DE69814092T2

DE69814092T2 - Water-miscible medicinal composition of nimesulide

Info

Publication number: DE69814092T2
Application number: DE69814092T
Authority: DE
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 1998-10-27
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-10-28
Also published as: DE69814092D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutische Analgetika, nämlich allenfalls schwach gefärbte wassermischbare injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen des nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffs Nimesulid und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzungen. Die analgetische injizierbare Zusammensetzung ist bei Säugern, insbesondere Menschen, besonders geeignet zur Behandlung akuter Schmerzzustände, wie einem postoperativem Trauma, Schmerz im Zusammenhang mit Krebs, Sportverletzungen, Migränekopfschmerz, neurologischem Schmerz, Schmerz in Zusammenhang mit Ischias und Spondylitis. Für diese Indikationen können auch etwas abgewandelte Verabreichungswege erdacht werden.The present invention relates to new therapeutic analgesics, namely at most weakly colored water-miscible injectable pharmaceutical compositions of the non-steroidal anti-inflammatory Active ingredient nimesulide and a process for the preparation of these compositions. The analgesic injectable composition is in mammals, in particular People, particularly suitable for the treatment of acute pain conditions, such as post-operative trauma, cancer-related pain, Sports injuries, migraine headache, neurological pain, pain related to sciatica and spondylitis. For this Indications can somewhat modified routes of administration can also be devised.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe wie die der Klasse der Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, zu denen Nimesulid zählt, sind hochhydrophobe Verbindungen und sie präzipitieren sogar in Gegenwart geringer Wassermengen leicht.Nonsteroidal anti-inflammatory Drugs such as that of the class of cyclooxygenase-2 inhibitors, which includes nimesulide, are highly hydrophobic compounds and they precipitate less even in the presence Amounts of water easily.

Es ist daher sehr schwierig, nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe, bei denen es sich um Cyclooxygenase-2-Inhibitoren handelt, als Injektion zur intramuskulären oder intravenösen Anwendung zu formulieren.It is therefore very difficult to be non-steroidal anti-inflammatory Active substances that are cyclooxygenase-2 inhibitors, as an injection to the intramuscular or intravenous Formulate application.

In der Vergangenheit sind Anstrengungen zur Herstellung einer injizierbaren Zusammensetzung von Nimesulid unternommen worden.There are efforts in the past for the preparation of an injectable composition of nimesulide been undertaken.

Eine injizierbare Formulierung von Nimesulid ist in der PCT-Anmeldung WO 95/34 533 beschrieben, die eine Salzform von Nimesulid mit L-Lysin verwendet, die ihrerseits mit Cyclodextrinen weiter komplexiert ist, und in Wasser unter Bildung einer injizierbaren Zubereitung aufgelöst werden kann. Die durch diese injizierbare Zusammensetzung erreichte maximale Löslichkeit soll 2,4 mg/ml sein, was für die intramuskuläre Verabreichung nicht ausreichend ist, da zur Verabreichung therapeutischer Dosen sehr große Volumina erforderlich wären. Darüber hinaus verkomplizieren die Bildung einer Salzform von Nimesulid und die anschließende Vereinigung mit Cyclodextrinen nicht nur das Verfahren, sondern erhöhen auch die Formulierungskosten.An injectable formulation of Nimesulide is described in PCT application WO 95/34 533, which a salt form of nimesulide with L-lysine is used, which in turn is further complexed with cyclodextrins, and in water to form an injectable preparation can be dissolved. The through this injectable composition reached maximum solubility should be 2.4 mg / ml, what the intramuscular Administration is insufficient because therapeutic administration Cans very large Volumes would be required. About that further complicate the formation of a salt form of nimesulide and the subsequent one Association with cyclodextrins not just the process, but increase also the formulation costs.

Eine weitere Druckschrift (Daffonchio, L. et al. Inflammaton Research 45: 259-264; 1995) worin Nimesulid in Kochsalzlösung zur intravenösen Verabreichung zu Versuchsstudien an Tieren aufgelöst wurde, beschreibt lediglich sehr verdünnte Lösungen, mit denen bei Menschen keine therapeutischen Dosen erreicht werden können.Another publication (Daffonchio, L. et al. Inflammaton Research 45: 259-264; 1995) wherein nimesulide in saline for intravenous Administration to experimental studies in animals was dissolved, describes only very dilute Solutions, with which no therapeutic doses are achieved in humans can.

