AT267770B - Verfahren zur Herstellung neuer Östrogensubstanzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer ÖstrogensubstanzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Östrogensubstanzen
EMI1.1
material suspendiert parenteral eingespritzt werden können.
Das Verfahren zur Herstellung neuer Östrogensubstanzen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin A die Gruppe CH=CH-oder"CH-CH-und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.3
EMI1.4
sind jene, in denen die Gruppen R Wasserstoffatome bedeuten.
Die Reduktion der Ketogruppe kann nach verschiedenen an sich bekannten Methoden erfolgen.
Hiefür kommen beispielsweise die Clemmensen-Reduktion unter Verwendung von Zink und Salzsäure, die Wolff-Kishner-Reduktion unter Verwendung von Hydrazin und Alkali, wie beispielsweise Natronlauge, oder die katalytische Entschwefelung mit Raney-Nickel des mit Äthylendithiol oder Äthylmercaptan gewonnenen Dithioacetals in Frage. Die Hydrierung der-CH=CH-Gruppe zur - CH-CH-Gruppe erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Metalls der Gruppe VIII des Periodischen
<Desc/Clms Page number 2>
Systems der Elemente als Hydrierungskatalysator, wie besonders mit Hilfe von Platin oder Palladium auf einem geeigneten Träger, wie beispielsweise Holzkohle. Im allgemeinen verwendet man einen
Hydrierungskatalysator, der etwa 0, 01 bis 100/0 Metall enthält.
Ein solcher Katalysator wird zweck- mässigerweise in einem Mengenverhältnis von 0, 02 bis 2 g, vorzugsweise etwa 0, 1 bis 0, 5 g und be- sonders in einer Menge von 0, 2 g Katalysator je Gramm der Verbindung der Formel II verwendet. Die
Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel ; wie einem Alkohol, z. B. 2-Propanol, Methanol oder Äthanol, oder einer Säure, z. B. Essigsäure, bei Umgebungstemperatur, z. B. etwa 15 bis 400 C, unter Luftdruck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei erhöhtem Druck, wie beispielsweise bei etwa 1 bis 50 atü.
Die gegebenenfalls vorgenommenen Alkylierung wenigstens einer der Hydroxylgruppen kann ent- weder vor oder nach der Reduktion vorgenommen werden. Wenn man beide Hydroxylgruppen oder die in Orthostellung zur Estergruppe stehende Hydroxylgruppe allein alkylieren will, arbeitet man vorzugs- weise mit Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, in flüssigem Medium. Eine Alkylierung der Hydroxylgruppe in. Parastellung zur Estergruppe allein erfolgt zweckmässigerweise mit einem Di- azoalkan, wie Diazomethan. Eine Acylierung wenigstens einer der Hydroxylgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid mit Natriumacetat oder Pyridin. Dabei wird zweckmässigerweise das Reaktionsgemisch gekühlt.
Wenn die Endprodukte zugleich eine alkylierte und eine acylierte Hydroxylgruppe besitzen sollen, ist es zweckmässig, zunächst zu alkylieren und dann zu acylieren.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel II kann man in üblicher Weise durch Züchtung des Mikroorganismus Gibberella zeae (Gordon) NRRL-2830 gewinnen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : a) 2 Anteile von je 10 g der Verbindung der Formel II in jeweils 200 ml Essigsäure wurden bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 1, 2 g PdO-Katalysator unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3, 16 kgfcmZ katalytisch reduziert. Die vereinigten Reduktionsgemische wurden zum Sieden erhitzt, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 50 ml heisser Essigsäure gewaschen. Das abgekühlte Filtrat wurde unter Rühren in 2 l Wasser gegeben. Die Mischung wurde 15 min gerührt, und der heisse Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet.
