities of Cyclodextrins required: For the preparation of a solution of 100 mg carbamazepine in 10 ml water are already 2 g Cyclodex trin required. Cyclodextrin and its derivatives prove known to have nephrotoxic properties which - e.g. B. after intravenous injection of these substances into the bloodstream - through a crystallization in the kidneys can be explained. Because of this nephrotoxic potential must be especially in humans with renal dysfunction after parenteral administration of Cyclo dextrins with serious side effects can be expected. The hu compatible properties of carbamazepine / cyclodextrin Overall, solutions have so far been little investigated.

Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, stabile physiologisch verträgliche hitzesterilisierbare Carbamazepin- Lösungen zur Verfügung zu stellen, welche darüber hinaus bei Mischen mit Wasser oder üblichen Infusionslösungen keine Ein trübung oder Auskristallisation des Wirkstoffes innerhalb kurzer Zeit zeigen. The invention is based on the object, stable physiologically tolerable heat-sterilizable carbamazepine To provide solutions that also go to Mix with water or common infusion solutions none turbidity or crystallization of the active ingredient within a short time Show time.

Es wurde überraschend gefunden, daß man eine stabile hitzesteri lisierbare Carbamazepin-Lösung zur parenteralen Applikation mit den gewünschten Eigenschaften erhält, wenn in der Lösung Car bamazepin gelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 bis 80 Vol.-% Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglykolether und 20 bis 50 Vol.-% Wasser vorliegt und die Lösung ferner 1 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon enthält.It has surprisingly been found that a stable heat ester carbamazepine solution for parenteral application receives the desired properties if in the solution Car bamazepine dissolved in a solvent mixture of 50 to 80 vol .-% Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether and 20 to 50 vol .-% water is present and the solution further 1 to 10 wt .-% Contains polyvinyl pyrrolidone.

Polyvinylpyrrolidon (PVP) findet seit langem als Arzneimittel hilfsstoff Verwendung, z. B. als Bindemittel in Tabletten, als Träger für Arzneimittelwirkstoffe sowie auch in Injektions- und Infusionslösungen zur Viskositätseinstellung oder als Disper sions- und Suspensionsmittel. Überraschenderweise wird durch die PVP-Zugabe ein Auskristallisieren des Wirkstoffs so weitgehend verzögert bzw. unterbunden, daß aus den erfindungsgemäßen Lösun gen Infusionslösungen mit therapeutisch ausreichend hohen Car bamazepin-Konzentrationen hergestellt werden können, welche nach Verdünnung mindestens 12 Stunden lang haltbar sind und somit parenteral appliziert werden können. In jedem Falle führt der Zusatz von PVP zu erheblich besserer Stabilität, insbesondere bezüglich des Auskristallisierens des Carbamazepins nach Ver dünnen der Lösungen mit Wasser oder handelsüblichen Infusions lösungen. Dies gilt nicht nur im Vergleich zu Lösungen gemäß der DE-B-38 13 015, welche kein PVP enthalten, sondern auch gegen über anderen physiologisch verträglichen Tensiden oder löslich keitsvermittelnden Zusätzen wie z. B. Polyoxyethylen-660-hy droxystearat (SOLUTOL®), Polyoxyethylenglyceroltrirhicinoleat (CREMOPHOR®), Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere ("Po loxamere", LUTROL® F-Typen), 2-Pyrrolidon (SOLUPHOR® P) bzw. Polyethylenglycol (LUTROL® E-Typen), welche dieselbe Wirkung nicht zeigen.Polyvinyl pyrrolidone (PVP) has long been used as a medicine auxiliary use, e.g. B. as a binder in tablets as Carriers for active pharmaceutical ingredients and also in injection and Infusion solutions for viscosity adjustment or as a disperser sion and suspending agents. Surprisingly, the PVP addition a crystallization of the active ingredient so largely delayed or prevented that from the solution according to the invention gene infusion solutions with therapeutically high car bamazepine concentrations can be produced, which according to Dilution are stable for at least 12 hours and thus can be applied parenterally. In any case, the Adding PVP to significantly better stability, in particular regarding the crystallization of the carbamazepine according to Ver thin the solutions with water or commercial infusion solutions. This applies not only in comparison to solutions according to the DE-B-38 13 015, which contain no PVP, but also against over other physiologically compatible surfactants or soluble keitsvermittenden additives such. B. Polyoxyethylene-660-hy droxystearate (SOLUTOL®), polyoxyethylene glycerol trirhicinoleate (CREMOPHOR®), polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers ("Po loxamere ", LUTROL® F types), 2-pyrrolidone (SOLUPHOR® P) or Polyethylene glycol (LUTROL® E types), which have the same effect do not show.