Die Nachteile der WO 95/34533 und die damit verbundenen Probleme wurden durch die im US-Patent 5,688,829 (und der entsprechenden koreanischen Anmeldung Nr. 96-48013, australischen Anmeldung Nr. 67993/96 und japanischen Patentanmeldung Nr. 8-290585, die sämtlich anhängig sind) durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung überwunden.The disadvantages of WO 95/34533 and the problems associated with it have been compounded by those in U.S. Patent 5,688,829 (and corresponding Korean Application No. 96-48013, Australian Application No. 67993/96 and Japanese Patent Application No. 8-290585, all of them pending are overcome by the inventors of the present invention.

Diese Erfindung, die sich Solubilisierungsverfahren bedient, konnte ausreichend hohe Konzentrationen an Nimesulid erreichen, die zur Verabreichung therapeutischer Dosen in zweckmäßig kleinen Volumina geeignet sind, indem man eine Formulierungsgrundlage von fettartiger Beschaffenheit verwendete, ohne Wasser und ohne eine Salzform oder Komplexierungsmittel für Nimesulid zu verwenden.This invention deals with solubilization processes operated, could reach sufficiently high concentrations of nimesulide, those for the administration of therapeutic doses in appropriately small Volumes are appropriate by using a formulation basis of fat-like texture used, without water and without one Use salt form or complexing agent for nimesulide.

Die vorliegende Erfindung umfasst eine Zusammensetzung, worin alle Bestandteile der Formulierungsgrundlage hydrophil sind. Die hydrophile Formulierungsgrundlage dient dem Vorteil einer besseren Mischbarkeit mit Körperflüssigkeiten, schnellerer Wirkstoffresorption und besserer Kompatibilität mit der Gewebeumgebung.The present invention encompasses a composition in which all components of the formulation base are hydrophilic. The hydrophilic formulation base serves that Advantage of better miscibility with body fluids, faster drug absorption and better compatibility with the tissue environment.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine injizierbare analgetische hydrophile Zusammensetzung nichtsteroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe bereitzustellen, die schwach gefärbt ist und eine bessere Mischbarkeit mit Körperflüssigkeiten aufweist. Derartige hier beschriebene hydrophile Zusammensetzungen können neben dem intramuskulären Verabreichungsweg auch durch intravenöse Verabreichungswege verabreicht werden.The invention is based on the object an injectable non-steroidal analgesic hydrophilic composition anti-inflammatory To provide active ingredients that are weakly colored and better miscibility with body fluids having. Such hydrophilic compositions described here can next to the intramuscular Route of administration also administered by intravenous routes become.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung einer parenteralen hydrophilen injizierbaren Zusammensetzung von NSAIDs.Another object of the invention lies in the provision of a new method for producing a parenteral hydrophilic injectable composition of NSAIDs.

Die Erfindung umfasst eine neue injizierbare wassermischbare Zusammensetzung von Nimesulid, die umfasst:The invention includes a new injectable water-miscible composition of nimesulide, which includes:

a) nimesulide;
b) at least one alkyl amide, alkyl sulfoxide or pyrrolidone;
c) at least one of polyethylene glycol MW 200 to 6000, propylene glycol, Hexylene glycol, butylene glycol and polyethylene glycol 660 hydroxystearate selected glycol;
d) 0 to 20% by weight of water, which is suitable for intramuscular and intravenous Application.

Das erfindungsgemäß verwendete Alkylamid, Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon ist vorzugsweise unter Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon ausgewählt.The alkyl amide, alkyl sulfoxide used in the invention or pyrrolidone is preferably dimethylacetamide, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone.

Die erfindungsgemäß verwendeten Glycole sind vorzugsweise unter Polyethylenglycol MW 200 bis 6000, Propylenglycol, Hexylenglycolen, Butylenglycolen und Glycolderivaten wie Polyethylenglycol 660-hydroxystearat (als Solutrol HS15 handelsüblich) ausgewählt.The glycols used according to the invention are preferably polyethylene glycol MW 200 to 6000, propylene glycol, hexylene glycols, butylene glycols and glycol derivatives such as polyethylene glycol 660-hydro xystearate (commercially available as Solutrol HS15).