Es wurden 19, 1 g des Dihydroderivats der Verbindung der Formel II mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 193 C erhalten. b) 1 g dieses Dihydroderivats wurde langsam unter Kühlung im Eisbad zu einer Mischung von 5 ml Äthylendithiol, 0, 25 g frisch geschmolzenem Zinkchlorid und 2 g wasserfreiem Natriumsulfat gegeben.
Die Mischung wurde 20 h auf 50 C und dann 4 h auf Zimmertemperatur gehalten, worauf sie in 50 ml Eis gegossen wurde. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit 100 ml 90%obigem Äthanol und 15 g Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt, bis die Umsetzung vollständig war.
Das Nickel wurde durch Abschleudern abgetrennt und mehrmals mit heissem Äthanol gewaschen, worauf dekantiert wurde. Die Zentrifugate wurden vereinigt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in geeigneter Weise umkristallisiert. Es wurde eine Verbindung der folgenden Formel erhalten :
EMI2.1
Beispiel 2 : Das in Beispiel Ib angewendete Verfahren wurde unter Verwendung der Verbindung der Formel II statt des Dihydroderivats wiederholt. Eine Verbindung der folgenden Formel wurde erhalten :
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 3 : a) 1, 2 g Nitrosomethylharnstoff wurde langsam zu einer kalten Mischung von 3, 6 ml roziger Kalilauge und 17 ml Äther gegeben.
Nach wenigen Minuten wurde die gelbe Ätherschicht der Mischung abgegossen, über Kaliumhydroxyd getrocknet und dann zu einer Lösung von 0, 30 g der Verbindung der Formel II in 17 ml Äther gegeben. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht in einem lose verstopften Kolben stehen gelassen, und darauf wurden Äther und Diazomethan auf dem Wasserbad abgedampft. Der verbleibende gummiartige Rückstand wurde durch Zugabe von 3 ml Wasser, Erwärmen auf 600 C und Zugabe von Äthanol bis nahezu zur Auflösung zur Kristallisation gebracht.
Beim Abkühlen bildeten sich Kristalle in einer Menge von 0, 137 g mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 1160 C, die in derselben Weise umkristallisiert wurden, 0, 082 g des in Parastellung zur Estergruppe monomethylierte Derivats der Verbindung der Formel II mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 1220 C und der folgenden Analyse wurden erhalten :
EMI3.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CI9H <SEP> 2405 <SEP> gefunden
<tb> %c <SEP> 68, <SEP> 7 <SEP> 68, <SEP> 3 <SEP>
<tb> % <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP>
<tb> % <SEP> OCH <SEP> 9, <SEP> 34 <SEP> 9, <SEP> 17 <SEP>
<tb>
EMI3.2
eingesetzt. Eine Verbindung der folgenden Formel wurde erhalten :
EMI3.3
Beispiel 4 : a) 5 ml Dimethylsulfat wurden zu einer Lösung von 2, 24 g der Verbindung der Formel II in 80 ml lomiger Natronlauge und 20 ml Wasser gegeben.
Die Mischung wurde 1/2 h bei 18 bis 200 C unter Anwendung eines Kühlbades gerührt und mit weiteren 5 ml Dimethylsulfat versetzt.
Nach weiteren 70 min Rührens bei 20 bis 260 C wurde der Niederschlag A durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet. Das Filtrat des Niederschlages A wurde mit 25 ml 12n-HSO4 angesäuert und ein zweiter Niederschlag B erhalten, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
0, 79 g Niederschlag A mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 1180 C wurden aus einer Mischung von 10 ml Wasser und 15 ml Äthanol umkristallisiert. 0, 66 g des Dimethylderivats der Verbindung der Formel II mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 1100 C wurden erhalten.
