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Verfahren zur Herstellung einer neuen polymorphen Form des
Lincomycin-Hydrochlorids
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen polymorphen Form des Lincomy cin-Hydrochlorids.
Lincomycin ist ein vor kurzem aufgefundenes Antibiotikum mit ausgeprägter Wirksamkeit gegenüber grampositiven Organismen, wie insbesondere Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae und die betahaemolytischen Streptokokken, welches gemäss Patent Nr. 229 491 hergestellt wird.
Die Wirksamkeit dieses Antibiotikums wurde bei Infektionen von Menschen und Tieren durch solche Krankheitserreger erwiesen. Die Verarbeichung von Lincomycin-Hydrochlorid in fester Form wird nun aber durch die geringe Dichte des gemäss Patent Nr. 229 491 hergestellten Lincomycin-Hydrochlorids erschwert. Wenn beispielsweise Lincomycin-Hydrochlorid der bekannten Kristallform, welches im folgenden als polymorphe Form I bezeichnet wird, verabreicht wird, so erfordert die vorzugsweise zu verwendende Einzeldosis eine Kapsel Nr. 00 oder zwei Kapseln geringerer Grösse. Die pharmazeutische Industrie betrachtet nun aber eine Kapsel Nr. 00 als zu gross für den Menschen und solche Kapseln werden daher nur dort verwendet, wo es ausgesprochen unerwünscht ist, das Medikament in zwei eine Einzeldosis bildenden kleineren Kapseln zu verabreichen.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass Lincomycin-Hydrochlorid ineinerzweiten Kristallform, oder auch einer polymorphen Form II, hergestellt werden kann, die bedeutend höhere Dichte besitzt, womit es möglich wird, die vorzugsweise zu verwendende Einzeldosis in einer Kapsel Nr. 0 unterzubringen. Kapseln der Grösse 0 werden im allgemeinen von der Industrie als annehmbar angesehen und in ausgedehntem Masse verwendet.
Die polymorphe Form II liefert ein Röntgenstrahlen-Beugungsspektrum, das vom Beugungsspektrum der polymorphen Form I verschieden ist. Dies ist in der folgenden Tabelle gezeigt, in welcher die aus den Röntgenstrahlenbeugungsspektren der beiden KristallformenermitteltenGitterebenenabstän- de gegenübergestellt sind.
EMI1.1
<tb>
<tb>
Gitterebenenabstände <SEP> in <SEP>
<tb> Polymorphe <SEP> Form <SEP> I <SEP> Polymorphe <SEP> Form <SEP> 11 <SEP>
<tb> 17, <SEP> 48* <SEP> 14, <SEP> 02*
<tb> 16,51 <SEP> 10,52
<tb> 13,80 <SEP> 9,40
<tb> 12, <SEP> 99- <SEP> 8,53
<tb> 10, <SEP> 77 <SEP> 6,96
<tb>
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EMI2.1
<tb>
<tb> Gitterebenenabstände <SEP> in <SEP> <SEP>
<tb> Polymorphe <SEP> Form <SEP> I <SEP> Polymorphe <SEP> Form <SEP> II
<tb> 8, <SEP> 58 <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 04 <SEP> 5, <SEP> 90 <SEP>
<tb> 7, <SEP> 28 <SEP> 5, <SEP> 55 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 80 <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 37 <SEP> 5, <SEP> 15 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 10 <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 68 <SEP> 4, <SEP> 62
<tb> 5, <SEP> 34 <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 02 <SEP> 4, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 77 <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 57 <SEP> 4,
<SEP> 04 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 33 <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 22 <SEP> 3, <SEP> 50 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 01 <SEP> 3, <SEP> 45 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 86 <SEP> 3, <SEP> 28 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 77 <SEP> 3, <SEP> 02 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 54 <SEP> 2, <SEP> 90 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 76 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 26 <SEP> 2, <SEP> 57 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 85 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 71 <SEP>
<tb>
* Scheitelwerte (major peaks) Es wurde das General Electric XRD - 5 Spectrogoniometer verwendet. (Cu-Strahlung, 50 KVP, 16 MA,
2XNi-Filter, 1 Spaltstrahl, MR-soller, 0, 20 Detektorschlitz, chart rangelinear 2000 c. p. s., Schwenk- winkel 2 /min.
(2 /minscan), No. 6 SPG-Proportionalzählwerk 1, 525 KV, Verstärkung 8, . E 6 V, E 3V,
Zeitkonstante 1 sec., Auftreffwinkel 30), Die polymorphe Form 11 ist hygroskopisch. Der konstante
Feuchtigkeitsgehalt derselben beträgt 5, 60%.
Die polymorphe Form I bildet leichte, nadelförmige, sperrige Kristalle, während die polymorphe
Form II kleine Würfel hoher Dichte bildet. Die Lösungsgeschwindigkeit der polymorphen Form II in einer
Lösung von 0, 05 n-HCI beträgt etwa das 11/2 fache jener der polymorphen Form I.
Die polymorphe Form I wird dadurch hergestellt, dass zu einer wässerigen Lösung von Lincomycin-
Hydrochlorid bei verminderter Temperatur rasch Aceton zugeführt wird, oder dass zu einer wässerigen
Lösung von Lincomycin-Hydrochlorid bei Raumtemperatur Aceton langsam ohne Rühren zugesetzt wird.