Daneben kann die Zusammensetzung auch einen oder mehrere der folgenden herkömmlichen weiteren Bestandteile umfassen: oberflächenaktive Mittel, hydrophile Polymere, Löslichkeitsverbesserer, d. h. Glycerin, verschiedene Arten von Polyethylenoxiden, β-Cyclodextrine wie Sulfobutylether-β-Cyclodextrin, Transcutol und Glycofurol, Tonizitätsregulatoren, Lokalanästhetika, pH-Regulatoren und Puffer.In addition, the composition also one or more of the following conventional other ingredients include: surface active Agents, hydrophilic polymers, solubility improvers, d. H. Glycerin, various types of polyethylene oxides, β-cyclodextrins such as sulfobutyl ether-β-cyclodextrin, Transcutol and glycofurol, tonicity regulators, local anesthetics, pH regulators and buffers.

Vorzugsweise liegt Nimesulid in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 10% (Gew./Vol.) vor.Nimesulide is preferably in the Composition in an amount of 0.1 to 10% (w / v).

Insbesondere liegt Nimesulid in einer Menge von 0,5 bis 8% (Gew./Vol.) vor.In particular, nimesulide is in one Amount from 0.5 to 8% (w / v).

Besonders bevorzugt liegt Nimesulid in der Zusammensetzung in einer Menge von 1,2 bis 4,8% (Gew./Vol.) vor. Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Alkylamid/Alkylsulfoxid oder Pyrrolidon in einer Menge von 2,0 bis 95% (Gew./Vol.).Nimesulide is particularly preferred in the composition in an amount of 1.2 to 4.8% (w / v) in front. The composition according to the invention preferably comprises the alkyl amide / alkyl sulfoxide or Pyrrolidone in an amount of 2.0 to 95% (w / v).

Insbesondere umfasst die Zusammensetzung Alkylamide, Alkylsulfoxide oder Pyrrolidone in einer Menge von 5 bis 90%.In particular, the composition includes Alkylamides, alkyl sulfoxides or pyrrolidones in an amount of 5 up to 90%.

Besonders bevorzugt liegen Alkylamide, Alkylsulfoxide oder Pyrrolidone in einer Menge von 10 bis 20% (Gew./Vol.) vor.Alkylamides are particularly preferably Alkyl sulfoxides or pyrrolidones in an amount of 10 to 20% (w / v) in front.

Vorzugsweise liegen die Glycole in der Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 95% (Gew./Vol.) vor.The glycols are preferably in the composition in an amount of 0.1 to 95% (w / v).

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine injizierbare wassermischbare schwach gefärbte analgetische pharmazeutische Zusammensetzung von Nimesulid, die umfasst:
Nimesulid: 0,1 bis 10% (Gew./Vol.)
Dimethylacetamid : 2,0 bis 90% (Gew./Vol.)
Polyethylenglycol: 0,1 bis 95% (Gew./Vol.)
Wasser: 0 bis 20% (Gew./Vol.).A preferred embodiment of the invention is an injectable water-miscible weakly colored analgesic pharmaceutical composition of nimesulide which comprises:
Nimesulide: 0.1 to 10% (w / v)
Dimethylacetamide: 2.0 to 90% (w / v)
Polyethylene glycol: 0.1 to 95% (w / v)
Water: 0 to 20% (w / v).

In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff in einer Ölphase aufgelöst und unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, zu denen Lecithine zählen, in einer wässrigen Phase emulgiert, wobei man eine Mikroemulsion oder Emulsion erhält, die zur intravenösen Verwendung geeignet ist.In a preferred embodiment the active ingredient is in an oil phase disbanded and using surfactants Agents, including lecithins, in an aqueous Emulsified phase to obtain a microemulsion or emulsion which for intravenous Use is suitable.

Erfindungsgemäß wird auch ein neues Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren wassermischbaren analgetischen pharmazeutischen Zusammensetzung von Nimesulid beschrieben.A new method is also in accordance with the invention for the preparation of an injectable water-miscible analgesic pharmaceutical composition of nimesulide described.