Polyvinylpyrrolidon als Arzneimittelhilfsstoff ist in unter schiedlichen Typen im Handel erhältlich, welche sich vor allem durch ihr Molekulargewicht voneinander unterscheiden. Erfin dungsgemäß bevorzugt sind Polyvinylpyrrolidon-Typen mit einem Molekulargewicht bis etwa 40 000 entsprechend einem K-Wert im Bereich von 10 bis 30. Besonders geeignet sind PVP-Typen mit einem K-Wert im Bereich von 10 bis 20.Polyvinylpyrrolidone as a drug additive is in below various types commercially available, which are mainly differ from each other by their molecular weight. Erfin According to the invention, polyvinylpyrrolidone types with a are preferred Molecular weight up to about 40,000 corresponding to a K value in Range from 10 to 30. PVP types with are particularly suitable a K value in the range from 10 to 20.

Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether sind Ether mit einer oder mehreren Ethylenoxid-Einheiten und deren Gemische. Handelsüblicher Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether ist z. B. unter den Bezeichnungen Glycofurol, Glycofurol 75 und Tetraglycol erhältlich. Vorzugsweise wird das als Glycofurol 75 bezeichnete Produkt verwendet, das zu gleichen Teilen aus Tetra hydrofurfurylethylenglycolether und Tetrahydrofurfuryldiethylen glycolether besteht. Die physiologische Unbedenklichkeit von Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolether bei parenteraler Applikation ist seit langem bekannt und belegt. So sind z. B. Injektions- und Infusionspräparate von 5,5-Diphenylhydantoin-Na mit diesem Lösungsmittel in Deutschland als Arzneimittel zuge lassen und im Handel.Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ethers are ethers with one or more ethylene oxide units and mixtures thereof. Commercial tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether is z. B. under the names Glycofurol, Glycofurol 75 and Tetraglycol available. This is preferably called Glycofurol 75 designated product used, which in equal parts from Tetra hydrofurfurylethylene glycol ether and tetrahydrofurfuryldiethylene glycol ether exists. The physiological harmlessness of Tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether in parenteral Application has long been known and documented. So z. B. Injection and infusion preparations of 5,5-diphenylhydantoin-Na with this solvent in Germany as a drug let and in trade.

Ein Teil des Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycolethers kann durch andere nicht-wäßrige physiologisch verträgliche Lösungsmittel ersetzt sein, vorzugsweise jedoch nicht mehr als 80 Vol.-%. Geeignete physiologisch verträgliche Lösungsmittel sind u. a. Ethanol, Benzylalkohol, Phenylethylalkohol, flüssige Polyethylenglycole, Glycerol, Propylenglycol, Butylenglycol oder deren Mischungen.Part of the tetrahydrofurfuryl alcohol polyethylene glycol ether can be physiologically acceptable by other non-aqueous Solvent may be replaced, but preferably not more than 80 vol%. Suitable physiologically compatible solvents are u. a. Ethanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, liquid Polyethylene glycols, glycerol, propylene glycol, butylene glycol or their mixtures.

Die erfindungsgemäßen Lösungen enthalten im allgemeinen 0,1 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 1 Gew.-% Carbamazepin. Zur näheren Erläuterung der Erfindung sollen die nachfolgenden Beispiele dienen.The solutions according to the invention generally contain 0.1 to 2% by weight, preferably 0.5 to 1% by weight, of carbamazepine. To the closer The following examples are intended to explain the invention serve.

Examples a) Preparation of the solutions

Carbamazepin sowie ggf. Polyvinylpyrrolidon wurden jeweils in einer Mischung aus Glycofurol 75 und Wasser gelöst. Die jeweils verwendeten Mengen an Wirkstoff, Hilfsstoff und Lösungsmittel sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufge führt. Die erhaltenen Lösungen wurden jeweils steril filtriert, in Ampullen abgefüllt und nach der Vorschrift des DAB 9 sterilisiert. Die Lösungen erwiesen sich auch bei längerer Lagerung als völlig stabil.Carbamazepine and possibly polyvinylpyrrolidone were used in each case dissolved in a mixture of Glycofurol 75 and water. The amounts of active ingredient, excipient and Solvents are listed in Table 1 below leads. The solutions obtained were each sterile filtered, filled into ampoules and according to the instructions of the DAB 9 sterilized. The solutions also turned out to be longer storage than completely stable.

b) dilution of the solutions

Die Lösungen aus den Ampullen wurden in dem ebenfalls in der Tabelle 1 angegebenen Verhältnis mit Wasser bzw. den angege benen sterilen handelsüblichen Infusionslösungen gemischt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse finden sich auch in der Tabelle 1.The solutions from the ampoules were also in the Table 1 given ratio with water or the specified mixed sterile commercial infusion solutions. The results obtained can also be found in the Table 1.

