AT282609B

AT282609B - Verfahren zur herstellung von 3-aminoalkyl-3-arylindanolen-(1) und 1-aminoalkyl-1-arylindenen, deren derivaten und ihren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT282609B
Application number: AT477567A
Authority: AT
Original assignee: Mead Johnson & Co
Priority date: 1967-05-22
Filing date: 1967-05-22
Publication date: 1970-07-10

Description

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Es ist bekannt, dass 1-Aminoalkyl-1-arylindene der allgemeinen Formel
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sowie die entsprechenden l-Aminoalkyl-l-arylindane der allgemeinen Formel
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biologische Aktivität besitzen, s. z. B. USA-Patentschrift Nr. 2, 798, 888.

In den oben genannten Formeln bedeuten unter anderem Ar eine Phenyl-, Halophenyl-, Alkylphenyl-, Dialkylphenyl-, Alkoxyphenyl-oder Dialkoxyphenylgruppe. R Wasserstoff, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe, wobei jede Alkyl-oder Alkoxygruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweist, RI eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei 2 oder 3 Kohlenstoffatome der Alkylengruppe das Stickstoffatom von dem Ring trennen, R2 und R3 Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welche auch entweder direkt oder über ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, wie eine Piperidino-,

Morpholino- oder Pyrrolidinogruppe bilden können, wobei eine

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Gruppe-N vorzugsweiseDialkylaminoalkylhalogenid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter wasserfreien Bedingungen kondensiert. Das Schema dieser Reaktion ist nachfolgend angegeben, wobei M ein Alkalimetall bedeutet und die übrigen Symbole dieselbe Bedeutung wie die eingangs erwähnten besitzen :
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+ Nebenprodukte Diese Methode hat den Nachteil, dass ein Gemisch von Produkten entsteht, welches ausser der Sub-
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Produktes und erst nach Ausführung mühsamer Trennungs-und Reinigungsvorgänge erzielt, vgl. hiezu S. J. Dykstra und Mitarbeiter, Abstracts of Papers of the 149th Annual Meeting of the American Chemical Society, April [1965], S. 17N, sowie G.

R. Ganellin und Mitarbeiter, Chemistry & Industry, S. 1256,10. Juli 1965.

Gemäss der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Herstellung von3 - AryI-3-aminoalkylindanolen - (1) und-indenen geschaffen, das im Hinblick auf die Struktur des erhaltenen Produktes unzweideutig ist, in einer normalen Apparatur in wirksamer und zweckmässiger Weise ausgeführt werden kann, ausserordentlich hohe Ausbeuten erzielen lässt und ein Produkt ergibt, das nicht mit unerwünschten Nebenprodukten verunreinigt ist.

Dieses Verfahren beruht auf der Beobachtung, dass 3-Arylindan-1-0Ie der allgemeinen Formel Ar
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ausschliesslich in der 3-Stellung des Indanringes alkyliert werden können, also in jener Stellung, in welcher auch der Arylsubstituent sitzt, wenn man ein Dimetallsalz der Verbindung II mit dem Alkylierungsmittel gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema reagieren lässt :

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zu 7 Ringgliedern, worunter auch ein weiteres Heteroatom, wie Sauerstoff, sein kann, oder eine Aminogruppe, worin R2 und Ra Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind, R* Wasserstoff, Chlor oder Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, während X eine reaktionsfähige Estergruppe darstellt, wie Chlor, Brom oder Jod bzw. eine Alkylsulfonyloxy-, z. B. Mesylat, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, z. B. Tosylat, und M Natrium oder Kalium bedeutet.

Die in der veranschaulichten Weise in der 3-Stellung erfolgende selektive Alkylierung ist abhängig von der Wahl der richtigen Reaktionsbedingungen, wie nachstehend dargelegt wird. Eine derartige Selektivität ist gänzlich unerwartet im Hinblick auf die Arbeitvon N. BorovickaundM. Protiva, Chem. Abstracts 52,1125 e [1958], wonach dieselben Reaktionsmittel unter andem Bedingungen zu einer 0-Alkylierung unter Bildung eines Indanyläthers führen. Gemäss der vorliegenden Methode wird eine unerwünschte Ätherbildung vermieden, und die kohlenstoffalkylierten Substanzen der gewünschten Struktur werden in hoher Ausbeute erhalten.