Das Verfahren umfasst, dass manThe process involves that one

a) 0.1 to 10% (w / v) nimesulide in 2 to 90% of at least one alkyl amide, alkyl sulfoxide or pyrrolidone dissolves and with stirring mixed with 0 to 4% freshly distilled benzyl alcohol;
b) the solution obtained mixed with 0.1 to 60% of at least one glycol and mixed;
c) the solution slowly with hydrochloric acid added and then added with at least one glycol to the volume to fill up to 95% of the batch size;
d) the solution obtained with sodium hydroxide / hydrochloric acid added to adjust the pH to a value between 1.5 and 5.5, and mixed with at least one glycol to make up the final volume adjust.

Vorzugsweise wird der pH auf einen Wert von 2,0 bis 3,0 eingestellt.Preferably the pH is adjusted to one Value set from 2.0 to 3.0.

Vorzugsweise führt man das Verfahren bei einer Temperatur von 10 bis 60°C und bei Atmosphärendruck durch.The process is preferably carried out at a Temperature from 10 to 60 ° C and at atmospheric pressure by.

Die erhaltene Lösung kann ferner über ein 0,45-μm-Nylonmembranfilter mit einem 6-μm-Glasfaservorfilter filtriert werden. Man sammelt die filtrierte Lösung in einem sauberen faserfreien Gefäß. Die Lösung kann dann in faserfreie sterile braune Glasampullen vom Typ USP1 mit einem Fassungsvermögen von 2 oder 3 ml abgefüllt werden, wobei vor und nach dem Füllen mit Stickstoff gespült wird.The solution obtained can also be obtained via a 0.45 micron nylon membrane filter with a 6 μm glass fiber pre-filter be filtered. The filtered solution is collected in a clean, lint-free Vessel. The solution can then in fiber-free, sterile, brown USP1 glass ampoules with a capacity filled with 2 or 3 ml be, before and after filling purged with nitrogen becomes.

Die Ampullen werden durch Autoklavieren sterilisiert. Alle Ampullen werden optisch überprüft, und nach Freigabe durch die Qualitätskontrolle werden die einwandfreien Ampullen etikettiert.The ampoules are autoclaved sterilized. All ampoules are checked optically and after approval by the quality control the perfect ampoules are labeled.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele einer injizierbaren analgetischen Zusammensetzung von Nimesulid näher beschrieben. Beispiel 1

Vergleichsbeispiel

Beispiel 2

Beispiel 3 Teil A

Teil B

The invention will now be described in more detail by the following examples of an injectable analgesic composition of nimesulide. example 1

Comparative example

Example 2

Example 3 Part A

part B

Diese Zusammensetzung liegt in Form eines Kits vor, dessen Bestandteile vor der Verabreichung gemischt werden. Beispiel 4

This composition is in the form of a kit, the components of which are mixed before administration. Example 4

Beim Durchführen von Studien zur akuten Toxizität an Balb/C-Mäusen durch intraperitoneale Verabreichung ermittelte man eine LD₅₀ von 160 mg/kg, ED₅₀ = 3 mg/kg mit einem therapeutischen Index = 53,3 bei Mäusen. Dies zeigt die hohe Sicherheit der vorliegenden Erfindung. Die erfindungsgemäße injizierbare analgetische Zusammensetzung zeigte bei vorläufigen Tier- und vorklinischen Untersuchungen ausgeprägte analgetische Aktivität. Sie erwies sich außerdem als nicht toxisch, sogar bei wiederholter Verabreichung an derselben Stelle.When studies of acute toxicity in Balb / C mice were performed by intraperitoneal administration, an LD ₅₀ of 160 mg / kg, ED ₅₀ = 3 mg / kg with a therapeutic index = 53.3 in mice was found. This shows the high security of the present invention. The injectable analgesic composition according to the invention showed pronounced analgesic activity in preliminary animal and preclinical studies. It was also found to be non-toxic, even after repeated administration to the same site.

Man beobachtete keinen Hinweis auf Gewebenekrose oder andere Nebenwirkungen. Die analgetische Dosis reicht von 0,1 mg/kg bis 8,4 mg/kg.No clue was observed Tissue necrosis or other side effects. The analgesic dose ranges from 0.1 mg / kg to 8.4 mg / kg.