Tabelle 1 Table 1

Die Beispiele 1 bis 5 zeigen, daß bei einer Verdünnung von 1 : 20, welche für die praktische Anwendung eine ausreichende Wirkstoff konzentration sicherstellt, unter Verwendung der erfindungsge mäßen Lösungen auch stets eine ausreichende Stabilität erzielt wird, denn alle Lösungen waren mindestens 12 Stunden lang klar und zeigten keinerlei Kristallbildung. Dagegen wurde bei Ver wendung der Vergleichslösungen identischer Zusammensetzung, jedoch ohne Polyvinylpyrrolidon, stets in weniger als 2 Stunden ein Auskristallisieren von Carbamazepin beobachtet.Examples 1 to 5 show that at a dilution of 1:20, which is a sufficient active ingredient for practical use ensures concentration using the fiction solutions always achieve sufficient stability because all solutions were clear for at least 12 hours and showed no crystal formation. In contrast, in Ver using the comparison solutions of identical composition, but without polyvinyl pyrrolidone, always in less than 2 hours crystallization of carbamazepine was observed.

Beispiel 6 zeigt, daß die erfindungsgemäßen Lösungen bei einem Mischungsverhältnis von 1 : 15 immer noch mehr als eine Stunde lang völlig klar blieben; erst nach zwei Stunden traten verein zelt feine Kristalle auf. Die Vergleichslösung ohne Polyvinyl pyrrolidon zeigte entweder spontan oder spätestens nach 15 Minu ten ein starkes Auskristallisieren von Carbamazepin. Wenn das Mischungsverhältnis noch weiter auf 1 : 10 bzw. 1 : 5 erniedrigt wird, bleiben die erfindungsgemäßen Lösungen immer noch 30 Minu ten klar und es zeigen sich erst nach einer Stunde vereinzelt feine Kristalle. Die Vergleichslösung ohne Polyvinylpyrrolidon ergibt in diesen Fällen entweder spontan oder spätestens nach 15 Minuten ein starkes Auskristallisieren des Carbamazepins.Example 6 shows that the solutions according to the invention in one Mixing ratio of 1:15 is still more than an hour remained perfectly clear for a long time; only after two hours did they join tents up fine crystals. The comparison solution without polyvinyl pyrrolidone showed either spontaneously or at the latest after 15 minutes strong crystallization of carbamazepine. If that Mixing ratio further reduced to 1:10 or 1: 5 the solutions according to the invention still remain 30 minutes They were clear and only show up in isolated cases after an hour fine crystals. The comparison solution without polyvinylpyrrolidone results in these cases either spontaneously or after 15 at the latest Minutes a strong crystallization of the carbamazepine.

Die in der Tabelle 2 (Beispiele 7 bis 17) zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß andere physiologisch verträgliche Tenside oder löslichkeitsvermittelnde Zusätze ohne die Zugabe von PVP nicht in der Lage sind, das Auskristallisieren von Carbamazepin wirksam zu verzögern bzw. zu unterbinden. Dies verdeutlicht insbesondere der Vergleich mit den Beispielen 1 und 1A (s. Spal te 1 der Tabelle 2). Selbst bei sehr hohen Zusätzen von z. T. einem Gramm derartiger Hilfsstoffe ist nur ein geringer Effekt gegenüber der PVP-freien Vergleichslösung 1A zu sehen. Those compiled in Table 2 (Examples 7 to 17) Results show that other physiologically acceptable surfactants or solubilizing additives without the addition of PVP unable to crystallize carbamazepine effectively delay or prevent. This illustrates especially the comparison with Examples 1 and 1A (see Spal te 1 of table 2). Even with very high additions of e.g. T. one gram of such excipients is only a minor effect compared to the PVP-free comparison solution 1A.

Tabelle 2 Table 2

Tabelle 2 (Fortsetzung) Table 2 (continued)

Claims

1. Stable heat-sterilizable carbamazepine solution for parenteral application, in which carbamazepine is dissolved in a solvent mixture of 50 to 80 vol.% Tetrahydrofur furyl alcohol polyethylene glycol ether and 20 to 50 vol.% Water, characterized in that the solution is further 1 to 10 Wt .-% (W / W) contains polyvinylpyrrolidone.

2. carbamazepine solution according to claim 1, characterized in that up to 80 vol .-% of tetrahydrofurfuryl alcohol poly ethylene glycol ether by another non-aqueous physio logically compatible solvents are replaced.

3. carbamazepine solution according to claim 2, characterized in that as another physiologically acceptable solution medium ethanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, liquid Polyethylene glycols, glycerol, propylene glycol, butylene glycol or their mixtures.

2. Carbamazepine solution according to one of claims 1 to 3, there characterized in that they 0.1 to 2 wt .-% (W / W) Contains carbamazepine.