Das als Ausgangsmaterial dienende Dinatrium- oder Dikaliumsalz von 3-Arylindan-1-ol der Formel II wird vorzugsweise in flüssigem Ammoniak hergestellt. Die Erfindung ist jedoch nicht auf eine spezielle Herstellungsweise der Dimetallindanol-Zwischenverbindung beschränkt. Zuerst wird Natriumamid oder Kaliumamid durch Umsetzung von metallischem Natrium oder Kalium mit flüssigem Ammoniak bereitet. Die Menge an flüssigem Ammoniak ist nicht kritisch und die für den Prozess unter den jeweils gegebenen Verhältnissen geltende optimale Menge lässt sich leicht durch Ausprobieren ermitteln.

Bei der Wahl der Menge von flüssigem Ammoniak und von andern Lösungsmitteln sind als Faktoren unter anderem zu beachten die Löslichkeit der Reaktionspartner, die Grösse der verfügbaren Versuchseinrichtung und die Möglichkeit eines leichten Abdestillierens oder einer anderweitigen Beseitigung und gewünschtenfalls Wiedergewinnung der Lösungsmittel. Natriumamid und Kaliumamid sind im technischen Massstabe erzeugte Produkte und können für das vorliegende Verfahren zufriedenstellend eingesetzt werden. Es wurde gefunden, dass es unter Laboratoriumsbedingungen zweckmässig ist, etwa 3 bis 5 l flüssiges Ammoniak je Grammatom Natrium zu verwenden.

Das Dimetallsalz der Verbindung der Formel II wird dann durch Zugabe des 3-Arylindan-1-ols zu der Suspension von Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak gebildet. Dies geschieht vorzugsweise durch Herstellung einer Lösung des Indanols in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Äther und allmähliches Zusetzen der Lösung zu der Natriumamid- bzw. Kaliumamidsuspension. Die Dinatrium-bzw. Dikaliumsalze der Verbindungen der Formel II sind hellrot, ihre Bildung kann daher leicht beobachtet werden. Sodann wird ein äquimolekularer Anteil des reaktionsfähigen Aminoalkylesters der Formel III zu der Suspension in flüssigem Ammoniak zugesetzt.

Nach der Herstellung des Dinatrium-bzw. Dikaliumsalzes des Indanols der Formel II braucht der übrige Teil des Verfahrens nicht in flüssigem Ammoniak als Reaktionsmedium fortgeführt zu werden, wenngleich es bevorzugt wird, auf diese Weise zu arbeiten. Für einen Prozess in grossem Massstabe kann

es erwünscht sein, das Dinatrium-oder Dikaliumsalz der Verbindung der Formel Il in einer vorangehenden Stufe herzustellen und dann die Reaktion mit dem Aminoa1kylester in einem andern Lösungsmittelmedium auszuführen.

Wenn derAminoalkylester der FormelIIlmitder kalten Lösung oder Suspension des Indanoldimetallsalzes vermischt wird, verschwindet dessen rote Farbe sofort, was die Vollständigkeit der Reaktion anzeigt. Das Aminoalkylindanol der Formel Ia wird dann gewünschtenfalls nach Neutralisation oder Hydrolyse seines entstehenden Mononatriumsalzes gewonnen. Wahlweise kann auch eine direkte Dehydratisierung zu dem Inden der allgemeinen Formel
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worin R bis R5, Ar und Alk obige Bedeutung haben, in situ nach dem Ansäuern durchgeführt werden.