1, 39 g Niederschlag B mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 1620 C wurden zweimal aus einer Mischung von Wasser und Alkohol umkristallisiert. 0, 8 g des in Orthostellung zur Estergruppe monomethylierten Derivats der Verbindung der Formel II mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 1740 C und folgender Analyse wurden erhalten :
EMI3.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C19HuOs <SEP> gefunden
<tb> 0/0 <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 65 <SEP> 67, <SEP> 97 <SEP>
<tb> % <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 28 <SEP> 7, <SEP> 16 <SEP>
<tb> % <SEP> OMe <SEP> 9,34 <SEP> 9,28
<tb>
b) Jedes dieser beiden Methylderivate wurde an Stelle des Dihydroderivats im Verfahren des Beispiels Ib eingesetzt.
Folgende Verbindungen wurden erhalten :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
und
EMI4.2
Beispiel 5 : Eine Lösung von 368 mg des im Beispiel 3b gewonnenen Monomethylderivats der Verbindung der Formel II in 8 ml Pyridin wurde mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung 16 h auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurden 25 mI Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde in einem Kühlschrank 2 h aufbewahrt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet. Ein in Orthostellung zur Estergruppe acyliertes und in Parastellung zur Estergruppe methyliertes Derivat der Verbindung der Formel II wurde erhalten. b) Dieses Derivat wurde an Stelle des Dihydroderivats im Verfahren des Beispiels 1b eingesetzt.
Eine Verbindung der folgenden Formel wurde erhalten :
EMI4.3
In gleicher Weise wurde die Verbindung
EMI4.4
erhalten, wenn man in dem Verfahren des Beispiels 5 an Stelle des in Beispiel 3b gewonnenen Monomethylderivats das im Beispiel 4b gewonnene Monomethylderivat einsetzte.
Beispiel 6 : a) 556 mg des in Beispiel la gewonnenen Dihydroderivats der Verbindung der Formel H wurden in 25 ml lojaiger Natronlauge und 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde gerührt und mit Dimethylsulfat in drei Anteilen von 2 ml in Abständen von 1/2 h versetzt, worauf eine weitere Stunde gerührt wurde. Die Mischung wurde angesäuert und durch Zugabe von 10 ml lomiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wurde 1/2 h gerührt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet. Das Produkt von 526 mg schmolz bei 115 bis 1170 C.
Eine Umkristallisation aus einer Mischung von 10 ml Wasser und 25 ml Äthanol
EMI4.5
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHO <SEP> g <SEP> gefunden
<tb> 010 <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 95 <SEP> 69, <SEP> 02 <SEP>
<tb> % <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 10 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP>
<tb> % <SEP> CHBO <SEP> 17, <SEP> 81 <SEP> 17, <SEP> 81 <SEP>
<tb>
b) Dieses Derivat wurde an Stelle des Dihydroderivats im Verfahren des Beispiels Ib eingesetzt und lieferte eine Verbindung der folgenden Formel
EMI5.2
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung neuer Östrogensubstanzen der allgemeinen Formel
EMI5.3
worin A die Gruppe -CH=CH- oder CH2-CH2- udn R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI5.4
die Ketogruppe in an sich bekannter Weise zur CH-Gruppereduziert, gegebenenfalls die-CH=CH-Gruppe in an sich bekannter Weise zur-CH-CPL-Gruppe hydriert und gegebenenfalls wenigstens eine der Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise alkyliert und/oder acyliert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung der Hydroxylgruppe in Orthostellung zur Estergruppe mit Dialkylsulfat in flüssigem Medium durchgeführt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung der Hydroxylgruppe in Parastellung zur Estergruppe mit einem Diazoalkan durchgeführt wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierungskatalysator ein Metall der Gruppe VIII des Periodischen Systems der Elemente verwendet wird.
Applications Claiming Priority (1)
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| US267770XA | 1965-02-15 | 1965-02-15 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| AT267770B true AT267770B (de) | 1969-01-10 |
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| AT90566A AT267770B (de) | 1965-02-15 | 1966-02-01 | Verfahren zur Herstellung neuer Östrogensubstanzen |
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- 1966-02-01 AT AT90566A patent/AT267770B/de active
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