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Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierter 2-Anilinomethyl-imidazoline der allgemeinen Formel
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In dieser Formel bedeuten : Ri ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ; R2 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, CEP, CON oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle blutdrucksenkende und vasokonstriktorische Eigenschaften.
Arylaminomethylimidazoline mit blutdrucksteigender, sympathikolytischer, gefässkontrahierender und Antihistamin-Wirkung sind bereits in der Literatur beschrieben [Helv. Chimica Acta Band 33, S. 1386 (1950) . Es war bisher jedoch nicht bekannt, dass Arylaminoimidazoline mit zwei Substituenten im Phenylring, von denen mindestens einer ein Halogenatom sein muss, wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen, die sie als Heilmittel in der Humanmedizin geeignet erscheinen lassen.
Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen starke blutdrucksenkende und/oder vasokonstriktorische Eigenschaften besitzen, wobei bei einigen Verbindungen die Blutdrucksenkung, bei andern die Vasokonstriktion im Vordergrund steht. Diese beiden zunächst gegensätzlich erscheinenden Komponenten schliessen einander nicht aus. Bekanntlich erlauben Blutdruckmessungen vor und nach Gabe eines Arzneimittels Rückschlüsse auf die Beeinflussung des Herzens und der Blutgefässe durch das zugeführte Arzneimittel ; der gemessene Blutdruck ist die Summe vieler Einzelkomponenten.
Betrachtet man die Beeinflussung der Blutgefässe, so stellt auch diese Komponente die Resultierende aus der Beeinflussung aller Gefässgebiete des Organismus dar ; ein Teil der Gefässe wird verengt (z. B. periphere Wirkung, ein Teil erweitert. Wird der überwiegende Teil der Gefässe erweitert, so ist eine Blutdrucksenkung die Folge. Gleichzeitig können jedoch periphere Gefässe kontrahiert werden.
So besitzt z. B. das2- (2-Chlor-6-methylanilinomethyl)-imidazolin- (2) eine blutdrucksenkende Wirkung, die diejenige des bekannten Mittels Guanethidin um das 15fache übertrifft. Das isomere 2- (2-Methyl- 5-chloranilinomethyl) -imidazolin- (2) hingegen hat sich als besonders geeignet zur Abschwellung der Nasenschleimhaut erwiesen ; seine vasopressorische Wirkung ist doppelt so gross wie die von Oxymetazolin.
Die neuen Verbindungen lassen sich synthetisieren durch Umsetzung eines substituierten Anilins der allgemeinen Formel
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worin Ri und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem 2-Halogenmethyl-imidazolin-Salz, z. B. 2-Halogenmethyl-imidazolin-hydrochlorid ; die Reaktion gelingt mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels und wird bevorzugt bei Temperaturen von 40 bis 180 C durchgeführt. Ein analoges Verfahren ist in Helv. Chim. Acta Band 33, S. 1386 (1950), beschrieben.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Anilinomethyl-imidazoline der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod-
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theophyllin usw.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze können allein oder in Kombination mit andern Pharmazeutika in den üblichen galenischen Zubereitungsformen zum Einsatz gelangen.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen oder Pulver, zu deren Herstellung die üblichen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Bindemittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes verwendet werden können. Die Herstellung dieser Zubereitungen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden. Die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen beträgt 0, 5-100, vorzugsweise 1-50 mg/Einheit.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
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2- (2-Chlor-4-methylanilinomethyl) -imidazolin- (2) -hydrochlorid.Ausbeute ; 6,42 g=49,4% der Theorie 2-(2-Chlor-4-methylanilinomethyl)-imidazolin-(2)-hydrochlorid vom Fp. 277-278 C.
Beispiel2 :2-(2-Chlor-4-fluoranilinomethyl)-imidazolin-(2)-hydrochlorid.
14, 5 g (0, 1 Mol) 2-Chlor-4-fluor-anilin (hergestellt aus 4-Fluoranilin durch Chlorierung analog Fieser und Bowen, J. Am. Chem. Soc. Band 62, S. 2103) werden mit 7, 7 g (0, 05 Mol) 2-Chlormethylimidazolin- hydrochlorid in 50 ml absolutem Äthanol 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird der ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt und zweimal aus Methanol unter Verwendung von Kohle umkristallisiert.
Ausbeute : 5, 9 g = 44, 7% der Theorie 2-(2-Chlor-4-fluoranilinomethyl)-imidazolin-(2)hydrochlorid vom Fp. 254-255 C.
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der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert. Nach dem Alkalisieren mit 2n Natronlauge wird mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte
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ausgeschiedene Niederschlag abgesaugt und aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 6, 24 g (= 48% der Theorie) 2-(2-Methyl-5-chloranilinomethyl)-1,3-diazacyclopenten- (2)-hydrochlorid in weissen Kristallen vom Fp. 241-243, 5 C.
Ausser den beschriebenen Verfahrensbeispielen wurden noch folgende Substanzen der Formel I synthetisiert :
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<tb> X <SEP> \ <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> CR1
<tb> Beispiel <SEP> # <SEP> Salz <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> Cl <SEP> CH3
<tb> Nr. <SEP> 7 <SEP> J <SEP> ! <SEP> HCI <SEP> 263-264
<tb> #
<tb> Cl
<tb> Nr. <SEP> 8 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> 255
<tb> #
<tb> Nr. <SEP> 9 <SEP> I <SEP> HCI <SEP> 246-247 <SEP>
<tb> Cl
<tb> Nr. <SEP> 10 <SEP> # <SEP> HCI <SEP> 207-209
<tb> #
<tb> Cl
<tb> Nr. <SEP> 11 <SEP> L <SEP> HCI <SEP> 182-185 <SEP>
<tb> #
<tb> Cl
<tb> Nr. <SEP> 12 <SEP> # <SEP> HCl <SEP> 285
<tb> #
<tb> Cl
<tb> J
<tb> Nr. <SEP> 13 <SEP> zo <SEP> HCI <SEP> 246-247
<tb> #
<tb>
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