Der genaue strukturelle Aufbau des Dimetallsalzes der Verbindungen der Formel II wurde nicht bestimmt, doch wird angenommen, dass das Wasserstoffatom der alkoholischen Hydroxylgruppe und das Benzhydtyl-Wasserstoffatom in3-Stellung die sauren Protonen sind, die die Salzbildung bewirken. Diese Salze sind gegenüber dem Sauerstoff und dem Kohlendioxyd der Atmosphäre reaktionsfähig und sie werden in Berührung mit Wasser leicht hydrolysiert. Ein wichtiges Merkmal des Verfahrens betrifft daher den Ausschluss von Luftsauerstoff und Kohlendioxyd aus der Reaktionszone durch Verwendung von gegen- über der Reaktion inerten, trockenen Lösungsmitteln, die Anwendung einer trockenen inerten Atmosphäre in Berührung mit dem Reaktionsgemisch und die allgemeine Beachtung der für wasserfreies Arbeiten gebräuchlichen Reaktionstechnik.

Es kann eine Vielzahl von Alkylierungsmitteln zur Einführung der Seitenkette gewählt werden. Für die Herstellung von Aminoalkylverbindungen, wie sie für die Erfindung in Betracht kommen, werden die Aminoalkylchloride, -bromide oder -jodide und andere reaktive Ester der Formel HI verwendet. Die Alkansulfonsäureester, wie die Mesylate, und die Ester aromatischer Sulfonsäuren, wie die Tosylate, sind ebenfalls brauchbar. Weitere Mittel umfassen Äthansulfonate, Butansulfonate, Benzolsulfonat usw., doch können auch andere Stoffe vom Fachmann ausgewählt werden, da ja viele Alkylierungsmittel für die Einführung von Aminoalkylsubstituenten bekannt sind.

Die dem vorstehend beschriebenen neuartigen Prozess zugrundeliegende chemische Reaktion verläuft in Wirklichkeit augenblicklich und tritt beim Vermischen einer chemisch äquivalenten Menge des reaktiven Esters der Formel III mit dem Dinatrium-oder Dikaliumsalz des Arylindanols der Formel II ein. Die Angabe von speziellen Temperaturbedingungen ist nicht notwendig. Die Reaktion verläuft nicht heftig exotherm ; für die praktische Ausführung wurde eine Arbeitsweise gewählt, bei welcher lediglich die Reaktionspartner in dem zur Herstellung des Dimetallsalzes der Verbindungen der Formel II verwendeten flüssigen Ammoniak vermischt werden, wonach man das Ammoniak vor der Gewinnung des Produktes verdampfen lässt. Es sind Arbeitstemperaturen von etwa Zimmertemperatur bis herunter zu -60oC geeignet.

Die Verwendung des flüssigen Ammoniaks unter solchen Bedingungen, bei denen es verdampfen kann, etwa -330C, ist jedoch zweckmässig, weil dadurch eine inerte Atmosphäre geschaffen wird, die das Reaktionsgemisch von der Luft isoliert hält.

Die 3-Aminoalkyl-3-arylindan-l-0Ie der Formel Ia werden als Mononatrium- oder Monokaliumsalze erhalten, wobei das Anion dieser Verbindung der Indanolrest ist, der in seiner Struktur der Formel Ia nach Weglassen des Hydroxylwasserstoffes entspricht. Zur Gewinnung der 3-Aminoalkyl-3-aryl-indan- -1-ole wird das Salz durch Inberührungbringen mit Wasser oder verdünnter Säure neutralisiert bzw. hydrolysiert. Es kann das Hydrochlorid oder ein anderes Säureadditionssalz gebildet werden, doch muss in manchen Fällen Vorsicht geübt werden, um eine Dehydratisierung zu dem Inden der Formel Ib zu vermeiden, die sehr leicht stattfinden kann.