Claims

A parenteral water-miscible injectable composition of non-steroidal anti-inflammatory drugs of the class of cyclooxygenase-2 inhibitors comprising: a) nimesulide; b) at least one alkyl amide, alkyl sulfoxide or pyrrolidone; c) at least one glycol selected from polyethylene glycol MW 200 to 6000, propylene glycol, hexylene glycol, butylene glycol and polyethylene glycol 660-hydroxystearate; d) 0 to 20% water, which is suitable for intramuscular and intravenous use.

Injectable composition according to Claim 1, wherein the nimesulide in the composition in an amount of 0.1 to 10% w / v is present.

Injectable composition according to one of the preceding Expectations, where the alkyl sulfoxide, alkylamide or pyrrolidone under dimethylacetamide, Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and N-methylpyrrolidone is selected.

Injectable composition according to one of the preceding Expectations, wherein the alkyl amide is dimethylacetamide.

Injectable composition according to one of the preceding Expectations, wherein the alkyl sulfoxide, alkyl amide or pyrrolidone in the composition is present in an amount of 2 to 90%.

Injectable composition according to one of the preceding Expectations, the glycol being polyethylene glycol 300.

Injectable composition according to one of the preceding Expectations, the glycol in the composition in an amount of 0.1 to 95% is present.

Parenteral water-miscible injectable composition according to claim 1, comprising: Nimesulide: 0.1 to 10% w / v. dimethylacetamide: 2.0 to 90% w / v Polyethylene glycol 300 0.1 to 95% w / v. water 0 to 20% w / v

The composition of claim 8, comprising 0 to 4% benzyl alcohol.

Process for producing a parenteral water-miscible injectable composition of nimesulide, in which one a) 0.1 to 10% w / v Nimesulide in 2 to 90% of at least one alkyl amide, Dissolves alkyl sulfoxide or pyrrolidone and with stirring 0 to 4% freshly distilled benzyl alcohol added; b) the obtained solution with 0.1 to 60% of at least one under polyethylene glycol MW 200 up to 6000, propylene glycol, hexylene glycol, butylene glycol and polyethylene glycol 660 hydroxystearate selected Glycols spiked and mixed; c) hydrochloric acid is slowly added to the solution and then with at least one under polyethylene glycol MW 200 bis 6000, propylene glycol, hexylene glycol, butylene glycol and polyethylene glycol 660 hydroxystearate selected Glycol added to fill the volume to 95% of the batch size; d) the solution obtained with sodium hydroxide / hydrochloric acid added to adjust the pH to a value between 1.5 and 5.5, and with at least one under polyethylene glycol MW 200 to 6000, Propylene glycol, hexylene glycol, butylene glycol and polyethylene glycol 660 hydroxystearate selected Glycol added to the final Volume.

The method of claim 10, wherein the step d) filtered solution obtained.

The method of claim 11, wherein the filtered solution in suitable containers fills and these containers then a final one Undergoes sterilization.

The method of claim 10, wherein the method at a temperature of 10 to 60 ° C and at atmospheric pressure performs.

Multi-part kit, complete (i) Nimesulide 10%, dimethyl sulfoxide (to 100%); and (ii) benzyl alcohol 2%, Water to 10%, polyethylene glycol 30% and propylene glycol 50 in suitable Form to mix the components before administration.

Composition for use in a process for the treatment of a clinical picture or symptom in which a nonsteroidal anti-inflammatory Medicinal products appear with less or essentially no Side effects and, at lower doses, by intravenous administration, where you have an effective amount of a parenteral water-miscible injectable composition of a nonsteroidal anti-inflammatory Drug of the class of cyclooxygenase-2 inhibitors administered, which includes: a) nimesulide; b) at least one alkyl amide, Alkyl sulfoxide or pyrrolidone; c) at least one among polyethylene glycols MW 200 to 6000, propylene glycol, hexylene glycol, butylene glycol and Polyethylene glycol 660 hydroxystearate selected glycol; d) 0 to 20% water.

use of a) nimesulide; b) at least an alkyl amide, alkyl sulfoxide or pyrrolidone; c) at least one among polyethylene glycols MW 200 to 6000, propylene glycol, Hexylene glycol, butylene glycol and polyethylene glycol 660 hydroxystearate chosen glycol; d) 0 to 20% water to produce an analgesic Composition for the treatment of a clinical picture or symptom, which is a non-steroidal anti-inflammatory drug is indicated with fewer or substantially no side effects and at a lower dose by intravenous administration.