Demgegenüber wird im Rahmen des Verfahrens zur Herstellung einer neuen polymorphen Form des Lincomycin-Hydrochlorids (polymorphe Form II), deren Kristalle das folgende Röntgenstrahlenbeugungs-
EMI2.2
(GitterabständeinÂ) : 14, 02*, 10, 52, 9, 40, 8, 53, 6, 96, 6, 19*, 5, 90, 5, 55,chlorid gewonnen und das Lincomycin-Hydrochlorid aus konzentrierter wässeriger Lösung durch Zusatz von Aceton nach Patent Nr. 229 491 umkristallisiert wird, gemäss der Erfindung derart vorgegangen, dass das Aceton langsam, insbesondere mit einer Geschwindigkeit von 20 bis 25 ml/min und 100 ml einer Lösung von 25 g Lincomycin-Hydrochlorid in 100 ml Wasser in einer Gesamtmenge.
entsprechend dem 10 fachen des Volumens der wässerigen Lösung des Lincomycin-Hydrochlorids und unter Rühren bei einer Temperatur oberhalb etwa 25 C, insbesondere bei 30-350C, der wässerigen Lösung von
Lincomycin-Hydrochlorid zugesetzt wird und die entstandenen Kristalle der neuen polymorphen Form des Lincomycin-Hydrochlorids abgetrennt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden an Hand eines Ausführungsbeispieles näher er- läutert.
B eispiel : Lincomycin-Hydrochlorid wurde in Mengen von 25 g in 100 ml Wasser gelöst und die
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erhaltenen Lösungen wurden durch einen Glassinter filtriert.
Zu einer so bereiteten Lösung wurden 1500 ml Aceton rasch und ohne Rühren gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 - 5 min stehen gelassen, wobei die Temperatur derselben auf 5 - 10 C gehalten wurde. Innerhalb der angegebenen Zeit fand die Kristallisation statt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei 22, 1 g Lincomycin-Hydrochlorid in der polymorphen Form I erhalten wurden, deren Röntgenstrahlenbeugungsspektrum oben angegeben ist.
Zur andern erhaltenen filtrierten Lösung wurden 1000 ml Aceton langsam (mit einer Geschwindigkeit von 20 bis 25 ml/min) und unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung auf 30 - 350c gehalten wurde. Nach 4stündigem Rühren bei der angegebenen Temperatur wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wobei 18, 1 g Lincomycin-Hydrochlorid in der polymorphen Form II erhalten wurde, deren Röntgenstrahlenbeugungsspektrum oben angegeben ist.
Kapseln der Grösse Nr. 0 sind die grössten Kapseln, welche in der Humantherapie allgemein verwendet werden. Kapseln der Nr. 00, d. s. Kapseln der nächst grösseren Grösse, werden im allgemeinen für die Verabreichung von Medikamenten als zu gross betrachtet. Die standardisierte Einzeldosis an Lincomycin-Hydrochlorid für Erwachsene beträgt für den Grossteil der klinischen Indikationen 500 mg.
Bei Laboratoriumsuntersuchungen zeigte sich, dass eine Standardkapsel Nr. O nur 420 mg der bekannten polymorphen Form I des Lincomycin-Hydrochlorids aufnehmen kann, während in eine solche Standardkapsel Nr. 0 520 mg der neuen polymorphen Form II des Lincomycin-Hydrochlorids eingefüllt werden können.
Die kleinste Kapsel, in welcher eine Einzeldosis von 500 mg der polymorphen Form I des Lincomycin-Hydrochlorids untergebracht werden kann, ist die bereits zu grosse Kapsel Nr. 00.
Auf Kapselfüllmaschinen wurden in der unten angegebenen Weise Kapseln prall gefüllt, so dass sie 250 mg Lincomycin-Hydrochlorid der polymorphen Formen I und II enthielten.
A. Polymorphe Form I
EMI3.1
<tb>
<tb> Pro <SEP> Kapsel <SEP> Für <SEP> 15000
<tb> 278 <SEP> mg <SEP> Lincomycin-Hydrochlorid <SEP> 4 <SEP> 170 <SEP> gm
<tb> (Gehalt <SEP> 900 <SEP> mcg/mg)
<tb> Äthanol <SEP> 595 <SEP> gm
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> Talkum <SEP> gesiebt <SEP> 225 <SEP> gm
<tb> 75 <SEP> mg <SEP> Lactose <SEP> U. <SEP> S. <SEP> P., <SEP> ge-l <SEP> 125 <SEP> gm.
<tb> siebt
<tb>
Um die Sperrigkeit der Droge zu verringern, wurde sie mit Äthanol angefeuchtet, gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Sodann wurde die Droge gründlich mit Talkum und Lactose vermischt und auf der Maschine in Kapseln gefüllt. Es wurde eine Kapsel Nr. 0 verwendet.
B. Polymorphe Form II
EMI3.2
<tb>
<tb> Pro <SEP> Kapsel <SEP> Für <SEP> 15000
<tb> 278 <SEP> mg <SEP> Lincomycin-Hydrochlorid <SEP> 4 <SEP> 170 <SEP> gm
<tb> (Gehalt <SEP> 900 <SEP> mcg/mg)
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> Talkum <SEP> gesiebt <SEP> 225 <SEP> gm
<tb> 205 <SEP> mg <SEP> Lactose <SEP> U. <SEP> S. <SEP> P., <SEP> ge- <SEP> 3 <SEP> 075 <SEP> gm
<tb> siebt
<tb> 5 <SEP> mg <SEP> Magnesiumstearat <SEP> Po., <SEP> 75 <SEP> gm.
<tb>
U. <SEP> S. <SEP> P.
<tb>
EMI3.3
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Es zeigt sich somit, dass die polymorphe Form II in einer kleineren, hart gefüllten Kapsel untergebracht werden kann, trotzdem als die Fliessfähigkeit erhöhendes Füllmittel die dreifache Menge an Lactose enthalten war und eine Behandlung mit Äthanol zwecks Verringerung der Sperrigkeitnicht erforderlich ist. Die kleineren Kapseln Nr. 1 können von den meisten Kindern leicht geschluckt werden.