Für die Gewinnung und die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel Ia wurden verwandte Arbeitsweisen ausgewählt. Nach dem Verdampfen des flüssigen Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermischtund das 3-Aminoalkyl-3-arylindan-l-öl der Formel la aus der organischen Lösungmittelphase gewonnen. Es wird daher bevorzugt, als Verdünnungsmittel für das flüssige Ammoniak wäh-

rend der Reaktion bzw. für den Abscheidungsvorgang mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel zu verwenden. Dies erleichtert die Gewinnung der gewünschten Verbindung la, weil die anorganischen Stoffe dann aus dem Reaktionsgemisch mittels Wasser ausgewaschen werden können.

Wenn es erwünscht ist, das Indanol der Formel Ia als freie Base zu gewinnen, kann die Lösung in dem organischen Lösungsmittel, aus welcher die anorganischen und andere wasserlösliche Stoffe durch Waschen mit Wasser entfernt worden sind, einfach unter Beseitigung des flüssigen Lösungsmittels verdampft werden.

Wenn es erwünscht ist, das Indanol der Formel la als Säureadditionssalz zu gewinnen, kann die Lösung im organischen Lösungsmittel mit einer Mineralsäure behandelt werden, was zur Ausfällung des Säureadditionssalzes führt, oder aber es kann auch der Lösungsmittelextrakt seinerseits mit verdünnter wässeriger Mineralsäure oder einer andern starken Säure extrahiert und das Säureadditionssalz aus dem wässerigen Extrakt gewonnen werden, wobei man alle Vorsichtsmassnahmen einhalten muss, die zur Vermeidung einer Dehydratisierung notwendig sind.

Für die Dehydratisierung des Indanols der Formel la zu dem Inden der Formel Ib wird das Inberührungbringen mit einem beliebigen Mittel aus der Vielzahl von bekannten Dehydratisierungsmitteln unter Dehydratisierungsbedingungen angewendet. Es wird bevorzugt, ein neutrales Dehydratisierungsmittel zu benutzen, wie Dimethylsulfoxyd, oder ein saures Dehydratisierungsmittel, wie eine Mineralsäure oder eine starke organische Säure, wozu A1ky1sulfonsäuren und aromatische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p - Toluolsulfonsäure, gehören. Auch Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Aluminiumchlorid und Phosphorpentoxyd sind als saure Dehydratisierungsmittel einzustufen.

Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung sehr leicht, wobei wasserfreie Bedingungen nicht erforderlich sind. Die Konzentration, die Dauer und die Temperatur können mit einem Minimum von Versuchen variiert werden, um die bei den gegebenen Umständen geltenden optimalen Bedingungen festzustellen.
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eine wässerige mineralsaure Lösung des Säureadditionssalzes des Indanols der Formel Ia während einer zur Herbeiführung der Dehydratisierung ausreichenden Zeit und einer solchen Temperatur zu erhitzen.

Beispielsweise wurde gefunden, dass das Erhitzen einer Lösung von 3- (2'-Dimethy laminoäthyl)-3-phe- nylindan-1-01-Hydroch10rid in 6n-wässeriger Salzsäure bei 900C während etwa 2 h eine vollständige Dehydratisierung ergibt, ohne Komplikation durch gleichzeitig ablaufende Nebenreaktionen oder Zersetzungsvorgänge. Anderseits wird 3 (2'-Dimethylaminoäthyl)-1-methyl-3-phenylindan-l-ol-Hydro- chlorid bereits bei Zimmertemperatur spontan dehydratisiert, wenn es mit einer wässerigen Lösung von 6n-Salzsäure in Berührung gebracht wird.

Die bei dem Verfahren verwendeten Zwischenprodukte der Formel II sind an sich bekannt. Eine gebräuchliche Methode für deren Herstellung ist die Umsetzung von 3-Arylindanon mit einer Grignardverbindung, wie dies beispielsweise in J. Org. Chem. 18, [1953], S. 1237 bis 45 für die Gewinnung von l-Me- thyl-3 - phenylindan -1-01 beschrieben ist. Die benötigten Indanole, worin Rl ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrieren des Indanons mit einem Raney-Nickelkatalysator erhalten werden.

Bei Verabreichung von Indanolen der Formel la und deren Säureadditionssalzen an Tiere werden verschiedene pharmakologische Effekte hervorgerufen. Beispielsweise sind 3 (2'-Dimethylaminoäthyl)- -3-phenylindan-1-ol-Hydrochlorid und 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-1-methyl-3-phenylindan-l-ol-Hy- drochlorid zur Verhinderung des Krümmungssyndroms mit Phenylchinon bei Mäusen wirksam, eine Eigenschaft, die den Analgeticis gemeinsam ist [vgl. Hendershot und Forsaith, J. Pharmacol. ExptL
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die eine durch antidepressiv wirkende Mittel hervorgerufene Reaktion bei demselben Test darstellt.

Die erstgenannte Substanz verursacht bei Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg an einen anästhesierten Hund ausgesprochene blutdrucksenkende und auf den Intestinalbereich entspannende Effekte. Die akute letale Dosis LD dieser Substanz bei oraler Verabreichung an Mäuse liegt in einem Bereich von 500 1000 mg/kg.

In den folgenden Beispielen sind Methoden für die Herstellung der Indanole der Formel la und deren Umwandlung durch Dehydratisierung zu den Indenen der Formel Ib gemäss dem neuen Verfahren der Erfindung, ohne diese hierauf zu beschränken, weiter erläutert.

Beispiel1 :3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-indan-1-ol-Hydrochlorid:
Eine Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak wird hergestellt durch Umsetzung von 4, 6 g (0, 2 g-Atome) Natrium mit 1 1 flüssigem Ammoniak unter Verwendung eines Kristalles von

Eisen- (III)-nitrat zur Katalyse des Vorganges. Sodann wird eine Lösung von 21 g (0, 1 Mol) 3-Phenyl- indan-1-ol in 200 ml Äther tropfenweise zugefügt. Es bildet sich sofort eine blutrote Suspension des Dinatriumsalzes von 3-Phenylindan-1-ol. Hierauf wird eine Lösung von 10, 7 g (0, 1 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 11 ml Xylol und 100 ml Äther zugesetzt. Die rote Farbe verschwindet bei vollständiger Zugabe, womit die Vollendung der Reaktion angezeigt wird.

Das flüssige Ammoniak wird
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ätherische Lösung von 3- (2-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylidan-1-ol wird abgetrennt, mit einer weiteren Menge Wasser gewaschen und dann durch Extraktion in 6n-wässerige Salzsäure übergeführt. Der Säureextrakt wird abgekühlt, mit verdünnter Natronlauge neutralisiert, wodurch 3- (2'-Dimethylamino- äthyl)-3-phenylindan -1-ol als ein Öl abgeschieden wird. Das Öl wird durch Extraktion mit Äther, Trocknen des Extraktes und Wegdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Der Rückstand wird in Äthanol
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Das Kernresonanzspektrum, gemessen in einer Deuteriumoxydlösung der vorgenannten Probe von 3 (2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylindan-l-ol-Hydrochlorid mit Natrium-3- (trimethylsilyl)-l-pro- pansulfonat als Vergleichssubstanz unter Verwendung eines Kemresonanzspektrometers vom Typ Varian A-60, das mit 60 MHz betrieben wurde, ergab die tieferstehend angegebenen Werte. Diese Werte betätigen die der Verbindung zugeschriebene Struktur. Die Bezugsziffern für die Protonengruppen beziehen sich auf die dargestellte Strukturformel. Die in diesem Falle festgestellte relative Fläche ist proportional der Anzahl Protonen der angegebenen Gruppe, die in der Testverbindung vorhanden sind.
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Teile <SEP> je
<tb> Protonengruppe <SEP> Million <SEP> Teile <SEP> Relative <SEP> Fläche
<tb> aromatisches <SEP> CH <SEP> (1) <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> (a) <SEP> 9
<tb> OCH <SEP> (2) <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> (b) <SEP> (c) <SEP> 1
<tb> N <SEP> (CH <SEP> (3) <SEP> 2, <SEP> 72 <SEP> (c)-) <SEP>
<tb> N <SEP> (CH3)2 <SEP> (3) <SEP> 2.72(c)
<tb> CH2 <SEP> (4) <SEP> 12
<tb>
(a) breite Spitze an dieser Stelle (b) Doublette von Doubletten, totale Aufspaltung, 13, 0 Hz (c) die Art dieser Spitzen deutet auf die Anwesenheit einer stereoisomeren Verunreinigung hin.

Beispiel2 :1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden-Hydrochlorid:
Es wird die Vorgangsweise von Beispiel 1 wiederholt einschliesslich der Extraktion der ätherischen Lösung von 3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-phenylindan-1-ol mit wässeriger Salzsäure. Es werden durch- wegs um 30"/0 kleinere Volumina an Lösungsmitteln angewendet. Der Säureextrakt wird dann 2 1/2 h lang auf 900C erhitzt, abgekühlt und mit 40% iger wässeriger Natronlauge neutralisiert. Das ausgefällte

Öl wird durch Extraktion gewonnen, die Extrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt.

Das verbleibende 1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden wird in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure angesäuert, was zur Ausfällung von 3- -dimethylamin- äthyl)-3-phenylinden - Hydrochlorid, F.198 bis 199 C, führt. Bei diesem Versuch wurde eine 91% igue Ausbeute erzielt.

Analyse : ber. für C19H21N. HCl: 76,11% C, 7,40% H, 4,70% N, 11,79% Cl gef. 76,06% C, 7,48% H, 4,50% N, 12,06% Cl
Das Kemresonanzspektrum, gemessen in einer Deuteriumoxydlösung der vorgenannten Probe von 1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-1-phenylinden-Hydrochlorid mit Natrium-3- (trimethylsilyl)-l-propan- sulfonat als Vergleichssubstanz sowie unter Verwendung eines Kemresonanzspektrometers vom Typ Varian A-60, das mit einer Frequenz von 60 MHz betrieben wurde, ergab die nachfolgend angegebenen Werte. Diese Werte bestätigen die der Verbindung zugeschriebene Struktur. Die Bezugsziffem für die Protonengruppen und die in der Tabelle angegebenen Werte für die relative Fläche haben dieselbe Bedeutung wie in Beispiel l.
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Teile <SEP> je
<tb> Protonengruppe <SEP> Million <SEP> Teile <SEP> Relative <SEP> Fläche
<tb> aromatisches <SEP> CH <SEP> (1) <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> (a) <SEP> 9
<tb> .'-''Vinyl-CH <SEP> (2) <SEP> 6, <SEP> 87 <SEP> (b) <SEP> 1 <SEP>
<tb> N <SEP> (CH3)2 <SEP> (3) <SEP> 6,54 <SEP> (b) <SEP> 1
<tb> 2,65 <SEP> (c)
<tb> 10
<tb> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> (4) <SEP> 2, <SEP> 65 <SEP> (d) <SEP>
<tb>
(a) breite Spitze an dieser Stelle (b) Doublettenpaar J = 5, 7 Hz (c) scharfe Spitze (d) breite Spitze Beispiel 3:3-(2'-Dimethylaminoäthyl)-1-methyl-3-phenylindan-1-ol-&alpha;-Isomeres:
Eine Suspension von Natriumamid wird aus 5, 7 g (0, 25 g-Atome) Natrium und 1, 0 1 flüssigem Ammoniak wie vorstehend angegeben hergestellt.

Sodann wird eine Lösung von 22, 4 g (0, 1 Mol) 1-Me- thyl-3-phenylindan -1-01 in 200 ml wasserfreiem Äther tropfenweise im Verlaufe von 40 min unter Rühren zugesetzt. Es entsteht augenblicklich eine hellrote Suspension des Dinatriumsalzes von 1-Methyl- -3-phenylindan-1-ol,die sich allmählich dunkelfärbt. Das Zusetzen einer Lösung von 16, 0 g (0, 15 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 20 ml Xylol und 100 ml wasserfreiem Äther wird dann in einem Zeitraum von 1 h ausgeführt. Das Gemisch wird gerührt, während das Ammoniak verdampfen gelassen wird ; anschliessend lässt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Natriumsalz von 3 (2'-Di- methylaminoäthyl)-1-methyl-3-phenylindan-1-ols wird dann durch allmähliche Zugabe von 200 ml Wasser hydrolysiert.

Die entstehenden Schichten werden getrennt, und die wässerige Schicht wird mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck beseitigt. Das 3 (2'-Dimethyl- aminoäthyl) -1-methyl-3-phenylindan-1-ol wird in Form eines zurückbleibenden gelben Öles erhalten.

Die Identität dieses Produktes wurde durch Überprüfung des Ultraviolett-Absorptionsspektmms und des Kemresonanzspektmms bestätigt. Es erwies sich als ein Gemisch von Diastereoisomeren der genannten

Substanz, von welchen eine durch Stehenlassen auskristallisierte. Das kristallisierte Isomer wurde durch Anreiben des teilweise kristallinen Öles mit Hexan, Ausbeute 10 g, F. 89 bis 940C, abgetrennt ; nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 92 bis 94 C.

Analyse : ber. für C20H25NO: 81,31% C, 8,53% H, 4,74% N gef. : 81. 62% C. 8. 65% H, 4, 70% N
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p ie I 4 : 3 - (2' -Dimethylaminoäthyl) -1-methyl-3 -phenylindan-l- ol-HJdrochlorid-B-Iso-meres :
Das Lösungsmittel wurde aus dem Hexanfiltrat, das beim Anreiben der gemischten diastereoisomeren Basen in Beispiel 3 erhalten wurde, verdampft. das zurückbleibende Öl in 100 ml Aceton gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Das 0-Isomere des 3 (2'-Dimethylaminoäthyl)-1-methyl- -3-phenyl-indan-1-ol-Hydrochlorids wurde als weisser kristalliner Feststoff ausgefällt. Die Suspension wurde durch Eindampfen konzentriert, worauf 4, 8 g des Produktes gesammelt wurden.

Dieses Produkt wurde dann aus Aceton Methanol umkristallisiert, F. = 179 bis 180 C (Zers.).

Analyse :
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fürC,H2, 89 g 3- (2'-Dimethylaminoäthyl)-1-methyl-3-phenylindan-1-ol wurden in wasserfreiem Äther gelöst, und dann wurde gasförmiger Chlorwasserstoff darin gelöst, bis eine stark saure Lösung erhalten wurde. Die Dehydratisierung des Indanols erfolgte spontan. Sodann wurde genügend Aceton zugesetzt, um ausgefälltes Produkt zu lösen und hierauf wurde weiterer Äther zugegeben, um Kristallisation her-
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(2'-Dimethylaminoäthyl)-3-methyl-l-phenylinden-Hydro-Analyse : ber. für CH23N. HCI : 76, 52% C, 7, 70% H, 11, 29% Cl gef. : 76,81% C, 7,57% H,11,43% Cl.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoalkyl-3-aryl-indanolen-(1) und 1-Aminoalkyl-1-arylindenen der allgemeinen Formel EMI8.4 worin Ar eine Phenyl-, Halophenyl-, Alkylphenyl-, Dialkylphenyl-, Alkoxyphenyl- oder Dialkoxyphenylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Alkyl- oder Alkoxygruppen, R Wasserstoff, eine Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis EMI8.5 EMI8.6 EMI8.7 salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dinatrium- oder Dikaliumsalz eines 3-Aryl- indan-1-ols der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 EMI9.8 EMI9.9 EMI9.10 EMI9.11 <Desc/Clms Page number 10> äthanols,

insbesondere mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid, -bromid oder -jodid, umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in flüssigem Ammoniak vornimmt.

6. Verfahren nachAnspruch5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Dimethylamino- äthylhalogenid in Form einer Lösung in einem gegenüber der Reaktion inerten, mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel einsetzt.